JPS6156135A - 精神分裂症治療方法およびそのための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第３．４３１３．９９１号ＥＪＡ２顔曹に記載
のハロにリドール（Ｈａｌｏｐａｒｉａｏｌ）は精神分
裂症などの精神病の治療に用いられる周知の神経弛緩剤
である。・・口はリドールの使用は、通常抗精神病療法
開始後間もなくみられる急性錐体外路症候群（ＥＰＳ）
　、および長時にわたって抗精神病目的に用いた際に時
々現われる晩発性運動障害として知られる比較的身性の
筋緊張異常症候群を倉む副作用を生じる。

ハロはリドールの副作用を減じようとする試みは報告さ
れている。米国特許第３，９７８，２１６号明細曹は、
神経弛緩剤に先立ち、あるいはそれと共にガバーシック
（ｇａｂｅｒｇｉｃ）化合物を用いて晩発性運動障害を
減じることを記載している。

ベンゾジアゼピン類はハロペリドールとイ井用すると鹿
清プロラクチンを低下させるのに有効であると報告され
ている（米国特許第４，３１６，８９７号８Ａ＃１４ｉ
参照）。デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）およ
びイミブラミンは、ハロペリドールによる精神分裂症の
治療における・ぐ−キンノン様症状を減じることが報告
されている（米国特許第３．５０５，４５１号明細書参
照）。

本発明の目的は、ハロペリドールば法の前またはそれと
同時に新規アデノシン諺導体を投与することによシ、精
神分裂症などの精神病を治療しそして急性錐体外路症＠
群および晩発性運動障害などの治療の副作用を減じる方
法を提供するととＫある。

本発明のもう一つの目的は低減した副作用をもって精神
分裂症を治療するための、Ｍ動量のハロペリドールおよ
び新規アデノシン誘導体と担体とよシなる新規薬学的組
成物である。新規アデノシン化合物の存在は晩発性運動
障害の発生度を減じるばかりでなぐハロハリドール療法
の有効性を高め、そのためハロハリドール療法における
ハロペリド−ルの用址は少なくてすむ。

従って、本発明は、有効せの （ａ）式 （式中ＡｒおよびＡｒ’は各々独立的Ｋ、フェニ／’　
、ｔ　タはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシまた
はトリフルオロｌ　ｆ　＃　Ｋよ）置換されたフェニル
であ逆；ｎは１または２であり；Ｙ岐水素゛またはアミ
ノであり、そしてＸは水素、ヒドロキシまたは低級アル
キルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる酸付
加塩、および　　。

（ｂｌ　　有効蓋のハロペリドール、および薬学的に許
容しうる担体 よシなる神経学的副作用を促進することなく精神分裂症
を治療するための薬学的組成物忙関する。

本発明はまた、精神分裂症患者にａ）式Ｉの化合物また
はその４字的に許容しうる酸付加塩をｂ）単位投与量剤
形のハロハリドールの前に、またはそれと共に投与する
ことよりなる神経学的副作用を促進することなく前記患
者の精神分裂症を治療する方法にも関する。

式Ｉの化合物において、用語「低級アルキ別とは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基
、例えばメチル、エチル−プロピル、インプロピル、ブ
チル、第２級ブチル、イソブチル、第３級ブチル、アミ
ル、イソアミル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含むも
のである。

ハロゲンは！侍に弗素、塩素または臭素な宮む。

低級アルコキシは既に「低級アルキル」について定義し
たような１〜６個の炭素原子を有する０−アルキルであ
る。

低級アルカノイルオキシは既に定義した如くアルキル鎖
に１〜６個の炭素原子をＭする直鎖状または分枝鎖状０
−０−アルキル基である。

式Ｉの化合物は遊離塩基の形でも、酸付加塩の形でも有
用である。いずれの形も本発明の範囲内である。実際に
は、塩の形の使用は塩基の形の使用と同等である。本発
明の範囲内の適当な薬学的に許容しうる塩類は、鉱酸、
例えば塩酸および硫酸、および有ｍ酸、例えばエタンス
ルホン酸、ベンセンスルホン酸％ｐ−トルエンスルホン
酸などからめ弄されるものである（それぞれ塩敵塩、ス
ルファメート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホ４
−　）％　ｐ　−）ルエンスルホネートなどを与える）
。

前記塩基性化合物の酸付加塩は適宜の酸を含む水性また
は水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解しそ
してその溶液を蒸発させることによシ塩を単離するか、
または遊離塩基およびばを有機溶媒中で反応させる（こ
の場合には塩は直接分離するかまたは溶液を譲縮させる
ことにより得ることができる）ことによシ製造される。

本発明の化合物は、ＡｒとＡｒ’とが異なる場合　　　
　１にＡ％Ａｒ％Ａｒ’およびＸを連結して〜、する炭
素原子に小量炭素原子なＳみうる。本発明は個々のエナ
ンチオマー、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体、および
ラセミ形■を含むそれらの混合物を含む。個々のエナン
チオマーは当該技術分野に知られている方法によシ製造
または分離しうる。

式１の化合物は好都合にも、弐Ｍの６−へロブリンリボ
シド化合物と弐■の所要のジアリールアルキルア°ミン
とを不活性溶媒、例えばアルコールまたは非プロトン溶
媒、例えばジメチルホルムアミド中、約２５〜約１６０
℃で１〜４８時間反応させることによｐ合成されうる。

反応副生成物として形成されるハロゲン化水素を中和す
るために塩基例えばトリエチルアミンまたは炭酸カルシ
ウムを添加するのがＭ益であるがこれは当世を超える童
の前記アリールアルキルアミンを用いて行うこともでき
る。必要ということではないが、リボフラノースヒドロ
キシル基を％Ｎ’−を換アデノシン合成後水酸化アンモ
ニウムまたはナトリウムメトキサイドを用いて除去しう
るアセテートまたはベンゾエートエステルとして保護し
ておくと都合がよい。この反応を示せば次のとおシであ
る。

■ （式中ＢはＨ１アセチルまたはベンゾイルであｊ）　；
　’Ｈａｔはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であ
り、そしてＹ％ｎ％Ａｒ％Ａｒ’およびＸは式Ｉについ
て定義されたとおシである。） 更に、Ｙがアミノである式Ｉの化合物は、式■の２．６
−シクロロブリンリボシドのトリアセテートから段階的
に％ます式■の化合物をｆｆｒ要の式■のジフェニルア
ルキルアミンと反応させて式Ｖの化合物とし、次いでＣ
２の塩素原子を求核置換条件を用いて基ＹＫよシ置換し
そして下記の如くアセテート保護基を除去することによ
り製造されうる。

ｔ 式Ｉの化合物は従来り少神Ｍ弛緩および抗高血圧活性を
Ｍするものとして記載されている。

薬理活性および化学的製造に関する詳細は１９８３年８
月１日の米国特許出願第５１９．２８４号明細ＷＫ記載
されているのでその記載な不明＠書の一部に含める。

不発＃Ｊｕハロペリドールの前またはそれと同時に、有
効量の式Ｉの化合物またはその薬学的忙許容しうる酸付
加塩を投与することによリハロイリドールによる精神分
裂症の治療を神経学的副作用を低下させつつ高めうると
いう発見に関する。

好ましい組脅せは、ハロペリドールと式１（式中又は水
素でありそしてＡｒ　、　Ａｒ’、　ｎおよびＹは前記
定義どおシである）の化合物を含むものである。

特に好ましい組合せはハロ、、？　リドールとＮ６−（
２，２−ジフェニルエチル）−７デノシンおよびＮ６−
（２，２−ジフェニルエチル）−２−アミンアデノシン
を含むものである。

本発明によれば、式Ｉの化合物またはその薬学的忙許容
しうる酸付加塩の組合せは、ハロペリドールの前または
それと同時に、約１５〜２５０ｍｇ、好ましくは１５〜
１５０叩の総日用量の式１の化合物、および０．５〜１
００　Ｑ、好ましくは０．５〜１０ｐｒｙの総日用量の
ハロペリドールよりなる有効量で精神病例えば精神分裂
症などに罹患している生物、例えば哺乳動物種に投与さ
れる。

かかる総日用緻は総量の１回投与としであるい＃′ｉ１
日あたシ２ないし３回の分割用型として使用できる。一
般に１日２回、または１日３回が好ましい。この好まし
い用意は１日２回の場合は約Ｚ５〜７５１１９の式１の
化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩および約
０．５〜５　ｍｙのハｏ　−＜　リドールあるいは１日
３回の、場合は約７．５〜７５即の式１の化合物および
約ａ　５〜５薦９のハロはリドールである。好ましい投
与経路は経口投与である。

本発明は更に前記定義に係る式Ｉの化合物およびハロ０
リドールを適宜の単位投与量剤形として含有する相当す
る薬学的組成物を精神病、例えば槽押分裂症罹患曙乳動
物に経口的ＶＣまたは非経腸的に投与することよりなる
該哨乳動物の精神病例えば精神分裂症の治療方法を包含
する。

本発明によシ記載される化合物からの薬学的組成物を製
造するための不活性で薬学的にｆｆ容しうる担体は固体
または液体のいずれであってもよい。固体形製剤忙は粉
末、錠剤、分散性横枝、カプセル、カシェ（ｃａｃｈｅ
ｔｓ）剤および坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、
香味付与剤、町溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また位
錠剤崩壊剤としても鋤きうる１以上の物貰であシうる。

それはカプセル化材料でもあＱうる。粉末においては、
担体は微粉砕活性化合物と混合される微粉砕固体である
。錠剤においては、活性化合物を必要な結合特性をＭす
る担体ＫＪ当な割合で混合し、そして所望の形および大
きさに緻密化する。粉末および錠剤は好ましくは５′！
たけ１０〜約７０％の活性成分を含有する。適当な固体
担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、ス
ターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワック
ス、ココア乳脂などである。「製剤」という用語は、活
性成分（他の担体を伴いまたは伴わない）が担体で囲繞
されそれによって担体と会合していで るカプセルを与える活性化合物と担体としてのカプセル
化材料との組成物をも包含する。錠剤、粉末、カシェ剤
およびカプセルは経口投与に適した固体投与量剤形とし
て使用できる。

坐剤の製造には、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセラ
イドの混合物またはココア乳脂をまず融解し、そして活
性成分を攪拌によシその中で均質に分散させる。次にそ
の融解した均質混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、
放冷しそれによって固化する。

液体形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。

１例として、非経腸注射用の水または水プロピレングリ
コール溶液を挙げうる。液体製剤はまた水性ポリエチレ
ングリコール溶液中の溶液として組成することができる
。経口投与に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し
そして適量な着色剤、香味剤、安定化剤およびや 粘稠度付与剤を所望に応じて添加することによシ製造し
うる。経口投用に適した水性懸濁液は微粉砕活性成分を
粘稠材料すなわち天然または合成コム、樹脂、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
ヒ他の周知の懸濁剤と共に水に分散することにょシ製造
しうる。

使用直前に経口または非経腸投与用液体形製剤に変えら
れることとなる固体形製剤も含まれる。このような液体
剤形には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。これら
特定の固体形製剤は単位投与量剤形として提供するのが
極めて好都合であ）、またそれ自体で単−液体投与量単
位を提供するのに用いられる。あるいはまた、液体形に
変えた後に、シリンジ、茶さじまたは他の容量測定容器
を用いるなどして液体形製剤の所定容量を測定すること
によシ多数回投与用の個々の液体用量が得られるよう、
充分な固体を供給してもよい。多数回用液体用型をその
よ−ｌｌツ ーに製造した場合、その液体用量の未使用部分は、場合
によシ生じる分解を遅らせるために低温（すなわち冷蔵
下）に維持するのが好ましい。

液体形に変えられる固体形製剤は活性物質のほかに、香
味剤、着色剤、安定化剤、緩爾剤、人工および天然甘味
剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有してもよい。

液体形製剤の装造に用いられる液体は水、等張水、エタ
ノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、およ
びそれらの混合物であってもよい。当然のことながら使
用液体は投与経路を顧慮して選択されることとなろう。

例えは多量のエタノールを含有する液体製剤は非経腸投
与に適していない。

好ましくは、薬学的製剤は単位投与量剤形とする。この
ような剤型においては、その製剤は適量の活性成分を含
有する単位投与量に分割される。単位投与量剤形は包装
された製剤、個別量の製剤な含む包装体、例えば包装錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末と
してもよい。単位投与量剤形はカプセル、カシェ剤、ま
たＶｉ錠剤それ自体とすることもでき、あるいはそれは
適宜数のこれらのうちの任意のものを包装形態としたも
のであってもよい。

単位投与量の製造中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の強度に応じて１　ｊｌｌｉｌ〜５００　
＃＋９、好壕しくけ５〜１００ｍｇの範囲で変化ないし
調整しうる。

前述の如き治療用途の場合、体厘７０にノの治療対象に
対する対晴乳動物投与量範囲は０．１〜５　Ｍ＋９　／
　ｋｊＬ体重７日または好ましくは１〜６り／に１体虚
／日である。しかしながら、投与量は患者の所要性、治
療時の状態の重篤度、および使′　　　用化合物に応じ
て変えてもよい。特定の状況に適した投与量の決定は当
業者が随時性いうろことである。一般Ｋ、治療は化合物
の至適用量よりも少ない比較的少用量で開始される。そ
の後に１投与量を、事情において至適な効果が得られる
まで少量ずつ増加させる。便宜上、総日用量を分割して
所望によシ１日数回分に分けて投与してもよい。

次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例　１ ”−（２＋２−　Ｕフェニルエチル）アデノシン６−ク
ロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（１１，４７
Ｆ、０．０４モル）および２．２−ジフェニルエチルア
ミン（１９，７５？、　０．１０モル、２５０モル％）
の無水エタノール（３００ｍ）中の溶液全窒素下に磁気
攪拌しながら３日間還流加熱する。

ＴＬＯ分析（５／１０１１０ｔ５／ＭｅＯＨ）によれば
その間に出発物質は消費される。冷却反応混合物を真空
蒸発して得られるゴム様泡沫体を酢酸エチルに溶解する
。２収輩の結晶を得そして捨てる。１液をヘキサン希釈
し、生成油状物を分離しそして残部を真空蒸発させると
白色泡沫が得られる。

前記油状物または泡沫のいずれも酢酸エチル／ヘキサン
、酢酸エチル単独、またはエタノール／水から結晶化し
ないが油状物と泡沫とを合一してメタノールから２回結
晶化させるとＮ６−（２１２−ジフェニル）アデノシン
が白色固体として得られる。ｍＰ１０６．５〜１１５℃
（メタノールから再結晶後）。

元素分析 計算値（０２４Ｈ２５Ｎ５０４・０．３Ｈ２０）：０；
６ｉ６４、Ｈ；５．７１、Ｎ；１５．４７、Ｇ／！、；
０．００、Ｈ２Ｏ；１．１９ 実測値０；６３．９７、Ｈ；５．４８、Ｎ；１５．４８
、ハロゲン（全量）０．００、Ｈ２Ｏ（カールフィッシ
ャー法）１．４４実施例　２ Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル）−２−アミノアデ
ノシン １、２５　Ｆの６−クロロ−２−アミノ−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）プリン、０．８９９ｆの２，２−ジ
フェニルエチルアミンおよび０．５０３Ｆのトリエチル
アミンの混合物を３０−の無水エタノール中で窒素雰囲
気下に１８時間還流加熱する。

溶媒を蒸発乾固しそして残留物を５０−の冷水で処理す
る。不溶性有機物をｆ！３遇し、乾燥しそしてシリカゲ
ルでの中圧液体クロマトグラフィにより精製する。生成
物を１０％メタノール−クロロホルムで溶出する。純粋
画分から溶媒を蒸発させると無色固体物質が得られる。

０ＨＯ１５−２−プロパツール（１０Ｍ）とヘキサンと
の混合物から結晶化するとＮ６−Ｃ２，２−ジフェニル
エチル）−２−アミノアデノシンが得られる。

ｍｐ１３４〜１６７℃。

元素分析 計算値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６０４）二 Ｃ；６２．６２、Ｈ；５．６６、Ｎ；１ａ１７実測値０
；６２．１８、Ｈ；５．５３、Ｎ；１７．８８実施例　
３ 注射物 Ｎ”−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシン・１５
７＋ｇ〜１５０ｍｇハ１１ベリドール０．５Ｍ９〜５１
１９注射用水（米国局方）　　　　　　十分量上記化合
物を水に溶解しそして０．２２　ミク四ンフィルタに通
す。ｒ遇された漬液のアリコートをアンプルまたはバイ
アルに添加し、封止しそして滅菌する。

実施例　４ シロップ ２００属ｇ活性成分１５−シロップ Ｎ６−（２，２−ａフェニルエチル）アデノシン　　　
　　　　　２．０２ハロペリドール　　　　　　　　　
　　０．２を精製水（米国局方）　　　　　　　　２０
０ｍ６チエリーシロツプ　　　　　十分量または１１０
００ｙ上記化合物を水に溶解しそしてこの溶液に穏やか
に攪拌しながらシロップを添加する。

実施例　５ カプセル ５０ｘｙ、１２５ｘｙまたは２５０肩ｇ”−（２＋２ｎ
フエニルエチル）アデノシン　　　　　　２５０ｒハロ
ペリドール　　　　　　　　　　　　　　　５ｔラクト
ース（米国局方）、無水、十分′ｊｉ　　　２５０ｔス
テロテックスｊ／％ウダー（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗ
ｄｅｒ）ＨＭ　　　　５　ｆ上記化合物と２クトースと
をタンブル（ヒｂ１θ）内で合体し、２分間ブレンドし
、補力杆（ｉｎｔｅｎ−ｓｉｆｉｅｒ　ｂａｒ）を用い
て１分間ブレンドし、次いで、転勤によるブレンドを１
分間行う。そのブレンドの一部をステロテックス・パウ
ダーと混合し、＃３０スクリールを通しそして残部のブ
レンドに戻す。次にそれら混合成分を１分間ブレンドし
、補力杆を用いて３０秒間ブレンドし、そしてもう１分
間転勤ブレンドする。適宜の大きさのカプセルに５０■
、１２５３１ｇおよび２５０叩含有カプセルに対してそ
れぞれ１４１Ｑ、３５２．５１９または７０５　Ｑのブ
レンドを充填する。

実施例　６ 錠剤 ５０ｍ９．１２５翼ｇまたは５００　ＱＮ６−（２，２
−ジフェニルエチル）アデノシン　１２５？ハロペリド
ール　　　　　　　　　　　２５ｔコーンスターチＮＦ
　　　　　　　　２０　Ｏｒセルロース、微細結晶性　
　　　　４６．Ｏｆステロテックス・パウダーＨＭ　　
　　　　　４．　Ｏｆ精製水十分量　　　　　　　　　
　３００．０ｍコーンスターチ、セルロースおよび上記
化合物をプラネタリ形ミキサ内で合体し、２分間混合す
る。この合体物に水を添加しそして１分間混合する。得
られたミックスをトレイ上に延ばしそして１〜２％の水
分レベルが得られるまで５０℃で熱風オープン内で乾燥
する。乾燥ミックスを次に＄ＲＨ２Ｂスクリーンを通し
てフイツツミル（ｐｔｔｚｍｌｌｌ）で粉砕し、そして
粉砕混合物建戻し、そして全体をドラム回転によ９５分
間ブレンドする。５０＋＋ｇ、１２５１１ｉ！または５
００　Ｒｆｉ含有錠剤に対し、適宜サイズのポンチを用
いてそれぞれ１５０叩、６７５肩９および７５０　ｍｇ
の圧縮錠剤を形成する。

本発明の薬学的組成物の有用性は、標準的薬理試験法に
おいて、組合せ活性成分が神経学的副作用を促進するこ
となく神経弛緩活性を高めることによシ実証される。

ラット運動活性および金網試験（ＭＡＳＴ）における、
潜在的抗！ｆＪ押肩薬であるＮ６−（２，２−ジフェニ
ルエチル）アゾンシンとハロペリドールとの組合せの評
価 方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａＷｌθ７系雄ラットを用いたａ　
Ｎ６−（２＋２−ジフェニルエチル）アデノシンヲＥｍ
ｕｌｐｈＯｒ（商標名）および０．２％Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ　（商標名）Ｋ溶解した。ハロ、、１１Ｊドール（Ｈ
ＰＤ）は酢酸に溶解し、−をＮａＯＨを用いて５．５に
調節し、そしてＮａＯＨおよび全量をα２％Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌ（商標名）ビイクルで調節した。谷治僚組合せに
無作為に割付けた治療様式、投与量、および動物数は第
１表に示す。アデノシン化合物を試験する度罠、ハロ、
５６　リドール対ビイクル治僚を甘めだ。治療は、試験
を開始する１時間前に全量５　ｔｄ　／　ｋｌとして経
口投与することによシ行った。

逆転金網試験では各ラットにつき連続３回試みさせた。

ラットが上面によじのぼれるか逆転金網に２０秒間しが
みついていたｔｅ場合には「０」点を与えた。ラットが
落下した場合にはｆＩＪ点を与えた。各治療について動
物および試みた回数全体を通して点数を合計した。治療
点はコントロール失敗例を差引いた金Ｎ４落下率（％）
として表わした。

次に各ラットを暗くしたアクトホトメータ（ａｃｔｏｐ
ｈｏｔｏｒｎｅｔｅｒ）Ｋ入れ、そして運動活性をマイ
クロコンピュータによシロ０分間自動記婦した。運動活
性データをビイクル処理コントロールの平均的反応と比
較しそしてコントロールに対する活性の％とじて表わし
た。

Ｎ　来 結果を第１図および第２図および第１表に示す。１．Ｄ
Ｑ／ｋｌではＮ’−（２１２−ジフェニルエチル）アデ
ノシンは運動を有意に変化させず、また同様にハロペリ
ドールによる自発運動の用量−関連阻害を有意に変化さ
せなかった（第１図）。

３．０ｘｐ／ｋＰでは、アデノシン化合物単独で運動を
５０％減じた（第２図）。工０り／　ｋｇ用量のアデノ
シン化合物は０．１および０．５Ｑ／ｋｌのハロ６リド
ールにより生じた運動障害を高めた凍２図）、。

逆転金網試験結果を第１表に示す。ハロ（リドール用量
範囲とＮ６−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシン
（１または３Ｑ／ｋ））との組合せは逆転金網試験にお
いて不明確な結果を与えた。

Ｎ６−Ｃ２，２−ジフェニルエチル）アデノシンはラッ
ト運動活性のハロペリドールによシ誘導された阻害を高
めた。反応の大きさは％　Ｎ６−（２，２−ジフェニル
エチル）アデノシンがハロペリドールとの組合せによシ
相加的効果を有する仁とを示している。

第　　１　　表 Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル）゛アデノシン（）
正ののラット運動活性および金網試験にＮ６−（２，２
−ジフェニルエチル）アデノシンｓ　　１　”９／’Ｊ
’　　ビイクルー５＋＋＋４ｚｋｙＮ’５−（２，２−
ジフェニルエチル）アデノシバ　１叩／峙　ＨＰＤ　、
　０．１虞ＭｙＮ’　−（２ｅ　２−ジフェニルエチル
）アデノシン、１１ｇ／ｋｇ　　］（ＦＤ　、　０．３
にｇ７ｋｇＮ６−（２，２−ジフェニルエチル）アデノ
シン−１ｍｙ／ｋｇ　　ＨＰＤ　ｓ　１．ＯＭＶｋ’ｔ
ビイクル、５　、ｔ／ｋｙ　　　　　　　　　　　　Ｈ
ＰＤ　−０，１り勺ヒイｐ　／ｌ／、５．／ｋｇＨＰＤ
　、　０．３　ＴＲＱ／Ｋｌヒイクル、５．／、、、　
　　　　　　　　　　　ＨＰＤ　、　１．０　ｍＶｋｙ
Ｎ６−（２，２−Ｊフェニルエチル）アデノシンｓ　　
３ｚｙ／ｋｔ　　ビイクル、５ｒｒ４／ｋｆＮ６−（２
＋　２−　’）　７　：ｊニー　＝　Ａ’工ｆ　／Ｌ’
　）　７７’　／　シフ　ｓ　３１１ｇ７ｋｌ　　ＨＰ
Ｄ　％　［］、１　’≠ＰＮ４−（２，２−ジフェニル
エチル）アデノシン、３　ｍｇ　／ｋＰＨＰＤ　、　０
．３屹４１Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル）アデノ
シン、３講ｇ／ｋｇ　　ＨＰＤ　％　１．０箒ｑＮ６−
（２，２−ジフェニルエチル）アデノシン、３晟ｇ／ｋ
ｇ　　ＨＰＤ％３．０■々ｔビイクル、５７７ｋｇ　　
　　　　　　　　　　ＨＰＤ　−０，１号ｑビイクル、
５ゴ／ｋｔ　　　　　　　　　　　　ＨＰＤ　−０，３
φ勺。

ビイクル、５−／ｋｙ　　　　　　　　　　　　ＨＰＤ
　％　１．０　”ｆ２／’ｔヒイクル、５７／Ｉｒｙ　
　　　　　　　　　　　ＨＰＤ　％３．０　ＦＩｇＡ’
ｔ＊　　ＳＥＭ−平均値の標準誤差 およびハロペリドール おけろ効果 ９　　　　　９３．８±　８．９　　　　　１１゜１±
１１．１９　　　　　９２．０±１２．８　　　　　　
１４．８±　＆１９　　　　　４０．７±　４．９　　
　　　　２９．６±１１．７９　　　　　１０．８±　
２．６　　　　　　４０．７±１２．１９　　　　１０
Ｂ、６±　＆６　　　　　　２２．２±　９６９　　　
　　４６．０±　７．２　　　　　　１１．１±　７８
９　　　　２１．８±　２．９　　　　　　１８．５±
　８．１１７　　　　５８．７±　５．２　　　　　　
１３．７±　６．４８　　　　４９１±１０．０　　　
　　　　　ａ５±　５．４１７　　　　　２１．６±　
５．０　　　　　　３１．４±　８．３１７　　　　２
８±　２．１　　　　　　３５．３±　７３９４．６±
　１．３　　　　　　４４．４±１６．６８　　　　８
０．４±１０．２　　　　　　　　ａ３±　５．４１７
　　　　　４４．０±　４．５　　　　　　２１．６±
　８．１１７　　　　　１８．０±　２．５　　　　　
　５０．９±　５．０９　　　　８．２±　２．１　　
　　　　５１．８±１３．７Ｏｅｂｕｓ猿における、潜
在的抗精神病薬であるＮ６−（２，２−ジフェニルエチ
ル）アデノシンのハロＯｕドール誘発筋緊張異常に対す
る効果方法 ハロペリドールに対し同薬物を慢性的に毎週投与するこ
とによ）感作されたいずれかの性の成長した０ｅｂｕｓ
猿（Ｏｅｂｕｓ　ａｐｐｅｌｌａ）を対象生物とした。

このスタディ時点においては０．２　ｍｐｋの・・ロヘ
リドール（経口）投与後、筋緊張異常反応が確実に現わ
れた。これら感作猿を抗精神病薬によシ生じた錐体外路
症候群（ｇｐｓ）および晩発性運動障害の前臨床モデル
として用いた。

試験日に、ハロペリドールの前か後ＫＮ６−（２，２−
ジフェニルエチル）アデノシンヲ猿に投与した。薬物は
経口および腹腔内注射用に０．２％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中
の懸濁液として製造した。ノ１０ペリドールの筋肉内注
射用溶液は乳酸を用いて製造し、そしてアデノシン化合
物のそれはエタノールを用いて製造した。

結果 ハロはリドール（経口）と共にＮ６−（２，２−’）フ
ェニルエチル）アデノシンを投与（腹腔内）すると、用
量依存的に筋緊張異常の進行が防止され、またＥＤ５Ｑ
は２．３　ｍｐｋと評価された（第２表）。アデノシン
化合物を腹腔内投与した後６０分してハロペリドールを
筋肉内投与した場合にも同様の結果が得られた。いずれ
の場合にも、ハロ’リドールの作用が始まると思われる
時点に先立ち抑うつ状態を誘発した。Ｎ６−（２，２−
ジフェニルエチル）アデノシンとノ蔦ロヘリトールを併
用処理した後に筋緊張異常を示す猿は抑うつ状態も示し
たが、このような猿における筋緊張異常は、アデノ７ン
化合物が存在しない場合にみられるものよシも強度は小
さいように思われた。

ハロハリドール（筋肉内または経口）Ｋよシ筋緊張異常
が誘導された後Ｋ　Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル
）アデノシン（８ｍｐｋ　）を筋肉内投与しても筋Ｖ！
張異常の重篤度には効果がなかった（第３表）。しかし
ながら、付加的な試験から、筋肉内投与されたＮ６−（
２，２−ジフェニルエチル）アデノシンは他の経路で投
与した場合忙比べ、ハロ６リドール誘発筋緊張異常の阻
止に対する効果が低いことが分かる。例えば、供試動物
６匹中３匹において、８Ｍｇ／ｋＰ（筋肉内）（Ｄ　Ｎ
’−（２，２−：）フェニルエチル）アデノシンはハロ
ハリドール（α５ｇｇ／ｋ）ｓ経口）Ｋよう誘発された
筋緊張異常を阻止しなかった。感作猿におけるハロハリ
ドール誘発筋緊張異常の重篤を 度のために、他の経路によシ投与された場合のＮ６−（
２，２−ジフェニルエチル）アデノシンの筋緊張異常を
反転する能力は安全に試験することができない。

ハロハリドールと共にカプセルによ！＞　Ｎ６−（２１
２−ジフェニルエチル）アデノシンを経口投与しても、
筋緊張異常の進行または止篤度には４めうる程には影響
しなかった（第４衣）。ハロペリドール（カプセル中、
０．５胃９／ｋｙ）ｆｔｉ独は５匹中５匹の猿に筋緊張
異常を生じたのに対し、ハロハリドールとアデノシン化
合物（カプセル中％５Ｑ／に））との併用は６匹中５匹
の猿に筋緊張異常を生じた。しかしながら５ｓｙｌｋｙ
（経口）のＮ”（２，２−ジフェニルエチル）アゾンプ
ント０．５肩？　／　ｋｌのハロペリドールとを溶液と
して摂食によシ同時投与すると供試動物５匹中４匹にお
いて筋緊張異常の皇篤度に著しい低下が生じた。

ハロペリドールの前に投与した場合％Ｎ”（２，２−ジ
フェニルエチル）アデノシンＵ　感作０ｅｂｕθ猿にお
いてハロペリドールによシ通常生じる筋緊張異常を防止
した。筋肉内投与した場合にはアデノシン化合物はハロ
ハリドールによシ誘発された進行中の筋緊張異常を反転
しなかったが、これは筋肉内投与後はアデノシン化合物
のハロＳ　リドール誘導筋緊張異常を阻止する能力が減
少することに関係しているかもしれない。同一カプセル
中でアデノシンおよびハロペリドールを組み合わせても
ハロハリドールによシ誘発された筋緊張異常を防止しな
かったが両薬剤の溶液を摂＊により同時投与すると筋緊
張異常の重篤度が低下した。

第　　２　　表 ２ｏ　　腹腔内ｆ１）　　　　ｏ□、５　　　Ｈｐ（２
）　　　　０（４）　　　（ｙ６５　　腹腔内　　　０
　０．５　経口　　　０１／６１．５　　腹腔内　　　
０　０．５　経口　　　０４／６０．５　　腹腔内　　
　０　０．５　経口　　　ｏ５１５２０　　　腹腔内　
　　０　　０．０５　筋肉内６）＋３０が５）ＣＬ／６
５　　腹腔内　　　ｏ　　　ｏ、ｏｓ　　筋肉内　＋３
０分　　Ｖ２Ｏ腹ｕ内ｏ　　　ｏ、ｏｓ　　筋肉内　＋
５０９　　　Ｖ５（１）　　作用（抑うつ状態）の開始
は５〜１０分であった。

（２）　　作用（筋緊張異常）の開始は１〜３時間であ
った。

（３）作用（筋緊張異常）の開始は３〜７分であった。

ｆ４）　　Ｎ”（２，２−ジフェニルエチル）アデノシ
ン直後に注射。

第３表 Ｎ６−（２，２−ジフェニルエチル）アデノシンにょる
ハロペリドール誘発筋緊張異常の反転の試み ８　　　筋ＦＱ内＋３０分”　　０．［］５筋肉内０　
　　０／６ａ　　　筋肉内＋９ｏｍ”　　０．５　　　
経口０　　　　０／６（１）ハロペリドール投与３０分
後に投与。注射時点で筋緊張異常存在。

（２１ハロペリドール投与９０分後に投与。注射時点で
筋緊張異常存在。

第４表 カプセルによるＮ６−（２，２−Ｕフェニルエチル）ア
デノシンおよびハロペリドールの同時投与の効果 ５　　経口カプセル　０（１）　　ｏ、５　　経口カプ
セル　０　５／６−　　　　−　　　　−　　０．５　
　経口カプセル０　５１５（１）　　Ｎ６−（２，２−
ジフェニルエチル）アデノシンとハロペリドールとをカ
プセル内で混合した。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）有効量の （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡｒおよびＡｒ＾１は各々独立的にフェニル、ま
   たはハロゲン、ヒドロキシ、低級ア ルコキシまたはトリフルオロメチルにより 置換されたフェニルであり；ｎは１または ２であり；Ｙは水素またはアミノであり、 そしてＸは水素、ヒドロキシまたは低級ア ルキルである） で表わされる化合物またはその薬学的に許容しうる酸付
   加塩、および （ｂ）ハロペリドール、および薬学的に許容しうる担体 よりなる神経学的副作用を促進することなく精神分裂症
   を治療するための薬学的組成物。 ２）（ａ）がＮ＾６−（２，２−ジフェニルエチル）ア
   デノシンである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）（ａ）がＮ＾６−（２，２−ジフェニルエチル）−
   ２−アミノ−アデノシンである特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 ４）ハロペリドールの前にまたはそれと同時に、有効量
   の単位投与量形態のＮ＾６−（２，２−ジフェニルエチ
   ル）アデノシンを宿主に投与することよりなる、錐体外
   路症候群または晩発性運動障害を促進することなく精神
   分裂症を治療する方法。