KR20060096242A - 리팍시민의 신규의 다형체, 그의 제조방법, 및 그의의약품으로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

리팍시민 δ 및 리팍시민 ε으로 명명되는 리팍시민(INN) 항생제의 결정성 다형체가 제공되며, 이들은 리팍시민을 함유하는 경구 및 국소용 의약품의 제조에 유용하고, 에틸 알콜 중에 조 리팍시민을 가열-용해(hot-dissolving)시키고, 소정의 온도에서 소정의 시간 동안 물을 가하여 생성물의 결정화를 유도시킴으로써 결정화 공정을 수행하고, 최종 생성물 중에 특정 수분 함량이 얻어질 때까지 조절되는 조건하에서 건조를 수행함으로써, 얻을 수 있으며, 이는 본 발명의 목적이다.
리팍시민, 다형체

Description

리팍시민의 신규의 다형체, 그의 제조방법, 및 그의 의약품으로서의 용도{New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in medicinal preparations}
도 1은 리팍시민 δ의 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)이고,
도 2는 리팍시민 ε의 분말 X-선 회절패턴이다.
본 발명은 리팍시민의 다형체, 그의 제조방법, 및 그의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
리팍시민(INN; 머크 인텍스(The Merck Index) 13판, 8304 참조)은 리파마이신 계열에 속하는 항생제이며, 구체적으로 리팍시민은 이탈리아 특허 IT 1154655에 개시 및 특허청구된 피리도-이미다조 리파마이신이다. 유럽특허 EP 0161534는 리파마이신 O(머크 인텍스 13판, 8301)로부터 출발한 제조방법을 개시 및 특허청구하고 있다.
이들 특허는 모두 결정화는 적절한 용매 또는 용매 시스템에서 수행될 수 있 다고 언급하면서 일반적인 방법에 의한 리팍시민의 정제를 기술하고 있으며, 몇가지 실시예에서, 반응에서 얻어진 생성물은 에틸 알콜/물의 7:3 혼합물로부터 결정화시킬 수 있으며, 대기압 또는 진공 하에서 건조할 수 있다는 것을 요약하여 나타내고 있다. 이들 특허 모두는 결정화 및 건조의 실험 조건 및 얻어지는 생성물의 구체적인 결정학적(crystallographic) 특성을 전혀 개시하고 있지 않다.
상이한 다형체의 존재가 이전에 발견된 바 없으며, 따라서 상기 특허 모두에 기재되어 있는 실험 조건은, 생성물 자체의 결정학적 특성은 별도로 하고, 화학적인 관점으로부터 적절한 순도를 갖는 동질의 생성물을 제조하기 위하여 개발된 것이다.
본 발명자들은 몇몇의 다형체들이 존재하고, 이러한 다형체들의 형성이, 용매 뿐만 아니라, 결정화 및 건조가 수행되는 시간 및 온도 조건에도 의존한다는 것을 예기치 못하게 발견하였다.
이들 다형체들을 본 출원에서 기술되는 각각의 특정 회절패턴(diffractograms)에 근거하여 각각 리팍시민 δ(도 1) 및 리팍시민 ε(도 2)으로 동정하였다.
리팍시민의 다형체는 분말 X-선 회절 기술을 통하여 특성분석을 하였다.
이러한 다형체의 동정 및 특성분석과 함께, 이들을 얻기 위한 실험 조건의 정의는, 리팍시민과 같이 인간 및 동물용 의약품으로서 시판되는 약리학적 활성을 갖는 화합물에 대해서는 매우 중요하다. 사실상, 의약품에 함유되어 활성물질로서 사용될 수 있는 화합물의 다형성(polymorphism)은 약물의 약리학적-독성학적 성질 에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 경구 또는 국소 투여 형태로 약물로서 투여되는 활성물질의 상이한 다형체는 생체이용율, 용해도, 안정성, 색, 타정성, 유동성 및 가공성과 같은 많은 성질을 변경시킬 수 있으며, 따라서 독성학적 안전성, 임상적 유효성 및 생산적 효율성의 추이(profiles)를 변경시킬 수 있다.
활성물질의 제조방법이 각 제조단위(production batches)의 다형성의 관점에서 균질하고 안정된(sound) 결과를 얻을 수 있도록 표준화되고 관리되어야 한다는 것을 약물의 시판 허가를 규율하는 기관이 요구한다는 점으로부터, 상기한 사항의 중요성이 확인된다 (CPMP/QWP/96, 2003 - 새로운 활성 성분의 화학에 대한 지침 참조; CPMP/ICH/367/96 - 지침 명세: 새로운 의약 성분 및 새로운 의약품: 화학물질에 대한 시험 방법 및 허용 기준 참조; 시행일 2000년 5월).
상기한 표준화에 대한 필요성은, 라파마이신계 항생제 분야에서 Henwood S.Q., de Villiers M.M., Leibenberg W. 및 Lotter A.P. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(4), 403-408, (2000))에 의해 더욱 강화되었으며, 이들은 상이한 제조자들에 의해 제조된 리팜피신(INN)의 상이한 제조단위(production batches)가 상이한 다형적 특성을 나타내며, 따라서 이들은 상이한 용출 추이를 나타내고 결과적으로 각각의 약리학적 특성을 변화시키기 때문에 서로 상이하다는 것을 입증한 바 있다.
기존의 특허 즉 이탈리아 특허 IT 1154655 및 유럽특허 EP 0161534에서 포괄적으로(generically) 개시된 결정화 및 건조 공정을 적용할 경우, 어떤 실험 조건에서는 거의 결정형이 아닌 형태의 리팍시민이 얻어지는 반면, 다른 실험 조건에서 는 다른 결정성 다형체 형태의 리팍시민들이 얻어진다는 것을 발견하였다. 또한, 상기 특허들에 전혀 개시된 바 없는 몇몇의 파라미터들(예를 들어, 보관 조건 및 주위의 상대습도)은 다형체의 형태의 결정에 놀라운 영향을 미친다는 것을 발견하였다.
본 특허출원의 목적인 리팍시민의 다형체들은 이전에 발견되거나 암시된 바 없으며, 오히려 결정화, 건조, 및 보관을 위하여 사용된 조건과 관계없이, 개시된 조건의 범위 내에서 어떠한 방법을 선택하더라도 단일의 균질한 생성물이 항상 얻어지게 될 것이라고 생각하였다.
δ 및 ε 형태의 형성은 결정화 용매 중의 물의 존재, 생성물이 결정화되는 온도, 및 건조 단계의 마지막에 생성물에 존재하는 물의 양에 의존한다는 것을 발견하였다.
δ 및 ε 형태의 리팍시민을 합성하였으며, 이들은 본 발명의 목적이다.
특히, δ 형태는 건조된 고체 물질 중의 물의 잔류 함량이 2.5 % 내지 6 % (w/w), 바람직하게는 3.0 % 내지 4.5 % 임을 특징으로 하는 반면, ε 형태는 δ 형태로부터 이동하여 조절된 온도 하에서 다형성 전이(polymorphic transition)의 결과물이다. 건조된 물질 중의 수분 함량은 4.5 % (w/w) 보다 낮다.
이러한 결과는 이들이, 예를 들어 결정화된 생성물에 대하여 수분함량을 엄격한 값의 범위로의 유지, 또는 최종 생성물의 건조과정 (이 과정에서 ε 형태를 얻기 위한 건조를 지속하기 전에 δ 형태가 얻어져야만 한다), 또는 최종 생성물의 보관 조건, 또는 생성물이 보관되는 용기의 특성과 같은, 몇몇 공정의 산업적 제조 조건을 결정하기 때문에 현저한 중요성을 가지는데, 상기 조건들은 생성물의 다형성 결정을 위하여 중요하게 고려될 수 없었다.
리팍시민은 혐기성 균주를 포함한 감염성 설사를 일으키는 편재화된(localized) 위장관 박테리아에 대하여 위장관 내에서 광범위 항균 활성을 나타낸다. 리팍시민은 그 자체의 화학적 및 물리적 특성 때문에 전신 흡수가 거의 되지 않는 특성을 가지는 것으로 보고되어 있다(Descombe J.J. 등. 건강한 지원자에 있어서 경구투여후 리팍시민의 약물동태학적 연구. Int J Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)).
현재, 본 발명자들은 리팍시민의 두개의 동정된 다형체에 근거하여, 명백히 구분되는 리팍시민의 다형체 형태, 즉 리팍시민 δ 및 리팍시민 ε을 투여함으로써, 전신 흡수의 수준을 조절할 수 있다는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 일부분이다. 혈중에서 0.001 내지 0.3 ㎍/ml의 범위에서 거의 100 배의 흡수차이를 가질 수 있다.
생체이용율에 있어서의 입증된 차이점은 그것이 두개의 다형체, 리팍시민 δ 및 ε의 약리학적 및 독성학적 거동을 달리할 수 있기 때문에 매우 중요하다.
사실상, 리팍시민 ε은 경구를 통해서 거의 흡수되지 않는 반면, 리팍시민 δ는 온화한(mild) 흡수를 나타낸다.
리팍시민 ε은 실제적으로 흡수되지 않아, 매우 낮은 독성을 갖는다는 장점을 가지고, 위장관의 경우를 포함하여, 국소 작용만을 통하여 작용할 수 있다.
한편, 온화한 정도로 흡수되는 리팍시민 δ는, 스스로를 은폐하여 국소용 항생제의 작용을 부분적으로 피할 수 있는 전신적 미생물(systemic microorganism)에 대하여 유리한 용도를 발견할 수 있다.
리팍시민의 치료학적 용도와 연관된 발생가능한 부작용의 관점에서, 상기 항생제에 대한 박테리아 내성의 유도가 특히 관련된다. 일반적으로 말하면, 항생제를 사용한 치료(therapeutic practise)에 있어서, 내성 균주의 선별을 통하여 동일한 또는 상이한 항생제에 대한 박테리아의 내성을 유도시키는 것이 항상 가능하다.
리팍시민의 경우, 이러한 면이 특히 관련되는데, 이는 리팍시민이 리파마이신 계열에 속하고, 리파마이신 계열의 하나인 리팜피신은 결핵 치료에 광범위하게 사용되기 때문이다. 결핵에 대한 현재의 단시간의(short course) 치료는 4가지의 활성 약물성분: 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨, 및 피라진아미드를 포함한 조합치료(combination therapy)이며, 이중 리팜피신이 중추적인 역할을 한다. 그러므로, 리팜피신에 대한 내성을 위한 선별에 의해 상기 치료의 효과를 위태롭게 했던 모든 약물들은 해로울 수 있다 (Kremer L. 등. "결핵의 재-출현: 전략 및 치료", Expert Opin. Investig. Drugs, 11 (2), 153-157, (2002)).
원칙적으로, 리팍시민 및 리팜피신의 구조상 유사성을 보면, 리팍시민을 사용함으로써 엠. 튜버클로시스(M. tuberculosis)의 내성 균주를 선별하고, 리팜피신에 대한 교차-내성을 유발시키는 것이 가능할 수도 있다. 이러한 부작용(negative event)을 피하기 위하여, 전신적으로 흡수되는 리팍시민의 양을 조절하는 것은 중요하다.
이러한 관점하에서, δ 및 ε 형태의 리팍시민의 전신 흡수에 있어서 발견된 차이점은 매우 중요한 것이며, 이는 또한 0.1 내지 1 ㎍/ml 범위 등과 같은 리팍시민의 아-저해성(sub-inhibitory) 농도에서, 내성 변이균의 선별이 가능하다는 것이 입증되었기 때문이다 (Marchese A. 등. 클로스트리디움 디피실(clostridium difficile) 에 대한 리팍시민, 메트로니다졸, 및 반코마이신의 시험관 내(In vitro) 활성 및 암모니아-생성 종을 포함한, 대표적인 혐기성 및 호기성 박테리아에 대한 자발적인 내성 변이균의 선별 효율(rate of selection). Chemotherapy, 46(4), 253-266, (2000)).
상기한 바에 따라, 상기한 리팍시민 다형체의 존재에 대한 지식 및 상이한 약리학적 성질을 갖는 순수한 단일 형태를 제조하기 위한 다양한 산업적 경로로 나아가게 하는 본 발명의 중요성은 매우 명백하다.
상기한 δ 및 ε 형태들은, 리팍시민을 포함하는 의약품의 제조에 있어서, 순수하고 균질한 생성물로서 유리하게 사용될 수 있다.
이미 지적한 바와 같이, 유럽특허 EP 0161534에 개시 및 특허청구된, 리파마이신 O로부터 리팍시민을 제조하는 방법은 얻어진 생성물의 정제 및 동정(identification)의 관점에서 단점이 있다. 또한, 그것은, 예를 들어 16 내지 72 시간의 매우 긴 반응시간에 관한 합성적 관점에서도 몇가지 한계를 나타내고 있는데, 이는 산업적 사용에 적합하지 않으며, 또한 반응 혼합물에 형성될 수 있는 산화된 리팍시민의 in situ 환원을 제공하지 않기 때문에 적합하지 않다.
그러므로, 본 발명의 다른 목적은, 여기에서 물질로서 특허청구되고, 상기 활성물질을 포함하는 의약품의 제조에 있어서 정의된 균질한 활성물질로서 사용할 수 있는, δ 및 ε 형태의 리팍시민의 개선된 산업적 제조방법이다.
상기한 바와 같이, δ 및 ε 형태의, 리팍시민(INN)으로 알려진 항생제, 이들의 제조방법, 및 경구 또는 국소 투여용 의약품의 제조를 위한 이들의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명의 제조방법의 일 태양은 1:1 내지 2:1의 부피비의 물 및 에틸 알콜의 혼합용매 중에서, 2 내지 8 시간 동안, 40℃ 내지 60℃의 온도에서, 1 몰당량의 리파마이신 O를 과량의, 바람직하게는 2.0 내지 3.5 몰당량의, 2-아미노-4-메틸피리딘과 반응시키는 단계를 포함한다.
반응중에 형성된 소량의 산화된 리팍시민을 환원시키기 위하여, 반응의 마지막에, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 물, 에틸 알콜, 및 수성(aqueous) 진한 염산의 혼합물 중의 아스코르빈 산 용액을, 격렬히 교반하면서 가한다. 끝으로, 반응에서 사용된 과량의 2-아미노-4-메틸피리딘을 더 제거하기 위하여, 진한 염산 수용액을 더 가함으로써, pH를 약 pH2.0으로 조절한다. 상기 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 상기 반응에 사용된 동일한 용매 혼합물 물/에틸 알콜로 세척한다. 상기 반-완성된(semifinished) 생성물을 "조 리팍시민(raw rifaximin)"이라 칭한다.
상기 조 리팍시민은 이어지는 정제 단계에 직접 적용할 수 있다. 또한, 선택적으로, 반완성된 생성물을 장기간 보관하고자 할 경우, 상기 조 리팍시민을 진공하에서, 65℃ 보다 낮은 온도에서, 6 내지 24 시간 동안 진공건조시킬 수 있으며, 이러한 반완성된 생성물을 "건조된 조 리팍시민"이라 칭한다.
상기에서 얻어진 조 리팍시민 및/또는 건조된 조 리팍시민은 45℃ 내지 65℃의 온도에서 에틸 알콜에 용해시키고, 바람직하게는 상기 용해를 위해 사용된 에틸 알콜의 중량에 대하여 15% 내지 70 % 중량의 물을 가함으로써 이들을 결정화하고, 4 내지 36 시간 동안 교반하면서 50℃ 내지 0℃의 온도에서 얻어진 현탁액을 유지시킴으로써 정제된다.
상기 현탁액을 여과하고, 상기 얻어진 고체를 물로 세척한 후, 진공 또는 통상의 압력 하에서, 건조제(drying agent)를 사용하거나 사용하지 않고, 실온 내지 105℃의 온도에서, 2 내지 72 시간 동안, 건조한다.
δ 및 ε 형태의 형성은 결정화를 위해 선택한 조건에 의존한다. 특히, 결정화가 수행되는 용매 혼합물의 조성, 결정화 후 반응혼합물이 유지되는 온도, 및 상기 온도가 유지되는 시간이 매우 중요한 것으로 입증되었다.
더욱 구체적으로는, 결정화를 유발하기 위하여 우선 온도를 28℃ 내지 32℃의 온도로 가져온 다음, 상기 현탁액을 40℃ 내지 50℃로 가져온 후, 이 온도에서 6 내지 24 시간 동안 유지한 다음, 상기 현탁액을 15분 내지 1시간 내에 신속히 0℃로 냉각하고, 여과한 후, 고체를 물로 세척하고, 건조할 경우, δ 및 ε 리팍시민이 얻어진다.
건조 단계는 리팍시민의 δ 및 ε 다형체를 얻는데 있어서 매우 중요한 역할을 하며, 건조 중 생성물에 존재하는 잔량의 물의 양을 체크하기 위하여, 예를 들어 칼 피셔(Karl Fisher) 방법과 같이, 수분 함량을 측정하기 위한 적절한 방법으 로 체크하여야 한다.
건조 중에 리팍시민 δ의 생성은 사실상 마지막에 잔류하는 물의 양 (2.5 % (w/w) 내지 6 % (w/w), 바람직하게는 3 % 내지 4.5 %)에 의존하며, 이러한 중요한 한계의 물 퍼세트가 얻어지는 압력 및 온도의 실험 조건에 의존하는 것은 아니다.
거의 흡수되지 않는 ε 형태를 얻기 위해서는, δ 형태로부터 출발하여야 하며, 진공 또는 대기압 하에서, 실온 또는 고온에서, 건조제의 존재 또는 비존재 하에서, 건조를 지속시켜야 한다. 단, 상기 건조는 ε 형태로의 전환이 달성되기에 필요한 시간 동안 지속시켜야 한다.
δ 및 ε 형태의 리팍시민 모두는 흡습성이며, 주위 환경의 압력 및 습도의 적절한 조건 하에서 일정 시간 동안 가역적 방법으로 물을 흡수하며, 하나의 형태에서 다른 형태로 전환(transformation)되기 쉽다.
이러한 하나의 형태에서 다른 형태로의 전이(transitions)는 본 발명의 범위에 있어서 매우 중요한데, 이는 이들이 의약품의 제조를 위하여 원하는 형태를 얻는 선택적인(alternative) 제조방법일 수 있기 때문이다. 그러므로, 효과적인 산업적 방법으로 리팍시민 δ를 리팍시민 ε으로 전환시킬 수 있는 방법은 본 발명의 중요한 부분이다.
리팍시민 δ의 리팍시민 ε으로의 전환에 관한 방법은 진공 또는 대기압 하에서, 실온 또는 고온에서, 건조제의 존재 또는 비존재 하에서, 리팍시민 δ를 건조하는 단계 및 상기 전환이 달성될 때까지의 시간, 통상 6 내지 36 시간 동안 유지시키는 단계를 포함한다.
상기한 바로부터, 주위 조건이 생성물의 수분 함량을 변화시키지 않도록, 생성물의 보관 단계 중에 특별한 주의가 취해져야 한다는 것은 명백하다. 이는 조절된 습도를 갖는 주위 환경에 생성물을 보관하거나 또는 외부 주위 환경과 유의성있는 수분 교환을 허용하지 않는 밀폐용기 내에 생성물을 보관함으로써 달성될 수 있다.
리팍시민 δ로 명명되는 다형체는 2.5 % 내지 6 %, 바람직하게는 3.0 % 내지 4.5 % 의 수분 함량 및 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1°±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8°±0.2, 11.3°±0.2, 12.1°±0.2, 17.0°±0.2, 17.3°±0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1°±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)(도1에 나타냄)의 특성을 갖는다. 리팍시민 ε으로 명명되는 다형체는 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2°±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1°±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0°±0.2, 19.4°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)(도2에 나타냄)의 특성을 갖는다.
회절패턴(diffractogram)은 브래그-브렌타노 지오메트리(Bragg-Brentano geometry)가 장착된 필립스 엑스퍼트(Philips X'Pert) 장비를 사용하여 하기 조건 하에서 측정하였다:
X-선 튜브(X-ray tube): 구리(Copper)
조사(Radiation used): K(α1), K(α2)
발전기의 전압 및 전류: KV 40, mA 40
모노크로마터(Monocromator): 흑연(Graphite)
단계 크기: 0.02
단계 당 시간: 1.25 초
시작 및 종료 각 2θ 값: 3.0°÷ 30.0°
분석된 시료에 존재하는 수분 함량의 측정은 항상 칼 피셔 방법에 의해 수행하였다.
리팍시민 δ 및 리팍시민 ε은 또한 이들이 생체이용율에 있어서 유의성 있는 차이를 나타내기 때문에 서로 상이하다.
두 다형제의 생체이용율 연구는 암컷 비글견을 대상으로 수행하였으며, 각 다형체를 함유한 캅셀로 100 mg/kg의 용량으로 경구로 투여하였고, 각각의 투여전 및 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후에 각 동물의 경정맥(jugular vein)으로부터 혈액 샘플을 채취하였고, 각 샘플을 헤파린을 함유하는 시험관으로 옮기고, 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
상기 혈장은 검증된(validated) LC-MS/MS 방법 상에서 리팍시민에 대하여 분석하였으며, 측정된 최고 혈장 농도(Cmax), 상기 Cmax 에 도달하는 시간(Tmax), 및 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다.
하기 표1에 기술된 실험데이터는 리팍시민 ε는 거의 흡수되지 않은 반면, 리팍시민 δ는 0.1 내지 1.0 ㎍/ml의 범위로 이루어진 값(Cmax = 0.308 ㎍/ml)으로 흡수되는 것을 명백히 나타낸다.
암컷 개에게 캅셀로 100 mg/kg의 단회 경구 투여에 따른 리팍시민 다형체들의 약물동태학 파라메터
Cmax ng/ml Tmax h AUC0-24 ng·h/ml
평균 평균 평균
다형체 δ 308.31 2 801
다형체 ε 6.86 4 42
상기 실험 결과는 두가지의 리팍시민 다형체들 사이에 존재하는 차이를 더욱 나타낸다.
δ 및 ε 형태는, 경구 및 국소적 사용을 위하여, 리팍시민을 포함하는 항균 활성을 갖는 의약품의 제조에 유리하게 사용될 수 있다. 경구용 의약품은, 리팍시민 δ 및 ε과 함께, 만니톨, 락토오스, 및 솔비톨과 같은 부형제; 전분, 젤라틴, 당, 셀룰로오스 유도체, 천연 고무(natural gums) 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 탈크, 스테아레이트, 수소화된 식물유(hydrogenated vegetable oils), 폴리에틸렌글리콜 및 콜로이달 실리콘 디옥시드와 같은 활택제; 전분, 셀룰로오스, 알지네이트(alginates), 고무(gums) 및 망상 중합체(reticulated polymers)와 같은 붕해제; 착색제, 향료 및 감미제 등의 통상의 첨가제를 포함한다.
경구 투여되는 모든 고형 제제, 예를 들어 코팅정 및 비-코팅정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 당-코팅된 환제, 로젠지(lozenges), 웨이퍼 시트(wafer sheet), 펠렛 및 밀폐된 소포장(sealed packets) 내의 산제가 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다.
국소용 의약품은, 리팍시민 δ 및 ε과 함께, 백색 바세린(white petrolatum), 백색 왁스, 라놀린 및 이들의 유도체, 스테아릴 알콜, 프로필렌글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 지방성 폴리옥시에틸렌 알콜의 에테르(ethers of the fatty polyoxyethylene alcohols), 지방성 폴리옥시에틸렌 산의 에스테르(esters of the fatty polyoxyethylene acids), 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 콜로이달 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 소듐 알지네이트 등의 통상의 첨가제를 포함한다.
모든 국소 제제, 예를 들어 연고제, 포마드(pomades), 크림제, 겔제, 및 로오숀제가 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로 설명하지만, 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 하기 결과는 δ 및 ε 형태가 상기한 결정화 및 건조 조건을 적절히 조합함으로써 얻어질 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 1. 조 리팍시민 및 건조된 조 리팍시민의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 환류 콘덴서가 장착된 삼구 플라스크내에, 120ml의 탈염수(demineralized water), 96ml의 에틸 알콜, 63.5g의 리파마이신 O, 및 27.2g의 2-아미노-4-메틸피리딘을 실온에서 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 47±3℃로 가온하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하면서 유지한 후, 20±3℃로 냉각한 다음, 9ml의 탈염수, 12.6ml의 에틸 알콜, 1.68g의 아스코르빈산, 및 9.28g의 수성(aqueous) 진한 염산의 혼합물을 별도로 준비하여 반응혼합물에 30분 동안 가하였다. 첨가 완료시점에서, 반응혼합물을 20±3℃의 내부 온도에서 30분 동안 교반하면서 유지한 후, 동일한 온도에서 7.72g의 진한 염산을 적가하여 pH를 pH 2.0으로 하였다.
첨가 완료 후, 반응혼합물을 항상 20℃의 내부 온도에서 30분 동안 교반하면서 유지한 다음, 침전물을 여과하여 32ml의 탈염수 및 25ml의 에틸 알콜의 혼합물로 세척하였다. 이렇게 얻어진 "조 리팍시민"(89.2g)을 실온에서 12시간 동안 진공건조하여 5.6%에 해당하는 수분 함량을 보이는 64.4g의 "건조된 조 리팍시민"을 얻었다. 3.3%에 해당하는 수분함량을 갖는 건조된 조 리팍시민 62.2g이 얻어질 때까지 더 진공건조하여 생성물을 얻었으며, 그 회절패턴(diffractogram)은 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1°±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8°±0.2, 11.3°±0.2, 12.1°±0.2, 17.0°±0.2, 17.3°±0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1°±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)을 특징으로 하는 다형체 δ에 상응하였다. 생성물은 흡습성(hygroscopic)이다.
실시예 2. 리팍시민 ε의 제조
실시예 1을 반복하였으며, δ 형태를 얻은 후, 고체 분말을 24 시간 동안 65℃의 온도에서 더 진공건조하였다. 얻어진 생성물은 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2°±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1°±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0°±0.2, 19.4°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)을 특징으로 하는 리팍시민 ε이다.
실시예 3. 경구투여시 개에서의 생체이용율
20주령 및 5.0 내지 7.5 kg의 순종 암컷 비글견 8마리를 4마릭씩 2 군으로 나누었다.
하기 과정에 따라, 이들 군중 첫번째 군은 리팍시민 δ를 투여하였고, 두번째 군은 리팍시민 ε을 투여하였다.
각각의 개에게 리팍시민 다형체 중 하나를 젤라틴 캅셀로 100 mg/kg의 용량으로 경구로 투여하였고, 각각 2ml의 혈액 샘플을 투여전 및 투여후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후에 각 동물의 경정맥(jugular vein)으로부터 채취하였다.
각 샘플을 항응고제로서 헤파린을 함유하는 시험관으로 옮기고 원심분리하였다; 혈장을 각각 500 ㎕ 씩 2 분획(aliquots)으로 나누고, -20℃에서 냉동하였다.
혈장에 함유된 리팍시민은 검증된(validated) LC-MS/MS 방법으로 분석하였으며, 하기 파라메터를 표준 비-컴파트먼트 분석(standard non-compartmental analysis)에 따라 계산하였다:
Cmax = 혈장중 측정된 리팍시민의 최고 혈장 농도;
Tmax = 상기 Cmax 에 도달하는 시간;
AUC = 선형 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal rule)을 통하여 계산된 농도-시간 곡선하 면적
하기 표 2에 기술된 결과는 실질적으로 거의 흡수되지 않은 리팍시민 ε에 비하여 리팍시민 δ가 얼마나 더 많이, 40 배 이상으로 흡수되는지를 명백하게 보여준다.
암컷 개에게 캅셀로 100 mg/kg의 단회 경구 투여에 따른 리팍시민 다형체들의 약물동태학 파라메터
Cmax ng/ml Tmax h AUC0-24 ng·h/ml
평균 평균 평균
다형체 δ 308.31 2 801
다형체 ε 6.86 4 42
본 발명에 따라, 리팍시민의 다형체 δ 및 ε이 제공되며, 또한 이들 다형체의 제조방법 및 그의 의약품으로서의 용도가 제공된다.

Claims (11)

  1. 항균성 리팍시민의 다형체인 리팍시민 δ로서,
    2.5 % (w/w) 내지 6 % (w/w), 바람직하게는 3.0 % 내지 4.5 % 의 수분 함량 및 5.7°±0.2, 6.7°±0.2, 7.1°±0.2, 8.0°±0.2, 8.7°±0.2, 10.4°±0.2, 10.8°±0.2, 11.3°±0.2, 12.1°±0.2, 17.0°±0.2, 17.3°±0.2, 17.5°±0.2, 18.5°±0.2, 18.8°±0.2, 19.1°±0.2, 21.0°±0.2, 21.5°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)을 특징으로 하는 리팍시민 δ.
  2. 항균성 리팍시민의 다형체인 리팍시민 ε으로서,
    4.5 % (w/w) 보다 낮은 수분 함량을 가지며, 7.0°±0.2, 7.3°±0.2, 8.2°±0.2, 8.7°±0.2, 10.3°±0.2, 11.1°±0.2, 11.7°±0.2, 12.4°±0.2, 14.5°±0.2, 16.3°±0.2, 17.2°±0.2, 18.0°±0.2, 19.4°±0.2의 회절각도 2θ 값에서 피크를 나타내는 분말 X-선 회절패턴(powder X-ray diffractogram)을 특징으로 하는 리팍시민 ε.
  3. 1:1 내지 2:1의 부피비의 물 및 에틸 알콜의 용매 혼합물 중에서, 2 내지 8 시간 동안, 40℃ 내지 60℃의 온도에서, 1 몰당량의 리파마이신 O를 과량의, 바람직하게는 2.0 내지 3.5 몰당량의, 2-아미노-4-메틸피리딘과 반응시키는 단계;
    상기 반응 혼합물을 물, 에틸 알콜 및 진한 수성(aqueous) 염산의 혼합물 중의 아스코르빈 산 용액으로 실온에서 처리하고, 진한 염산 수용액으로 상기 반응 혼합물의 pH를 pH2.0으로 조절하고, 상기 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 상기 반응에 사용된 동일한 물/에틸 알콜 혼합물로 세척하는 단계;
    얻어진 조 리팍시민(raw rifaximin)을 45℃ 내지 65℃의 온도에서 에틸 알콜에 용해시켜 정제하고, 바람직하게는 상기 용해를 위해 사용된 에틸 알콜의 중량에 대하여 15% 내지 70% 중량의 물을 가하여 침전시키는 단계;
    4 내지 36 시간 동안 교반하면서 상기 현탁액의 온도를 50℃ 내지 0℃로 낮추는 단계;
    상기 현탁액을 여과하고, 얻어진 고체를 물로 세척하고, 진공 또는 통상의 압력조건에서, 건조제(drying agent)를 사용하거나 사용하지 않고, 실온 내지 105℃의 온도에서, 2 내지 72 시간 동안, 상기 고체를 건조하는 단계를 포함하는 리팍시민 δ 및 ε의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 조 리팍시민의 에탄올 용액에 물을 가한 후, 온도를 28℃ 내지 32℃로 낮추어 결정화를 유발시키는 단계; 얻어진 현탁액을 40℃ 내지 50℃의 온도에서 6 내지 24 시간 동안 교반한 다음, 15분 내지 1시간 동안 0℃로 냉각하고, 여과한 후, 얻어진 고체를 수분 함량이 2.5 % (w/w) 내지 6 % (w/w), 바람직하게는 3.0 % 내지 4.5 % 가 될 때까지 건조하는 단계를 포함하는 리팍시민 δ의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 진공 또는 대기압 하에서, 실온 또는 고온에서, 건조제의 존재 또는 비존재 하에서, 리팍시민 δ를 건조(단, 상기 건조는 ε 형태가 얻어지기에 충분한 시간 동안 지속시킨다)하는 단계를 포함하는 리팍시민 ε의 제조방법.
  6. 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 향료, 및 감미제와 같은 통상의 첨가제를 포함하는 경구용 의약 제제로서, 항균활성을 갖는 의약 제제를 제조하기 위한 리팍시민 δ의 용도.
  7. 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 향료, 및 감미제와 같은 통상의 첨가제를 포함하는 경구용 의약 제제로서, 항균활성을 갖는 의약 제제를 제조하기 위한 리팍시민 ε의 용도.
  8. 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 제제가 코팅정 및 비-코팅정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 당-코팅된 환제, 로젠지(lozenges), 웨이퍼(wafers), 펠렛 및 사시에(sachets) 중의 산제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 국소용 의약 제제로서, 항균활성을 갖는 의약 제제를 제조하기 위한 리팍시민 δ의 용도.
  10. 국소용 의약 제제로서, 항균활성을 갖는 의약 제제를 제조하기 위한 리팍시민 ε의 용도.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 국소용 제제가 연고제, 포마드(pomades), 크림제, 겔제, 및 로오숀제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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