MD4081G2 - Forme polimorfe de rifaximină, procedee de obţinere şi utilizare a acestora în calitate de preparate medicamentoase cu activitate antibiotică - Google Patents

Forme polimorfe de rifaximină, procedee de obţinere şi utilizare a acestora în calitate de preparate medicamentoase cu activitate antibiotică Download PDF

Info

Publication number
MD4081G2
MD4081G2 MDA20070265A MD20070265A MD4081G2 MD 4081 G2 MD4081 G2 MD 4081G2 MD A20070265 A MDA20070265 A MD A20070265A MD 20070265 A MD20070265 A MD 20070265A MD 4081 G2 MD4081 G2 MD 4081G2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
rifaximin
polymorphic form
temperature
water
peaks
Prior art date
Application number
MDA20070265A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20070265A (ro
MD4081F2 (ro
Inventor
Джузеппе Клавдио ВИСКОМИ
Мануэла Кампана
Донателла Конфортини
Мария Мириам Барбанти
Дарио Брага
Original Assignee
Alfa Wassermann S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34934045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4081(G2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alfa Wassermann S.P.A. filed Critical Alfa Wassermann S.P.A.
Publication of MD20070265A publication Critical patent/MD20070265A/ro
Publication of MD4081F2 publication Critical patent/MD4081F2/ro
Publication of MD4081G2 publication Critical patent/MD4081G2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la formele polimorfe de rifaximină, şi anume la formele δ şi ε.Forma polimorfă de rifaximină δ este caracterizată printr-un conţinut de apă de la 2,5% până la 6,0%, de preferinţă de la 3,0% până la 4,5%, şi o difractogramă pe pulbere cu raze X având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1°±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2.Forma polimorfă de rifaximină ε este caracterizată printr-o difractogramă pe pulbere cu raze X având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, 11,1°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.Invenţia se referă de asemenea la procedee de obţinere a formelor polimorfe de rifaximină δ şi ε printr-un proces de cristalizare desfăşurat prin diluarea rifaximinei brute în alcool etilic şi precipitarea prin adăugarea apei la o anumită temperatură şi într-o perioadă prestabilită de timp cu uscarea ulterioară în condiţii de vid sau la o presiune atmosferică normală până la atingerea unui conţinut anumit de apă în produsul finit.Formele polimorfe de rifaximină obţinute pot fi utilizate în calitate de preparate medicamentoase cu acţiune antibiotică pentru administrare orală şi topică.

Description

[0001] Invenţia se referă la formele polimorfe de rifaximină, şi anume la formele δ şi ε.
[0002] Rifaximina (INN, vezi The Merck Index, XIII ed., 8304) este un antibiotic din clasa rifamicinelor, şi anume este o pirido-imidazo-rifamicină.
[0003] Sunt cunoscuţi derivaţi ai imidazo-rifamicinei şi procedeul de fabricare a lor [1] şi este cunoscut procedeul de fabricare a ei, începând de la rifamicina O (The Merck Index, XIII ed., 8301) [2].
[0004] Ambele brevete menţionate descriu purificarea rifaximinei, specificând că cristalizarea poate fi efectuată din solvenţi potriviţi şi prezintă sumar câteva exemple în care produsul de reacţie a fost cristalizat dintr-un amestec de apă şi alcool etilic luate într-un raport de 7:3, apoi uscat la presiune atmosferică, sau în vid, fără a face menţiuni despre condiţiile experimentale de cristalizare şi uscare, nici despre caracteristicile cristalografice distinctive ale produsului obţinut. Prezenţa diferitor polimorfi nu a fost menţionată şi de aceea condiţiile experimentale descrise în ambele brevete au fost elaborate cu scopul de a obţine un produs omogen, având o puritate potrivită din punct de vedere chimic, fără specificarea aspectelor cristalografice ale produsului propriu-zis.
[0005] În prezent s-a descoperit că există unele forme polimorfe, formarea cărora depinde de solventul utilizat, de durata şi temperatura la care se efectuează cristalizarea şi uscarea.
[0006] Aceste forme polimorfe regulate vor fi în continuare, condiţional identificate ca rifaximina δ (figura 1) şi rifaximina ε (figura 2) în baza difractogramelor lor specifice, descrise în prezenta invenţie.
[0007] Formele polimorfe de rifaximină au fost caracterizate prin difracţie cu raze X. Identificarea şi caracterizarea acestor forme polimorfe şi, actualmente, definirea condiţiilor experimentale pentru obţinerea lor sunt foarte importante pentru un compus cu activitate farmacologică care, pe exemplul rifaximinei, este elaborată ca un preparat medicamentos, atât pentru uz uman, cât şi pentru uz veterinar. De fapt se cunoaşte că, polimorfismul unui compus care poate fi folosit ca substanţă activă la fabricarea medicamentelor poate influenţa proprietăţile farmaco-toxicologice ale medicamentului. Diverse forme polimorfe ale unei substanţe active, administrate în calitate de medicament sub formă orală sau topică, pot modifica multe proprietăţi ale lui, cum este biodisponibilitatea, solubilitatea, stabilitatea, compresibilitatea, capacitatea de curgere şi abilitatea de a lucra, cu o modificare consecventă a profilurilor de securitate toxicologică, eficacitate clinică şi eficienţă productivă.
[0008] Cele relatate sunt confirmate prin faptul că autorităţile care reglementează emiterea autorizaţiei de introducere a medicamentelor pe piaţă cer ca procedeele de fabricare a substanţelor active să fie standardizate şi controlate astfel încât să aibă rezultate omogene şi stabile în ceea ce priveşte polimorfismul loturilor de producţie (CPMP/QWP/96, 2003 - Note for Guidance on Chemistry of new Active Substance; CPMP/ICH/367/96 - Note for guidance specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances; Date for coming into operation: May 2000).
[0009] Necesitatea standardizării este mai exigentă anume în domeniul antibioticelor cu rifaximină şi a fost formulată de (Henwood S.Q., de Villiers M.M., Liebenberg W. şi Lötter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 2000, p. 403-408), care au stabilit că diferite loturi de producţie de rifaximină (INN) de la diferiţi producători se deosebesc între ele din cauza că prezintă diferite caracteristici polimorfe şi, ca urmare, diferite profiluri de dizolvare, şi o alterare consecventă a proprietăţilor farmaceutice corespunzătoare.
[0010] Utilizând condiţiile de cristalizare şi uscare dezvăluite în brevetele IT 1154655 şi EP 0161534 s-a descoperit că în diferite condiţii experimentale se poate obţine forma cristalină săracă de rifaximină sau alte forme polimorfe cristaline de rifaximină. Mai mult decât atât, unii parametri, nedescrişi în brevetele menţionate, cum sunt condiţiile de conservare şi umiditatea relativă a aerului, au un efect surprinzător în determinarea formei polimorfului.
[0011] Formele polimorfe de rifaximină conform invenţiei nu au fost descrise nici ipotetic, pe când se ştie că un produs unitar omogen trebuie să fie obţinut, fără ca să conteze metoda aleasă în cadrul condiţiilor descrise, necorespunzătoare cu condiţiile folosite pentru crisalizare, uscare şi conservare.
[0012] Actualmente s-a descoperit că obţinerea formelor δ şi ε depinde de prezenţa apei în solventul de cristalizare, de temperatura la care are loc cristalizarea şi de cantitatea de apă prezentă în produs la sfârşitul fazei de uscare.
[0013] Forma δ şi forma ε de rifaximină au fost sintetizate şi ele constituie obiectul invenţiei.
[0014] În particular, conţinutul rezidual de apă în forma δ uscată variază în intervalul 2,5…6,0%, de preferinţă 3,0…4,5%, pe când forma ε este rezultatul unei tranziţii polimorfe la o temperatură controlată, pornind de la forma δ.
[0015] Aceste rezultate au o importanţă remarcabilă, întrucât ele determină condiţiile de lucru ale unor etape de producere industrială, care nu pot fi considerate critice pentru stabilirea polimorfismului produsului, de exemplu, menţinerea în produsul cristalizat a unei cantităţi de apă într-un interval îngust de valori sau uscarea produsului final, în care o formă, şi anume forma δ, trebuie obţinută înaintea uscării pentru a obţine forma ε, sau păstrarea produsului final, sau caracteristicile containerului în care este păstrat produsul.
[0016] Rifaximina exercită o largă activitate antibacterială în tractul gastrointestinal împotriva bacteriilor localizate care cauzează diaree infecţioasă, inclusiv tulpinile anaerobe. S-a constatat că rifaximina este caracterizată printr-o absorbţie sistemică neglijabilă, datorită caracteristicilor sale chimice şi fizice (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 1994, p. 51-56).
[0017] Astfel s-a descoperit că, pe baza celor două forme polimorfe identificate de rifaximină, este posibilă modularea nivelului său de absorbţie sistemică, şi aceasta constituie o parte a prezentei invenţii, prin administrarea unor forme polimorfe distincte de rifaximină, denumite rifaximina δ şi rifaximina ε. Este posibilă o diferenţă în absorbţie de aproximativ 100 de ori într-un interval de la 0,001 şi 0,3 µg/ml în sânge.
[0018] Diferenţa demonstrată în biodisponibilitate este importantă, fiindcă poate diferenţia comportamentul farmacologic şi toxicologic diferit al celor două forme polimorfe de rifaximină δ şi ε.
[0019] De fapt rifaximina ε este neglijabil absorbită pe cale orală, pe când rifaximina δ prezintă o absorbţie slabă.
[0020] Rifaximina ε practic nu se absoarbe, activând posibil doar topic, inclusiv în cazul tractului gastrointestinal şi având avantajul unei toxicităţi foarte joase. Pe de altă parte, rifaximina δ, fiind slab absorbită, poate să-şi găsească o aplicare avantajoasă împotriva microorganismelor din afara tractului digestiv, capabile de a se ascunde şi de a evita parţial acţiunea antibioticelor topice.
[0021] La efectele adverse ale administrării rifaximinei se referă, în particular, dezvoltarea la bacterii a unei rezistenţe faţă de antibiotice. În general, în practica terapeutică cu antibiotice întotdeauna este posibil de indus rezistenţă bacteriană faţă de acelaşi sau alt antibiotic prin alegerea tulpinelor rezistente.
[0022] În cazul rifaximinei acest aspect este deosebit de relevant, întrucât rifaximina aparţine familiei rifamicinei, un membru al căreia, adică rifampicina, este pe larg folosită în terapia tuberculozei. Actualmente o scurtă cură de tratament al tuberculozei constituie o terapie combinată, care include patru ingredienţi farmaceutici activi: rifampicină, izoniazid, etambutol şi pirazinamină, rifampicina jucând rolul principal. Astfel, orice medicament care ar pune în pericol eficienţa terapiei prin alegerea rezistenţei la rifampicină ar fi dăunător (Kremer L, et al. "Re-emergence of tuberculosis: strategies and treatment", Expert Opin.Investig.Drugs, 11 (2), 2002, p. 153-157).
[0023] Analizând similitudinea structurală între rifaximină şi rifampicină, ar fi posibilă la utilizarea rifaximinei alegerea tulpinilor rezistente de M. tuberculosis şi inducerea rezistenţei încrucişate faţă de rifampicină. Pentru evitarea acestei acţiuni negative este necesar de a controla calitatea absorbţiei sistemice a rifaximinei.
[0024] Din acest punct de vedere diferenţa descoperită în absorbţia sistemică a formelor δ şi ε ale rifaximinei este semnificativă, întrucât chiar la o concentraţie subinhibitoare a rifaximinei, într-un interval de 0,1 şi 1,0 µg/ml, a fost demonstrată posibilitatea alegerii mutanţilor rezistenţi (Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia- producing species. Chemotherapy, 46(4), 2000, p. 253-266).
[0025] Cele menţionate confirmă importanţa prezentei invenţii, care a scos în evidenţă formele polimorfe de rifaximină menţionate şi a propus diverse căi pentru fabricarea industrială a formelor individuale pure cu diferite proprietăţi farmacologice.
[0026] Formele δ şi ε pot fi utilizate în calitate de produse pure şi omogene în fabricarea preparatelor medicamentoase cu conţinut de rifaximină. După cum deja s-a menţionat, procedeul de fabricare a rifaximinei din rifamicina O, conform EP 0161534, prezintă greutăţi din punct de vedere al purificării şi identificării produsului obţinut; el impune anumite restricţii din punctul de vedere sintetic deoarece timpul de reacţie este prea lung constituind 16…72 ore, lucru ce face procedeul mai puţin potrivit pentru aplicare industrială şi, suplmentar, nu permite reducerea in situ a rifaximinei oxidate, care ar putea să se formeze în amestecul de reacţie.
[0027] Astfel, următorul obiect al prezentei invenţii îl reprezintă un procedeu îmbunătăţit pentru fabricarea industrială a formelor δ şi ε de rifaximină, revendicate aici ca produse şi folosite ca substanţe active omogene şi definite la fabricarea preparatelor medicamentoase cu conţinut de substanţe active.
[0028] După cum deja s-a menţionat, formele δ şi ε ale antibioticului, cunoscut ca rifaximină (INN), procedeele de fabricare şi utilizarea lor în preparatele medicamentoase pentru uz oral şi topic constituie obiectul prezentei invenţii.
[0029] Forma polimorfă de rifaximină δ, conform invenţiei, este caracterizată printr-un conţinut de apă 2,5…6,0%, de preferinţă 3,0…4,5%, şi o difractogramă cu raze X, având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1°±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2.
[0030] Forma polimorfă de rifaximină ε, conform invenţiei, este caracterizată printr-o difractogramă cu raze X, având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, 11,1°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.
[0031] Procedeul constă în interacţiunea unui echivalent molar de rifaximină O cu un exces de 2-amino-4-metilpiridină, de preferinţă 2,0…3,5 echivalenţi molari, într-un amestec de apă şi alcool etilic luate într-un raport (v/v) de la 1:1 până la 2:1, timp de 2…8 ore la o temperatură de 40…60°C.
[0032] După răcire până la temperatura camerei la amestecul reactant, pentru reducerea cantităţii mici de rifaximină oxidată care se formează în timpul reacţiei, s-a adăugat la agitare intensă o soluţie de acid ascorbic, dizolvat într-un amestec de apă, alcool etilic şi acid clorhidric concentrat. Apoi pH-ul final al amestecului reactant a fost ajustat la 2,0, prin adăugarea acidului clorhidric concentrat, pentru înlăturarea excesului de 2-amino-4-metilpiridină folosită în reacţie. Suspensia formată a fost filtrată, iar compusul cristalin obţinut spălat cu acelaşi amestec format din apă şi alcool etilic, folosit în reacţie, obţinându-se un produs semifinit denumit rifaximină brută.
[0033] Rifaximina brută poate fi supusă direct purificării. În cazul când se prevede o durată lungă de conservare a produsului semifinit, rifaximina brută poate fi uscată în vid la o temperatură de cel mult 65°C, timp de 6…24 ore, acest produs semifinit numindu-se rifaximină brută uscată.
[0034] Rifaximina brută astfel obţinută şi/sau rifaximina brută uscată a fost purificată prin dizolvare în alcool etilic la o temperatură de 45…65°C, cristalizată prin adăugarea unei cantităţi de 15…70% apă din cantitatea de alcool etilic folosit la dizolvare şi menţinerea la agitare a suspensiei obţinute la o temperatură de la 50°C până la 0°C, timp de 4…36 ore.
[0035] Suspensia a fost filtrată, iar produsul cristalin obţinut spălat cu apă şi uscat în vid sau la presiune normală, cu sau fără agent de uscare, la o temperatură cuprinsă între cea de cameră şi 105°C, timp de 2…72 ore.
[0036] Realizarea formelor δ şi ε depinde de condiţiile alese pentru cristalizare. Decisive s-au dovedit a fi compoziţia solventului, din care s-a produs cristalizarea, temperatura la care amestecul de reacţie a fost menţinut după cristalizare şi durata menţinerii.
[0037] Mai exact, obţinerea rifaximinelor δ şi ε prevede iniţierea cristalizării la temperatura de 28°C…32°C, apoi ridicarea ei până la valorile de 40…50°C şi menţinerea timp de 6…24 ore, urmată de o răcire rapidă pâna la 0°C, timp de 15 minute şi mentinerea timp de o oră la această temperatură, filtrarea, spălarea compusului cristalin cu apă şi uscarea lui.
[0038] Importanţa etapei de uscare în obţinerea formelor de rifaximină polimorfe δ şi ε a fost demonstrată prin intermediul metodei Karl Fisher de dozare a apei, care permite verificarea cantităţii de apă rămasă în produs după uscare.
[0039] Obţinerea rifaximinei δ în procesul uscării depinde, de fapt, de cantitatea de apă rămasă la sfârşit, care ar trebui să fie de 2,5…6,0%, de preferinţă de 3,0…4,5%, şi nu de presiunea şi temperatura experimentului, la care a fost asigurat acest conţinut.
[0040] Obţinerea formei ε cu absorbţie redusă, începe de la forma δ care trebuie uscată în vid sau la presiune atmosferică, la temperatura camerei sau la temperaturi mărite, în prezenţa sau în absenţa unui agent de uscare, pe o durată necesară pentru conversia ei în forma ε.
[0041] Ambele forme de rifaximină δ şi ε sunt higroscopice, în condiţii potrivite de presiune şi umiditate ale mediului absorb reversibil apa şi sunt susceptibile de transformare în alte forme.
[0042] Tranziţiile dintr-o formă în alta sunt elemente importante ale invenţiei, fiindcă ele pot constitui o alternativă a procedeului de fabricare a formei dorite pentru producerea preparatelor medicamentoase. Astfel, procedeul care face posibilă trecerea rifaximinei δ în rifaximină ε într-un mod industrial valid constituie o parte importantă a invenţiei.
[0043] Din cele menţionate rezultă că în timpul fazei de conservare sub acţiunea condiţiilor mediului ambiant conţinutul de apă în produs se poate schimba, lucru care poate fi evitat conservându-l într-un mediu cu umiditate controlată sau în containere închise, care să nu permită în mod semnificativ schimbul de apă cu mediul ambiant.
[0044] Procedeul de transformare a rifaximinei δ în rifaximină ε include uscarea rifaximinei δ în vid sau la presiune atmosferică, la temperatura camerei sau mărită, în prezenţa sau absenţa unui agent de uscare şi menţinerea ei timp de 6…36 ore, cât are loc conversia.
[0045] Polimorful numit rifaximina δ este caracterizat printr-un conţinut de apă de 2,5…6,0%, de preferinţă de 3,0…4,5%, şi o difractogramă cu raze X având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1°±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2.
[0046] Polimorful numit rifaximina ε este caracterizat printr-o difractogramă cu raze X, având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, 11,1°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.
Difractogramele au fost efectuate pe difractometrele Philips X'Pert având geometria
Bragg-Brentano, în următoarele condiţii de lucru: tub cu raze X: cupru; radiatia folosită: K (αl), K (α2); tensiunea şi intensitatea curentului generatorului: kV 40, mA 40; monocromator: grafit; dimensiunea pasului : 0,02; durata pasului: 1,25 s; valoarea unghiulară iniţială şi finală 2Θ: 3,0°÷30,0°.
[0048] Determinarea conţinutului de apă în mostrele analizate a fost întotdeauna efectuată cu ajutorul metodei Karl Fisher.
[0049] Rifaximina δ şi rifaximina ε se deosebesc una de alta şi prin aceea că ele manifestă diferenţe esenţiale în ceea ce priveşte biodisponibilitatea.
[0050] Un studiu de biodisponibilitate a celor doi polimorfi a fost realizat pe femele de câini Beagle, cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de un polimorf de 100 mg/kg în capsule, colectând mostre de sânge din vena jugulară a fiecărui animal înainte de fiecare dozare şi peste 1, 2, 4, 6, 8 şi 24 ore după administrare, mostrele transferându-le în tuburi cu heparină, iar plasma separând-o prin centrifugare.
[0051] Rifaximina din plasmă a fost determinată prin metoda validată de cromatografie cu lichide LC-MS/MS, calculându-se concentraţia maximă (Cmax), durata de atingere a Cmax, timpul de atingere a concentraţiei maxime (Tmax) şi aria sub curba de concentraţie - timp (ASC).
[0052] Datele experimentale prezentate în tabel confirmă că rifaximina ε se absoarbe puţin, pe când rifaximina δ este absorbită la o valoare de Cmax = 0,308 µg/ml în intervalul 0,1…1,0 µg/ml.
[0053] Tabel
[0054] Parametrii farmacocinetici pentru polimorfii rifaximinei după o singură administrare orală a 100 mg/kg în capsule la femele de câini
Cmax, ng/ml
Tmax, ore
AAC 0-24, ng.ore/ml
Indice mediu
Indice mediu
Indice mediu
Polimorful δ
308,31
2
801
Polimorful ε
6,86
4
42
[0056] Rezultatele experimentale prezentate evidenţiază mai bine diferenţa dintre cei doi polimorfi de rifaximină.
[0057] Formele δ şi ε pot fi utilizate în producerea preparatelor medicamentoase cu activitate antibiotică, conţinând rifaximină, atât pentru uz oral, cât şi pentru cel topic. Preparatele medicamentoase pentru uz oral conţin rifaximina δ şi ε, împreună cu un excipient uzual în calitate de agent de diluare - de exemplu manitol, lactoză sau sorbitol; agenţi de legătură - amidon, gelatină, zaharuri, derivaţi ai celulozei, gume naturale şi polivinilpirolidone; agenţi de lubrifiere - talc, stearaţi, uleiuri vegetale hidrogenate, polietilenglicol şi dioxid de silicon coloidal; agenţi de dezintegrare - amidon, celuloză, alginaţi, gume şi polimeri reticulaţi; coloranţi; aromatizatori şi agenţi de îndulcire.
[0058] Orice preparat solid administrabil oral poate fi folosit conform prezentei invenţii, de exemplu pastilele acoperite şi neacoperite, capsulele gelatinoase solide şi moi, pilule acoperite cu zahăr, pastile, foiţe de biscuit, pelete şi prafuri în pacheţele sigilate.
[0059] Preparatele medicamentoase pentru uz topic ce conţin rifaximina δ şi ε, împreună cu un excipient uzual, cum este petrolatumul alb, ceara albă, lanolina şi derivaţii acesteia, alcoolul stearic, propilenglicolul, lauril sulfatul de sodiu, eterii alcoolilor polioxietilenici graşi, esterii acizilor polioxietilenici graşi, sorbitanul monostearat, glicerina monostearată, propilenglicolul monostearat, polietilenglicolul, metilceluloza, hidroximetilpropilceluloza, carboximetilceluloza, aluminiul coloidal şi silicatul de magneziu, alginatul de sodiu.
[0060] Orice preparate topice pot fi folosite conform prezentei invenţii, de exemplu unguentele, alifiile, cremele, gelurile şi loţiunile.
[0061] Invenţia este în continuare ilustrată prin exemple, care nu vor purta caracter restrictiv pentru invenţie, din rezultatele descrise ale cărora devine evident că formele δ şi ε pot fi obţinute printr-o combinare potrivită a condiţiilor de cristalizare şi uscare menţionate anterior.
[0062] Exemple de realizare
[0063] Exemplul 1
[0064] Prepararea rifaximinei brute şi a rifaximinei brute uscate
[0065] Într-un balon cu trei gâturi, echipat cu un agitator mecanic, un termometru şi un refrigerent de reflux, s-au adăugat, consecutiv, la temperatura camerei 120 ml apă demineralizată, 96 ml alcool etilic, 63,5 g rifamicină O şi 27,2 g 2-amino-4-metilpiridină. Amestecul obţinut a fost încălzit până la 50°C, agitat la această temperatură timp de 5 ore şi răcit până la 23°C. Apoi la el timp de 30 minute, s-a adaugat un amestec din 9 ml apă demineralizată, 12,6 ml alcool etilic, 1,68 g acid ascorbic şi 9,28 g acid clorhidric concentrat. Amestecul reactant a fost agitat timp de 30 minute la o temperatură de cel mult 23°C, după care la el s-au adăugat prin picurare 7,72 g acid clorhidric concentrat până la un pH=2,0. Conţinutul balonului a fost agitat suplimentar timp de 30 minute la o temperatură de cel mult 20°C, iar precipitatul a fost filtrat şi spălat cu un amestec format din 32 ml apă demineralizată şi 25 ml alcool etilic. Rifaximina brută astfel obţinută (89,2 g) a fost uscată în vid la temperatura camerei timp de 12 ore, obţinându-se 64,4 g rifaximină brută uscată cu un conţinut de 5,6% apă. După o uscare suplimentară în vid s-au obţinut 62,2 g rifaximină brută uscată cu un conţinut de 3,3% apă, difractograma căreia corespunde cu forma polimorfă δ, şi include vârfurile valorilor unghiurilor 2Θ la 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2. Produsul este higroscopic.
[0066] Exemplul 2
[0067] Prepararea rifaximinei ε
[0068] Forma δ a fost obţinută prin analogie cu exemplul 1, după care compusul cristalin obţinut a fost uscat în vid timp de 24 ore la temperatura de 65°C, obţinându-se rifaximina ε, caracterizată printr-o difractogramă ce include vârfurile valorilor unghiurilor 2Θ la 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, ll,l°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.
[0069] Exemplul 3
[0070] Biodisponibilitatea la câini după administrare orală
[0071] Opt femele de rasă canină Beagle pură, având vârsta de 20 săptămâni şi greutatea de 5,0…7,5 kg, au fost împărţite în două grupuri a câte patru. Primul grup a fost tratat cu rifaximina δ, cel de al doilea cu rifaximina ε conform metodei care urmează.
[0072] Fiecărui câine i s-a administrat pe cale orală 100 mg/kg de o formă polimorfă de rifaximină în capsule gelatinoase. De la fiecare animal au fost colectate mostre de sânge a câte 2 ml din vena jugulară înainte de administrare şi peste 1, 2, 4, 6, 8 şi 24 ore după. Fiecare mostră a fost transferată într-un tub conţinând heparină în calitate de anticoagulant, apoi centrifugată, iar plasma a fost separată în două alicote, a câte 500 µl fiecare, care au fost congelate la -20°C. Conţinutul de rifaximină în plasmă a fost determinat prin cromatografie cu lichide (LC-MS/MS) şi au fost calculaţi următorii parametri în conformitate cu o analiză standard non-compartimentală: Cmax - concentraţia maximă de rifaximină determinată în plasmă; Tmax - timpul la care se atinge Cmax; ASC - aria sub curba de concentraţie - timp, calculată după regula liniară trapezoidală. Rezultatele prezentate în tabel demonstrează că rifaximina δ se absoarbe de 40 ori mai bine, în raport cu rifaximina ε, care practic nu se absoarbe.
[0073] 1. IT1154655 B 1987.01.21
[0074] 2. EP 0161534 B1 1989.09.20

Claims (11)

1. Formă polimorfă de rifaximină δ, care este caracterizată printr-un conţinut de apă de la 2,5% până la 6,0%, de preferinţă de la 3,0% până la 4,5%, şi o difractogramă pe pulbere cu raze X având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1°±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2.
2. Formă polimorfă de rifaximină ε, care este caracterizată printr-o difractogramă pe pulbere cu raze X având vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, 11,1°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.
3. Procedeu de obţinere a formelor polimorfe de rifaximină δ şi ε, în care un echivalent molar de rifaximină O este supus interacţiunii cu un exces de 2-amino-4-metilpiridină, de preferinţă de la 2,0 până la 3,5 echivalenţi molari, în primul amestec de solvenţi care conţine apă şi alcool etilic într-un raport volumetric de la 1:1 până la 2:1, timp de la 2 până la 8 ore la o temperatură de la 40°C până la 60°C cu obţinerea primului amestec de reacţie, - acest amestec de reacţie se tratează la temperatura camerei cu o soluţie de acid ascorbic într-un amestec de apă, alcool etilic şi soluţie apoasă concentrată de acid clorhidric cu obţinerea celui de al doilea amestec de reacţie, - la al doilea amestec de reacţie se adaugă soluţie apoasă concentrată de acid clorhidric cu ajustarea valorii pH până la 2,0 cu obţinerea unei suspensii, - suspensia menţionată se filtrează, se obţine prima substanţa solidă, - prima substanţă solidă se spală cu primul amestec menţionat de solvenţi, se obţine rifaximină brută, - rifaximina brută se supune purificării prin diluare în alcool etilic la o temperatură de 45°C până la 65°C, - se efectuează precipitarea prin adăugarea apei, de preferinţă într-o cantitate de 15% până la 70% de masă în raport cu cantitatea de masă de alcool etilic folosit pentru diluare, prin coborârea temperaturii suspensiei la valori de la 50°C până la 0°C, agitând o perioadă de timp de 4 până la 36 ore, în final suspensia este filtrată cu spălarea ulterioară cu apă a substanţei solide obţinute şi uscarea ei în vid sau la presiune normală, cu sau fără agent de uscare, la o temperatură între cea de cameră şi 105°C pentru o perioadă de timp de la 2 până la 72 ore; - totodată, forma polimorfă de rifaximină δ are pe difractograma pe pulbere cu raze X vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 5,7°±0,2, 6,7°±0,2, 7,1°±0,2, 8,0°±0,2, 8,7°±0,2, 10,4°±0,2, 10,8°±0,2, 11,3°±0,2, 12,1°±0,2, 17,0°±0,2, 17,3°±0,2, 17,5°±0,2, 18,5°±0,2, 18,8°±0,2, 19,1°±0,2, 21,0°±0,2, 21,5°±0,2, - forma polimorfă de rifaximină ε are pe difractograma pe pulbere cu raze X vârfuri la valorile unghiurilor de difracţie 2Θ 7,0°±0,2, 7,3°±0,2, 8,2°±0,2, 8,7°±0,2, 10,3°±0,2, 11,1°±0,2, 11,7°±0,2, 12,4°±0,2, 14,5°±0,2, 16,3°±0,2, 17,2°±0,2, 18,0°±0,2, 19,4°±0,2.
4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că după adăugarea apei la soluţia de etanol a rifaximinei brute, temperatura este adusă la o valoare de la 28°C până la 32°C pentru a provoca începutul cristalizării, suspensia astfel obţinută este menţinută la o temperatură între 40°C şi 50°C agitând o perioadă de timp între 6 şi 24 ore, apoi suspensia este răcită repede pâna la 0°C, într-o perioadă de timp între 15 minute şi o oră, este filtrată, iar uscarea substanţei solide obţinute se realizează până la un conţinut de apă de la 2,5% până la 6,0% , preferabil de la 3,0% până la 4,5%.
5. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că se efectuează uscarea formei polimorfe obţinute de rifaximină δ în vid sau la presiunea atmosferică, la temperatura camerei sau la temperaturi înalte, în prezenţa sau în absenţa unui agent de uscare, uscarea durând timpul necesar pentru a realiza conversia în forma ε.
6. Formă polimorfă de rifaximină δ, definită în revendicarea 1, pentru utilizare în calitate de preparat medicamentos pentru uz oral cu activitate antibiotică în asociere cu excipienţi uzuali, cum sunt agenţii de diluare, legătură, lubrifiere, dezintegrare, colorare, aromatizare şi edulcoloranţii.
7. Formă polimorfă de rifaximină ε, definită în revendicarea 2, pentru utilizare în calitate de preparat medicamentos pentru uz oral cu activitate antibiotică în asociere cu excipienţi uzuali, cum sunt agenţii de diluare, legătură, lubrifiere, dezintegrare, colorare, aromatizare şi edulcoloranţii.
8. Formă polimorfă de rifaximină δ şi ε, conform revendicărilor 6 şi 7, caracterizată prin aceea că preparatele pentru uz oral reprezintă tablete acoperite cu înveliş şi neacoperite, capsule gelatinoase solide şi moi, pilule acoperite cu zahăr, caşete, granule şi prafuri în ambalaj ermetic.
9. Formă polimorfă de rifaximină δ, definită în revendicarea 1, pentru utilizare în calitate de preparat medicamentos cu activitate antibiotică pentru uz topic.
10. Formă polimorfă de rifaximină ε, definită în revendicarea 2, pentru utilizare în calitate de preparat medicamentos cu activitate antibiotică pentru uz topic.
11. Formă polimorfă de rifaximină δ şi ε, conform revendicărilor 9 şi 10, caracterizată prin aceea că preparatele pentru uz topic reprezintă unguente, alifii, creme, geluri şi loţiuni.
MDA20070265A 2005-03-03 2006-02-27 Forme polimorfe de rifaximină, procedee de obţinere şi utilizare a acestora în calitate de preparate medicamentoase cu activitate antibiotică MD4081G2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05004695.2A EP1698630B1 (en) 2005-03-03 2005-03-03 New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
PCT/EP2006/001755 WO2006094662A1 (en) 2005-03-03 2006-02-27 New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20070265A MD20070265A (ro) 2008-05-31
MD4081F2 MD4081F2 (ro) 2010-12-31
MD4081G2 true MD4081G2 (ro) 2011-07-31

Family

ID=34934045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20070265A MD4081G2 (ro) 2005-03-03 2006-02-27 Forme polimorfe de rifaximină, procedee de obţinere şi utilizare a acestora în calitate de preparate medicamentoase cu activitate antibiotică

Country Status (27)

Country Link
US (9) US8193196B2 (ro)
EP (1) EP1698630B1 (ro)
JP (2) JP5737825B2 (ro)
KR (1) KR100885755B1 (ro)
CN (1) CN1900077B (ro)
AU (1) AU2006222312B8 (ro)
BR (1) BRPI0608073A8 (ro)
CA (1) CA2594789C (ro)
DK (1) DK1698630T3 (ro)
ES (1) ES2522895T3 (ro)
HR (1) HRP20070433B1 (ro)
IL (1) IL184694A0 (ro)
MA (1) MA29345B1 (ro)
MD (1) MD4081G2 (ro)
ME (1) ME00272B (ro)
MX (1) MX2007010742A (ro)
NO (1) NO342197B1 (ro)
NZ (1) NZ556737A (ro)
PL (1) PL1698630T3 (ro)
PT (1) PT1698630E (ro)
RS (1) RS54570B1 (ro)
RU (1) RU2397985C2 (ro)
SI (1) SI1698630T1 (ro)
TN (1) TNSN07292A1 (ro)
UA (1) UA89809C2 (ro)
WO (1) WO2006094662A1 (ro)
ZA (1) ZA200707397B (ro)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
EP2069363B1 (en) 2006-09-22 2013-03-20 Cipla Ltd. Rifaximin in an amorphous form
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US8067429B2 (en) * 2008-02-25 2011-11-29 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
PT2252148T (pt) 2008-02-26 2020-01-23 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento da síndrome do intestino irritável
HRP20140939T1 (hr) 2008-05-07 2014-11-21 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Davanje preparata za äśišä†enje crijeva i antibiotika za lijeäśenje bolesti crijeva
AU2009297562B2 (en) 2008-09-26 2015-04-23 Alfasigma S.P.A. Agent for preventing and/or treating functional gastrointestinal disorder
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US12285414B2 (en) 2008-10-02 2025-04-29 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatic encephalopathy
BRPI0920465A2 (pt) 2008-10-02 2018-03-20 Salix Pharmaceuticals, Inc. metodo de tratamento de encefalopatia hepática
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
US8916193B2 (en) 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes
NZ598671A (en) 2009-09-13 2014-02-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
EP2503989A2 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Cipla Limited Topical foam composition
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
AU2011218129A1 (en) 2010-02-18 2012-08-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating infection
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
CN101836959A (zh) * 2010-05-20 2010-09-22 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种制备几乎无苦味利福昔明干混悬剂的方法
CA2802874A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
SMT202000390T1 (it) 2010-07-12 2020-09-10 Salix Pharmaceuticals Inc Formulazioni di rifaximina e loro usi
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012109605A2 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
CA2834829A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
WO2013027227A1 (en) * 2011-07-20 2013-02-28 Ind-Swift Laboratories Limited Novel polymorphic form i of rifaximin
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
US20130184302A1 (en) * 2011-11-02 2013-07-18 Enoch Bortey Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
US9359374B2 (en) 2012-06-13 2016-06-07 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US20160038468A1 (en) 2013-03-15 2016-02-11 Alfa Wassermann S.P.A. Rifaximin for use in the treating of vaginal infections
US20160047819A1 (en) 2013-03-15 2016-02-18 Alfa Wassermann S.P.A. Method for diagnosing vaginal infections
CN105324109A (zh) 2013-04-12 2016-02-10 意大利阿尔法韦士曼制药公司 Nsaid施用和相关的组合物、方法和系统
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
US20150103715A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-16 Qualcomm Incorporated Downlink control format indicator
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
US9765088B2 (en) 2014-04-19 2017-09-19 Granules India Limited Process for the preparation of rifamycin derivatives
CA2947962C (en) 2014-05-04 2024-01-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Ibs microbiota and uses thereof
AU2015260837B2 (en) 2014-05-12 2019-02-28 Alfasigma S.P.A. New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
EP2982764A1 (en) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identification of vaginal bacteria
EP3325100A4 (en) 2015-07-17 2019-02-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center COMBINATION THERAPY WITH PDK1 AND PI3K INHIBITORS
HUE040253T2 (hu) 2016-03-24 2019-02-28 Sandoz Ag Rifaximin alfa&deltát tartalmazó gyógyászati készítmény
HUE044432T2 (hu) 2016-03-24 2019-10-28 Sandoz Ag Rifaximin alfá-t tartalmazó, hosszan eltartható kompozíció
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
CA3038312A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
CA3013161C (en) 2017-04-26 2020-03-24 Sandoz Ag Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
IT201700091912A1 (it) * 2017-08-08 2019-02-08 Biofer Spa Nuove pirido-imidazo rifamicine
RU2020102511A (ru) 2017-06-26 2021-07-27 Биофер С.П.А. Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства
CA3142214A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Bausch Health Ireland Limited Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders
MX427410B (es) 2019-09-24 2025-10-13 Bausch Health Ireland Ltd Formulaciones liquidas de rifaximina
WO2021191312A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Bausch Health Ireland Limited Methods of treating covid-19 with rifaximin
CA3184054A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Jacob Cole Targeted release rifaximin compositions
KR20230088761A (ko) * 2020-10-13 2023-06-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 재가공하는 방법
US20230398102A1 (en) 2020-10-29 2023-12-14 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations for use inthe treatment of sickle cell disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341785A (en) * 1980-05-22 1982-07-27 Alfa Farmaceutici S.P.A. Imidazo-rifamycin derivatives with antibacterial utility
EP0161534A2 (en) * 1984-05-15 1985-11-21 ALFA FARMACEUTICI S.p.A. New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
WO2006094662A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal
MD3653F2 (ro) * 2003-11-07 2008-07-31 Alfa Wassermann S.P.A. Forme polimorfe de rifaximina, procedee deobtinere a lor si utilizarea acestora in calitatede antibiotic

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2043847A1 (ro) 1969-05-30 1971-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd
CH571064A5 (en) 1973-03-01 1975-12-31 Archifar Ind Chim Trentino Recovery of rieamycin from broths - by oxidn to an insol form
US4267274A (en) 1973-04-26 1981-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Streptomyces mediterranei mutant capable of production of rifamycin B
GB1470426A (en) 1974-08-30 1977-04-14 Lepetit Spa Rifamycins
CA1215976A (en) 1984-05-15 1986-12-30 Vincenzo Cannata New process for the synthesis of imidazo rifamycins
IT1199413B (it) 1984-09-26 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
CA2082809C (en) 1990-06-29 1995-10-17 Marino Nebuloni Pure crystalline form of rifapentine
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
IT1264494B1 (it) 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
US6271001B1 (en) 1995-03-23 2001-08-07 Bio Polymers Pty. Ltd. Cultured plant cell gums for food, pharmaceutical, cosmetic and industrial applications
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
JP4195728B2 (ja) 1996-10-16 2008-12-10 ナポ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド プロアントシアニジンポリマー止瀉組成物の腸溶製剤
IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1998-12-10 Alfa Wassermann Spa Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
US6770623B1 (en) 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US20030157174A1 (en) 2000-03-23 2003-08-21 Takayuki Tsukuda Enteric granular preparations of hardly water soluble drugs characterized by containing water-repellent component
US20040170617A1 (en) 2000-06-05 2004-09-02 Finegold Sydney M. Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
CA2426393C (en) * 2000-10-31 2012-05-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
DK1383512T3 (da) 2001-05-03 2004-11-15 Farmigea Spa Anvendelse af sucralfat til behandling af cervikal erosion
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
WO2003101460A1 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Cac Corporation External preparations for treating dermatitis
RU2223764C1 (ru) * 2002-07-16 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" Способ получения липосомальной формы рифампицина
CZ13908U1 (cs) 2003-10-08 2004-01-05 Cpn Spol. S R.O. Kosmetický přípravek s vysokomolekulární antioxidační složkou
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US20080262024A1 (en) 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
BRPI0513417A (pt) 2004-07-16 2008-05-06 Cipla Ltd composição farmacêutica estável, usos de um poliol, e de uma composição, processo para preparar uma composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição responsiva à administração de uma anti-histamina
US8003118B2 (en) 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
US20060210483A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections
US20060210492A1 (en) 2005-03-02 2006-09-21 Kodsi Robert E Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
ITBO20050388A1 (it) 2005-06-06 2006-12-07 Alfa Wassermann Spa Formulazione mucoadesive utili in dispositivi medici in preparazioni farmaceutiche
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
EP2069363B1 (en) 2006-09-22 2013-03-20 Cipla Ltd. Rifaximin in an amorphous form
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
ES2798253T3 (es) 2007-07-06 2020-12-10 Lupin Ltd Composiciones farmacéuticas de rifaximina
JP5755878B2 (ja) 2007-07-06 2015-07-29 ルパン リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ リファキシミンの薬剤組成物
WO2009008006A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
JP2010259452A (ja) * 2007-08-21 2010-11-18 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 画像診断支援装置及び画像診断支援方法
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009047801A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8067429B2 (en) 2008-02-25 2011-11-29 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
PT2252148T (pt) 2008-02-26 2020-01-23 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento da síndrome do intestino irritável
HRP20140939T1 (hr) 2008-05-07 2014-11-21 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Davanje preparata za äśišä†enje crijeva i antibiotika za lijeäśenje bolesti crijeva
BRPI0920465A2 (pt) 2008-10-02 2018-03-20 Salix Pharmaceuticals, Inc. metodo de tratamento de encefalopatia hepática
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
US20100317681A1 (en) 2009-06-15 2010-12-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Modulation of systemic exposure to rifaximin
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
WO2010044093A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Strides Arcolab Limited Formulations containing rifaximin
US8916193B2 (en) 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes
JP5276505B2 (ja) * 2009-04-06 2013-08-28 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機
IT1397617B1 (it) 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
MX2011013427A (es) 2009-06-15 2012-04-20 Salix Pharmaceuticals Ltd Modulacion de exposicion sistemica a rifaximina.
NZ598671A (en) 2009-09-13 2014-02-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs)
EP2493471B1 (en) 2009-10-26 2019-11-27 Thomas Julius Borody Novel enteric combination therapy
RU2012121599A (ru) 2009-10-27 2013-12-10 Люпин Лимитед Твердая дисперсия рифаксимина
WO2011061748A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
BR112012012315A2 (pt) 2009-11-23 2018-10-16 Cipla Ltd composição farmacêutica para administração retal tópica na forma de espuma, uso de uma composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou alívio de um dustúrbio no reto, cólon, íleo terminal ou anus, processo para fabricação de uma composição farmacêutica contendo rifaximina, uso de silicone e dispensador para composição farmacêutica
EP2503989A2 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Cipla Limited Topical foam composition
US8952159B2 (en) 2009-12-28 2015-02-10 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
CN101773465B (zh) 2010-01-19 2012-11-07 南京泛太化工医药研究所 以氨基酸为稳定剂的聚合物胶束载药系统
AU2011218129A1 (en) 2010-02-18 2012-08-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating infection
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
AU2011225810B2 (en) 2010-03-10 2014-11-06 Lupin Limited Rifaximin ready-to-use suspension
ES2682051T3 (es) 2010-04-23 2018-09-18 The Procter & Gamble Company Composición detergente
WO2011153444A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Salix Pharmaceuticals, Ltd New forms of rifaximin and uses thereof
CA2802874A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
SMT202000390T1 (it) 2010-07-12 2020-09-10 Salix Pharmaceuticals Inc Formulazioni di rifaximina e loro usi
CN103221032A (zh) 2010-09-13 2013-07-24 西普拉有限公司 药物组合物
WO2012035544A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Sequent Scientific Ltd. A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012060675A1 (es) 2010-11-05 2012-05-10 Interquim, S.A. De C.V. Proceso para la preparación de rifaximina amorfa
WO2012076832A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
WO2012109605A2 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Forms of rifaximin and uses thereof
CA2834829A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
ITMI20110890A1 (it) 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
WO2012155981A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Friulchem Spa New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
US20130184302A1 (en) 2011-11-02 2013-07-18 Enoch Bortey Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
AU2013212008A1 (en) 2012-01-25 2014-07-10 Alfa Wassermann S.P.A. Rifaximin derivative and uses thereof
JP2013184902A (ja) 2012-03-06 2013-09-19 Aska Pharmaceutical Co Ltd リファキシミン含有結晶
US9359374B2 (en) 2012-06-13 2016-06-07 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US9849090B2 (en) 2012-12-12 2017-12-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
CN105324109A (zh) 2013-04-12 2016-02-10 意大利阿尔法韦士曼制药公司 Nsaid施用和相关的组合物、方法和系统
WO2014186675A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using rifaximin in position emission tomography (pet) scans
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ITMI20131307A1 (it) 2013-08-02 2015-02-02 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Processo per la preparazione di refaximina k
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
US9765088B2 (en) 2014-04-19 2017-09-19 Granules India Limited Process for the preparation of rifamycin derivatives
AU2015260837B2 (en) 2014-05-12 2019-02-28 Alfasigma S.P.A. New solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
WO2016063289A2 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
WO2017021975A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of crystalline forms of rifaximin
HUE040253T2 (hu) 2016-03-24 2019-02-28 Sandoz Ag Rifaximin alfa&deltát tartalmazó gyógyászati készítmény
HUE044432T2 (hu) 2016-03-24 2019-10-28 Sandoz Ag Rifaximin alfá-t tartalmazó, hosszan eltartható kompozíció
US9988398B2 (en) 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
WO2018158646A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Granules India Limited Rifaximin crystalline form
WO2018178777A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Granules India Limited Process for the preparation of rifaximin crystalline form
CA3013161C (en) 2017-04-26 2020-03-24 Sandoz Ag Oral dosage form comprising rifaximin in form beta
RU2020102511A (ru) 2017-06-26 2021-07-27 Биофер С.П.А. Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341785A (en) * 1980-05-22 1982-07-27 Alfa Farmaceutici S.P.A. Imidazo-rifamycin derivatives with antibacterial utility
IT1154655B (it) * 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
EP0161534A2 (en) * 1984-05-15 1985-11-21 ALFA FARMACEUTICI S.p.A. New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
EP0161534B1 (en) * 1984-05-15 1989-09-20 ALFA FARMACEUTICI S.p.A. New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
MD3653F2 (ro) * 2003-11-07 2008-07-31 Alfa Wassermann S.P.A. Forme polimorfe de rifaximina, procedee deobtinere a lor si utilizarea acestora in calitatede antibiotic
WO2006094662A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Alfa Wassermann S.P.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal

Also Published As

Publication number Publication date
US20220119403A1 (en) 2022-04-21
WO2006094662A1 (en) 2006-09-14
NZ556737A (en) 2011-11-25
RS20070364A (sr) 2009-01-22
PL1698630T3 (pl) 2014-12-31
US9271968B2 (en) 2016-03-01
US8741904B2 (en) 2014-06-03
EP1698630A8 (en) 2006-10-25
JP2013216710A (ja) 2013-10-24
US20150073007A1 (en) 2015-03-12
ES2522895T3 (es) 2014-11-19
ZA200707397B (en) 2009-03-25
IL184694A0 (en) 2007-12-03
MA29345B1 (fr) 2008-03-03
US20120245355A1 (en) 2012-09-27
MEP34408A (en) 2011-02-10
US10703763B2 (en) 2020-07-07
SI1698630T1 (sl) 2015-01-30
EP1698630B1 (en) 2014-09-03
RS54570B1 (sr) 2016-06-30
PT1698630E (pt) 2014-09-15
EP1698630A1 (en) 2006-09-06
MD20070265A (ro) 2008-05-31
CN1900077A (zh) 2007-01-24
KR20060096242A (ko) 2006-09-11
US20200277301A1 (en) 2020-09-03
US8518949B2 (en) 2013-08-27
BRPI0608073A2 (pt) 2009-11-03
CA2594789C (en) 2010-09-14
CA2594789A1 (en) 2006-09-14
US20160362419A1 (en) 2016-12-15
KR100885755B1 (ko) 2009-02-26
RU2007136430A (ru) 2009-04-10
TNSN07292A1 (en) 2008-12-31
BRPI0608073A8 (pt) 2017-12-26
US20130310410A1 (en) 2013-11-21
HK1096396A1 (en) 2007-06-01
NO20074988L (no) 2007-11-30
HRP20070433B1 (hr) 2015-02-27
US8193196B2 (en) 2012-06-05
US20180291032A1 (en) 2018-10-11
JP5737825B2 (ja) 2015-06-17
MD4081F2 (ro) 2010-12-31
UA89809C2 (uk) 2010-03-10
US20090130201A1 (en) 2009-05-21
JP2008531623A (ja) 2008-08-14
DK1698630T3 (da) 2014-12-08
AU2006222312B2 (en) 2011-11-03
HRP20070433A2 (en) 2007-11-30
MX2007010742A (es) 2007-09-12
CN1900077B (zh) 2012-04-11
ME00272B (me) 2011-05-10
US20200002350A1 (en) 2020-01-02
AU2006222312B8 (en) 2011-11-17
RU2397985C2 (ru) 2010-08-27
AU2006222312A1 (en) 2006-09-14
NO342197B1 (no) 2018-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4081F2 (ro) Forme polimorfe de rifaximina, procedee de obtinere si utilizare a acestora in calitate de preparate medicamentoase cu activitate antibiotica
MD3653G8 (ro) Forme polimorfe de rifaximină, procedee de obţinere a lor şi utilizarea acestora în calitate de antibiotic
WO2011048604A3 (en) Processes for the preparation of darunavir and the amorphous form thereof
WO2008123373A1 (ja) コロイダルシリカ及びその製造方法
HUP0202609A2 (hu) Rapamicinszármazékok regioszelektív előállítása
WO2008020421A3 (en) Compositions comprising calcium citrate malate and methods for making the same
JP5462996B2 (ja) 垂盆草から得られる肝保護剤、該肝保護剤を含有する医薬又は食品、及び垂盆草から得られる新規メガスチグマン化合物。
WO2004096149A3 (en) Industrially scalable nucleoside synthesis
WO2005063731A3 (en) Production of dihydronepetalactone by reduction of nepetalic acid
MY144578A (en) New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
WO2008067156A3 (en) Production of high-purity titanium monoxide and capacitor production therefrom
SG151297A1 (en) Process for producing flavone c glycoside derivatives
EP3178833B1 (en) Crystal of alkali metal n-acetylneuraminate anhydrate, and method for producing same
CN109913953B (zh) 戊二胺制备过程中含硫酸钙固渣的处理方法
WO2006135656A3 (en) Processes for the preparation of paclitaxel
WO2006110534A3 (en) A process for preparing a crystalline form of halobetasol propionate
CN109928771A (zh) 一种中低温日用镁质瓷的制备方法
CN109928725A (zh) 一种高温日用细瓷的制备方法
WO2006023669A3 (en) Process for the production of levorphanol and related compounds
CN109928719A (zh) 一种低温日用陶瓷的制备方法
GB2441902A (en) Novel method for preparing ginseng to obtain increased amount of ginsenoside RG5
Dong et al. STUDIES ON SYNTHESIS OF BETA-SiAlON AND BETA-SiAlON-SiC COMPOSITES
Zhang et al. Synthesis of O'-sialon powder by reduction-nitridation method.
Zhang Synthesis of AlON powder by sol-gel and reduction-nitridation method.
CN109160734A (zh) 树皮釉及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
TC4A Change of name of proprietor (patent for invention)

Owner name: ALFASIGMA S.P.A., IT VIALE SARCA N. 223, MILANO (M

Free format text: PREVIOUS NAME OF PROPRIETOR: ALFA WASSERMANN S.P.A., IT VIA ENRICO FERMI, 1, I-65020 ALANNO (PE), ITALIA