BR112020006669A2 - formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído - Google Patents
formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se a formas cristalinas de um composto 1,2,4-oxadiazol 3-substituído, métodos de sua preparação e preparações farmacêuticas relacionadas. A invenção também se refere a preparações adequadas para usos farmacêuticos, veterinários e relevantes para a agricultura.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MAS CRISTALINAS DE 1,2,4-OXADIAZOL 3-SUBSTITUÍDO".
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao número de série do Pedido Provisório de Patente Indiano 201741036169, de- positado em 11 de outubro de 2017, cujo conteúdo está aqui incorpo- rado por referência neste documento em sua totalidade.
[002] O sistema imunológico em mamíferos regula a ativação e inativação de linfócitos através de vários mecanismos durante e após uma resposta imune. Entre esses mecanismos, existem mecanismos que modulam especificamente a resposta imune, como e quando ne- cessário.
[003] Os compostos 1,2,4-oxadiazol 3-substituídos atuam como imunomoduladores. Assim, os compostos 1,2,4-oxadiazol 3- substituídos podem ser utilizados no tratamento de câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplantes.
[004] Dados os benefícios terapêuticos associados aos compos- tos 1,2,4-oxadiazol 3-substituídos, é necessário melhorar as composi- ções desses compostos. Além disso, são necessários métodos aper- feiçoados para a preparação e formulação de compostos 1,2,4- oxadiazol 3-substituídos.
[005] Um aspecto da invenção refere-se a um composto cristalino com a estrutura da fórmula (I), (I).
[006] Outro aspecto da invenção refere-se a métodos para prepa-
rar os compostos cristalinos de fórmula (I).
[007] Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma preparação farmacêutica adequada para uso em um paciente humano, compreendendo um composto cristalino de fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser usadas no tratamento ou pre- venção de uma condição ou doença, conforme descrito neste docu- mento.
[008] A Figura 1 mostra os padrões XRPD da Forma 1 da fórmu- la (I).
[009] A Figura 2 mostra padrões XRPD de sobreposição da Forma 2 da fórmula (I) do Exemplo 2D e do Exemplo 2E.
[0010] A Figura 3 mostra a análise termogravimétrica e o termo- grama de calorimetria de varredura diferencial da Forma 1.
[0011] A Figura 4 mostra a análise termogravimétrica e o termo- grama de calorimetria de varredura diferencial da Forma 2.
[0012] A Figura 5 mostra uma comparação de padrões XRPD da Forma 2 da fórmula (I) a 25 °C, 60% de umidade relativa (UR); 40 °C, 75% de UR; e 30 °C, 56% de UR após 7-8 dias em comparação com uma amostra de referência da Forma 2 na forma sólida.
[0013] A Figura 6 mostra uma comparação dos padrões de XRPD da Forma 2 da Fórmula (I) em água a 20 °C; em água a 30 °C; e For- ma 2 após teste de solubilidade.
[0014] A Figura 7A mostra a unidade assimétrica do cristal único da Forma 2 da fórmula (I).
[0015] A Figura 7B mostra uma transferência de prótons proposta para formar um zwitterion no cristal da Forma 2 da fórmula (I).
[0016] A Figura 8 mostra os padrões de XRPD da fórmula (I) amorfa.
[0017] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto cristalino com a estrutura da fórmula (I), (I).
[0018] Em algumas modalidades, a invenção fornece um compos- to cristalino com a estrutura da fórmula (I) também pode ser escrito mostrando todos os átomos, (I).
[0019] Em certas modalidades, um composto cristalino de fórmula (I) é solvatado. Em certas modalidades, o composto cristalino de fór- mula (I) é um hidrato (por exemplo, um mono-hidrato ou um di-hidrato). Em certas modalidades particulares, o composto cristalino de fórmula (I) é um mono-hidrato. Em certas modalidades particulares, o compos- to cristalino de fórmula (I) é um di-hidrato.
[0020] Qualquer composto cristalino descrito neste documento po- de ser utilizado na fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer doenças ou condições divulgadas neste documento.
[0021] Em certas modalidades, os compostos da presente inven- ção podem se reunir em mais de uma formação de cristais. Em uma modalidade exemplar, o composto cristalino com a estrutura da fórmu- la (I) existe como "Forma 1", "Forma 2" ou uma mistura das mesmas, conforme descrito em detalhes abaixo. Essas diferentes formas são entendidas como "polimorfos" neste documento.
[0022] Em certas modalidades, o polimorfo do composto cristalino é caracterizado por difração de raio X pelo método do pó (DRX). θ re-
presenta o ângulo de difração, medido em graus. Em certas modalida- des, o difratômetro usado no DRX mede o ângulo de difração como duas vezes o ângulo de difração θ. Assim, em certas modalidades, os padrões de difração descritos neste documento referem-se à intensi- dade de raios X medida contra o ângulo 2θ.
[0023] Em certas modalidades, um composto cristalino de fórmula (I) é solvatado.
[0024] Em algumas modalidades, um composto cristalino de fór- mula (I) é solvatado com água e é um hidrato. Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) é um mono-hidrato ou um di-hidrato. Em outras modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) é um mono-hidrato. Em outras modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) é um di-hidrato.
[0025] Em certas modalidades, um hidrato cristalino do composto de fórmula (I) tem valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 e 28,4 ± 0,2. Em outras modalidades, o hidrato crista- lino tem valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 e 28,4 ± 0,2. Em ainda outras modalida- des, o hidrato cristalino tem valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 26,5 ± 0,2 e 28,4 ± 0,2. Em outras modalidades, o hidrato cristali- no tem valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 28,0 ± 0,2, 28,4 ± 0,2, 30,0 ± 0,2 e 32,4 ± 0,2. Em algumas modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ selecionados dentre os seguintes picos listados na Tabela 1 ± 0,2.
Tabela 1. Picos exemplares da Forma 1
Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHM Es- Espaça- Int.
Rel. [%] querdo mento d [°2Th.] [Ǻ] 6,818730 477,062400 0,153504 12,96356 9,84 8,429180 1106,154000 0,230256 10,49006 22,83 9,996699 162,963200 0,179088 8,84842 3,36 10,641450 181,680600 0,204672 8,31371 3,75 11,473900 856,673700 0,179088 7,71235 17,68 13,586620 4846,171000 0,179088 6,51746 100,00 16,523190 2235,245000 0,179088 5,36517 46,12 16,841620 1711,580000 0,153504 5,26444 35,32 17,642590 99,168370 0,153504 5,02720 2,05 18,833270 580,986700 0,127920 4,71197 11,99 19,308990 1653,407000 0,179088 4,59694 34,12 19,940700 1511,741000 0,153504 4,45272 31,19 20,379910 1426,443000 0,179088 4,35774 29,43 20,640480 1063,284000 0,127920 4,30331 21,94 20,981490 582,937600 0,153504 4,23413 12,03 21,395090 1507,023000 0,153504 4,15321 31,10 21,751640 776,502400 0,153504 4,08593 16,02 22,616420 99,647250 0,204672 3,93161 2,06 23,625170 188,599900 0,153504 3,76598 3,89 24,523500 1372,566000 0,179088 3,63002 28,32 24,824960 695,664600 0,102336 3,58662 14,35 25,319510 269,242600 0,179088 3,51768 5,56 26,486100 1097,968000 0,204672 3,36533 22,66 27,046260 201,561100 0,179088 3,29689 4,16 27,509350 900,113200 0,204672 3,24243 18,57 28,032180 818,228900 0,153504 3,18313 16,88 28,357680 1216,173000 0,179088 3,14733 25,10
Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHM Es- Espaça- Int. Rel. [%] querdo mento d [°2Th.] [Ǻ] 29,284110 65,256650 0,153504 3,04984 1,35 30,078100 824,492300 0,230256 2,97112 17,01 30,808680 118,232400 0,204672 2,90231 2,44 31,530650 388,319600 0,153504 2,83748 8,01 32,440480 869,745500 0,204672 2,75995 17,95 33,044710 264,978200 0,127920 2,71085 5,47 33,486020 328,815100 0,179088 2,67613 6,79 34,329380 233,555300 0,102336 2,61229 4,82 35,275910 345,531500 0,179088 2,54434 7,13 36,461080 277,000200 0,102336 2,46431 5,72 37,629320 368,294900 0,179088 2,39044 7,60 38,089640 238,710400 0,204672 2,36261 4,93 38,729290 317,873000 0,153504 2,32505 6,56
[0026] Em certas modalidades, um hidrato cristalino do composto de fórmula (I) tem um padrão de DRX substancialmente conforme mostrado na FIG. 1, rotulado como Forma 1.
[0027] Em algumas modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2. Em outras modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2. Em ainda outras modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2. Em ainda outras modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2, 32,2 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2. Em algumas modalidades, o hidrato cristalino tem valores de 2θ selecionados dentre os seguintes picos listados na
Tabela 2 ± 0,2. Tabela 2. Picos exemplares da Forma 2
Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHM Es- Espaça- Int.Rel. [%] querdo mento d [°2Th.] [Ǻ] 10,926180 397,133600 0,102336 8,09770 19,80 11,592880 174,246700 0,127920 7,63345 8,69 12,933320 570,548600 0,102336 6,84516 28,45 13,459840 2005,257000 0,102336 6,57856 100,00 15,662360 1080,314000 0,102336 5,65806 53,87 16,071480 201,940400 0,102336 5,51494 10,07 16,951470 1230,626000 0,127920 5,23057 61,37 19,134270 1076,042000 0,127920 4,63852 53,66 19,553070 1440,614000 0,127920 4,54011 71,84 20,306040 1175,604000 0,204672 4,37342 58,63 21,053740 714,116700 0,102336 4,21977 35,61 21,422720 517,599900 0,102336 4,14791 25,81 22,172010 165,219600 0,102336 4,00940 8,24 22,869490 92,001400 0,153504 3,88868 4,59 24,193950 163,135600 0,127920 3,67871 8,14 24,523350 238,576700 0,102336 3,63004 11,90 24,789210 371,732200 0,102336 3,59171 18,54 25,095920 276,245600 0,102336 3,54851 13,78 25,791380 281,323200 0,102336 3,45438 14,03 26,153440 745,307100 0,102336 3,40737 37,17 26,402310 226,278200 0,076752 3,37582 11,28 27,224340 576,143400 0,153504 3,27572 28,73 28,230660 218,307800 0,102336 3,16120 10,89 28,862240 803,457000 0,127920 3,09345 40,07 29,715230 554,454300 0,179088 3,00657 27,65 30,204860 251,635200 0,076752 2,95894 12,55
Pos.[°2Th.] Altura [cts] FWHM Es- Espaça- Int.Rel. [%] querdo mento d [°2Th.] [Ǻ] 31,028680 198,270100 0,102336 2,88223 9,89 32,232440 414,918300 0,127920 2,77728 20,69 33,668980 788,804300 0,153504 2,66200 39,34 34,180000 83,372570 0,307008 2,62336 4,16 36,002300 76,087860 0,153504 2,49465 3,79 37,016770 103,663100 0,204672 2,42858 5,17 38,371850 39,207050 0,307008 2,34588 1,96 38,980620 67,341840 0,204672 2,31063 3,36
[0028] Em certas modalidades, um hidrato cristalino do composto de fórmula (I) tem um padrão de DRX substancialmente conforme mostrado na FIG. 2, rotulado como Forma 2.
[0029] Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) é um mono-hidrato. Em certas modalidades, o hidrato cris- talino do composto de fórmula (I) contém cerca de 0,9, cerca de 1,0, cerca de 1,1 ou cerca de 1,2 moléculas de água a uma molécula do composto de fórmula (I). Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) por calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostra uma ou duas endotermas sobrepostas com uma temperatura de pico de cerca de 115 °C a cerca de 145 °C antes da fu- são/decomposição. Em algumas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) mostra uma ou duas endotermas sobrepostas com uma temperatura de pico na faixa selecionada de cerca de 116 °C a cerca de 140 °C antes da fusão/decomposição. Em algumas modali- dades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) mostra uma ou duas endotermas sobrepostas com um pico de temperatura na faixa selecionada de cerca de 120 °C a cerca de 140 °C, cerca de 125 °C a cerca de 135 °C e cerca de 126 °C a cerca de 133 °C por DSC antes da fusão/decomposição. Veja a FIG. 3, rotulado como Forma 1.
[0030] Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) é um di-hidrato. Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) contém cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2,0, cerca de 2,1, ou cerca de 2,2 moléculas de água a uma molé- cula do composto de fórmula (I). Em certas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) por calorimetria de varredura dife- rencial (DSC) mostra duas endotermas com uma temperatura de pico da primeira endoterma na faixa selecionada de cerca de 25 °C a cerca de 65 °C, 30 °C a cerca de 60 °C, cerca de 40 °C a cerca de 55 °C e cerca de 45 °C a cerca de 50 °C; e uma temperatura de pico da se- gunda endoterma na faixa selecionada de cerca de 60 C a cerca de 85 °C, cerca de 65 °C a cerca de 80 °C e cerca de 70 °C a cerca de 75 °C antes da fusão/decomposição. Veja a FIG. 4, rotulado como Forma 2.
[0031] Em algumas modalidades, o hidrato cristalino do composto de fórmula (I) mostra fusão/decomposição com uma temperatura de início na faixa selecionada de cerca de 178 °C a cerca de 190 °C, cer- ca de 182 °C a cerca de 186 °C e cerca de 183 °C a cerca de 185 °C por DSC.
[0032] Em certas modalidades, a invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica compreendendo um composto cristalino de fór- mula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é selecionada a partir de comprimidos, cápsulas e suspensões.
[0033] Em certas modalidades, a composição farmacêutica com- preende o sal do composto de fórmula (I) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Definições:
[0034] Conforme utilizado no presente relatório, as seguintes pala- vras e frases são geralmente destinadas a ter os significados como definidos abaixo, exceto se o contexto em que eles são utilizados indi-
car em contrário.
[0035] Conforme usado neste documento, o termo "hidrato" refere- se a um complexo formado pela combinação do Composto de fórmula (I) e água. O termo inclui hidratos estequiométricos e não- estequiométricos.
[0036] Conforme usado neste documento, o termo "solvato" refere- se a um complexo formado pela combinação do Composto de fórmula (I) e um solvente.
[0037] Conforme usado neste documento, "quantidade terapeuti- camente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para efe- tuar o tratamento, quando administrada a um mamífero que necessita de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará de- pendendo do indivíduo a ser tratado, do peso e da idade do indivíduo, da gravidade da condição da doença, do modo de administração e semelhantes, que pode ser facilmente determinado por um versado na técnica.
[0038] O termo "substancialmente puro", conforme usado neste documento, refere-se a um polimorfo cristalino que é superior a 90% puro, o que significa que ele contém menos de 10% de qualquer outro composto ou um polimorfo alternativo da forma cristalina. Preferenci- almente, o polimorfo cristalino é superior a 95% puro ou mesmo supe- rior a 98% puro.
[0039] A frase "substancialmente conforme mostrado na Fig." refe- re-se a um padrão de difração de pó de raios X com pelo menos 50% ou pelo menos 60% ou pelo menos 70% ou pelo menos 80% ou pelo menos 90% ou pelo menos 95% ou pelo menos 99% de seu pico apa- rece na FIG.
[0040] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de", quando referindo-se a um número ou um intervalo numérico, significa que o número ou intervalo numérico referido é uma aproximação den-
tro da variabilidade experimental (ou dentro da margem de erro estatís- tico experimental), e, portanto, o número ou intervalo numérico pode variar de, por exemplo, entre 1% e 15% do número ou intervalo numé- rico citados. Métodos de fabricação das formas cristalinas do composto de fórmula (I)
[0041] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um método para preparar um composto cristalino tendo a estrutura da fórmula (I), compreendendo: a) proporcionar uma mistura compreendendo um composto de fórmula (I) e um solvente; e b) cristalizar o composto de fórmula (I) a partir da mistura compreendendo o composto de fórmula (I).
[0042] Em certas modalidades, a mistura compreendendo o com- posto de fórmula (I) e o solvente é uma mistura de reação.
[0043] Em certas modalidades, a mistura compreendendo o com- posto de fórmula (I) é uma solução. Em certas modalidades, a solução compreende um composto de fórmula (I) dissolvido em um solvente. Em algumas modalidades, a solução compreende um material sólido bruto compreendendo o composto de fórmula (I) dissolvido em um sol- vente. Em algumas modalidades, a solução compreende uma mistura de reação.
[0044] Em certas modalidades, a mistura é uma pasta ou uma suspensão. Em certas modalidades, a pasta ou a suspensão compre- ende material sólido bruto compreendendo o composto de fórmula (I).
[0045] Em certas modalidades das soluções, pastas e suspensões divulgadas neste documento, o material sólido bruto compreendendo o composto de fórmula (I) é menos de 70% puro, menos de 75% puro, menos de 80% puro, menos de 85% puro ou menos de 90% puro em relação ao composto de fórmula (I). Em certas modalidades, o material sólido bruto compreendendo o composto de fórmula (I) é menos de 90% puro em relação ao composto de fórmula (I). Em certas modali- dades, o material sólido bruto compreende cerca de 70% a cerca de 90% do composto de fórmula (I). Em algumas modalidades, a pureza do material sólido bruto é de cerca de 70% a cerca de 90% em relação ao composto de fórmula (I).
[0046] Em certas modalidades, após a cristalização, o composto de fórmula (I) é substancialmente puro. Em algumas modalidades, a forma cristalina do composto de fórmula (I) é superior a 90% puro. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina do composto de fórmula (I) é selecionada entre superior a 90%, superior a 91%, supe- rior a 92%, superior a 93%, superior a 94%, superior a 95%, superior a 96%, superior a 97%, superior a 98% e superior a 99%. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristalina do composto de fórmula (I) é superior a 95%. Em algumas modalidades, a pureza da forma cristali- na do composto de fórmula (I) é superior a 98%. Em algumas modali- dades, a pureza da forma cristalina do composto de fórmula (I) é sele- cionada entre cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cer- ca de 98% e cerca de 99%.
[0047] Em certas modalidades, o composto cristalino produzido pelos métodos da invenção é um solvato, por exemplo, um hidrato.
[0048] Em certas modalidades, o composto cristalino produzido pelos métodos da invenção é um mono-hidrato.
[0049] Em certas modalidades, o composto cristalino produzido pelos métodos da invenção é um di-hidrato.
[0050] Em algumas modalidades, o vapor do solvente se difunde lentamente em uma amostra sólida. Em algumas modalidades, o vapor do solvente é vapor de água. Em algumas modalidades, por exemplo, para obter a Forma 2, a amostra sólida é a Forma 1 e o solvente é a água.
[0051] Em certas modalidades, a Forma 1 cristalina do composto de fórmula (I), pode estar substancialmente livre de outras formas cris- talinas do composto de fórmula (I). Em certas modalidades, a Forma 1 cristalina do composto de fórmula (I), pode estar substancialmente livre da Forma 2 cristalina do composto de fórmula (I).
[0052] Em certas modalidades, a Forma 2 cristalina do composto de fórmula (I), pode estar substancialmente livre de outras formas cris- talinas do composto de fórmula (I). Em certas modalidades, a Forma 2 cristalina do composto de fórmula (I), pode estar substancialmente livre da Forma 1 cristalina do composto de fórmula (I).
[0053] Em certas modalidades, a mistura compreendendo o com- posto da fórmula (I) é uma solução, e a etapa de cristalizar o composto da mistura compreende levar a solução à supersaturação para fazer com que o composto da fórmula (I) precipite fora da solução.
[0054] Em certas modalidades, levar a mistura que compreende o composto de fórmula (I) à supersaturação compreende a adição lenta de um antissolvente, como heptanos, hexanos, etanol ou outro líquido polar ou não polar miscível com uma solução aquosa, permitindo a so- lução para esfriar (com ou sem a semeadura da solução), reduzindo o volume da solução ou qualquer combinação dela. Em certas modali- dades, o antissolvente é etanol, isopropanol, metanol, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, éter metil-terc-butílico, acetato de isopropila e acetona. Em certas modalidades, o antissolvente é etanol, isopropanol, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila e ace- tona. Em certas modalidades, o antissolvente é etanol. Em certas mo- dalidades, levar a mistura que compreende o composto de fórmula (I) à supersaturação compreende adicionar um antissolvente, resfriar a solução à temperatura ambiente ou menos e reduzir o volume da solu- ção, por exemplo, evaporando o solvente da solução. Em certas moda-
lidades, permitir que a solução esfrie pode ser passivo (por exemplo, permitir que a solução fique à temperatura ambiente) ou ativo (por exemplo, resfriar a solução em um banho de gelo ou freezer).
[0055] Em certas modalidades, o método de preparação compre- ende ainda o isolamento dos cristais, por exemplo, filtrando os cristais, decantando o fluido dos cristais ou por qualquer outra técnica de sepa- ração adequada. Em outras modalidades, o método de preparação compreende ainda a lavagem dos cristais.
[0056] Em certas modalidades, o método de preparação compre- ende ainda a indução de cristalização. O método também pode com- preender a secagem dos cristais, por exemplo, sob pressão reduzida. Em certas modalidades, a indução de precipitação ou cristalização compreende nucleação secundária, em que a nucleação ocorre na presença de cristais de sementes ou interações com o ambiente (pa- redes do cristalizador, impulsores de agitação, sonicação, etc.).
[0057] Em outras modalidades, o solvente é acetonitrila, éter dietí- lico, N, N-dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsul- fóxido (DMSO), diclorometano, etanol, acetato de etila, heptanos, he- xanos, acetato de isopropila, metanol, metiletilcetona, N-metil-2- pirrolidona (NMP), tetra-hidrofurano, tolueno, 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, água ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é diclorometano. Em algumas modalidades preferidas, por exemplo para alcançar a Forma 1, o solvente é tetra- hidrofurano.
[0058] Em algumas modalidades, o antissolvente é selecionado a partir de tetra-hidrofurano, metanol, isopropanol, éter dietílico, etanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona. Em algumas modalidades, a uma solução aquosa compreendendo o composto de fórmula (I) é adiciona- do lentamente um antissolvente. Em certas modalidades preferenciais, por exemplo, para alcançar a Forma 2, uma solução aquosa compre-
endendo a Forma 1 é combinada com um antissolvente selecionado dentre tetra-hidrofurano, metanol, isopropanol, éter dietílico, etanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona.
[0059] Em algumas modalidades, o antissolvente é selecionado a partir de tetra-hidrofurano, metanol, isopropanol, éter dietílico, etanol, 1,4-dioxano, acetonitrila e acetona. Em algumas modalidades, um an- tissolvente se difunde lentamente em uma solução aquosa compreen- dendo o composto de fórmula (I). Em certas modalidades preferenci- ais, por exemplo, para alcançar a Forma 2, uma solução aquosa com- preendendo a Forma 1 é combinada com um antissolvente seleciona- do dentre tetra-hidrofurano, metanol, isopropanol, 1,4-dioxano, aceto- nitrila e acetona.
[0060] Em algumas modalidades, uma pasta que compreende o composto de fórmula (I) e um solvente foram misturados antes de iso- lar os sólidos. Em algumas modalidades, o isolamento dos sólidos é por filtração ou centrifugação. Em algumas modalidades, para alcançar a Forma 2, a pasta compreendendo a Forma 1 foi misturada com um solvente selecionado dentre acetonitrila, anisol, diclorometano, etanol, acetato de isopropila, éter metil terc-butílico (MTBE), n-heptano, tetra- hidrofurano, água e misturas dos mesmos.
[0061] Em algumas modalidades, para alcançar a Forma 2, a pas- ta compreendendo a Forma 1 foi misturada com um solvente selecio- nado dentre acetonitrila, etanol, éter metil terc-butílico (MTBE), água e misturas dos mesmos.
[0062] Em algumas modalidades, para alcançar a Forma 2, a pas- ta compreendendo o composto foi misturada com um solvente selecio- nado dentre acetonitrila, éter metil terc-butílico (MTBE), água e mistu- ras dos mesmos.
[0063] Em certas modalidades, o solvente é uma mistura que compreende água. Em algumas modalidades preferidas, o solvente é uma mistura compreendendo água e etanol, isopropanol, metanol ou tetra-hidrofurano. Em certas modalidades preferenciais, por exemplo, para obter a Forma 2, o solvente é uma mistura que compreende água e tetra-hidrofurano. Em outras modalidades, o solvente é uma mistura que compreende água e outros solventes selecionados dentre etanol, isopropanol, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila e ace- tona.
[0064] Em certas modalidades preferenciais, a mistura de solven- tes é selecionada dentre água/tetra-hidrofurano (H2O/THF), água/metanol (H2O/MeOH), água/isopropanol (H2O/IPA), água/etanol (H2O/EtOH), água/1,4-dioxano (H2O/1,4-dioxano), água/acetonitrila (H2O/ACN) ou água/acetona (H2O/acetona).
[0065] Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura com- preendendo EtOH:H2O em uma proporção de volume para volume se- lecionada dentre 19:2, 5:1, 2:1, 1:1 e 1:9. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura que compreende etanol e água à qual é adici- onado etanol adicional ou uma mistura de etanol e água. Em algumas modalidades, a mistura compreende o composto de fórmula (I) e um solvente de 2:1 EtOH:H2O (v/v), depois uma mistura de 19:2 EtOH:H2O é adicionada para cristalização.
[0066] Em algumas modalidades, a cristalização é auxiliada por semeadura ou carregamento de sementes, ou seja, a adição de cris- tais de sementes à mistura. Em algumas modalidades, os cristais de semente são adicionados a uma porcentagem em peso da mistura to- tal selecionada entre cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso e cerca de 10% em peso. Em algumas modali- dades, os cristais de semente são adicionados a uma porcentagem em peso da mistura total selecionada entre cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso e cerca de 6% em peso. Em algumas modalidades, os cristais de semente são adicionados a uma porcentagem em peso da mistura total selecionada entre 3% em peso, 4% em peso e 5% em peso.
[0067] Em algumas modalidades, os cristais de semente são cris- tais de semente da Forma 2 da fórmula (I). Em certas modalidades, os cristais de semente são moídos.
[0068] Em certas modalidades, a lavagem dos cristais compreen- de a lavagem com um líquido selecionado a partir de antissolvente, acetonitrila, etanol, heptanos, hexanos, metanol, tetra-hidrofurano, to- lueno, água ou uma combinação dos mesmos.
[0069] Conforme usado neste documento, "antissolvente" significa um solvente no qual os cristais do composto são insolúveis, minima- mente solúveis ou parcialmente solúveis. Na prática, a adição de um antissolvente a uma solução na qual os cristais de sal são dissolvidos reduz a solubilidade dos cristais de sal em solução, estimulando assim a precipitação do sal. Em certas modalidades, os cristais são lavados com uma combinação de antissolvente e o solvente orgânico. Em cer- tas modalidades, o antissolvente é a água, enquanto em outras moda- lidades é um solvente alcano, como hexano ou pentano, ou um solven- te hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ou xileno. Em certas modalidades, o antissolvente é metanol.
[0070] Em certas modalidades, a lavagem dos cristais compreen- de a lavagem do composto cristalino de fórmula (I) com um solvente ou uma mistura de um ou mais solventes, que são descritos acima. Em certas modalidades, o solvente ou mistura de solventes é resfriado an- tes da lavagem.
[0071] Em certas modalidades, os métodos de produção das for- mas cristalinas do composto de fórmula (I) são usados para remover uma ou mais impurezas de uma amostra do composto de fórmula (I). Em certas modalidades, os métodos de cristalização descritos neste documento são usados para purificar o composto de fórmula (I), por exemplo, como uma etapa final de purificação na fabricação do com- posto.
[0072] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é purifi- cado por cristalização. Em algumas modalidades, a purificação do composto de fórmula (I) não utiliza cromatografia líquida de alta efici- ência (HPLC), incluindo HPLC preparativa. Em algumas modalidades, a purificação do composto de fórmula (I) por cristalização é escalável. As vantagens da purificação por cristalização incluem, mas não estão limitadas a, remoção de impurezas solúveis, processo de facilidade de purificação, aplicabilidade à síntese em larga escala, rendimentos acei- táveis e alta pureza do produto.
[0073] Em algumas modalidades, a Forma 2 da fórmula cristalina (I) era a forma com maior estabilidade. Em algumas modalidades, a Forma 2 da fórmula cristalina (I) é mais estável que a Forma 1 da fór- mula cristalina (I) em água. Em algumas modalidades, a temperatura estava abaixo de cerca de 20 °C, abaixo de cerca de 15 °C, abaixo de cerca de 10 °C, abaixo de cerca de 5 °C ou abaixo de cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a temperatura era de cerca de 20 °C, cerca de 15 °C, cerca de 10 °C, cerca de 5 °C ou cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a temperatura era de cerca de 10 °C, cerca de 9 °C, cer- ca de 8 °C, cerca de 7 °C, cerca de 6 °C, cerca de 5 °C, cerca de 4 °C, cerca de 3 °C, cerca de 2 °C, cerca de 1 °C, cerca de 0 °C, cerca de -1 °C ou cerca de -2 °C. Em algumas modalidades, a temperatura era de cerca de 10 °C.
[0074] Em algumas modalidades, a conversão para a Forma 2 da fórmula cristalina (I) foi concluída em cerca de 4 h, em cerca de 8 h, em cerca de 12 h, em cerca de 16 h, em cerca de 20 h, em cerca de 1 dia, em cerca de 2 dias, em aproximadamente 3 dias, em aproxima- damente 4 dias, em aproximadamente 5 dias, em aproximadamente 6 dias, em aproximadamente 7 dias. Em algumas modalidades, a con- versão para a Forma 2 da fórmula cristalina (I) foi concluída em cerca de 2 h, em cerca de 3 h, em cerca de 4 h, em cerca de 5 h, em cerca de 6 h, em cerca de 7 h, em cerca de 8 h, em cerca de 9 h, em cerca de 10 h, em cerca de 11 h, em cerca de 12 h, em cerca de 13 h, em cerca de 14 h, em cerca de 15 h, em cerca de 16 h, em cerca de 17 h, em cerca de 18 h, em cerca de 19 h, em cerca de 20 h, em cerca de 21 h, em cerca de 22 h, em cerca de 23 h, em cerca de 24 h, em cerca de 25 h ou em cerca de 26 h. Utilizações das formas cristalinas do composto de fórmula (I)
[0075] O composto de fórmula (I) é um composto de 1,2,4- oxadiazol 3-substituído com a seguinte estrutura, (I).
[0076] A "exaustão" funcional (disfunção imune) entre os subgru- pos de células T e B é uma característica bem descrita das infecções virais crônicas, como os vírus da hepatite B e C e HIV. A exaustão de células T foi inicialmente descrita para células T CD8 em camundon- gos cronicamente infectados com o clone 13 do vírus da coriomeningi- te linfocítica. No modelo de camundongo do vírus da coriomeningite linfocítica, a estimulação repetitiva do antígeno através do receptor do antígeno da célula T impulsiona a expressão sustentada dos recepto- res inibitórios das células T, incluindo a morte celular programada 1 (PD-1) e o gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3), em células T CD8 específicas de vírus (J. Illingworth et al., J. Immunol. 2013, 190(3):1038-1047).
[0077] Assim, doenças moduladas por uma resposta imune inclu-
indo, mas não se limitando a, câncer, distúrbios imunológicos, distúr- bios de imunodeficiência, distúrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplantes, podem ser tratadas através da administra- ção de um imunomodulador, como o composto de fórmula (I) e com- posições divulgadas neste documento. Os compostos 1,2,4-oxadiazol 3-substituídos atuam como imunomoduladores.
[0078] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) modula uma resposta imune em uma célula.
[0079] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece um método para modular uma resposta imune em uma célula, compreen- dendo o contato da célula com uma composição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das modalidades acima. Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método de modular uma resposta imune em uma célula, compreendendo o contato da célula com uma composição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das modalidades acima.
[0080] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona utilizações de uma forma cristalina do composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, distúr- bios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.
[0081] De acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em certas modalidades, o contato da célula ocorre num indivíduo ne- cessitado, tratando desse modo uma doença ou distúrbio selecionado de câncer, distúrbios imunológicos, distúrbios de imunodeficiência, dis- túrbios inflamatórios, doenças infecciosas e rejeição de transplante.
[0082] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona métodos para o tratamento do câncer, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ao indivíduo necessitado.
[0083] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona métodos para inibir o crescimento de células tumorais e/ou metástase por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I) ao indivíduo necessitado.
[0084] Células tumorais representativas incluem células de um câncer tais como, mas não se limitando ao blastoma (por exemplo, glioblastoma), câncer de mama (por exemplo, carcinoma da mama, carcinoma ductal primário, câncer da mama triplo negativo, receptor de estrogênio positivo (ER+), receptor positivo da progesterona (PR+) e/ou receptor do fator de crescimento epidérmico humano positivo 2 (HER2+)), câncer epitelial (por exemplo, carcinomas), câncer do cólon, câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão de células peque- nas, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocar- cinoma do pulmão, e carcinoma de células escamosas do pulmão), melanoma (por exemplo, melanoma cutâneo, melanoma ocular, mela- noma maligno cutâneo ou intraocular, e melanoma associado ao linfo- nodo), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata), câncer renal (por exemplo, câncer de células renais e carcinoma re- nal), câncer ósseo (por exemplo, osteossarcoma), câncer de pâncreas (por exemplo, adenocarcinoma pancreático), câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço (por exemplo, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço), câncer uterino, câncer de ovário (por exemplo, carcinoma ovariano), câncer colorretal (por exemplo, instabilidade de microssatéli- te, câncer colorretal elevado e adenocarcinoma colorretal), câncer re- tal, câncer da região anal, câncer do peritônio, câncer de estômago (por exemplo, carcinoma gástrico e câncer gastrointestinal), câncer testicular, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endomé- trio, câncer cervical (por exemplo, carcinoma do colo do útero), câncer vaginal (por exemplo, carcinoma da vagina), câncer vulvar (por exem- plo, carcinoma da vulva), câncer de esôfago, câncer do intestino del- gado, câncer do sistema endócrino, câncer da tireoide (por exemplo, câncer da glândula tireoide), câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma (por exemplo, sarcoma de tecido mole e sarcoma de Kaposi), câncer de uretra, câncer de pênis, leucemia crô- nica ou aguda (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mie- loide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas e leucemia mieloblástica crônica,), tumores sólidos da infância, linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, rico em lin- fócitos (LRCHL), esclerose nodular (NSHL), celularidade mista (MCHL) e linfocitária depletada (LDHL)), células-B linfomas (por exemplo, lin- foma difuso de grandes células B (LDGCB)), linfoma não-Hodgkin (LNH) (por exemplo, linfoma não-Hodgkin de baixo grau/folicular, LNH linfocítico pequeno (SL), LNH de grau intermediário/folicular, LNH imu- noblástico de alto grau, LNH linfoblástico de alto grau, LNH de células pequenas não clivadas de alto grau, LNH de doença volumosa, linfo- ma de Burkitt, linfoma de células do manto), linfoma cutâneo de células T (por exemplo, micose fungoide) e Macroglobulinemia de Waldens- tröm, doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), linfoma linfocíti- co, linfoma primário do SNC e linfoma de células T), mesotelioma, car- cinoma tímico, mieloma (por exemplo, mieloma múltiplo), câncer de bexiga (por exemplo, carcinoma da bexiga), câncer do ureter, carcino- ma da pelve renal, câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelu- lar, carcinoma hepático, hepatoma), câncer pancreático, distúrbio lin- foproliferativo p-transplante (PTLD),neoplasia do sistema nervoso cen- tral (SNC), angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma hipofisário, câncer epidermoide, carcinoma da glândula salivar, câncer de células escamosas, proliferação vascu- lar anormal associada a facomatoses, edema (como aquele associado a tumores cerebrais), síndrome de Meigs, carcinoma de células de Merkel, cânceres induzidos ambientalmente (incluindo os induzidos pelo amianto) e combinações dos referidos cânceres.
[0085] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre câncer de prós- tata, melanoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer renal, câncer do pâncreas, carcinoma gás- trico, câncer da bexiga, câncer do esófago, mesotelioma, câncer da tireoide, carcinoma do timo, sarcoma, glioblastoma, leucemia crônica ou aguda, linfoma, mieloma, carcinoma de células de Merkel, câncer epitelial, câncer colorretal, câncer vaginal, câncer do colo do útero, câncer do ovário e câncer da cabeça e pescoço.
[0086] Em outras modalidades, por exemplo, as células tumorais podem incluir células de um câncer selecionado dentre melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de células não pe- quenas, carcinoma de células renais, câncer pancreático, carcinoma gástrico, câncer da bexiga, mesotelioma, linfoma de Hodgkin, câncer do colo do útero, câncer de ovário e carcinoma das células escamosas da cabeça e pescoço.
[0087] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de pequenas célu- las, mieloma múltiplo, carcinoma de bexiga, carcinoma ductal primário, carcinoma ovariano, linfoma de Hodgkin, carcinoma gástrico, leucemia mieloide aguda e câncer pancreático.
[0088] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre carcinoma do endométrio, câncer do ovário, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e leucemias crônicas ou agudas incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crô- nica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico e mieloma múltiplo.
[0089] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre adenocarcinoma da próstata, adeno- carcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, adenocarcinoma de pâncreas, câncer de mama e adenocarcinoma co- lorretal. Em certas modalidades, as células tumorais são de câncer da mama. Em algumas modalidades, as células tumorais são de um cân- cer de mama selecionado dentre câncer de mama triplo negativo, re- ceptor de estrogênio positivo (ER+), receptor de progesterona positivo (PR+) e/ou receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2+). Em outras modalidades, as células tumorais são de um pai- nel de ensaio de câncer de mama PAM50 + (Parker, JS, et al., J. Clin. Oncol., 2009, 27 (8):1160-1167), câncer de mama selecionado dentre luminal A, luminal B, enriquecida com HER2, do tipo basal e normal.
[0090] Em algumas modalidades, as células tumorais são células de um câncer selecionado dentre câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal de alta instabilidade por microssatélites, carcinoma gástrico, mesotelioma, câncer de pâncreas e câncer cervical.
[0091] Em algumas modalidades, as células tumorais e/ou o indi- víduo não são expostos à terapia imunoncológica. A imunoncologia usa o sistema imunológico do paciente para ajudar no combate ao câncer. Por exemplo, uma terapia imunológica inclui, mas não se limita a, atezolizumabe (anticorpo monoclonal humano que tem como alvo PD-L1), avelumabe (anticorpo monoclonal humano que tem como alvo PD-L1), brentuximabe vedotina (conjugado anticorpo-droga que tem como alvo CD30), durvalamabe (anticorpo monoclonal humano que tem como alvo PD-L1), ipilimumabe (anticorpo monoclonal humano que atua contra CTLA-4), nivolumabe (anticorpo monoclonal humano que tem como alvo PD-L1), pembrolizumabe (também designado por lambrolizumabe, anticorpo monoclonal humano que tem como alvo PD-L1), tremelimumabe (anticorpo monoclonal humano que tem como alvo CTLA-4), CT-011 (anticorpo que tem como alvo PD-1), MDX- 1106 (anticorpo que tem como alvo PD-1), MK-3475 (anticorpo que tem como alvo PD-1), YW243.55.S70 (anticorpo que tem como alvo PD-L1), MPDL3280A (anticorpo que tem como alvo PD-L1), MDX-1105 (anticorpo que tem como alvo PD-L1) e MEDI4736 (anticorpo que tem como alvo PD-L1). Em algumas modalidades, a terapia imunoncológi- ca é selecionada dentre um anticorpo anti-CTLA-4, um anticorpo anti- PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-PD-L2, um anticorpo anti-TIGIT (por exemplo, anticorpos divulgados no documento WO 2015/009856).
[0092] Em outras modalidades, as células tumorais e/ou o indiví- duo respondem à terapia de checkpoint imunológico. Em algumas mo- dalidades, o câncer mostrou resposta à terapia anti-PD1. Por exemplo, o câncer pode incluir câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de células renais (RCC), câncer de bexi- ga, linfoma de Hodgkin e carcinoma das células escamosas da cabeça e pescoço.
[0093] Outras modalidades da presente divulgação proporcionam um método de tratamento de infecção.
[0094] Ainda outras modalidades da presente divulgação proporci- onam um método de tratamento de infecção compreendendo a admi- nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma compo- sição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I) ao indivíduo necessitado.
[0095] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona utilizações de uma forma cristalina do composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença infecci- osa, bem como métodos de administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma composição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I) para o tratamento de doença in-
fecciosa.
[0096] Em algumas modalidades, a doença infecciosa é uma in- fecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária, assim como métodos de administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I) para o tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária.
[0097] Em algumas modalidades, por exemplo, a infecção bacteri- ana pode ser causada por pelo menos uma bactéria selecionada de antraz, Bacilli, Bordetella, Borrelia, botulismo, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Chlamydia, cólera, Clostridium, Conococcus, Coryne- bacterium, difteria, Enterobacter, Enterococcus. Erwinia, Escherichia, Francisella, Haemophilus, Heliobacter, Klebsiella, Legionella, Leptospi- ra, leptospirose, Listeria, doença de Lyme, meningococo, Mycobacte- rium, Mycoplasma, Neisseria, Pasteurella, Pelobacter, praga, Pneu- monococcus, Proteus, Pseudomonas, Rickettsia, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, tétano, Treponema, Vibrio, Yersinia e Xanthomonas.
[0098] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção viral pode ser causada por pelo menos um vírus selecionado dentre Adenoviri- dae, Papillomaviridae, Polyomaviridae, Herpesviridae, Poxviridae, He- padnaviridae, Parvoviridae, Astroviridae, Caliciviridae, Picornaviridae, Coronoviridae, Flaviviridae, Retroviridae, Togaviridae, Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhab- doviridae e Reoviridae. Em determinadas modalidades, o vírus pode ser vírus da encefalite por arbovírus, adenovírus, herpes simplex tipo I, herpes simplex tipo 2, vírus varicela-zoster, vírus de Epstein-barr, ci- tomegalovírus, herpesvírus tipo 8, papilomavírus, vírus BK, coronaví- rus, echovirus, vírus JC, varíola, hepatite B, bocavírus, Parvovírus
B19, Astrovírus, vírus Norwalk, vírus Coxsackie, hepatite A, poliomieli- te, rinovírus, vírus da síndrome respiratória aguda grave, hepatite C, febre amarela, vírus da dengue, vírus do Nilo Ocidental, rubéola, hepa- tite E, vírus de imunodeficiência humana (HIV), vírus de linfotrópico de células T humano (HTLV), gripe, vírus guanarito, Junin vírus, vírus de Lassa, vírus Machupo, sabiá virus, vírus da febre hemorrágica da Cri- meia - Congo, ebola vírus, vírus de Marburg, sarampo vírus, vírus do molusco, vírus da caxumba, vírus sincicial respiratório, parainfluenza, Metapneumovírus humano, vírus de Hendra, vírus de Nipah, raiva, Hepatite D, rotavírus, orbivírus, coltivírus, vírus vaccinia e vírus Banna.
[0099] Em outras modalidades, por exemplo, a infecção por fungos pode ser selecionada dentre afta, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Blastomyces dermatitidis, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicali- setc.), Coccidioides immitis, Cryptococcus (neoformans, etc.), Histo- plasma capsulatum, Mucorales (mucor, absídios, rhizophus), Paracoc- cidioides brasiliensis, esporotricose, Sporothrix schenkii, zigomicose, cromoblastomicose, lobomicose, micetoma, onicomicose, piedra pinha- ríase, lata de estanho, estanho tinea nigra, tinea pedis, otomicose, feo- hifomicose e rinosporidiose.
[00100] Em algumas modalidades, por exemplo, infecção parasitá- ria pode ser causada pelo menos um parasita selecionado dentre Acanthamoeba, Babesia microti, Balantidium coli, Entamoeba hys- tolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium muris, Trypanosomatida gambiense, Trypanosomatida rhodesiense, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis, Leishmania tropica, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Plas- modium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum, Pneumocystis carinii, Trichomonas vaginalis, Histomonas meleagridis, Secementea, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, En- terobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Naegleria fowleri, Neca-
tor americanus, Nippostrongylus brasiliensis, Strongyloides stercoralis, Wuchereria bancrofti, Dracunculus medinensis, vermes sanguíneos, vermes do fígado, vermes intestinais, vermes pulmonares, Schistoso- ma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Fasciola hepática, Fasciola gigantica, Heterophyes heterophyes, e Pa- ragonimus westermani.
[00101] O termo "indivíduo" inclui mamíferos (especialmente huma- nos) e outros animais, como animais domésticos (por exemplo, bichos de estimação, incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como animais selvagens).
[00102] Neste documento, um componente terapêutico que "previ- ne" um distúrbio ou condição refere-se a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência ou frequência do distúrbio ou condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a gravidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição em relação à amostra de controle não tratada. Assim, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, a redu- ção do número de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população de pacientes que recebem tratamento profilático em relação a uma população de controle não tratada e/ou atraso no aparecimento de crescimentos cancerígenos detectáveis em uma população tratada versus uma polução controle não tratada, por exemplo, por uma quan- tidade estatisticamente e/ou clinicamente significativa. A prevenção de uma infecção inclui, por exemplo, reduzir o número de diagnósticos da infecção em uma população tratada em relação a uma população de controle não tratada e/ou retardar o aparecimento de sintomas da in- fecção em uma população tratada em relação a uma população de controle não tratada. A prevenção da dor inclui, por exemplo, reduzir a magnitude de, ou, alternativamente, retardar as sensações de dor ex- perimentadas por indivíduos em uma população tratada em relação a uma população de controle não tratada.
[00103] O termo "tratamento" inclui tratamentos profiláticos e/ou te- rapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhe- cido na técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Se a composição em questão for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedei- ro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se a com- posição em questão for administrada após a manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma). Composições Farmacêuticas
[00104] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina do composto de fórmula (I) conforme divulgado neste documento, op- cionalmente misturado com um carreador ou diluente farmaceutica- mente aceitável.
[00105] A presente divulgação também fornece métodos para for- mular as formas cristalinas divulgadas do composto de fórmula (I) para administração farmacêutica.
[00106] As composições e métodos da presente divulgação podem ser utilizados para tratar um indivíduo necessitado. Em certas modali- dades, o indivíduo é um mamífero, como um humano, ou um mamífero não-humano. Quando administrada a um animal, como um humano, a composição ou o composto é, preferencialmente, administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, uma forma cristalina do composto de fórmula (I) da divulgação e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, so- luções aquosas, como água ou solução salina fisiologicamente tampo- nada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tais como azeite, ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferencial, quando essas composições farmacêuticas são para ad- ministração humana, em particular para vias de administração invasi- vas (isto é, vias como injeção ou implantação, que contorna transporte ou difusão através de uma barreira epitelial), a solução aquosa é isen- ta de pirogênio, ou substancialmente isenta de pirogênio. Os excipien- tes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retar- dada de um agente ou direcionar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar na forma de unidade de dosagem tais como comprimido, cápsula (incluindo cápsu- las por aspersão e cápsula de gelatina), grânulo, liofilizado para re- constituição, pó, solução, xarope, supositório, injeção ou similares. A composição pode estar presente também em um sistema de distribui- ção transdérmica, por exemplo, um emplastro na pele. A composição pode estar presente também em uma solução adequada para adminis- tração tópica, tal como colírio.
[00107] Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para es- tabilizar, aumentar a solubilidade ou para aumentar a absorção de um composto tal como uma forma cristalina do composto de fórmula (I) da divulgação. Esses agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, como glicose, sacarose ou dextranos, antioxi- dantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipi- entes. A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável, inclu- indo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser um sistema de distribuição de drogas autoemul- sionantes ou um sistema de distribuição de drogas automicroemulsifi- cantes. A composição (preparação) farmacêutica pode ser também um lipossoma ou outra matriz de polímero, que pode ter incorporado nela, por exemplo, uma forma cristalina do composto de fórmula (I) da divul- gação. Os lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios são carreadores fisiologicamente aceitáveis e meta- bolizáveis não tóxicos que são relativamente simples de serem feitos e administrados.
[00108] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, com- posições e/ou formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico, adequado para utilização em contato com os tecidos dos se- res humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, avaliados de acordo com uma razão risco/benefício razoável.
[00109] A frase "carreador farmaceuticamente aceitável" usada nes- te documento, se refere um material, composição ou veículo farmaceu- ticamente aceitável, como um preenchimento, diluente, excipiente, sol- vente ou material de encapsulação líquido ou sólido. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingre- dientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis incluem:(1) açúcares, como glicose, lactose e sa- carose; (2) amidos, tais como o amido de milho, amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como o propileno glicol; (11) polióis, tais como a gli- cerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como o oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponado- res, tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[00110] Uma composição (preparação) farmacêutica pode ser ad- ministrada a um indivíduo por qualquer número de vias de administra- ção incluindo, por exemplo, por via oral (por exemplo, remédios líqui- dos como em soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); ab- sorção através da mucosa bucal (por exemplo, sublingual); anal, retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); pa- rentérica (incluindo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intrate- cal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasal; in- traperitoneal; subcutânea; transdérmica (por exemplo como um em- plastro aplicado na pele); e tópica (por exemplo, como um creme, po- mada ou spray aplicado na pele, ou como um colírio). O composto po- de ser formulado também para inalação. Em certas modalidades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Os detalhes das vias de administração apropriadas e composi- ções adequadas para a mesma podem ser encontrados, por exemplo, em Pat. US Nos. 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231,
5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas nas mesmas.
[00111] As formulações podem convenientemente ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária e podem ser preparadas segundo qualquer um dos métodos conhecidos no âmbito da técnica farmacêu- tica. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material do carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo específico de ad- ministração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combina- da com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efei- to terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade irá vari- ar de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de in- grediente ativo, preferencialmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferencialmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[00112] Métodos de preparação destas formulações ou composi- ções incluem a etapa de associar um composto ativo, tal como uma forma cristalina do composto de fórmula (I) da divulgação, com o car- reador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em ge- ral, as formulações são preparadas associando, de forma uniforme e íntima, um composto da presente divulgação aos carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto.
[00113] As formulações da divulgação adequadas para administra- ção oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gelatina), hóstias, pílulas, comprimidos, pasti- lhas (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), liofilizado, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo líquido, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e gli- cerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios, e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto na presente divulgação como ingrediente ativo. As composições ou compostos também podem ser administrados como bolus, eletuário ou pasta.
[00114] Para preparar formas de dosagem sólidas para administra- ção oral (cápsula (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gela- tina), comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais transportadores farma- ceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicál- cio, e/ou qualquer um dos seguintes:(1) preenchedores ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, ou ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gela- tina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, como parafi- na; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quater- nário; (7) agentes umidificantes, como, por exemplo, álcool cetílico e/ou monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e/ou ar- gila de bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, es- tearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e/ou misturas dos mesmos; e (10) agentes complexantes como ciclo- dextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes corantes. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas por aspersão e cápsulas de gela- tina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenche- dores em cápsulas preenchidas de gelatina moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietileno- glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[00115] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda-
gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Com- primidos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente surfactante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umede- cido com um líquido inerte diluente.
[00116] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas, como drageias, cápsulas (incluindo cáp- sulas de aspersão e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser pontuadas ou preparadas com revestimentos e conchas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhe- cidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingre- diente ativo, utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, ou- tras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de re- tenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente con- ter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que libe- rem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. O ingrediente ativo também pode estar em forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
[00117] As formas de dosagem líquidas úteis para administração oral incluem emulsões, liofilizados para reconstituição, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitá- veis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, ciclodextrinas e seus derivados, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoa- to de benzila, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos.
[00118] Para além dos diluentes inertes, as composições orais po- dem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[00119] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos eto- xilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose micro- cristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacan- to e misturas dos mesmos.
[00120] As formulações das composições farmacêuticas para admi- nistração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório podem ser preparadas através da mistura de um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes adequados não irritan- tes ou carreadores compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, uma cera para supositório ou um salicilato e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura corporal e, portanto, irá derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o com- posto ativo.
[00121] As formulações das composições farmacêuticas para admi- nistração pela boca podem ser apresentadas como um colutório ou um spray oral ou uma pomada oral.
[00122] Alternativa ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para distribuição por cateter, stent, fio ou outro dispositivo intraluminal. A distribuição por esses dispositivos pode ser especial- mente útil para distribuição para a bexiga, uretra, ureter, reto ou intes- tino.
[00123] As formulações que são adequadas para administração va- ginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, es- pumas ou formulações para pulverização que contêm tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[00124] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, pulverizadores, pomadas, pastas, cremes, loções, geles, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuti- camente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou prope- lentes que possam ser necessários.
[00125] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, poli- etileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zin- co ou misturas suas.
[00126] Pós e pulverizadores podem conter, adicionalmente a um composto ativo, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou mistu- ras dessas substâncias. Os pulverizadores podem conter adicional- mente propelentes habituais, tais como clorofluorcarbonos e hidrocar- bonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.
[00127] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de proporcionar liberação controlada de um composto da presente divul- gação para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dis- solução ou dispersão do composto no meio apropriado. Acentuadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada for- necendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o com- posto em uma matriz de polímero ou gel.
[00128] As formulações oftalmológicas, pomadas oculares, pós, so- luções e similares também estão contempladas como estando no es- copo da divulgação. Formulações oftálmicas exemplares são descritas em Publicações US Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 e 2005/004074 e Pat. US No. 6.583.124, sendo que os seus conteúdos são incorporados neste documento por referência na sua totalidade. Se desejado, as formulações oftálmicas líquidas têm propriedades semelhantes à dos fluidos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com esses fluidos. Uma via de admi- nistração preferencial é a administração local (por exemplo, adminis- tração tópica, como colírio, ou administração por via de um implante).
[00129] Um supositório também é contemplado como estando den- tro do âmbito desta divulgação.
[00130] As frases "administração parentérica" e "administrado por via parenteral", como utilizadas aqui, significa modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra- arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmi- ca, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra- articular, subcapsular, subaracnoide, injeção intraespinal e intraester- nal e infusão.
[00131] As composições farmacêuticas adequadas para administra- ção parenteral podem incluir um ou mais compostos ativos em combi-
nação com um ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que po- dem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agen- tes de suspensão ou espessantes.
[00132] Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequa- dos que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da divulgação incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno- glicol, polietilenoglicol e semelhantes) e misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgâni- cos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser man- tida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como leciti- na, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.
[00133] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos po- de ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e afins. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais co- mo, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares nas composi- ções. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica inje- tável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasem a ab- sorção, tais como o monoestearato de alumínio e gelatina.
[00134] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito da droga, é desejável retardar a absorção da droga a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma sus- pensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende então da sua veloci- dade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso.
[00135] As formas de depósito injetáveis são feitas formando matri- zes microencapsuladas dos compostos em questão em polímeros bio- degradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da propor- ção de droga para o polímero e a natureza do polímero utilizado, a ta- xa de liberação de drogas pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[00136] Para utilização nos métodos da presente divulgação, os compostos ativos podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencial- mente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável.
[00137] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poli- méricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo em anos recentes para a distribuição controlada de drogas, incluindo bio- fármacos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis como não-degradáveis, pode ser utilizada para formar um implante para a liberação sustentada de um composto a um sítio alvo em especial.
[00138] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a res-
posta terapêutica desejada para um paciente em particular, composi- ção e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.
[00139] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma varie- dade de fatores, incluindo a atividade do composto em particular ou combinação de compostos empregada, ou o éster, ou sal, ou amido do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto ou compostos específicos sendo usado, a du- ração do tratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto ou compostos específicos emprega- dos, a idade, o gênero, o peso, a condição, a saúde geral e histórico médico anterior do paciente a ser tratado e fatores similares bem co- nhecidos nas técnicas médicas.
[00140] Um médico ou veterinário versado na técnica pode pronta- mente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, um médico ou veterinário poderia começar com doses da composição farmacêutica ou composto em níveis mais baixos do que o requerido para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Por "quantidade terapeutica- mente eficaz" entende-se a concentração de um composto que é sufi- ciente para provocar o efeito terapêutico desejado. É geralmente en- tendido que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, gênero, idade e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão limi- tados a, a gravidade da condição do paciente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, outro tipo de agente tera- pêutico a ser administrado com a forma cristalina do composto de fór- mula (I) da divulgação. Uma dose total maior pode ser distribuída por múltiplas administrações do agente. Os métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos pelos versados na técnica (Is-
selbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado neste documento por referência).
[00141] Em geral, uma dose diária adequada de um composto utili- zado nas composições e métodos da divulgação será a quantidade do composto que é a dose eficaz mais baixa para produzir um efeito tera- pêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.
[00142] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub- doses administradas separadamente a intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente divulgação, o composto ativo pode ser admi- nistrado duas ou três vezes ao dia. Em modalidades preferenciais, o composto ativo será administrado uma vez por dia.
[00143] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, bovinos, suínos e ovinos; e aves e ani- mais de estimação em geral.
[00144] Os agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agen- tes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxi- dantes podem também estar presentes nas composições.
[00145] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem:(1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sul- fito de sódio e afins; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como pal- mitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butila- do (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e afins; e (3) agen- tes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminote-
tracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e afins.
[00146] A invenção agora, sendo descrita de forma geral, será mais facilmente compreendida pela referência aos exemplos seguintes, que estão incluídos apenas para fins de ilustração de determinados aspec- tos e modalidades da presente invenção e não são destinados a limitar a invenção.
EXEMPLOS Métodos Analíticos Difração de Raio X pelo Método do Pó (XRPD)
[00147] Os padrões de difração de raio X pelo método do pó foram coletados em um difratômetro empíreo ou difratômetro X'Pert3 usando radiação Cu Kα (45 kV, 40 mA).
[00148] Os detalhes da coleta de dados estão resumidos na Tabela 3: Tabela 3 Difração de raio X pelo método do pó (XRPD) Instrumento PANalytical Modelo Empyrean (Mo- X' Pert3 (Modo Empyrean (Mo- do de Reflexão) de Reflexão) do de Trans- missão) Comprimento de on- Cu, kα, da de raios X Kα1 (Å):1,540598, Kα2 (Å):1,544426 Razão de intensidade Kα2/Kα1:0,50 Configuração do tubo 45 kV, 40 mA de raios X Fenda de divergência Automático Fixo 1/8º Fixo 1/2º Modo de varredura Contínuo Intervalo de varredu- 3°-40° ra (°2TH) Tempo da etapa de 17,8 46,7 33,02 varredura [s]
Instrumento PANalytical Duração da etapa 0,0167 0,0263 0,0167 (°2TH) Tempo de Teste (s) 5 min 30 s 5 min 04 s 10 min 11s
[00149] A análise de pureza foi realizada em um sistema da série Agilent HP1100 equipado com um detector de matriz de diodos e usando o software ChemStation vB.04.03 usando o método detalhado abaixo na Tabela 4. Tabela 4 Parâmetros de HPLC Parâmetro Valor Tipo de método Fase reversa com eluição por gradiente Preparação de Amostras Diluente, acetonitrila/H2O =1:1 Coluna ZIC-HILIC, 250×4,6 mm, 5 µm Temperatura da Coluna 30 °C Volume de Injeção 10 µL Comprimento de Onda do UV a 210 nm Detector, Largura de Ban- da Taxa de Fluxo 1,0 mL/min Fase Móvel A 10mM KH2PO4 em H2O Fase Móvel B acetonitrila Cronograma do Gradiente Tempo (min) % da Fase Móvel A 0,0 80 2,0 80 20,0 60 20,1 80 30,0 80 Análise Termogravimétrica e Calorimetria de Varredura Diferenci- al:
[00150] Os dados da análise termogravimétrica (TGA) foram cole-
tados usando um TA Q500/Q5000 TGA da TA Instruments. A calorime- tria de varredura diferencial (DSC) foi realizada usando um DSC TA Q200/Q2000 da TA Instruments. Os parâmetros do método são forne- cidos na Tabela 5 abaixo. Tabela 5 Parâmetros de TGA e DSC Parâmetros TGA DSC Método Rampa Rampa Cadinho Platina, aberta Chapa de alumínio, cravada Temperatura RT-Temperatura Alvo 25 °C-Temperatura Alvo Taxa de inclina- 10 °C/min 10 °C/min ção de rampa Gás de purga N2 N2 Determinação por PXRD da Fórmula (I) conforme relatado no do- cumento WO 2015/033299
[00151] A determinação de PXRD do composto de Fórmula (I) foi obtida usando o procedimento descrito no Exemplo 4 do documento WO 2015/033299, que descreve o composto como sendo amorfo. O PXRD é mostrado na FIG. 8. O conteúdo do documento WO 2015/033299 é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Exemplo 1:Síntese da Forma 1 A. Cristalização a partir de tetra-hidrofurano
[00152] A Forma 1 da fórmula (I) existe em condições ambientais mediante armazenamento a curto prazo (ou seja, menos de 8 dias). Uma mistura das formas 1 e 2 da fórmula (I) (16 mg) foi pesada em um frasco de vidro e foi adicionado tetra-hidrofurano (THF, 0,5 mL). A pas- ta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 4 d. Os sólidos úmidos foram analisados por XRPD no modo de transmis- são e confirmados como sendo a Forma 1 da fórmula cristalina (I), conforme mostrado pela análise de XRPD (FIG. 1). B. Cristalização a partir de uma mistura de etanol/água
[00153] Cerca de 68,0 g de composto amorfo de fórmula (I) foram dissolvidos em uma quantidade mínima de água e foi adicionado eta- nol à solução para obter um precipitado branco. O sólido foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com etanol seguido de uma lavagem com éter dietílico. O sólido foi seco sob alto vácuo e confirmado ser a For- ma 1 da fórmula (I) por análise de XRPD. Exemplo 2:Síntese da Forma 2 A. Difusão de Vapor Sólido
[00154] A Forma 1 da fórmula (I) (aproximadamente 15,3 mg) foi pesada em um frasco de 3 mL, que foi então colocado em um frasco de 20 mL com 4,0 mL de água. O frasco de 20 mL foi vedado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por uma semana, permitin- do a interação do vapor do solvente com a amostra. O sólido obtido foi demonstrado por análise de XRPD como a Forma 2 da fórmula (I) cris- talina. B. Adição de Antissolvente
[00155] Cerca de 15,0 mg da amostra da Fórmula 1 da fórmula (I) foram dissolvidos em 0,3 mL de H2O em um frasco de vidro de 20 mL e agitados à temperatura ambiente. O antissolvente correspondente (por exemplo, THF, MeOH, IPA, EtOH, 1,4-dioxano, ACN ou acetona) foi adicionado à solução aquosa acima até o precipitado ter aparecido ou o volume total ter atingido 15,0 ml. Os sólidos foram isolados por centrifugação e confirmados como sendo a Forma 2 da fórmula (I) por análise de XRPD. Tabela 6 Exemplos de Sistemas Solventes para Sintetizar a Forma 2 da Fórmu- la (I) por Adição de Antissolvente
N° Métodos Sistema Solvente 1 H2O/THF 2 H2O/MeOH 3 H2O/IPA Adição de antissolven- 4 H2O/EtOH te 5 H2O/1,4-dioxano 6 H2O/ACN 7 H2O/acetona C. Difusão de Vapor da Solução
[00156] Cerca de 15,0 mg da amostra da Forma 1 da fórmula (I) foram dissolvidos em 0,3 mL de H2O em um frasco de vidro de 3 mL e agitados à temperatura ambiente. As soluções claras em frascos aber- tos sem tampa foram então colocadas em um frasco de 20 mL com 4,0 mL do antissolvente (por exemplo, THF, MeOH, IPA, EtOH, 1,4- dioxano, ACN ou Acetona). O frasco de 20 mL foi vedado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente, permitindo a interação en- tre o vapor e a solução. Os sólidos foram isolados por centrifugação e confirmados como sendo a Forma 2 da fórmula (I) por análise de XRPD. Tabela 7 Exemplos de Sistemas Solventes para Sintetizar a Forma 2 da Fórmu- la (I) por Difusão de Vapor N° Métodos Sistema Solvente 1 H2O/THF 2 H2O/MeOH 3 Difusão de vapor da H2O/IPA 4 solução H2O/ACN 5 H2O/1,4-dioxano 6 H2O/acetona D. Pasta fluida
[00157] Cerca de 20,0 mg da Forma 1 da fórmula (I) foram pesados em um frasco de vidro e foram adicionados 0,5 mL do solvente corres- pondente (conforme mostrado na Tabela 8). Após formação de pasta na temperatura atribuída (mencionada abaixo na Tabela 6) por cerca de 3 dias, os sólidos foram isolados por centrifugação e confirmados como sendo a Forma 2 da fórmula (I) por análise de XRPD (FIG. 2) Tabela 8 Sistemas Solventes Exemplificativos para Sintetizar a Forma 2 da Fórmula (I) por Formação de Pasta N° Métodos Sistema Solvente, v:v 1 EtOH 2 Anisol 3 MTBE 4 n-heptano 5 Formação de pasta em DCM 6 temperatura ambiente EtOH/H2O, 97:3, aW=0,2 7 EtOH/H2O, 92,7:7,3, aW=0,4 8 EtOH/H2O,86:14, aW=0,6 9 EtOH/H2O, 71:29, aW=0,8 10 ACN/MTBE, 1:1 11 EtOH Formação de pasta a 50 12 IPAc °C 13 THF/IPAc, 1:1 v:v = vol./vol; aw = atividade em água a 25 °C E. Adição de antissolvente usando mistura de água/acetonitrila
[00158] O composto foi dissolvido em um volume de água, adicio- nando-se 10 vol. de acetonitrila ao mesmo, e agitado durante 12 ho- ras. O sólido branco foi precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O a 1% em acetonitrila (2 vol) e lavado com acetonitrila (2 vol). O precipitado foi finalmente lavado com MTBE (10 vol) e seco sob alto vácuo por 10-15 h. Os sólidos foram confirmados como sendo a Forma
2 da fórmula (I) por análise de XRPD (FIG. 2). F. Difusão de Vapor Líquido
[00159] Cerca de 15,0 mg da Forma 1 da fórmula (I) foram pesados em um frasco de vidro de 3 mL com a adição de 0,3 mL de H2O (sol- vente). Após o vórtex, a suspensão foi filtrada por membrana filtrante de Politetrafluoretileno (PTFE) e a solução foi transferida para um novo frasco de vidro de 3 ml. Em seguida, o frasco aberto sem tampa foi colocado em um frasco de vidro de 20 mL com 4 mL de 1,4-dioxano (antissolvente) e o sistema foi mantido à temperatura ambiente para difusão de vapor líquido. Após 70 dias à temperatura ambiente, foram obtidos cristais em forma de bastonete adequados para difração de raios X de cristal único. Exemplo 3:Análise termogravimétrica e calorimetria de varredura dife- rencial da fórmula (I)
[00160] A análise termogravimétrica (TGA) da Forma 1 da fórmula (I) mostrou uma perda de peso de 5,2% até 80 °C, o que é consistente com uma forma mono-hidratada. A calorimetria de varredura diferenci- al (DSC) mostrou duas endotermas sobrepostas a 125,6 °C e 133,1 °C (temperatura de pico) antes da fusão/decomposição com início a 184,1 °C (FIG. 3).
[00161] O TGA da Forma 2 da fórmula (I) mostrou uma perda de peso em duas etapas de 9,6% até 80 °C, o que é consistente com uma forma di-hidratada. O DSC mostrou duas endotermas a 47,2 °C e 72,9 °C (temperatura de pico) antes da fusão/decomposição com início a 184,3 °C (FIG. 4). Exemplo 4: Estudo de estabilidade e degradação forçada para a fór- mula (I) cristalina Estabilidade Sólida
[00162] As amostras da Forma 2 da fórmula (I) cristalina foram ar- mazenadas como sólidos a 25 °C/60% de Umidade Relativa (UR), 30
°C/~56% e 40°C/75% de UR por 7-8 dias. As amostras foram prepara- das em duplicado com um deslocamento de 2 semanas. Cada réplica foi armazenada em um recipiente diferente.
[00163] A Forma 2 da fórmula (I) cristalina permaneceu inalterada em termos de forma sólida e morfologia das partículas após armaze- namento por 7-8 dias a 25 °C/60% de UR, 30 °C/~56% de UR e 40 °C/75% de UR. Ver FIG. 5. Exemplo 5:Medição de solubilidade para a fórmula (I) cristalina
[00164] A solubilidade de equilíbrio da Forma 2 da fórmula (I) foi medida na água a 20 °C e 30 °C. Todas as amostras foram equilibra- das à temperatura por 6 horas, e a solubilidade do sobrenadante foi medida por HPLC, enquanto os sólidos foram verificados por XRPD.(Veja a Tabela 9.) Tabela 9 Solubilidade de Equilíbrio da Forma 2 Cristalina da Fórmula (I) Solubilidade Forma Inicial Solvente Temp.(°C) Forma Final (mg/mL) Forma 2 20 Forma 2 147,7 Água Forma 2 30 Forma 2 165,5 Nenhuma mudança de forma foi observada durante o teste de solubili- dade para a Forma 2 (FIG. 6). Exemplo 6:Determinação da estrutura de cristal único
[00165] Um cristal único para difração de raios X foi obtido através de um método de difusão de vapor líquido a partir de H2O/1,4-dioxano, conforme descrito no Exemplo 2F. Os dados de difração de raios X foram coletados usando um instrumento PANalytical. As informações estruturais e os parâmetros de refinamento são apresentados na Tabe- la 10.
Tabela 10 Informações Estruturais e Parâmetros de Refinamento para a Forma 2 Cristalina da Fórmula (I) Fórmula empírica C12H24N6O9 Temperatura 396,37 K Comprimento de onda Cu/Kα (λ = 1,54178 Å) Sistema cristalino, grupo espacial Ortorrômbico, P212121 Dimensões de célula unitária a = 4,8968 (2) Å α = 90° b = 15,8532 (8) Å β = 90° c = 22,3708 (11) Å γ = 90° Volume 1736,64 (14) Å3 Z, Densidade calculada 4, 1,516 g /cm3 Intervalo 2 Theta para coleta de 6,834 a 136,702° dados Reflexões reunidas / Reflexões 20428/3176 [R(int) = 0,1237] independentes Integralidade 99,97 % Dados / restrições / parâmetros 3176/0/321 Adequação de ajuste em F2 1,034 Índices R finais [I>2sigma(I)] R1 = 0,0429, wR2 = 0,1052 Maior diferença entre pico e furo 0,29 / -0,33 e.Å-3 Parâmetro de Flack 0,10(17)
[00166] A análise estrutural de cristal único confirmou que a Forma 2 da fórmula (I) cristalina é um di-hidrato com a unidade assimétrica composta por uma molécula da fórmula (I) e duas moléculas de água (FIG. 7A). Uma molécula de água forma duas ligações de hidrogênio intramolecularmente com dois átomos de oxigênio (O5 e O7) em uma molécula da fórmula (I) e forma intermolecularmente duas ligações de hidrogênio com cada átomo N1 em duas moléculas da fórmula (I) dife- rentes. Esta molécula de água une os grupos carregados negativa e positivamente do zwitterion. Duas moléculas de água adicionais for- mam uma ponte intermolecular entre dois átomos de N2. Os compri-
mentos de ligação do C-O/C=O do grupo carboxila foram semelhantes. Havia três picos residuais de densidade de elétrons atribuídos como átomos de hidrogênio ao redor do átomo N1. Portanto, sugere-se que a molécula da fórmula (I) seja uma zwitterion no cristal da Forma 2 (FIG. 7B). Incorporação a Título de Referência
[00167] Todas as publicações e patentes mencionadas neste do- cumento são incorporadas por referência na sua totalidade, como se cada publicação individual, ou patente fosse especificamente e indivi- dualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições contidas neste documento, prevalecerá. Equivalentes
[00168] Embora modalidades específicas da presente invenção te- nham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção tornar-se-ão aparentes àque- les versados na técnica mediante revisão deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo total da invenção deve ser deter- minado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e o relatório descritivo, juntamente com tais variações.
Claims (47)
1. Composto cristalino caracterizado pelo fato de que pos- sui a estrutura da fórmula (I), (I).
2. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é solvatado.
3. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um hidrato.
4. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um mono-hidrato.
5. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 e 28,4 ± 0,2.
6. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2 e 28,4 ± 0,2.
7. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, e 28,4 ± 0,2.
8. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 8,4 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 28,0 ± 0,2, 28,4 ± 0,2, 30,0 ± 0,2 e 32,4 ± 0,2.
9. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que possui um padrão de XRPD substanci-
almente conforme mostrado na FIG. 1.
10. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é um di-hidrato.
11. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2.
12. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2.
13. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2.
14. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que possui os valores de 2θ 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 29,7 ± 0,2, 32,2 ± 0,2 e 33,7 ± 0,2.
15. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que possui um padrão de XRPD substanci- almente conforme mostrado na FIG. 2.
16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o sal como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Método para preparar um composto cristalino que pos- sui a estrutura da fórmula (I): (I);
caracterizado pelo fato de que compreende: a) proporcionar uma mistura compreendendo um composto de fórmula (I) e um solvente; e b) cristalizar o composto de fórmula (I) a partir da mistura compreendendo o composto de fórmula (I).
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o composto cristalino é um solvato.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que o solvato é um hidrato.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, carac- terizado pelo fato de que o composto é um mono-hidrato.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, carac- terizado pelo fato de que o composto é um di-hidrato.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o solvente é selecionado dentre acetonitrila, anisol, diclorometano, etanol, acetato de isopropila, éter metil terc-butílico (MTBE), n-heptano, tetra-hidrofurano, água e misturas dos mesmos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que o solvente é selecionado dentre acetonitrila, eta- nol, éter metil terc-butílico (MTBE), água e misturas dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o solvente é uma mistura que compreende água.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a mistura compreende ainda um solvente selecio- nado dentre etanol, isopropanol, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, acetonitrila e acetona.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a mistura compreende ainda um solvente selecio- nado dentre etanol, acetonitrila, éter dietílico, tetra-hidrofurano e mistu- ras dos mesmos.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 26, caracterizado pelo fato de que a mistura compreenden- do o composto de fórmula (I) e o solvente é uma mistura de reação.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 27, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende ainda cristais de semente.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do pelo fato de que os cristais de semente são adicionados a uma por- centagem em peso da mistura total selecionada entre cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso e cerca de 10% em peso.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, carac- terizado pelo fato de que os cristais de semente são adicionados a uma porcentagem em peso da mistura total selecionada entre cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso e cerca de 6% em peso.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 30, caracterizado pelo fato de que os cristais de semente são cristais de semente da Forma 2 da fórmula (I).
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 31, caracterizado pelo fato de que os cristais de semente são moídos.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 32, caracterizado pelo fato de que a mistura compreenden- do o composto de fórmula (I) é uma solução.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que a solução compreende um material sólido bruto compreendendo o composto de fórmula (I) dissolvido em um solvente.
35. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que a solução é uma mistura de reação.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 35, caracterizado pelo fato de que a mistura compreenden- do o composto da fórmula (I) é uma solução e a etapa de cristalizar o composto da fórmula (I) a partir da mistura compreende levar a solu- ção até a supersaturação para fazer o composto de fórmula (I) precipi- tar da solução.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a etapa de levar a solução até a supersaturação compreende adicionar lentamente um antissolvente, permitir que a so- lução esfrie, reduzir o volume da solução ou qualquer combinação das mesmas.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a etapa de levar a solução até a supersaturação compreende adicionar lentamente um antissolvente.
39. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a etapa de levar a solução até a supersaturação compreende resfriar a solução até a temperatura ambiente ou menos.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 32, caracterizado pelo fato de que a mistura compreenden- do o composto de fórmula (I) é uma pasta.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracteriza- do pelo fato de que a pasta compreende material sólido bruto compre- endendo o composto de fórmula (I).
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 34, 36 a 39 e 41, caracterizado pelo fato de que o material sólido bruto compreende de cerca de 70% a cerca de 90% de composto da fórmula (I).
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 17 a 42, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o iso- lamento do composto cristalino.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracteriza- do pelo fato de que o isolamento do composto cristalino compreende filtrar o composto cristalizado da mistura.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, carac- terizado pelo fato de que compreende ainda a secagem do composto cristalino sob pressão reduzida.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 45, caracterizado pelo fato de que a pureza da forma crista- lina do composto de fórmula (I) é selecionada dentre cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98% e cerca de 99%.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 17 a 46, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino é o composto cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
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