MX2007010742A - Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su produccion y uso de la misma en preparaciones medicinales. - Google Patents

Abstract

Las formas polimorfas cristalinas de antibiotico de rifaximina (INN) denominado rifaximina d y rifaximina e utiles en la produccion de preparaciones medicinales que contiene rifaximina para uso oral y topico y obtenidas por medio de un procedimiento de cristalizacion que se lleva a cabo por disolucion en caliente de la rifaximina cruda en alcohol etilico y al provocar la cristalizacion del producto mediante la adicion de agua a una temperatura determinada y durante un periodo determinado, seguido por un secado que se lleva a cabo bajo condiciones controladas hasta alcanzar un contenido de agua fijo en el producto final, son el objetivo de la invencion.

Description

NUEVAS FORMAS POLIMORFAS DE RIFAXIMINA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PRODUCCIÓN Y USO DE LA MISMA EN PREPARACIONES MEDICINALES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La rifaximina (INI; véase The Merck Index, XIII Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina, exactamente es una pirido-imidazo rifamicina descrita y reclamada en la patente Italiana IT 1154655, aunque la patente Europea EP 0161534 describe y reclama un procedimiento para su producción partiendo de la rifamicina O (The Merck Index, XIII Ed., 8301 ). Ambas patentes describen las purificación de la rifaximina en una manera genérica estableciendo que la cristalización puede llevarse a cabo en solventes adecuados o sistemas de solvente y muestran de manera breve en algunos ejemplos que el producto que proviene de la reacción puede cristalizarse de la mezcla 7:3 de alcohol etílico/agua y puede secarse tanto bajo presión atmosférica como bajo vacío sin establecer de ninguna manera ni las condiciones experimentales de cristalización y de secado, ni características cristalográficas distintivas del producto obtenido. La presencia de polimorfos diferentes no ha sido notada y por lo tanto las condiciones experimentales descritas en ambas patentes han sido desarrolladas con el objetivo de obtener un producto homogéneo que tenga una pureza adecuada a partir del punto de vista químico, además de los aspectos cristalográficos del producto por sí mismo. Ahora se ha encontrado, de manera inesperada, que existen algunas formas polimorfas cuya formación, además del solvente, depende de las condiciones de tiempo y temperatura a las cuales se lleva a cabo la cristalización y el secado. Estas formas polimorfas ordenadas serán, por último, convenientemente identificadas como rifaximina d (figura 1 ) y rifaximina e (figura 2) en la base de sus difractogramas específicos respectivos reportados en la solicitud de la presente. Las formas polimorfas de la rifaximina han sido caracterizadas a través de la técnica de difracción de rayos X en polvo. La identificación y caracterización de estas formas polimorfas y, de manera contemporánea, la definición de las condiciones experimentales para obtenerlas es muy importante para un compuesto provisto con actividad farmacológica que, igual que la rifaximina, se comercializa como preparación medicinal, tanto para uso humano como veterinario. De hecho se sabe que el polimorfismo de un compuesto que puede ser utilizado como principio activo contenido en una preparación medicinal puede influir en las propiedades fármaco-toxicológicas del fármaco. Diferentes formas polimorfas de un principio activo administrado como fármaco bajo forma oral o tópica pueden modificar muchas propiedades del mismo como biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad, color, capacidad de compresión, capacidad de flujo y funcionamiento con modificación consecuente de perfiles de seguridad toxicológica, efectividad clínica y eficiencia productiva. Lo anteriormente mencionado se confirma con autoridad por el hecho de que las autoridades que regulan el otorgamiento de la autorización para la admisión de fármacos en el mercado requieren que los métodos de fabricación de los principios activos sean estandarizados y controlados de tal manera que den resultados homogéneos y firmes en términos de polimorfismo de los lotes de producción (CPMP/QWP/96, 2003 - Notas para orientación en química de nueva sustancial activa; CPMP/ICH/367/96 - Notas para especificaciones de orientación: procedimientos de prueba y criterios de aceptación para nuevas sustancias de fármaco y nuevos productos de fármaco: sustancias químicas; fecha para entrar en operación: Mayo 2000). La necesidad de la estandarización anteriormente mencionada ha sido fortalecida en el campo de antibióticos de rifamicina a partir de Henwood S.Q., de Villiers M.M., Liebenberg W. and Lotter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), que ha averiguado que los lotes de producción diferentes de rifampicina (INN) elaborados por diferentes fabricantes difieren entre los mismos ya que muestran diferentes características polimorfas, y como consecuencia muestran diferentes perfiles de disolución junto con alteración consecuente de propiedades farmacológicas respectivas. Al aplicar los procedimientos de cristalización y secado genéricamente descritos en las patentes anteriores IT 1154655 y EP 0161534 se ha encontrado que bajo algunas condiciones experimentales la forma levemente cristalina de rifaximina se obtiene mientras bajo otras condiciones experimentales se obtienen las otras formas polimorfas cristalinas de la rifaximina. Además se ha encontrado que algunos parámetros, absolutamente no descritos en las patentes anteriormente mencionadas, como por ejemplo las condiciones de conservación y la humedad relativa del ambiente, tienen el efecto sorprendente de determinar la forma del polimorfo. La formas polimorfas de la rifaximina objeto de la solicitud de patente de la presente nunca se han observado o se han hecho hipótesis sobre ellas, aunque se piensa que un solo producto homogéneo puede siempre obtenerse con cualquier método que se elija dentro de la gama de las condiciones descritas, sin consideración de las condiciones utilizadas para cristalización, secado y conservación. Ahora se ha encontrado que la formación de las formas d y e depende de la presencia de agua dentro del solvente de cristalización, de la temperatura a la cual se cristaliza el producto y de la cantidad de agua presente en el producto al final de la fase de secado. La forma d y la forma e de rifaximina han sido sintetizadas y son el objeto de la invención. En particular la forma d se caracteriza por el contenido residual de agua en el material sólido secado en la escala de 2.5% y 6% (p/p), más preferiblemente de 3% y 4.5%, mientras la forma e es el resultado de una transición polimórfica bajo temperatura controlada que se mueve desde la forma d. Estos resultados tienen una importancia importante ya que determinan las condiciones de fabricación industrial de algunos pasos de funcionamiento que podrían no ser considerados críticos para la determinación del polimorfismo de un producto, como por ejemplo el mantenimiento para un producto cristalizado de una cantidad de agua en una escala rigurosa de valores, o el procedimiento de secado del producto final, en donde una forma, principalmente la forma d, debe obtenerse antes de continuar el secado para obtener la forma e, o las condiciones de conservación del producto final, o las características del contenedor en donde se conserva el producto. La rifaximina ejerce su actividad antibacteriana amplia en el tracto gastrointestinal contra bacterias gastrointestinales localizadas que provocan diarrea infecciosa incluyendo cepas anaeróbicas. Se ha reportado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus características químicas y físicas (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)). Ahora se ha encontrado que es posible en base a las dos formas polimorfas identificadas de rifaximina, modular su nivel de adsorción sistémica, y esto es parte de la presente invención, al administrar distintas formas polimorfas de rifaximina, principalmente rifaximina d y rifaximina e. Es posible tener una diferencia en la absorción de casi 100 veces en la escala de 0.001 a 0.3 µg/ml en sangre. La diferencia evidenciada en la biodisponibilidad es importante ya que puede diferenciar el comportamiento farmacológico y toxicológico de dos polimorfos de rifaximina d y e. Como un hecho, la rifaximina e se absorbe de manera insignificante a través de la vía oral mientras que la rifaximina d muestra una absorción moderada. La rifaximina e prácticamente no se absorbe, puede actuar únicamente a través de una acción tópica incluyendo el caso del tracto gastrointestinal, con la ventaja de una toxicidad muy baja. Por otro lado, la rifaximina d, que se absorbe moderadamente, puede encontrar un uso útil contra microorganismos sistémicos, capaces de ocultarse a sí mismos o eludir parcialmente la acción de los antibióticos tópicos. Con respecto a eventos adversos posibles acoplados al uso terapéutico de rifaximina de relevancia particular es la inducción de resistencia bacteriana a los antibióticos. Generalmente hablando, siempre es posible en la práctica terapéutica con antibióticos inducir resistencia bacteriana al mismo o a otro antibiótico a través de la selección de cepas resistentes. En caso de rifaximina, este aspecto es particularmente relevante, ya que la rifaximina pertenece a la familia de rifamicina, un elemento del cual, la rifampicina, se utiliza en gran medida en terapia de tuberculosis. El tratamiento de transcurso corto actual de tuberculosis es una terapia de combinación que implica cuatro ingredientes farmacéuticos activos: rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida y entre ellos la rifampicina juega un papel pivotal. Por lo tanto, cualquier fármaco puede arriesgar la eficacia de la terapia al seleccionar que la resistencia a rifampicina puede ser dañina. (Kremer L. et al. "Re-emergence of tuberculosis: strategies and treatment", Expert Opin. Investig.Drugs, 11 (2), 153-157, (2002)). En principio, buscando la similitud estructural entre rifaximina y rifampicina, puede ser posible utilizar rifaximina para seleccionar cepas resistentes de M. tuberculosis e inducir resistencia cruzada a rifampicina. Con el fin de evitar este evento negativo es crucial tener un control de cantidad de rifaximina sistémicamente absorbida. Bajo este punto de vista, la diferencia encontrada en la absorción sistémica de las formas d y e de la rifaximina es importante, ya que también en concentración sub-inhibidora de rifaximina, tal como en la escala de 0.1 a 1 µg/ml, la selección de mutantes resistentes ha sido demostrada como posible (Márchese A. et al. In Vitro activity of rifaximin, metronidazole y vancomicyn against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobíc and aerobic bacteria, includíng ammonia-producing species. Chemotherapy, 46 (4), 253-266, (2000)). De acuerdo con lo que se dijo anteriormente, la importancia de la presente invención, que ha conducido al conocimiento de la existencia de las formas polimorfas de rifaximina antes mencionadas y a varias vías industriales para fabricación de formas individuales puras que tienen diferentes propiedades farmacológicas, se fortalece claramente. Las formas anteriormente mencionadas d y e pueden utilizarse de manera útil como productos puros y homogéneos en la fabricación de preparaciones medicinales que contienen rifaximina. Como ya se dijo, el procedimiento para fabricar rifaximina a partir de rifamicina O descrita y reclamada en EP 0161534 es deficiente desde el punto de vista de la purificación e identificación del producto obtenido; muestra algunos límites también desde el punto de vista sintético con respecto, por ejemplo, a los tiempos de reacción muy prolongados de 16 a 72 horas, muy poco adecuado para un uso industrial y además porque no proporciona la reducción in situ de la rifaximina oxidada que puede formarse dentro de la mezcla de reacción. Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención es un procedimiento mejorado para la fabricación industrial de formas d y e de rifaximina, aquí reclamada como productos y utilizable como se define y principios activos homogéneos en la fabricación de preparaciones medicinales que contienen dicho principio activo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como ya se dijo, la forma d y la forma e de antibiótico conocido como rifaximina (INN), los procedimientos para su producción y el uso de la misma en la fabricación de preparaciones medicinales para vía oral o tópica, son el objetivo de la presente invención. Un objetivo del procedimiento de la presente invención comprende hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con un exceso de 2-amino-4-metilpiridina, preferiblemente de 2.0 a 3.5 equivalentes molares, en una mezcla de solvente elaborada de agua y alcohol etílico en relaciones volumétricas entre 1 :1 y 2:1 , durante un período entre 2 y 8 horas a una temperatura entre 40°C y 60°C. Al final de la reacción la masa de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido clorhídrico concentrado acuoso, bajo agitación fuerte, con el fin de reducir la pequeña cantidad de rifaximina oxidada que se forma durante la reacción y finalmente el pH se lleva a aproximadamente 2.0 por medio de una adición adicional de solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico, con el fin de remover mejor el exceso de 2-amino-4-metilpiridina utilizada en la reacción. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con la misma mezcla de solvente agua/alcohol etílico utilizado en la reacción. Dicho producto semiterminado es denominado "rifaximina cruda". La rifaximina cruda puede registrarse directamente al paso subsecuente de purificación. Alternativamente, en caso de que se esperen tiempos prolongados de conservación del producto semiterminado, la rifaximina cruda puede secarse bajo vacío a una temperatura menor a 65°C durante un período entre 6 y 24 horas, dicho producto semiterminado puede ser denominado "rifaximina cruda seca". La rifaximína cruda así obtenida y/o rifaximina cruda seca se purifican al disolverlas en alcohol etílico a una temperatura entre 45°C y 65°C y al cristalizarlas mediante la adición de agua, preferiblemente en cantidades en peso entre 15% y 70% con respecto a la cantidad en peso del alcohol etílico utilizado para la disolución, y al mantener la suspensión obtenida a una temperatura entre 50°C y 0°C bajo agitación durante un período entre 4 y 36 horas. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con agua y se seca bajo vacío o bajo presión normal, con o sin un agente de secado, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 105°C durante un período entre 2 y 72 horas. El logro de las formas d y e depende de las condiciones elegidas para la cristalización. En particular, la composición de la mezcla de solvente a partir de la cual se lleva a cabo la cristalización, la temperatura a la cual se mantiene la mezcla de reacción después de la cristalización y el período al cual se mantiene la temperatura, han probado ser críticos. Más precisamente, las rifaximinas d y e se obtienen cuando la temperatura se lleva primero a un valor entre 28°C y 32°C con el fin de provocar el inicio de la cristalización, posteriormente la suspensión se lleva a una temperatura entre 40°C y 50°C y se mantiene a este valor durante un período entre 6 y 24 horas, posteriormente la suspensión se enfría rápidamente a 0°C, en un período entre 15 minutos y una hora, se filtra, el sólido se lava con agua y posteriormente se seca. El paso de secado tiene una parte importante en obtener las formas polimorfas d y e de la rifaximina y debe verificarse por medio de un método adecuado que se ajuste para la dosis de agua, como por ejemplo el método Karl Fisher, con el fin de verificar la cantidad de agua restante presente en el producto bajo secado. La obtención de la rifaxímina d durante el secado de hecho depende de la cantidad restante final de agua que debe estar comprendida de 2.5% (p/p) y 6% (p/p), más preferiblemente entre 3% y 4.5%, y no a partir de condiciones experimentales de presión y temperatura a las cuales este límite crítico de porcentaje de agua se logra. Con el fin de obtener la forma e levemente adsorbida se debe iniciar desde la forma d y se debe continuar el secado bajo vacío o a una presión atmosférica, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, en presencia o ausencia de agentes de secado, siempre que el secado se prolongue durante el tiempo necesario de manera que se logre la conversión en la forma e. Tanto las formas d como e de rifaximina son higroscópicas, absorben agua en una manera reversible durante el tiempo en presencia de condiciones adecuadas de presión y humedad en el ambiente y son susceptibles a transformación a otras formas.

Las transiciones de una forma a otra resultan ser importantes en el ámbito de la invención, ya que pueden ser método de fabricación alternativo para obtener la forma deseada para la producción de las preparaciones medicinales. Por lo tanto, el procedimiento que permite a la rifaximína d tornarse en rifaximina e en una manera industrial válida es una parte importante de la invención. El procedimiento con respecto a la transformación de rifaximina d en rifaximina e comprende secar la rifaximina d bajo vacío o a presión atmosférica, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, en presencia o ausencia de agentes de secado, y manteniéndola durante un período hasta que la conversión se obtiene, generalmente entre 6 y 36 horas. De lo anteriormente dicho, resulta que durante la fase de conservación del producto debe tenerse un cuidado particular de manera que las condiciones ambientales no cambien el contenido de agua del producto, al conservar el producto en ambiente teniendo humedad controlada o en contenedores cerrados que no permitan en una manera importante el intercambio de agua con el ambiente exterior. El polimorfo denominado rifaximina d se caracteriza a partir de un contenido de agua en la escala entre 2.5% y 6%, preferiblemente entre 3.0% y 4.5% y de un difractograma de rayos X en polvo (reportado en la figura 1 ) que muestra picos en los valores de los ángulos de difracción 2T de 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1 °±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8°±0.2, 1 1.3°±0.2, 12.1 °±0.2, 17.0°±0.2, 17.3°±0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1 °±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2. El polimorfo denominado rifaximina e se caracteriza de un difractograma de rayos X en polvo (reportado en la figura 2) que muestra picos en los valores de los ángulos de difracción 2T de 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2°±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1 °±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0°±0.2, 19.4°±0.2. Los difractogramas se han llevado a cabo por medio del instrumento Philips X'Pert dotado con geometría Bragg-Brentano bajo las siguientes condiciones de trabajo: Tubo de rayos X: cobre Radiación utilizada: K (a 1 ), K (a2) Tensión y corriente del generador: KV 40, mA 40 Monocromador: grafito Tamaño del paso: 0.02 Tiempo por paso: 1.25 segundos Valor 2T angular de partida y final::3.0°-30.0° La evaluación del contenido de agua presente en las muestras analizadas siempre se lleva a cabo por medio del método Karl Fisher. La rifaximina d y rifaximina e difieren entre sí también porque que muestran diferencias importantes con respecto a la biodisponibilidad. Un estudio de biodisponibilídad de los dos polimorfos ha sido llevado a cabo en perros hembra Beagle, tratados por vía oral con una dosis 100 mg/Kg en cápsula de uno de los polimorfos, recolectando muestras de sangre de la vena yugular de cada animal antes de cada dosificación y 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de cada dosificación, transfiriendo las muestras en tubos que contienen heparina y separando el plasma mediante centrifugación. El plasma ha sido probado para rifaximina en el método LC-MS/MS validado y la concentración máxima en plasma observada (Cmáx), el tiempo para alcanzar la Cmáx (tmáx), y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) han sido calculados. Los datos experimentales reportados en el siguiente cuadro 1 muestran claramente que la rifaximina e se absorbe de manera insignificante, mientras que la rifaximina d se absorbe a un valor (Cmáx = 0.308 µg/ml). comprendido en la escala de 0.1 a 1.0 µg/ml.

CUADRO 1 Parámetros farmacocinéticos para polimorfos de rifaximina después de una administración oral individual de 100 mg/kg por cápsula a perros hembra Los resultados experimentales anteriores además señalan las diferencias que existen entre los dos polimorfos de rifaximina. Las formas d y e pueden utilizarse de manera útil en la producción de preparaciones medicinales que tienen actividad antibiótica, que contienen rifaximina, para uso oral y tópico. Las preparaciones medicinales para uso oral contienen la rifaximina d y e junto con excipientes usuales como agentes de dilución como manitol, lactosa y sorbitol; agentes de unión como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona; agentes lubricantes como talcos, estearatos, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal; agentes desintegrantes como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros reticulados; agentes de color, sabor y agentes edulcorantes. Todas las preparaciones sólidas administrables por vía oral pueden utilizarse en el ámbito de la presente invención, por ejemplo tabletas revestidas o no revestidas, capsulas elaboradas de gelatina suave y dura, pildoras revestidas con azúcar, trociscos, hojas de obleas, pellas y polvos en paquetes sellados. Las preparaciones medicinales para uso tópico contienen la rifaximina d y e junto con excipientes usuales como petrolato, cera blanca, lanolina, y derivados de la misma, alcohol estearílico, propilenglicol, laurilsulafto de sodio, esteres de alcoholes de polioxietileno graso, esteres de ácido de polioxietileno graso, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicoles, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio.

Todas las preparaciones tópicas pueden utilizarse en el ámbito de la presente invención por ejemplo los ungüentos, las pomadas, las cremas, los geles y las lociones. La invención se ilustra a continuación a partir de algunos ejemplos que no deben tomarse como limitativos de la invención: de lo que se describe resulta de hecho evidente que las formas d y e pueden obtenerse al combinar adecuadamente entre las mismas, las condiciones anteriormente mencionadas de cristalización y secado.

EJEMPLO 1 Preparación de rifaximina cruda y de rifaximina cruda seca En un matraz de tres cuellos equipado con un agitador mecánico, el termómetro y condensador de reflujo, 120 ml de agua desmineralizada, 96 ml de alcohol etílico, 63.5 g. de rifamicina O y 27.2 g de 2-amino-4-metilpiridina se cargan en sucesión a temperatura ambiente. Después de cargar, la masa se calienta a 47±3°C, y se mantiene bajo agitación a esta temperatura durante 5 horas, posteriormente se enfría a 20±3°C y, durante 30 minutos, se agrega, con una mezcla, preparada por separado, elaborada de 9 ml. de agua desmineralizada, 12.6 ml de alcohol etílico, 1.68 g de ácido ascórbico y 9.28 g de ácido clorhídrico concentrado acuoso. Al final de la adición, la masa se mantiene bajo agitación durante 30 minutos a una temperatura interior de 20±3°C y posteriormente, a la misma temperatura, 7.72 g de ácido clorhídrico concentrado se verte gota a gota hasta un pH igual a 2.0. Al final de la adición, la masa se mantiene bajo agitación, siempre a una temperatura interior igual a 20°C durante 30 minutos, posteriormente el precipitado se filtra y se lava por medio de una mezcla elaborada de 32 ml de agua desmineralizada y 25 ml de alcohol etílico. La "rifaximina cruda" asi obtenida (89.2 g) se seca bajo vacío a temperatura ambiente durante 12 horas obteniendo 64.4 de "rifaximina cruda seca" que muestra un contenido de agua igual a 5.6%. El producto al secarlo adicionalmente bajo vacío hasta el peso de 62.2 g de rifaximina cruda seca que tiene un contenido de agua igual a 3.3%, cuyo difractograma corresponde a la forma poliforma d caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo, muestra picos en valores de ángulos 20 de 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1 °±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8X0.2, 11.3°±0.2, 12.1 °±0.2, 17.0°±0.2, 17.3°±0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1 °±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2. El producto es higroscópico.

EJEMPLO 2 Preparación de rifaximina e El ejemplo 1 se repite y después de haber obtenido la forma d, el polvo sólido se seca además bajo vacío durante 24 horas a temperatura 65°C. El producto obtenido es rifaximina e caracterizada por un difractograma de rayos X e polvo que muestra picos con valores de ángulos 2T de 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1 °±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0X0.2, 19.4°±0.2.

EJEMPLO 3 Biodisponibilidad en perros por vía oral Ocho perros hembra Beagle de raza pura con 20 semanas de edad y con un peso entre 5.0 y 7.5 kg se dividieron en dos grupos de cuatro. El primero de estos grupos ha sido tratado con rifaximina d, el segundo con rifaximina e de conformidad con el siguiente procedimiento. A cada perro se le administró por vía oral 100 mg/kg de uno de los polimorfos de rifaximina en cápsulas de gelatina y muestras de sangre de 2 ml de cada una recolectada de la vena yugular de cada animal antes de cada suministro y 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Cada muestra se transfirió a un tubo que contiene heparina como anticoagulante y se centrifugó; el plasma se dividió en dos alícuotas, cada una de 500 µl, y se congelaron a -20°C. La rifaximina contenida en el plasma se probó por medio del método LC-MS/MS validado y los siguientes parámetros se calcularon de conformidad con los análisis no-compartimentales estándares: Cmáx = concentración máxima de plasma observado de rifaximina en plasma; Tmáx = tiempo al cual se alcanza la Cmáx; AUC = área bajo la curva de concentración-tiempo calculada a través de la regla trapezoidal lineal. Los resultados reportados en el cuadro 1 muestran claramente cómo la rifaximina d se absorbe mucho más, más de 40 veces, con respecto a la rifaximina e que prácticamente no se absorbe.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un polimorfo de la rifaximina antibiótica denominada rifaximina d, caracterizado por un contenido de agua en la escala de 2.5% (p/p) a 6% (p/p), preferiblemente comprendido entre 3.0% y 4.5%, y de un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en valores de ángulos de difracción 20 de 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1 °±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8°±0.2, 1 1.3°±0.2, 12.1 °±0.2, , 17.0°±0.2, 17.3°+0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1 °±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2. 2.- Un polimorfo de la rifaximina antibiótica denominada rifaximina e, caracterizado por un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos en valores de los ángulos de difracción 20 de 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2°±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1 °±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0°±0.2, 19.4°±0.2. 3.- Un procedimiento para la producción de rifaximinas d y e, caracterizado porque un equivalente molar de rifamicina O se hace reaccionar con un exceso de 2-amino-4-metilpiridina, preferiblemente de 2.0 a 3.5 equivalentes molares, en una mezcla de solvente elaborada de agua y alcohol etílico en relaciones volumétricas entre 1 :1 y 2:1 durante un período entre 2 y 8 horas a una temperatura entre 40°C y 60°C, la masa de reacción se trata a temperatura ambiente con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido clorhídrico acuoso concentrado, la masa de reacción se lleva a un pH de 2.0 por medio de la solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico, la suspensión se filtra, el sólido obtenido se lava con la misma agua/mezcla de solvente de alcohol etílico utilizada en la reacción, la rifaximina cruda así obtenida se purifica al disolverla en alcohol etílico a una temperatura entre 45°C y 65°C, al provocar la precipitación mediante adición de agua, preferiblemente en cantidades en peso entre 15% y 70% con respecto a la cantidad en peso del alcohol etílico utilizado para la disolución, al disminuir la temperatura de la suspensión a valores entre 50°C y 0°C bajo agitación durante un período entre 4 y 36 horas, por último al filtrar la suspensión, al lavar con agua el sólido obtenido y al secarlo bajo vacío o bajo condiciones de presión normales, con o sin un agente de secado, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105°C, durante un período entre 2 y 72 horas. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 para la producción de rifaximina d, caracterizado además porque después de la adición de agua a la solución de etanol de la rifaximina cruda la temperatura se baja a un valor entre 28°C y 32°C con el fin de provocar el inicio de la cristalización, la suspensión así obtenida se mantiene entre 40°C y 50°C bajo agitación durante un período entre 6 y 24 horas, posteriormente se enfría, en un período entre 15 minutos y 1 hora, a 0°C antes de filtrar, y el secado del sólido obtenido se lleva a cabo hasta que un contenido de agua en la escala de

2.5% (p/p) a 6% (p/p), está comprendido preferiblemente entre

3.0% y

4.5%.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 para la producción de rifaximina e, caracterizado además por secar la rifaximina d bajo vacío o a presión atmosférica, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, en presencia o en ausencia de agentes de secado, siempre que el secado se prologue durante el tiempo necesario de manera que se logre la conversión en forma e.

6.- Uso de la rifaximina d en la elaboración de preparaciones medicinales para uso oral con actividad antibiótica junto con excipientes usuales como agentes de dilución, aglutinantes, de lubricación, desintegrantes, colorantes, de sabor y edulcorantes.

7.- Uso de la rifaximina e en la elaboración de preparaciones medicinales para uso oral con actividad antibiótica junto con excipientes usuales como agentes de dilución, aglutinantes, de lubricación, desintegrantes, de color, de sabor y edulcorantes.

8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde las preparaciones para uso oral se seleccionan de tabletas revestidas y no revestidas, las cápsulas de gelatina dura y suave, las pildoras revestidas con azúcar, los trociscos, las hojas de obleas, las pellas y los polvos en paquetes sellados.

9.- Uso de rifaximina d en la elaboración de preparaciones medicinales con actividad antibiótica para uso tópico.

10.- Uso de rifaximina e en la elaboración de preparaciones medicinales con actividad antibiótica para uso tópico.

11.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en donde las preparaciones para uso tópico se seleccionan de ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.