JP5737825B2 - リファキシミンの新規多形、その製造方法、及び医薬製剤中でのその使用 - Google Patents

リファキシミンの新規多形、その製造方法、及び医薬製剤中でのその使用 Download PDF

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Description

（発明の背景技術）
リファキシミン（ＩＮＮ；メルクインデックス，ＸＩＩＩ版，８３０４を参照）は、リファマイシンクラスに属する抗生物質であって、まさに、これは伊国特許ＩＴ１１５４６５５号に説明され請求項に記載されているピリド−イミダゾ・リファマイシンである。一方、欧州特許ＥＰ０１６１５３４号には、リファマイシンＯ（メルクインデックス，ＸＩＩＩ版，８３０１）から出発してそれを製造するための方法が説明され請求項に記載されている。
これらの両特許が、一般的な方法によるリファキシミンの精製を記載しており、適当な溶媒または溶媒系中で結晶化を行うことができると言っている。一部の実施例において、反応から生じる生成物を、エチルアルコール／水の７：３混合物から結晶化することができ、大気圧および減圧下のいずれにおいても乾燥することができることを簡略化して示しているが、結晶化および乾燥の実験条件も、得られた生成物の特徴を示す結晶学的特性も全く記載されていない。
異なる多形の存在は全く気付かれていなかったことから、生成物そのものの結晶学的特徴は別として、化学的観点から適当な純度を有する均質生成物を得ることを目的として、両特許に記載された実験条件が検討された。
予想外にも、複数の多形が存在しており、その形成は、溶媒に加えて、結晶化および乾燥が行われる時間および温度の条件に依存することが今回分かった。
これらの規則正しい多形は、後に、本出願で報告されているそれぞれの特定のディフラクトグラムに基づき、慣習的にリファキシミンδ（図１）およびリファキシミンε（図２）と同定される。
リファキシミンの多形は、粉末Ｘ線回折の技術により特徴付けられる。
これらの多形の同定および特徴と同時に、それらを得るための実験条件の定義は、リファキシミンのようなヒトおよび獣の両方のための医薬製剤として販売されている、薬理学的活性を付与された化合物にとって非常に重要である。実際、医薬製剤中に含まれる活性成分として用いることができる化合物の多形が、薬物の薬理毒物学的特性に影響を与え得ることが知られている。経口または局所形で薬剤として投与される活性成分の異なる多形により、生物学的利用可能性、可溶性、安定性、色、圧縮性、流動性および加工性のようなその多くの特性を改良することができ、その結果、毒物学的安全性、臨床的有効性および生産効率のプロフィールが改良される。
前述したことは、薬剤の市場への参入に対する承認を管理する当局が、活性成分の製造法を、製造バッチの多形に関して均一かつ信頼性ある結果が提供されるように、標準化し制御することを要求するという事実により厳然と確認される（ＣＰＭＰ／ＱＷＰ／９６，２００３−新規活性物質の化学に関するガイダンスノート（Ｎｏｔｅ ｆｏｒ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｗ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）；ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３６７／９６−ガイダンス仕様ノート：新規薬剤物質および新規薬剤製品に対する試験手順および許可基準：化学物質（ｇｕｉｄａｎｃｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ： ｔｅｓｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｃｒｉｅｒｉａ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）；施行日：２０００年５月）。
Ｈｅｎｗｏｏｄ Ｓ．Ｑ．，ｄｅ Ｖｉｌｌｉｅｒｓ Ｍ．Ｍ．，Ｌｉｅｂｅｎｂｅｒｇ Ｗ． ａｎｄ Ｌｏｅｔｔｅｒ Ａ．Ｐ．，薬剤開発および工業薬学（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ），第２６巻４号、４０３〜４０８頁（２０００年）において、異なる製造者が製造したリファンピシン（ＩＮＮ）の異なる製造バッチは、異なる多形特性を示すことから互いに異なっており、その結果、それぞれの薬理学的特性の結果的変化と共に、異なる溶解プロフィールを示すことが確認されたことにより、前述の標準化の必要性は、リファマイシン抗生物質の分野において、さらに強化された。
先行特許ＩＴ１１５４６５５号およびＥＰ０１６１５３４号に一般的に開示されている結晶化および乾燥工程を適用すると、ある実験条件下においてはリファキシミンの結晶形が乏しく、また他のある実験条件下においてはリファキシミンの他の結晶多形が得られることが分かった。さらに、例えば保存条件および周囲の相対湿度のような前記特許に全く開示されていない一部のパラメーターが、多形を決めるための驚くべき効果を有することが分かった。
結晶化、乾燥および保存のために用いられる条件にかかわらず、記載された条件の範囲内でどのような方法が選択されても、単一の均質な生成物が常に得られると考えられており、本特許出願の対象であるリファキシミンの多形は全く知られておらず、仮説として取り上げられることすらなかった。
今回、δおよびε形の形成は、結晶化溶媒中の水の存在、生成物が結晶化される温度、および乾燥段階の終りに生成物中に存在する水の量に依存することが発見された。
そして、リファキシミンのδ形およびε形が合成され、これらが本発明の対象である。
特に、δ形は、乾燥固体物中の残留含水量が２．５％〜６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３％〜４．５％であることを特徴とし、ε形は、制御された温度下でのδ形からの多形転化の結果である。
これらの結果は、極めて重要である。なぜなら、これらは、生成物の多形の決定に重要であると考えられていなかった幾つかの加工ステップの工業的な製造条件、例えば、結晶化生成物に対して含水量の厳格な範囲に維持すること、最終生成物の乾燥工程において、ε形を得るための乾燥を続ける前に形−すなわちδ形−を得なければならないこと、最終生成物の保存条件、または生成物を保存する容器の特徴、を決めるからである。
リファキシミンは、嫌気性菌株を含む感染性下痢を引き起こす局在化胃腸細菌に対して、胃腸管内で広い抗菌活性を奏する。リファキシミンは、その化学的および物理的な特徴により全身的吸収が非常に少ないことを特徴とすることが報告されている（Ｄｅｓｃｏｍｂｅ Ｊ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．，健常ボランティアにおける経口投与後のリファキシミンの薬物動態的研究（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｒｉｆａｘｉｍｉｎ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ），Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，第１４巻２号，５１〜５６頁（１９９４年））。
我々は、リファキシミンの２つの同定された多形に基づき、リファキシミンの異なる多形、すなわち、リファキシミンδおよびリファキシミンεを投与することにより、全身吸着の水準を調節することができることを発見し、これは本発明の一部である。血中０．００１〜０．３μｇ／ｍｌの範囲で、おおよそ１００倍の吸着の相違を有することができる。
生物学的利用可能性における証明された相違は、リファキシミンδおよびεの２つの多形の薬理学的および毒物学的挙動を区別することができるので、重要である。
実際、リファキシミンεは経口経路を通して極僅かにしか吸収されないが、リファキシミンδは穏やかな吸収を示す。
リファキシミンεは実用的には吸収されず、胃腸管の場合を含む局所作用によってしか作用せず、毒性が非常に低いという利点を有する。
他方、穏やかに吸収されるリファキシミンδは、全身の微生物に対して好適に用いることができ、それら自体を隠して局所抗生物質の作用を部分的に免れることができる。
特に適切なリファキシミンの治療的使用に伴ってあり得る悪影響は、生物の抗生物質に対する菌耐性を誘発することである。一般的に言えば、抗生物質を用いる治療の実施において、抵抗性菌株の選択により、同じまたは他の抗生物質に対する菌耐性を誘発することは、常に起こりえることである。
リファキシミンの場合、この影響は特に関係がある。なぜなら、リファキシミンはリファマイシンファミリーに属しており、その一員であるリファンピシンは結核治療において広く用いられているからである。現在行われている結核の短期治療は、リファンプシン、イソニアジド、エタンブトールおよびピラジナミドの４つの活性薬剤成分を含む組み合わせ治療であり、それらのうちリファンピシンは、極めて重要な役割を果たす。従って、リファンピシンへの抵抗を選択することにより治療の効果を台無しにする薬剤は危険である（Ｋｒｅｍｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ．，「結核の再発生：対策と治療（Ｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ： ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ，第１１巻２号，１５３〜１５７頁（２００２年））。
リファキシミンとリファンピシンとの構造の類似性を見ると、原理的には、リファキシミンを用いることで、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの抵抗性菌株を選択し、リファンピシンへの交差抵抗を誘発することは、起こりえることである。この有害事象を避けるために、全身的に吸収されたリファキシミンの量を制御することが重要である。
この観点で、リファキシミンのδおよびε形の全身吸収において見られる相違が重要である。なぜなら、０．１〜１μｇ／ｍｌの範囲におけるようなリファキシミンの抑制濃度以下においても、抵抗性突然変異体の選択が起こりえることが示されたからである（Ｍａｒｃｈｅｓｅ Ａ． ｅｔ ａｌ．，扱いにくいクロストリジウム属に対するリファキシミン、メトロニダゾールおよびバンコマイシンの体外活性、アンモニア生成種を含む典型的な嫌気性および好気性菌に対して自然に発生する抵抗性突然変異体の選択率（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｉｆａｘｉｍｉｎ， ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ａｎｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｕｔａｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ａｎｄ ａｅｒｏｂｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｍｍｏｎｉａ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓｐｅｃｉｅｓ），Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，第４６巻４号，２５３〜２６６頁（２０００年））。
前述事項によれば、前述のリファキシミン多形の存在を教示すると共に、異なる薬理学的特性を有する純粋な単一形を製造するための種々の工業的経路を生み出した本発明の重要性が明らかに増強される。
前述のδおよびε形を、リファキシミンを含む医薬製剤の製造において純粋かつ均質な製品として有効に用いることができる。
前述のように、ＥＰ０１６１５３４号において説明され請求項に記載されているリファマイシンＯからリファキシミンを製造する方法は、得られた生成物の精製および同定の観点が欠けている。すなわち、工業用途にはほとんど適していない１６〜７２時間といった非常に長い反応時間については合成観点からの制限もあることを示しており、さらに、反応混合物中に形成される場合がある酸化リファキシミンのその場還元を提供していない。
従って、本発明のさらなる対象は、リファキシミンのδおよびε形を工業的に製造するための改良された方法であって、ここでは、生成物として、またそのような活性成分を含む医薬製剤の製造において特定された均一な活性成分としての使用として、請求項に記載されている。
（発明の説明）
既述のように、本発明の対象は、リファキシミン（ＩＮＮ）として知られている抗生物質のδ形とε形、その製造方法、および経口または局所用の医薬製剤の製造におけるそれらの使用である。
本発明の対象となる方法は、水とエチルアルコールとの１：１〜２：１の体積比の混合溶媒中、１モル当量のリファマイシンＯを、過剰量の、好ましくは２．０〜３．５モル当量の２−アミノ−４−メチルピリジンと、４０℃〜６０℃の温度で２〜８時間反応させることを含む。
反応の終了時、その反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を室温まで冷却し、強力な攪拌下に、水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合物中でアスコルビン酸溶液を加えて、反応中に形成される少量の酸化リファキシミンを還元し、最後に、濃塩酸をさらに加えることによりｐＨを約２．０にして、反応に用いた過剰の２−アミノ−４−メチルピリジンを効果的に除去する。懸濁液を濾過し、得られた固体を反応に用いたものと同じ水／エチルアルコール混合溶媒で洗う。そのような半終了生成物を「粗リファキシミン（ｒａｗ ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）」と呼ぶ。
粗リファキシミンは、次の精製ステップに直接用いることができる。あるいは、半終了生成物を長時間保存することが予想される場合、粗リファキシミンを、減圧下に６５℃より低い温度で６〜２４時間乾燥することができ、そのような半終了生成物を「乾燥粗リファキシミン」と呼ぶ。
このように得られた粗リファキシミンおよび／または乾燥粗リファキシミンを、４５℃〜６５℃の温度でエチルアルコールに溶解し、水、好ましくはその溶解に用いたエチルアルコールの重量に対して１５％〜７０％の重量の水を加えることにより結晶化させ、および、得られた懸濁液を攪拌下に５０℃〜０℃の温度で４〜３６時間保持することにより精製する。
懸濁液を濾過し、得られた固体を水で洗い、減圧または常圧下に乾燥剤を用いてまたは用いることなく室温〜１０５℃の温度で２〜７２時間乾燥させる。
δおよびε形の達成は、結晶化のために選択された条件に依存する。特に、結晶化が実施される混合溶媒の組成、結晶化の後に反応混合物を維持する温度、および温度を維持する時間が重要であることを見出した。
より正確には、温度をまず２８℃〜３２℃の値にして結晶化を開始させ、次に、懸濁液を４０℃〜５０℃の温度にしてこの温度で６〜２４時間維持し、次に、懸濁液を急速に０℃で１５分〜１時間冷却し、濾過し、固形物を水で洗い、次に乾燥すると、δおよびεリファキシミンが得られる。
乾燥工程は、リファキシミンの多形であるδおよびε形を得る際に重要な役割を果たし、例えばＫａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法のような水投与量に適した適当な方法により、乾燥下の生成物中に存在する残留水含量を確認する必要がある。
乾燥中にリファキシミンδを得るためには、実際には、最終残留水含量が２．５％（ｗ／ｗ）〜６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３％〜４．５％であることに依存しており、この水割合の臨界的限界が達成される圧力および温度の実験的条件には依存しない。
吸着の乏しいε形を得るためには、δ形から出発する必要があり、また乾燥剤の存在下または不存在下に室温または高温で減圧または大気圧下に乾燥を続ける必要があり、乾燥は、ε形への転化が達成されるのに必要な時間まで延長されることが条件とされる。
リファキシミンのδ形とε形の両方が吸湿性であり、これらは、周囲の圧力および湿度が適当な条件である間、水を可逆的に吸収し、他の形に転化されやすい。
ある１つの形から他の形への転化は、本発明の範囲において非常に重要である。なぜなら、医薬製剤の製造のために望まれる形を得るための別の製造方法となり得るからである。従って、有効な工業的な方法においてリファキシミンδからリファキシミンεに転化させるための工程は、本発明の重要な一部である。
リファキシミンδをリファキシミンεに転化するための方法は、乾燥剤の存在下または不存在下に室温または高温で減圧または大気圧下にリファキシミンδを乾燥し、これを、転化が得られるまでの時間、通常、６〜３６時間維持することを含む。
前述の事項から、生成物を保存している間、湿度の制御された環境中や、外部環境との激しい水交換を起こさない密閉容器中に生成物を保存することにより、周囲の条件が生成物の含水量を変化させないように注意しなければならない。
リファキシミンδと呼ばれる多形は、２．５％〜６％、好ましくは３．０％〜４．５％の含水量、および、５．７°±０．２、６．７°±０．２、７．１°±０．２、８．０°±０．２、８．７°±０．２、１０．４°±０．２、１０．８°±０．２、１１．３°±０．２、１２．１°±０．２、１７．０°±０．２、１７．３°±０．２、１７．５°±０．２、１８．５°±０．２、１８．８°±０．２、１９．１°±０．２、２１．０°±０．２、２１．５°±０．２の回折角２θの値においてピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図１に報告されている）を特徴とする。リファキシミンεと呼ばれる多形は、７．０°±０．２、７．３°±０．２、８．２°±０．２、８．７°±０．２、１０．３°±０．２、１１．１°±０．２、１１．７°±０．２、１２．４°±０．２、１４．５°±０．２、１６．３°±０．２、１７．２°±０．２、１８．０°±０．２、１９．４°±０．２の回折角２θの値においてピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図２に報告されている）を特徴とする。
ディフラクトグラムは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏの配置を有するＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔの装置により、以下の作業条件下に行った。
Ｘ線管：銅
用いた放射線：Ｋ（α１）、Ｋ（α２）
発電機の電圧および電流：ＫＶ４０，ｍＡ４０
モノクロメーター：グラファイト
ステップサイズ：０．０２
ステップ当たりの時間：１．２５秒
出発および最終角２θ値：３．０°÷３０．０°
分析サンプル中に存在する水含量の評価は、常に、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ法で行った。
リファキシミンδおよびリファキシミンεは、生物学的利用可能性に関して著しい相違を示すので、互いに異なる。
２つの多形の生物学的利用可能性についての研究は、ビーグルメスイヌで行い、一方の形のカプセルを１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、投与前および投与から１、２、４、６、８および２４時間後に各動物の頸静脈から血液サンプルを採取し、へパリンを含む試験管にサンプルを移し、血漿を遠心分離により分離した。
血漿を、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法でリファキシミンごとに検定し、観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達する時間（ｔｍａｘ）、および濃度−時間曲線（ＡＵＣ）における面積を計算した。
以下の表１に報告されている実験データは、明らかに、リファキシミンεがほとんど吸収されず、リファキシミンδが０．１〜１．０μｇ／ｍｌの範囲の値（Ｃｍａｘ＝０．３０８μｇ／ｍｌ）で吸収されることを示している。
Figure 0005737825
前述の実験結果は、さらに、２つのリファキシミン多形に存在する相違を指摘している。
δおよびε形は、経口および局所の両方のための、リファキシミンを含み抗生活性を有する医薬製剤の製造において好適に用いることができる。経口用の医薬製剤は、マンニトール、ラクトースおよびソルビトールのような希釈剤；デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ガムおよびポリビニルピロリドンのような結合剤；タルク、ステアリン酸塩、水素化植物油、ポリエチレングリコールおよびコロイド状二酸化ケイ素のような潤滑剤；デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ガムおよび網状ポリマーのような崩壊剤；着色剤、風味剤および甘味剤のような通常の賦形剤と共に、リファキシミンδおよびεを含む。
経口投与される全ての固形製剤、例えば、被覆および非被覆錠剤、軟質および硬質ゼラチン製カプセル、糖衣丸剤、トローチ、オブラート、ペレット、および密封包装中の粉末を本発明で用いることができる。
局所用の医薬製剤は、白色ワセリン、白色ろう、ラノリンおよびそれらの誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪ポリオキシエチレンアルコールのエーテル、脂肪ポリオキシエチレン酸のエステル、ソルビタンモノステアレート、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムのような通常の賦形剤と共に、リファキシミンδおよびεを含む。
全ての局所製剤、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲルおよびローションを本発明の範囲内で用いることができる。
本発明を、幾つかの実施例により以下に説明するが、発明を制限すると解すべきではない。記載された結果から、実際、前記結晶化および乾燥の条件を組み合わせることによってδおよびε形を得ることができることが明らかである。
＜実施例１＞
（粗リファキシミンおよび乾燥粗リファキシミンの調製）
メカニカルスターラー、温度計および還流冷却器を備える三つ口フラスコに、室温で、脱塩水１２０ｍｌ、エチルアルコール９６ｍｌ、リファマイシンＯ６３．５ｇおよび２−アミノ−４−メチルピリジン２７．２ｇを順次仕込む。仕込んだ後、その物（ｍａｓｓ）を４７±３℃で加熱し、この温度で５時間攪拌を続け、次に、２０±３℃まで冷却し、脱塩水９ｍｌ、エチルアルコール１２．６ｍｌ、アスコルビン酸１．６８ｇおよび濃塩酸９．２８ｇからなる別途調製された混合物を、３０分間で加える。添加終了時、その物を２０±３℃の内部温度で３０分間攪拌を続け、次に、同じ温度で、濃塩酸７．７２ｇをｐＨが２．０になるまで滴下する。
添加終了時、その物を、２０℃の内部温度で３０分間攪拌を続け、次に、沈澱を濾過し、脱塩水３２ｍｌとエチルアルコール２５ｍｌからなる混合物で洗う。このように得られた「粗リファキシミン」（８９．２ｇ）を、減圧下に室温で１２時間乾燥して、水含量が５．６％である「乾燥粗リファキシミン」を得る。生成物をさらに乾燥して、含水量が３．３％の乾燥粗リファキシミン６２．２ｇが得られる。このディフラクトグラムは、５．７°±０．２、６．７°±０．２、７．１°±０．２、８．０°±０．２、８．７°±０．２、１０．４°±０．２、１０．８°±０．２、１１．３°±０．２、１２．１°±０．２、１７．０°±０．２、１７．３°±０．２、１７．５°±０．２、１８．５°±０．２、１８．８°±０．２、１９．１°±０．２、２１．０°±０．２、２１．５°±０．２の角度２θの値においてピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする多形δに相当する。生成物は吸湿性である。
＜実施例２＞
（リファキシミンεの調製）
実施例１を繰り返してδ形を得た後、固体粉末をさらに減圧下に温度６５℃で２４時間乾燥する。得られた生成物は、７．０°±０．２、７．３°±０．２、８．２°±０．２、８．７°±０．２、１０．３°±０．２、１１．１°±０．２、１１．７°±０．２、１２．４°±０．２、１４．５°±０．２、１６．３°±０．２、１７．２°±０．２、１８．０°±０．２、１９．４°±０．２の角度２θの値においてピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とするリファキシミンεである。
＜実施例３＞
（経口投与によるイヌでの生物学的利用可能性）
２０週齢で５．０〜７．５ｋｇの８匹の純血種ビーグルメスイヌを、４匹ずつの２つのグループに分けた。
以下の手順に従って、これらのグループのうち第１のグループをリファキシミンδで処理し、第２のグループをリファキシミンεで処理した。
各イヌに、ゼラチンカプセルで一方のリファキシミン多形の１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、分散前および投与から１、２、４、６、８および２４時間後に、各動物の頸静脈から各２ｍｌの血液サンプルを採血した。
各サンプルを、凝集防止剤としてのヘパリンを含む試験管に移し、遠心分離した。血漿を各５００μｌの２つの画分に分け、−２０℃で凍結した。
この血漿に含まれるリファキシミンを、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により検定し、標準的非コンパートメント解析に従って、以下のパラメーターを計算した。
Ｃｍａｘ＝血漿中のリファキシミンの観察された最大血漿濃度
Ｔｍａｘ＝Ｃｍａｘが達成される時間
ＡＵＣ＝線形台形公式により計算された濃度−時間曲線における面積
表１に報告された結果は、実際に吸収されないリファキシミンεに対し、いかにリファキシミンδが吸収されるか（４０倍以上）を明確に示している。
リファキシミンδの粉末Ｘ線ディフラクトグラム リファキシミンεの粉末Ｘ線ディフラクトグラム

Claims (16)

  1. ５．７°±０．２、６．７°±０．２、７．１°±０．２、８．０°±０．２、８．７°±０．２、１０．４°±０．２、１０．８°±０．２、１１．３°±０．２、１２．１°±０．２、１７．０°±０．２、１７．３°±０．２、１７．５°±０．２、１８．５°±０．２、１８．８°±０．２、１９．１°±０．２、２１．０°±０．２、２１．５°±０．２の回折角２θの値にパターンピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リファキシミンの多形結晶δ。
  2. 含水量が２．５％（ｗ／ｗ）〜６％（ｗ／ｗ）である請求項１記載の多形結晶δ。
  3. 含水量が３．０％（ｗ／ｗ）〜４．５％（ｗ／ｗ）である請求項１又は２記載のリファキシミンの多形結晶δ。
  4. ７．０°±０．２、７．３°±０．２、８．２°±０．２、８．７°±０．２、１０．３°±０．２、１１．１°±０．２、１１．７°±０．２、１２．４°±０．２、１４．５°±０．２、１６．３°±０．２、１７．２°±０．２、１８．０°±０．２、１９．４°±０．２の回折角２θの値にパターンピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リファキシミンの多形結晶ε。
  5. 水とエチルアルコールとの１：１〜２：１の体積比の混合溶媒中、１モル当量のリファマイシンＯを、過剰量の２−アミノ−４−メチルピリジンと、４０℃〜６０℃の温度で２〜８時間反応させること、その反応物を、室温で、水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合物中でアスコルビン酸溶液で処理すること、その反応物を濃塩酸によりｐＨを２．０にすること、懸濁液を濾過すること、得られた固体を前記反応で用いたものと同じ水／エチルアルコール混合溶媒で洗うこと、および、このように得られた固体粗リファキシミンを、含水量が２．５％（ｗ／ｗ）〜６．０％（ｗ／ｗ）になるまで乾燥することを特徴とする、請求項１記載のリファキシミン多形結晶δの製造方法。
  6. １モル当量のリファマイシンＯに対する２−アミノ−４−メチルピリジンの使用量が２．０〜３．５モル当量である請求項５記載の製造方法。
  7. 含水量が３．０％〜４．５％になるまで乾燥する請求項５又は６記載の製造方法。
  8. 減圧下で室温または高温で６〜２４時間、請求項１記載のリファキシミン多形結晶δを乾燥することにより、リファキシミン多形結晶δを、７．０°±０．２、７．３°±０．２、８．２°±０．２、８．７°±０．２、１０．３°±０．２、１１．１°±０．２、１１．７°±０．２、１２．４°±０．２、１４．５°±０．２、１６．３°±０．２、１７．２°±０．２、１８．０°±０．２、１９．４°±０．２の回折角２θの値にパターンピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するリファキシミンの多形結晶εに転化させることを特徴とする、リファキシミン多形結晶εを製造する方法。
  9. 水とエチルアルコールとの１：１〜２：１の体積比の混合溶媒中、１モル当量のリファマイシンＯを、過剰量の２−アミノ−４−メチルピリジンと、４０℃〜６０℃の温度で２〜８時間反応させ、
    その反応物を、室温で、水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合物中でアスコルビン酸溶液で処理し、
    その反応物を濃塩酸によりｐＨを２．０にし、
    懸濁液を濾過し、
    得られた固体を前記反応で用いたものと同じ水／エチルアルコール混合溶媒で洗い、
    固体粗リファキシミンを含水量が２．５％（ｗ／ｗ）〜６．０％（ｗ／ｗ）になるまで乾燥する
    ことにより得られる請求項１記載のリファキシミン多形結晶δ。
  10. 減圧下で室温または高温で６〜２４時間、請求項１、２、３又は９記載のリファキシミン多形結晶δを乾燥して結晶形を転化させることにより得られる請求項４記載のリファキシミン多形結晶ε。
  11. 薬学的に許容可能な賦形剤と、請求項１、２、３もしくは９記載のリファキシミン多形結晶δ、又は請求項４もしくは１０記載のリファキシミン多形結晶εとを含む医薬製剤。
  12. 固形製剤である請求項１１記載の医薬製剤。
  13. 錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、トローチ、オブラート、ペレット、又は密封包装中の粉末の形態である請求項１１又は１２記載の医薬製剤。
  14. 経口用である請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤。
  15. 軟膏、ポマード、クリーム、ゲル又はローションの形態である請求項１１記載の医薬製剤。
  16. 請求項１、２、３若しくは９記載のリファキシミン多形結晶δ、又は請求項４若しくは１０記載のリファキシミン多形結晶εを含む局所用の医薬製剤。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
KR101667534B1 (ko) * 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
MY158257A (en) 2008-02-25 2016-09-30 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
AU2009219240B2 (en) 2008-02-26 2014-10-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating bowel diseases
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
US20090324736A1 (en) 2008-05-07 2009-12-31 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel diseases by administering a bowel cleanser and an antibiotic
CN102164599B (zh) 2008-09-26 2014-07-23 Aska制药株式会社 预防和/或治疗功能性胃肠障碍的药剂
MX2011003548A (es) 2008-10-02 2011-06-21 Salix Pharmaceuticals Ltd Metodos para tratar la encefalopatia hepatica.
US20110035232A1 (en) * 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US7928115B2 (en) * 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
JP5756020B2 (ja) 2008-12-10 2015-07-29 シプラ・リミテッド リファキシミン複合体
KR20120062897A (ko) 2009-09-13 2012-06-14 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 과민성 장 증후군(ｉｂｓ)의 치료방법
RU2012126084A (ru) 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Пенная композиция для местного применения
WO2011080691A1 (en) 2009-12-28 2011-07-07 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
CA2789929C (en) 2010-02-18 2019-11-26 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating infection
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CN101836959A (zh) * 2010-05-20 2010-09-22 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法
US8883795B2 (en) * 2010-06-16 2014-11-11 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of Rifaximin
CA2804635C (en) 2010-07-12 2019-09-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Formulations of rifaximin and uses thereof
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
AU2012214239B2 (en) 2011-02-11 2016-06-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of Rifaximin and uses thereof
WO2012150561A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
WO2013027227A1 (en) * 2011-07-20 2013-02-28 Ind-Swift Laboratories Limited Novel polymorphic form i of rifaximin
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
WO2013067394A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
US9359374B2 (en) 2012-06-13 2016-06-07 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US20160047819A1 (en) 2013-03-15 2016-02-18 Alfa Wassermann S.P.A. Method for diagnosing vaginal infections
US20160038468A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Alfa Wassermann S.P.A. Rifaximin for use in the treating of vaginal infections
KR102190173B1 (ko) 2013-04-12 2020-12-14 알파시그마 에스.피.에이. Ｎｓａｉｄ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
US9736829B2 (en) * 2013-10-14 2017-08-15 Qualcomm Incorporated Downlink control management in an unlicensed or shared spectrum
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
CA2946101A1 (en) * 2014-04-19 2015-10-22 Granules India Limited An improved process for the preparation of rifamycin derivatives
JP6693946B2 (ja) 2014-05-04 2020-05-13 サリックス ファーマスーティカルズ，インコーポレーテッド Ｉｂｓ微生物叢及びその使用
KR102362719B1 (ko) 2014-05-12 2022-02-14 알파시그마 에스.피.에이. 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도
EP2982764A1 (en) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identification of vaginal bacteria
CA2992945A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
PL3373914T5 (pl) 2016-03-24 2022-10-17 Sandoz Ag Trwała przy przechowywaniu kompozycja zawierająca rifaksyminę alfa
US10576065B2 (en) 2016-03-24 2020-03-03 Sandoz Ag Pharmaceutical composition containing rifaximin alpha and delta
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
ES2929768T3 (es) 2016-09-30 2022-12-01 Salix Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de dispersión de rifaximina
AU2018211305B2 (en) 2017-04-26 2019-07-25 Sandoz Ag Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
IT201700091912A1 (it) * 2017-08-08 2019-02-08 Biofer Spa Nuove pirido-imidazo rifamicine
CN110770244A (zh) 2017-06-26 2020-02-07 倍尔福股份公司 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂
CA3142214A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Bausch Health Ireland Limited Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders
JP2022548788A (ja) 2019-09-24 2022-11-21 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド リファキシミン液体製剤
WO2021191312A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Bausch Health Ireland Limited Methods of treating covid-19 with rifaximin
AU2021298178A1 (en) 2020-06-26 2023-02-02 Bausch Health Ireland Limited Targeted release rifaximin compositions
US20230398102A1 (en) 2020-10-29 2023-12-14 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations for use inthe treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH547854A (de) 1969-05-30 1974-04-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von antibiotika.
CH571064A5 (en) 1973-03-01 1975-12-31 Archifar Ind Chim Trentino Recovery of rieamycin from broths - by oxidn to an insol form
US4267274A (en) 1973-04-26 1981-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Streptomyces mediterranei mutant capable of production of rifamycin B
GB1470426A (en) 1974-08-30 1977-04-14 Lepetit Spa Rifamycins
IT1154655B (it) * 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
CA1215976A (en) 1984-05-15 1986-12-30 Vincenzo Cannata New process for the synthesis of imidazo rifamycins
IT1199413B (it) 1984-09-26 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GB8816620D0 (en) * 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
KR0170000B1 (ko) * 1990-06-29 1999-02-01 레나토 스가르비 순수한 결정 형태의 리파펜틴
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
IT1264494B1 (it) 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US6271001B1 (en) 1995-03-23 2001-08-07 Bio Polymers Pty. Ltd. Cultured plant cell gums for food, pharmaceutical, cosmetic and industrial applications
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
EP0935417B1 (en) 1996-10-16 2009-05-06 Napo Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer antidiarrheal compositions
IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1998-12-10 Alfa Wassermann Spa Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
US6770623B1 (en) 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US20030157174A1 (en) 2000-03-23 2003-08-21 Takayuki Tsukuda Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component
US20040170617A1 (en) 2000-06-05 2004-09-02 Finegold Sydney M. Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
WO2002036542A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CN1226037C (zh) 2001-05-03 2005-11-09 法米基股份公司 硫糖铝在制备治疗宫颈糜烂药物上的用途
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
WO2003101460A1 (fr) 2002-06-03 2003-12-11 Cac Corporation Preparations a usage externe pour le traitement de la dermatite
CZ13908U1 (cs) 2003-10-08 2004-01-05 Cpn Spol. S R.O. Kosmetický přípravek s vysokomolekulární antioxidační složkou
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
EP1778195A2 (en) 2004-07-16 2007-05-02 Cipla Limited Anti-histaminic composition
US20060210492A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
US8003118B2 (en) 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
US20060210483A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITBO20050388A1 (it) 2005-06-06 2006-12-07 Alfa Wassermann Spa Formulazione mucoadesive utili in dispositivi medici in preparazioni farmaceutiche
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
KR101667534B1 (ko) 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
WO2009008006A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP2837378A1 (en) 2007-07-06 2015-02-18 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
WO2009008005A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP2010259452A (ja) * 2007-08-21 2010-11-18 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 画像診断支援装置及び画像診断支援方法
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
JP2011500552A (ja) 2007-10-10 2011-01-06 ルピン・リミテッド 胃腸障害を処置するための医薬用組み合わせおよび組成物
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
MY158257A (en) 2008-02-25 2016-09-30 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
AU2009219240B2 (en) 2008-02-26 2014-10-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating bowel diseases
US20090324736A1 (en) 2008-05-07 2009-12-31 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel diseases by administering a bowel cleanser and an antibiotic
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
US20100317681A1 (en) 2009-06-15 2010-12-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Modulation of systemic exposure to rifaximin
MX2011003548A (es) 2008-10-02 2011-06-21 Salix Pharmaceuticals Ltd Metodos para tratar la encefalopatia hepatica.
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
WO2010044093A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Strides Arcolab Limited Formulations containing rifaximin
JP5756020B2 (ja) 2008-12-10 2015-07-29 シプラ・リミテッド リファキシミン複合体
JP5276505B2 (ja) * 2009-04-06 2013-08-28 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機
IT1397617B1 (it) 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
RU2571268C2 (ru) 2009-06-15 2015-12-20 Саликс Фармасьютикалз, Лтд. Модуляция системного воздействия рифаксимина
KR20120062897A (ko) 2009-09-13 2012-06-14 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 과민성 장 증후군(ｉｂｓ)의 치료방법
CA2778181A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Thomas Julius Borody Therapy for enteric infections
EP2493456B1 (en) 2009-10-27 2018-11-21 Lupin Limited Solid dispersion of rifaximin
WO2011061748A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
KR20120099731A (ko) 2009-11-23 2012-09-11 시플라 리미티드 국소용 폼 조성물
RU2012126084A (ru) 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Пенная композиция для местного применения
WO2011080691A1 (en) 2009-12-28 2011-07-07 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
CN101773465B (zh) 2010-01-19 2012-11-07 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
CA2789929C (en) 2010-02-18 2019-11-26 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating infection
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
US9211258B2 (en) 2010-03-10 2015-12-15 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension
TR201810936T4 (tr) 2010-04-23 2018-08-27 Industrial Chemicals Group Ltd Deterjan bileşimi.
KR20130086338A (ko) 2010-06-03 2013-08-01 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 리팍시민의 신규한 형태들 및 이들의 용도
US8883795B2 (en) 2010-06-16 2014-11-11 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of Rifaximin
CA2804635C (en) 2010-07-12 2019-09-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Formulations of rifaximin and uses thereof
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
EP2616044A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Cilpa Limited Pharmaceutical composition
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012060675A1 (es) 2010-11-05 2012-05-10 Interquim, S.A. De C.V. Proceso para la preparación de rifaximina amorfa
WO2012076832A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
AU2012214239B2 (en) 2011-02-11 2016-06-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of Rifaximin and uses thereof
WO2012150561A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
WO2012155981A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Friulchem Spa New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
WO2013067394A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
WO2013112809A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Salix Pharmaceuticals, Ltd Rifaximin derivative and uses thereof
JP2013184902A (ja) 2012-03-06 2013-09-19 Aska Pharmaceutical Co Ltd リファキシミン含有結晶
US9359374B2 (en) 2012-06-13 2016-06-07 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
KR102190173B1 (ko) 2013-04-12 2020-12-14 알파시그마 에스.피.에이. Ｎｓａｉｄ 투여 및 관련 조성물, 방법 및 시스템
JP2016526032A (ja) 2013-05-17 2016-09-01 サリックス ファーマスーティカルズ，インコーポレーテッド ポジション（ｐｏｓｉｔｉｏｎ）放射断層撮影（ｐｅｔ）スキャンでリファキシミンを使用する方法
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ITMI20131307A1 (it) 2013-08-02 2015-02-02 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Processo per la preparazione di refaximina k
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
CA2946101A1 (en) 2014-04-19 2015-10-22 Granules India Limited An improved process for the preparation of rifamycin derivatives
KR102362719B1 (ko) 2014-05-12 2022-02-14 알파시그마 에스.피.에이. 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도
WO2016063289A2 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
WO2017021975A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of crystalline forms of rifaximin
PL3373914T5 (pl) 2016-03-24 2022-10-17 Sandoz Ag Trwała przy przechowywaniu kompozycja zawierająca rifaksyminę alfa
US10576065B2 (en) 2016-03-24 2020-03-03 Sandoz Ag Pharmaceutical composition containing rifaximin alpha and delta
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
WO2018158646A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Granules India Limited Rifaximin crystalline form
WO2018178777A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Granules India Limited Process for the preparation of rifaximin crystalline form
AU2018211305B2 (en) 2017-04-26 2019-07-25 Sandoz Ag Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
CN110770244A (zh) 2017-06-26 2020-02-07 倍尔福股份公司 吡啶并咪唑利福霉素衍生物的抗菌剂

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0608073A2 (pt) 2009-11-03
UA89809C2 (uk) 2010-03-10
CA2594789C (en) 2010-09-14
KR100885755B1 (ko) 2009-02-26
MEP34408A (en) 2011-02-10
BRPI0608073A8 (pt) 2017-12-26
ZA200707397B (en) 2009-03-25
CA2594789A1 (en) 2006-09-14
EP1698630B1 (en) 2014-09-03
JP2013216710A (ja) 2013-10-24
PT1698630E (pt) 2014-09-15
DK1698630T3 (da) 2014-12-08
US10703763B2 (en) 2020-07-07
EP1698630A1 (en) 2006-09-06
KR20060096242A (ko) 2006-09-11
CN1900077A (zh) 2007-01-24
AU2006222312B8 (en) 2011-11-17
US20220119403A1 (en) 2022-04-21
US20150073007A1 (en) 2015-03-12
CN1900077B (zh) 2012-04-11
US8193196B2 (en) 2012-06-05
EP1698630A8 (en) 2006-10-25
TNSN07292A1 (en) 2008-12-31
HRP20070433B1 (hr) 2015-02-27
US20160362419A1 (en) 2016-12-15
US20200002350A1 (en) 2020-01-02
JP2008531623A (ja) 2008-08-14
US9271968B2 (en) 2016-03-01
IL184694A0 (en) 2007-12-03
HK1096396A1 (en) 2007-06-01
MD4081G2 (ro) 2011-07-31
AU2006222312B2 (en) 2011-11-03
US20120245355A1 (en) 2012-09-27
NO20074988L (no) 2007-11-30
HRP20070433A2 (en) 2007-11-30
US8741904B2 (en) 2014-06-03
RS20070364A (en) 2009-01-22
ES2522895T3 (es) 2014-11-19
MD20070265A (en) 2008-05-31
US20180291032A1 (en) 2018-10-11
NO342197B1 (no) 2018-04-16
AU2006222312A1 (en) 2006-09-14
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