LT3708B - N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2h-benzopyran)carboxamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

Šis išradimas skirtas naujiems N-(piperidinii)(dihidrobenzofuran arba dihidrobenzopiran)karboksamido dariniams, pasižymintiems stimuliuojančiu poveikiu skrandžio-žarnyno sistemai, taip pat išradimas skirtas nurodytų junginių gavimo būdui ir farmacinėms kompozicijoms jų pagrindu.

Yra žinomi pakeisto (3-hidroksi-4-piperidinil)benzamido dariniai, kaip skrandžiožarnyno sistemos stimuliatoriai, aprašyti EP-A-0 076 530, EP-A-0 299 566 ir EPA-0 309 043.

Taip pat žinomi EP-A-0 307 172, EP-A-0 124 783, DE-3 702 005, EP-A-0147 044, EP-A-0 234 872 ir US-4 772 459 aprašyti benzofurano, benzopirano ir benzoksipino karboksamido dariniai, kuriuose azoto atomas gali būti pakeistas alkilamino grupe arba mono- arba bicikliniu heterožiedu alkilo grandinėje (EP-A0 234 872, US-4772459). Šie junginiai taikomi kaip priemonė prieš vėmimą, psichotropinės arba neuroleptinės medžiagos.

VVO-A-84 03 281 aprašomi N-azabicikloalkilbenzamidai ir -anilidai, kaip dopamino antagonistai, žeminantys kraujo spaudimą arba malšinantys skausmą.

VVO-A-88 01 866 aprašomi N-heterociklilbenzoheterocikliniai amidai, kaip priemonė prieš vėmimą, sukeltą vėžinių susirgimų chemioterapijos.

Šio išradimo N-(4-piperidinil)(dihidrobenzofuran arba dihidro-2Hbenzopiran) karboksamido dariniai struktūriškai ir farmakologinėmis savybėmis skiriasi nuo minėtų tuo, kad jie aktyviai stimuliuoja skrandžio-žarnyno sistemą.

Šis išradimas skirtas naujiems benzamido dariniams, kurių formulė (I)

jų N-oksidų, druskų ir stereocheminių izomerų formoms, kurioje A yra radikalas, kurio formulė:

-CH₂-CH₂- (a-1),

-CH₂-CH₂-CH₂- (a-2), arba

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-3), kurioje vienas arba du vandenilio atomai (a-1), (a-2), (a-3) radikaluose gali būti pakeisti C_v6 alkilo radikalu;

R¹ yra vandenilis arba halogenas;

R² yra vandenilis, aminas, mono- arba diįCvealkiljaminas arba C_v6alkilkarbonilaminas;

R³ yra vandenilis arba Cį.g alkilas,

L yra C₃.₆ cikloalkilas, C₅.₆ cikloalkanonas, C₃.₆ alkenilas, pasirinktinai pakeistas arilu arba L būti radikalas, kurio formulė:

-Alk-R4	(b-1),
-Alk-X-R5	(b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R7	(b-3), arba
-Alk-Y-C(=O)-NR9R10	(b-4),
kurioje kiekvienas Alk yra Cv6 alkandiilas;

R⁴ yra vandenilis, cianas, Cvealkilsulfonilaminas, C₃.₆cikloalkilas, C₅.₆cikloalkanonas, arilas di(aril)metilas arba Het;

R⁵ yra vandenilis, Ci_₆alkilas, hidroksi (^alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas arba Het;

X yra O, S, SO₂ arba NR⁶, kur R⁶ yra vandenilis, Ci_₆alkilas arba arilas;

R⁷ yra vandenilis, Ci.₆alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas, aril (^alkilas, di(aril)metilas, C₁₆alkiloksi arba hidroksilas;

Y yra NR⁸ arba jungtis, kur R⁸ yra vandenilis, C_V6alkilas arba arilas;

R⁹ ir R¹⁰ kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, C^alkilas, C3.6cikloalkilas, arilas arba aril C^alkilas arba R⁹ ir R¹⁰, prijungti prie azoto atomo, turinčio R⁹ ir R¹⁰, gali sudaryti pirolidinilo arba piperidinilo žiedą, be to, abu pasirinktinai būdami pakeisti C16alkilu, aminu arba mono- arba di(C₁₆alkil) aminu, arba minėti R⁹ ir R¹⁰, prijungti prie azoto atomo, turinčio R⁹ ir R¹⁰, gali sudaryti piperazinilo arba 4-morfolinilo radikalą, be to, abu pasirinktinai būdami pakeisti C_V6alkilu;

kiekvienas arilas gali būti nepakeistu fenilu arba pakeistu fenilu su 1, 2 arba 3 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, C^alkilo, Cvealkiloksilo, aminosulfonilo, C^ealkilkarbonilo, nitro, fluormetilo, amino arba aminokarbonilo;

o kiekvienas Het yra penkia- arba šešia-naris heterociklinis žiedas, turintis 1,2,3 arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros ir azoto su sąlyga, kad nebūtų daugiau kaip du deguonies ir/arba sieros atomai. Nurodytas penkiaarba šešianaris žiedas gali būti kondensuotas su penkia- arba šešianariu karbocikliniu arba heterocikliniu žiedu, turinčiu taip pat 1, 2, 3 arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros arba azoto, su sąlyga, jei pastarasis žiedas neturi daugiau kaip 2 deguonies ir/arba sieros atomus ir kad bendra heteroatomų suma biciklinėje sistemoje yra mažesnė 6 atomų; kai Het yra monociklinė sistema, tai jis gali turėti iki 4-ių pakaitų, kai Het yra biciklas, tai jis gali turėti iki 6-ių pakaitų, kurie pasirinkti iš grupės, apimančios halogeną, hidroksilą, cianą, trifluormetilą, Ci_₆alkilą, arilC^ealkilą, arilą, C₁₆alkiloksilą, C_V6alkiloksi Ci.₆alkilą, hidroksi Cv₆alkilą, C_V6alkiltio, merkapto, nitro, amino, monoarba dijC^galkiljamino, arilCi.₆alkilamino, aminokarbonilo, mono- ir di(C₁₆alkil) aminokarbonilo, aril Ομ₆ alkoksikarbonilo, bivalentinio radikalo =0 ir =S; su sąlyga, jei R⁵ yra Het, tai Het prisijungia prie X per anglies atomą.

Halo yra fluoras, chloras, bromas ir jodas, kaip pažymėta aukščiau; Cj.galkilas yra tiesios arba šakotos grandinės sotaus angliavandenilio radikalas, turintis 1-6 anglies atomus, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo, butilo, heksilo, 1-metiletilo, 2metilpropilo ir panašius; C₃.₆ cikloalkilas yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas; C₅.₆ cikloalkanonas yra ciklopentanonas ir cikloheksanonas; C₃.₆ alkenilas yra tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilio radikalas, turintis vieną dvigubą jungtį ir 3-6 anglies atomus, tokius kaip pvz. 2-propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 2-pentenilas, 3-pentenilas, 3-metil-2-butenilas ir panašius; ir kai C₃.₆ alkenilu pakeičiamas heteroatomas, tai C₃.₆ alkenilo anglies atomas, prisijungęs prie heteroatomo tampa sotus; C^alkandiilas yra bivalentis tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilio radikalas, turintis 1-6 anglies atomus, pavyzdžiui, 1,2-etandiilas, 1,3propandiilas, 1,4-butandiilas, 1,5-pentandiilas, 1,6-heksandiilas ir jų šakoti izomerai.

Čia pateikiamos terapiškai efektyvios netoksiškos druskos, kurias gali sudaryti (I) formulės junginiai. Jas galima gauti tradiciniu būdu, veikiant bazės formas atitinkamomis neorganinėmis rūgštimis (druskos, bromo vandenilio, sieros, azoto, fosforo ir panašiomis) arba organinėmis rūgštimis (acto, propano, 2hidroksipropano, hidroksiacto, 2-oksopropano, etandikarboksi, propandikarboksi, butandikarboksi, (Z)-2-butendikarboksi, (E)-2-butendikarboksi, 2hidroksibutandikarboksi, 2,3-dihidroksibutandikarboksi, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksi, metansulforūgštis, benzensulforūgštis, etansulforūgštis, 4-metilbenzensulforūgštis, cikloheksansulfamino, 2-hidroksibenzoinės, 4-amino-2hidroksibenzoinės) ir kitomis. Atvirkščiai, veikiant šarmais druskos formą, galima gauti laisvos bazės formą.

(I) formulės junginius, kuriuose yra rūgščių protonų, taip pat galima paversti terapiškai aktyviomis netoksiškomis metalų druskomis arba aminą turinčiomis druskomis, veikiant organinėmis arba neorganinėmis bazėmis.

Adityvių druskų terminas apima hidratus ir solvatus, kuriuos gali sudaryti (I) formulės junginiai. Tokiais pavyzdžiais gali būti, pavyzdžiui, hidratai, alkoholiatai ir pan.

Kaip paminėta aukščiau, R⁷ gali būti hidroksilu ir tuo atveju Y (b-3) radikale yra jungtis.

(I) formulės junginių N-oksidai - tai tokie (I) formulės junginiai, kur vienas arba keli azoto atomai oksiduojami iki N-oksidų, o ypatingai tie N-oksidai, kuriuose Noksiduojamas piperidino azotas.

(I) formulės junginiai, kur R⁴ ir R⁵ yra Het, pastarasis gali būti dalinai arba pilnai sotus arba nesotus. Kai (I) formulėje dalinai sotus arba nesotus Het pakeičiamas hidroksilu arba aminu, tai gali egzistuoti ir jų tautomerinės formos. Jos taip pat įeina į išradimo apimtį.

Het gali būti:

1) pasirinktinai pakeistas 5- arba 6-naris heterociklas, turintis 1,2,3 arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros ir azoto, su sąlyga, kad nėra daugiau 2-jų deguonies ir/arba sieros atomų; arba

2) pasirinktinai pakeistas 5- arba 6-naris heterociklas, turintis 1,2 arba 3 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros arba azoto, kondensuotas su pasirinktinai pakeistu 5- arba 6-nariu žiedu per 2 anglies atomus arba vieną anglies atomą ir vieną azoto atomą, kondensuotame žiede turėtų tik anglies atomus; arba

3) pasirinktinai pakeistas 5- arba 6-naris heterociklas, turintis 1,2 arba 3 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros arba azoto, kondensuotas su pasirinktinai pakeistu 5- arba 6-nariu heterociklu per 2 anglies atomus arba 1 anglies atomą ir 1 azoto atomą, turėtų kondensuotame žiede 1 arba 2 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros arba azoto;

kur Het, būdama monociklinė žiedo sistema, gali būti pasirinktinai pakeista iki 4ių pakaitų; ir kur Het yra biciklinė žiedo sistema, gali būti pasirinktinai pakeista iki 6-pakaitų (pakaitai pažymėti aukščiau).

Het pogrupis ypatingas tuo, kad jo sudėtyje yra ciklinis eteris arba tioeterio žiedas, turintis vieną arba du deguonies atomus ir/arba sieros atomus, su sąlyga, kad esant dviem deguonies ir/arba sieros atomams, jie neužima gretimų žiedo pozicijų. Ciklinis eteris arba tioeterio žiedas gali būti kondensuotas su 5arba 6- nariu karbocikliniu žiedu. Ciklinis eteris arba tioeterio žiedas gali būti pakeistas vienu arba daugiau C,.₆alkilu, C₁.₆alkiloksi, C^ealkiloksi C,.₆alkilu arba hidroksi C^ealkilu.. Šios Het pogrupio liekanos pažymėtos kaip Het¹.

Tipiški R⁴ cikliniai eteriai ir tioeteriai, žymimi Het šio išradimo junginiuose R⁴ radikalu, gali būti išreiškiami sekančiomis formulėmis:

CH2)m ^R¹¹ :CH2)m

(CH2)m (c-1), (c-2), (c-3), (c-4),

arba

R¹²· (C-7) kuriose kiekvienas X¹ ir X² nepriklausomai yra O arba S;

m yra 1 arba 2;

kiekvienas R¹¹ yra vandenilis, C_V4alkilas, C₁-₄alkiloksiC₁.₄alkilas arba hidroksiC,^ alkilas ir

R¹² yra vandenilis, halogenas arba C^alkilas.

Kiti cikliniai eteriai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš 1,3-dioksolanilo, pasirinktinai pakeisto (^alkilu; 1,3-dioksanilo, pasirinktinai pakeisto C₁.₄alkilu; tetrahidrofuranilo, pasirinktinai pakeisto C₁.₄atkilu; tetrahidropiranilo, pasirinktinai pakeisto C₁₄alkilu; 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinilo; 2,3-dihidrobenzofurano ir 3,4 dihidro-1-(2H)-benzopiranilo, geriau tetrahidropiranilo.

Kitas geresnis Het pogrupis apima heterociklinius žiedus, kurie pasirinkti iš grupių, susidedančių iš pirolidinilo; piperidinilo; piridinilo, pasirinktinai pakeisto 1 arba 2 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano, C^alkilo, trifluormetilo, Cj.galkiloksi, aminokarbonilo, mono- ir diiCvgalkiOaminokarbonilo, amino, mono- ir difC^ealkiOarnino ir C,. ₆alkiloksikarbonilo; pirimidinilo, pasirinktinai pakeisto 1 arba 2 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano, C,. ₆alkilo, C,.₆alkiloksi, amino ir mono- ir difC^ealkilJamino; piridazinilo, pasirinktinai pakeisto C^galkilu arba halogenu; pirazinilo, galimai pakeisto 1 arba 2 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano, C_{v 6}alkilo, Cvgalkiloksi, amino, mono- ir di(C_v6alkil)amino ir C^alkiloksikarbonilo; pirolilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu; pirazolilo, pasirinktinai pakeisto C_{v 6}alkilu; imidazolilo, pasirinktinai pakeisto C,.₆ alkilu; triazolilo, pasirinktinai pakeisto C^ealkilu; chinolinilo, pasirinktinai pakeisto dviem pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano, C^alkilo, C_{v 6}alkiloksi, amino, mono- ir di(C₁₆alkil) amino ir trifluormetilo; izochinolinilo, pasirinktinai pakeisto 2 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano C₁₆alkilo, C^alkoksi, amino, mono- ir d^Cj. ₆alkil)amino ir trifluormetilo; chinoksalinilo, pasirinktinai pakeisto dviem pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš C^ealkilo, hidroksilo, halogeno, ciano ir Cį.ealkiloksi; chinazolinilo, pasirinktinai pakeisto C₁₆alkilu; benzimidazolinilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu; imidolilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu; 5,6,7,8-tetrahidrochinolilo, galimai pakeisto dviem pakaitais, kiekvienas nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, ciano, Ci.₆alkilo, Cvgalkiloksi, amino, mono- ir di(Ci.₆alkil) amino ir trifluormetilo; 5,6,7,8tetrahidrochinoksalinilo, galimai pakeisto dviem pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš C₁₆alkilo, hidroksilo, halogeno, ciano ir C,.₆ alkoksi; tiazolilo, galimai pakeisto C^alkilu; oksazolilo, galimai pakeisto Ci.₆alkilu; benzoksazolilo, galimai pakeisto Cbgalkilu; benzotiazolilo, galimai pakeisto Ci.₆alkilu. Šis Het radikalų pogrupis pažymėtas Het².

Dar kiti šio pogrupio heterociklai apima, pavyzdžiui, piperidinilą, piridinilą, galimai pakeistą dviem pakaitais, pasirinktais iš C₁.₄alkilo, ciano, halogeno ir trifluormetilo; pirazinilą, galimai pakeistą cianu, halogenu, C₁.₄alkiloksikarbonilu ir C₁.₄alkilu; ir piridazinilą, pasirinktinai pakeistą halogenu.

Kitas geresnis Het pogrupis apima galimai pakeistus 5- arba 6- narius ciklinius amidus, turinčius 1,2 arba 3 azoto atomus.

Tas 5- arba 6- naris heterociklas gali būti pasirinktinai kondensuotas su 5- arba 6-nariu karboksilu arba heterociklu, turinčiu vieną arba 2 azoto atomus arba vieną sieros arba deguonies atomą. Šis Het pogrupis pažymėtas Het³.

Tipiniai monocikliniai amidai, pažymėti R⁴ ir R⁵, esantys šio išradimo junginių Het sudėtyje, gali būti žymimi

(d-1) kurioje X³ yra O arba S;

R¹³ yra vandenilis, Ο_ν6 alkilas arba aril C_V6 alkilas;

R¹⁴ yra vandenilis, halogenas, alkilas arba arilas;

G¹ yra -CH₂-CH₂-, -CH=CH, -N=N-, -C(=O)-CH₂- arba -CH₂-CH₂-CH₂-, kur vienas arba du vandenilio atomai, kiekvienas nepriklausomai, gali būti pakeistas C_V6alkilu; ir

G² yra -CH2-CH2-, -CH2-N(R¹³)- arba -CH2-CH₂-CH₂-, kur vienas arba du vandenilio atomai, kiekvienas nepriklausomai, gali būti pakeistas C₁₆alkilu.

Tipiniai bicikliniai amidai, pažymėti R⁴ ir R⁵, esantys Het sudėtyje gali būti pažymėti sekančiomis formulėmis:

(d-7) (d-6)

(d-11) (d-12) (^d’¹3) kuriose X⁴ ir X⁵, kiekvienas nepriklausomai, yra O arba S;

kiekvienas R¹⁵ nepriklausomai yra vandenilis, Ci^alkilas arba arilC_v6alkilas;

kiekvienas R¹⁶ nepriklausomai yra vandenilis, halogenas, C_v6alkilas arba C^alkiloksi;

R¹⁷ yra vandenilis, halogenas, C16alkilas arba arilas; ir kiekvienas R¹⁸ nepriklausomai yra vandenilis, Ci.6alkiloksi arba C₁₆alkilas, kur (d-5), (d-6), (d-7) ir (d-8) liekanos gali būti prijungiamos prie atitinkamo Alk arba X, pakeičiant arba vandenilį, arba R¹⁵ ir R¹⁶ liekanas laisva jungtimi;

G³ yra -CH = CH-CH = CH-, -(CH₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-QH = N- arba -NH-N=CH-;

G⁴ yra -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCI-CH=CH-, -CCI=CH-CH = CH-,

-N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, CH = CH-N = CH-, -CH = CH-CH = N-, -N=CH-N=CH- arba -CH = N-CH = N-.

Kiti tinkami šio pogrupio heterociklai pasirinkti iš grupės, susidedančios iš 2,3dihidro-2-okso-1JH-benzimidazolilo, pasirinktinai pakeisto Cvealkilu; 2-okso-1imidazolidinilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu; 2,5-diokso-1-imidazolidinilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu; 3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-ilo, pasirinktinai pakeisto 1,2 arba 3 C,_₄alkiloksi grupėmis; 1-okso-2-(1 H)-ftalazinilo;

2,3-dihidro-5-okso-5H-tiazol[3,2-a]-pirimidin-6-ilo, galimai pakeisto C_V4 alkilu; 5okso-5H-tiazol-[3,2]-pirimidin-6-ilo, pasirinktinai pakeisto C,.₄alkilu; 1,6-dihidro-6okso-1-piradazinilo, pasirinktinai pakeisto C^alkilu arba halogenu; ir 1,2,3,4tetrahidro-2,4-diokso-3-chinazolinilo.

Įdomūs yra tie (I) formulės junginiai, kur R¹ yra vandenilis arba halogenas; ir/arba R² yra vandenilis, aminas arba alkilaminas; ir/arba R³ yra vandenilis.

Taipogi įdomūs yra tie (I) formulės junginiai, kur R¹ yra vandenilis arba halogenas; ir/arba R² yra vandenilis, aminas arba Cv6alkilaminas; ir/arba R³ yra C14alkilas.

Labiau įdomūs yra tie junginiai, kuriuose L yra C₃.₆cikloalkilas arba C₃.₆alkenilas, galimai pakeistas arilu; arba L yra (b-1) formulės radikalas, kur R⁴ yra vandenilis, cianas, C₃.₆cikloalkilas, C₃.₆cikloalkanonas, arilas, di(aril)metilas arba Het; arba

L yra (b-2) formulės radikalas, kur X yra O, S arba NH, ir R⁵ yra vandenilis, C^alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas arba Het; arba

L yra (b-3) formulės radikalas, kur Y yra NR⁸ arba jungtis, R⁸ yra vandenilis arba arilas ir R⁷ yra vandenilis, C^alkilas, arilas, Cj^alkiloksi arba hidroksilas, arba

L yra (b-4) formulės radikalas, kur Y yra N H arba jungtis, o R⁹ ir R¹⁰ kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba C_v4alkilas, arba R⁹ ir R¹⁰, sujungti su azoto atomu, turinčiu minėtus R⁹ ir R¹⁰, gali sudaryti pirolidinilo arba piperidinilo radikalą.

Labiausiai įdomūs ir tie junginiai, kur A yra (a-1) arba (a-2) formulės radikalas, kur anglies atomas yra gretimas deguonies atomui ir pasirinktinai pakeistas vienu arba dviem C^alkilo pakaitais.

Pirmenybė teikiama iš aukščiau nurodytų junginių tiems, kuriuose L yra C₅.₆cikloalkilas arba C₃.₆alkenilas, pasirinktinai pakeistas arilu; arba

L yra (b-1) formulės radikalas, kur Alk yra C₁.₄alkandiilas, o R⁴ yra cianas, C₃.₆cikloalkilas, diarilmetilas arba Het; arba

L yra (b-2) formulės radikalas, kur Alk yra Ci.₄alkandiilas, o X yra O arba NH ir R⁵ yra vandenilis, C^alkilas, C₃.₆cikloalkilas arba Het; arba

L yra (b-3) formulės radikalas, kur Alk yra Ci.₄alkandiilas, o Y yra NH arba jungtis, ir R⁷ yra C_V4alkilas, arilas, C_V4alkoksi arba hidroksilas.

Didesnė pirmenybė teikiama tiems junginiams, kuriuose Het yra pirolidinilas; piperidinilas; piridinilas, pasirinktinai pakeistas C₁₆alkilu arba cianu; pirazinilas, galimai pakeistas C₁₆alkilu; benzamidazolilas, galimai pakeistas C₁₆alkilu; arba indolilas, galimai pakeistas C₁₆alkilu; arba

Het yra (c-1), (c-2) arba (c-4) formulės radikalas, arba

Het yra (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12) arba (d-13) formulės radikalas.

Ypatingai geri yra tie junginiai, kur Het yra tetrahidrofuranilas, galimai pakeistas C^alkilu; 1,3-dioksalanilas, galimai pakeistas C-|.₄alkilu; 1,3-dioksalanilas, galimai pakeistas C₁₄alkilu; 3,4-dihidro-1-(2H)-benzopiranilas; pirolidinilas;

piperidinilas; piridinilas; galimai pakeistas cianu; pirazinilas, galimai pakeistas (^alkilu; benzimidazolilas; indolilas; 2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazolilas, galimai pakeistas C^alkilu; 2-okso -1 -imidazolidinilas, galimai pakeistas (^alkilu; 3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-ilas, pasirinktinai pakeistas trimis C₁.₄alkiloksi grupėmis; 1-okso-2(1 H)-ftalazinilas; 2,3-dihidro-5-okso-5H-tiazol[3,2-a]-pirimidin-6-ilas, pasirinktinai pakeistas Cį^alkilu; 5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]piramidin-6-ilas, galimai pakeistas C,.₄alkilu; 1,6-dihidro-6-okso-1-piradizinilas, pasirinktinai pakeistas C_lJtalkilu arba halogenu; ir 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-diokso3- chinazolinilas.

Dar geresni yra junginiai, kur R¹ yra vandenilis arba chloras; ir/arba R² yra vandenilis arba (l-metiletil)aminas; ir/arba R³ yra vandenilis; ir/arba L yra (b-1) formulės radikalas, kur R4 yra cianas, ciklopentilas, tetrahidrofuranilas, piperidinilas, 7-metil-5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]-pirimidin-6-ilas; 3-etil-2,3-dihidro-2okso-1H-benzimidazolilas; 1,6-dihidro-3-metil- -okso-1-piridazinilas; arba

L yra (b-2) formulės radikalas, kur X yra O arba NH, o R⁵ yra vandenilis arba 4-fluorfenilas; arba

L yra (b-3) formulės radikalas, kur Y yra NH arba jungtis, ir R⁷ yra metilas, etoksilas arba 3,4,5-trimetoksifenilas.

Patys geriausi yra šie junginiai:

5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-2H-1benzopiran-8-karboksamidas;

(-)-(R)-5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4piperidinil]-2H-1-benzopiran-8-karboksamidas;

4- amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamidas;

(-)-(R)-4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4piperidinilj-7-benzbfurankarboksamidas;

(+)-(S)-4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4piperidinil]-7-benzofurankarboksamidas;

etil 2-4[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-8-il)karbonil]amino]-1 piperidinil]-etil] karbamatas;

5-amino-6-chloro-N-[1 -[4-(3-etil-2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -ii) butil] -4piperidinil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-karboksamidas;

etil 4-[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-8-il)karbonil]amino]-1 piperidinbutanoatas;

5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-(4-oksopentil)-4-piperidinil]-2H-1-benzopiran8-karboksamidas; ir

4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[1-(4-oksapentil)-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamidas, jų stereoizomerai ir farmaciškai tinkamos rūgščių druskos.

Supaprastinant (I) formulės junginių ir kai kurių pradinių bei tarpinių junginių žymėjimą, radikalas, kurio formulė:

žemiau žymima D simboliu.

(I) formulės junginius galima gauti N-alkilinant (II) formulės piperidiną tarpiniu (III) formulės junginiu.

L—W + H — D (III) ’ (H)

N - alkilinimo reakcija

W šioje reakcijoje ir sekančiose reakcijų schemose yra grupės, pavyzdžiui, halogeno, geriau.chloro, bromo arba jodo, arba sulfoniloksi grupė, pavyzdžiui, metansulfoniloksi, 4-metilbenzolsulfoniloksi ir kitų atskylančių grupių liekanos.

Junginio (II) N-alkilinimas (III) paprastai vykdomas inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, vandenyje, aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui, benzene, metilbenzene, dimetilbenzene, chlorbenzene, metoksibenzene ir kt., o taip pat alkanoliuose, pavyzdžiui, metanolyje, etanolyje, 1-butanolyje ir kt., angliavandenilių halogendariniuose, pavyzdžiui, dichlormetane, trichlormetane ir kt., esteriuose, pavyzdžiui, etilacetate, γ-butirolaktone ir kt., ketonuose, pavyzdžiui, 2-propanone, 4-metil-2-pentanone ir kt., eteriuose, pavyzdžiui, 1,4dioksane, 1,1’-oksibisetane, tetrahidrofurane ir kt.; pūliniuose aprotoniniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, Ν,Ν-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide, dimetilsulfokside, heksametilfosforo triamide, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1 H)-pirimidinone, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone, 1,1,3,3-tetrametilkarbamide, nitrobenzene, 1-metil-2-pirolidinone ir kt., o taip pat šių tirpiklių mišiniuose.

Pridedant atitinkamų bazių, pavyzdžiui, neorganinius šarmus, šarminių metalų karbonatus, hidrokarbonatus, karboksilatus, amidus, oksidus, hidroksidus arba alkoksidus, pavyzdžiui, natrio karbonatą, natrio hidrokarbonatą, kalio karbonatą, kalcio oksidą, natrio acetatą, natrio amidą, natrio hidroksidą, natrio metoksidą ir kt., arba organines bazes, pavyzdžiui, aminus, N,N-dimetil-4-piridinaminą, N,Ndietiletanaminą, N-(1-metiletil)-2-propanaminą, 1,4-diazabiciklo(2,2,2)oktaną, 4etilmorfaliną ir kt., neutralizuojama rūgštis, išsiskirianti reakcijos metu. Kai kuriais atvejais galima pridėti jodido druskų, geriau šarminių metalų jodu arba krauneterių, kaip, pavyzdžiui, 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekano ir kt. Reakcijos greitis gali būti padidinamas maišant ir šiek tiek pakeliant temperatūrą. Papildomai, N-alkinti galima inertinėje atmosferoje (deguonies-argono arba azoto). Alternatyviai, N-alkinti galima specialistams žinomu būdu, būtent, maišant reagentus su atitinkamomis bazėmis, atitinkamoje inertinėje atmosferoje, dalyvaujant tinkamam heterogeniniam katalizatoriui, pavyzdžiui, trialkilfenilmetilamoniui, tetraalkilamoniui, tetraalkilfosfoniui, halogeno tetraarilfosfoniui, hidroksidui, hidrosulfatui ir kt. Kartais temperatūros pakėlimas gali pakelti reakcijos greitį.

Reakcijos produktai gali būti pašalinami iš reakcijos mišinio ir, jei būtina, toliau valomi bendrais žinomais būdais, būtent, ekstrahuojant distiliuojant, sutrinant ir chromatografuojant.

(I) formulės junginius galima gauti, amidinant (IV) formulės aminą

L- N

NH³ (IV) karboksirugštimi, kurios formulė (V)

arba funkciniais jos dariniais, tokiais kaip halogenidai, simetriški arba mišrūs anhidridai arba esteriai, geriau aktyvuoti esteriai. Funkciniai dariniai gali būti gaunami žinomu būdu, pavyzdžiui, reaguojant karboksirūgščiai (V) su tionilchloridu, fosforo trichloridu, fosforo chloridu ir kt., arba reaguojant karboksirūgščiai (V) su acetilchloridu, etilkarbochloridu ir kt. (IV) ir (V) formulių tarpiniai junginiai gali reaguoti, dalyvaujant tinkamiems reagentams, galintiems sudaryti amidus, pavyzdžiui, dicikloheksiikarbodiimidui, 2-chloro-1 -metilpiridinio jodidui ir kt.

Amidinimo reakcijas galima vykdyti maišant reagentus tinkamame inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, trichlormetanas, metilbenzolas, 1,1’oksibisetanas, tetrahidrofuranas, arba dipoliniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, N,Ndimetilformamide, Ν,Ν-dimetilacetamide ir kt. Galima naudoti bazes, ypač tretinius aminus, pavyzdžiui, Ν,Ν-dietiletanaminą. Vandenį, alkoholį arba rūgštį, susidariusius reakcijos metu, galima pašalinti iš reakcijos mišinio žinomais tradiciniais būdais, pavyzdžiui, azeotropiniu distiliavimu, sudarant kompleksus arba druskas. Toliau, reakcijos eigoje gali būti tikslinga blokuoti amino arba hidroksilo grupes nuo nepageidaujamų šalutinių reakcijų. Tokios blokuojančios grupės apima: C₁.₆alkilkarbonilą,C₁.₄alkiloksikarbonilą, arilmetilą, tretini butilą ir kt. apsaugines grupes, kurios lengvai nuimamos.

Alternatyviai, (I) formulės junginius galima gauti atitinkamų ketonų arba aldehidų redukciniu N-alkilinimu, kurių formulė L' = O (VI), o L’=O yra L-H formulės junginys, kuriame heminaliniai vandenilio atomai Ci.₆ alkandiil arba C₃.₆cikloalkandiil dalyje pakeisti =0, piperidinu, kurio formulė H-D(ll).

L' = O + H — D (VI) (H)

N - redukcinio alkilinimo reakcija

Minėta redukcinio N-alkilinimo reakcija gali būti vykdoma redukuojant reagentų mišinį tinkamame inertiniame tirpiklyje. Reakcijos mišinys gali būti maišomas ir/arba pašildomas, pakeliant reakcijos greiti.

Naudojimui tinkami tirpikliai: vanduo, Cv₆alkanoliai, esteriai, eteriai, dipoliniai tirpikliai, karboksirūgštys arba tokių tirpiklių mišinys. Terminas „žinomas redukcinio N-alkilinimo būdas“ reiškia, kad reakcija vykdoma dalyvaujant natrio cianoborhidridui, natrio borhidridui, skruzdžių rūgščiai arba jos druskoms, pavyzdžiui, amonio formiatui ir kitoms redukuojančioms medžiagoms, arba, alternatyviai, vandenilio atmosferoje, pasirenkant aukštesnę temperatūrą ir/arba slėgį, dalyvaujant tinkamam katalizatoriui, pavyzdžiui paladžiui ant anglies, platinai ant anglies ir kt. Norint išvengti nepageidaujamo tam tikrų funkcinių grupių ir reakcijos produktų hidrinimo, galima į reakcijos mišinį pridėti tinkamą katalizatorių-inhibitorių, pavyzdžiui, tiofeno, chinolino, sieros ir kt. Kai kuriais atvejais tikslinga pridėti į reakcijos mišinį šarminių metalų druskų, pavyzdžiui, kalio fluorido, kalio acetato ir kt. druskų.

(I) formulės junginiai, kuriuose L yra (b-2) formulės radikalas ir R⁵ yra arilas arba Het, pažymėta R^{5 3}, gali būti alternatyviai gaunami tokio alkilinimo būdu:

_R5-a__w1 _{+ HX}__A)k__D (VII) (l-b-2-a)

R⁵'³ — Alk-D (l-b-2-b)

R⁵'³—Χ-Η + (VIII)

W²—Alk-D (IX) (VII) ir (IX) formulėse W¹ ir W² yra atitinkamos atskylančios grupės, tokios kaip halogenas, būtent, chloras arba bromas, C^alkoksi arba C^ealkiltio, t.y. metoksi arba metiltio.

W² taip pat gali būti sulfoniloksigrupė arba piridinio grupė.

(VII) alkilinimas su (1-b-2-a) ir (VIII) su (IX) gali vykti žinomu būdu, t.y. maišant reagentus be tirpiklio arba inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip aromatinis angliavandenilis (benzenas, metilbenzenas, dimetilbenzenas, ir kt.), žemesnis alkoholis, (metanolis, etanolis, 1-butanolis) ir kt., ketonas (2propanonas, 4-metil-2-pentanonas ir kt.), eteriai (1,4-dioksanas, 1,1’oksibisetanas, tetrahidrofuranas ir kt.), poliniai aprotoniniai tirpikliai (N,Ndimetilformamidas, Ν,Ν-dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, nitrobenzolas, 1metil-2-pirolidinonas ir kt.) arba dviejų arba daugiau tokių tirpiklių mišinyje. Galima pridėti atitinkamų bazių, pavyzdžiui, šarminių arba žemės šarminių metalų karbonatų, hidrokarbonatų, hidroksidų, alkoksidų, hidridų, amidų arba oksidų, pavyzdžiui, natrio hidrokarbonato, kalio karbonato, natrio hidroksido, natrio metoksido, natrio hidrido, natrio amido, kalcio karbonato, kalcio hidroksido, kalio oksido ir kt. arba organinių bazių, pavyzdžiui, tretinio amino (Ν,Ν-dietiletanamino, N-(1-metiletil)-2-propanamino, 4-etilmorfolino ir kt.), reikiamos rūgšties neutralizavimui reakcijos eigoje. Kai kuriais atvejais tikslinga naudoti jodo druskas, geriau šarminių metalų jodinus arba kraun eterius (1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktandekaną ir kt.).

(I) formulės junginius, kur L yra (b-4) formulės radikalas, o junginiai pažymėti (1b-4), galima gauti, reaguojant (X) formulės piperidinui su (XI) formulės aminu:

⁰

R⁹\ ₃ II

NH + W-C-Y-Alk-D

R'

N-C-Y-Alk-D ,10, (XI) (X) (l-b-4) (XI) formulėje R⁹ ir R¹⁰ turi tas pačias reikšmes, kaip pažymėta aukščiau. W³ yra atitinkamos atskylančios grupės, pavyzdžiui, halogeno (chloro arba bromo); hidroksilo; Ο,.₆ alkiloksi arba C_r6 alkiltio, t.y. metoksi arba metiltio.

(I) formulės junginius, kur L yra (b-4) formulės radikalas ir Y yra NR⁸, o junginiai pažymėti (1 -b-4-a), taip pat galima gauti, reaguojant (XII) formulės amidui su (XIII) formulės aminu. W⁴ yra atitinkamos atskylančios grupės, pavyzdžiui, hidroksilo; alkiloksi, t.y. metoksi.

+ H-NR⁸-Alk-D

N - C -NR⁸- Alk - D (XII) (XIII) (l-b-4-a) (XI) su (X), o taip pat (XII) su (XIII) reaguoja tinkamuose inertiniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, angliavandeniliuose (benzene, metilbenzole); ketonuose (acetone); halogenintuose angliavandeniliuose (dichlormetane, trichlormetane); eteriuose (1,1’-oksibisetane,’tetrahidrofurane ir kt.); pūliniuose aprotoniniuose tirpikliuose (N,N-dimetilacetamide, Ν,Ν-dimetilformamide) arba šių tirpiklių mišiniuose. Atitinkamos bazės, pavyzdžiui, šarminių metalų karbonatai, natrio hidridas arba organinės bazės, pavyzdžiui, Ν,Ν-dietiletanaminas arba N-(1 -metiletil)-219 propanaminas gali būti naudojami rūgšties neutralizavimui reakcijos eigoje. Nedidelis temperatūros padidinimas pagreitina reakciją.

(I) formulės junginius, kur L yra (a-3) formulės radikalas, ir Y yra NR⁸, pažymėtus (1-b-3-a) formule, galima gauti, reaguojant karboksirūgščiai (XIV) arba jos funkciniams dariniams su (XIII) formulės aminu:

O

8

R -C-OH + H-NR-Alk-D

O

R⁷ - C -NR⁸- Alk - D (XIV) (ΧΙΝ) (l-b-3-a) (XIV) reaguoja su (XIII) pagal aukščiau aprašytą amidinimo būdą, reaguojant (V) su (IV).

(I) formulės junginius, kur L yra (b-1) formulės radikalas, kur R⁴ yra cianas, arilas arba Het, minėtas radikalas, pažymėtas R^4a, o minėti junginiai (1-b-1), galima gauti reaguojant (II) formulės piperidinui su (XV) formulės alkenu inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, aromatiniame angliavandenilyje (benzene, metilbenzene ir kt.), alkoholyje (matanole, etanole, 2-propanole ir kt.), ketone (2-propanone ir kt.), eteryje (tetrahidrofurane ir kt.) arba šių tirpiklių mišinyje.

R⁴'³- C₂.₆ alkendiil - H + H-D

R

alkandiil - D (XV) (l-b-1) (I) formulės junginius, kur L yra (b-2) formulės radikalas, kuriame X yra O ir R⁵ yra vandenilis arba Ο_ν6 alkilas, minėtas radikalas pažymėtas R^5b, o minėti junginiai - (1-b-2-c), galima gauti reaguojant (II) formulės piperidinui su (XVI) formulės epoksidu:

.o

Ζλ + H-D

HO-CH(R^5b) -CH₂ -D (XVI) (N) (l-b-2-c)

Reakcija gali būti vykdoma maišant, reagentai šildomi inertiniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, vandenyje, ketonuose (2-propanone, 4-metil-2-pentanone); eteriuose (tetrahidrofurane, 1,1’-oksibisetane); alkoholiuose (metanolyje, etanolyje, 1butanolyje); dipoliniuose aprotoniniuose tirpikliuose (N,N-dimetilformamide, dimetilacetamide ir kt.) arba šių tirpiklių mišinyje.

(I) formulės junginius galima paversti vienus kitais pagal žinomus funkcinių grupių transformavimo procedūras. Keletas tokių būdų pavyzdžių pateikiama žemiau.

(I) formulės junginiai, turintys hidroksilo funkcinių grupių, gali būti O-alkilinami pagal žinomas O-alkilinimo procedūras, pavyzdžiui, maišant ankstesnįjį su atitinkamomis alkilinančiomis medžiagomis, ir, jei reikia, dalyvaujant bazei ir tirpikliui.

(I) formulės junginiai, turintys blokuotą dioksolano žiedą, gali būti deacetilinami, gaunant atitinkamus oksojunginius. Nurodytas deacetilinimas gali būti vykdomas žinomais metodais, pavyzdžiui, reaguojant pradinėms medžiagoms vandeninėje rūgščioje terpėje.

(I) formulės juginius, turinčius ciano pakaitų, galima paversti atitinkamais aminais maišant arba, jeigu reikia, pakaitinant pradinius ciano junginius vandenilio aplinkoje, dalyvaujant katalizatoriui, pavyzdžiui, platinai ant anglies, Raney nikeliui ir kt., ir pasirinktinai bazėms, pavyzdžiui, aminui (t.y. N,N-dietiletanaminui ir kt. arba hidroksidui, kaip natrio hidroksidas ir kt.). tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, alkoholiai (metanolis, etanolis ir kt.); eteriai (tetrahidrofuranas ir kt.) arba tokių tirpiklių mišiniai.

(I) formulės junginiai, turintys aminogrupių, gali būti gauti veikiant karbamatus šarmais, pavyzdžiui, hidroksidais (kalio hidroksidu, natrio hidroksidu ir kt.). Tinkami tirpikliai - alkoholiai (metanolis, 2-propanolis ir kt.) eteriai (tetrahidrofuranas ir kt.).

Aminogrupes galima alkinti pagal žinomas procedūras, pavyzdžiui, N-alkilinant, redukciniai N-alkilinant ir kt. aukščiau aprašytais metodais.

(I) formulės junginius, turinčius esterio grupę, galima paversti į atitinkamas rūgštis žinomais muilinimo metodais, pavyzdžiui, paveikiant pradinius junginius vandeniniais rūgščių arba vandeniniais šarmų tirpalais.

(I) formulės junginius, kur R¹ yra halogenas, žinomais hidrolizavimo metodais galima paversti junginiais, kur R¹ - vandenilis, pavyzdžiui, maišant arba, jei reikia, kaitinant pradinius junginius tinkamuose inertiniuose tirpikliuose, esant vandeniliui ir atitinkamam katalizatoriui (paladžiui ant anglies ir kt.).

(I) formulės junginius galima paversti atitinkamomis N-oksidų formomis pagal žinomas procedūras, paverčiant trivalentį azotą į jo N-oksidą. N-oksidavimo reakcija gali būti vykdoma, reaguojant pradiniams (I) formulės junginiams su atitinkamais organiniais arba neorganiniais peroksidais (vandenilio peroksidu, natrio peroksidu, kalio, bario, benzokarboksirūgšties peroksidu, 3chlorbenzenkarboksirūgšties peroksidu, acto rūgšties peroksidu, t-butilo hidroperoksidu ir kt.).

N-oksidinimas gali būti vykdomas atitinkamuose tirpikliuose: vandenyje, žemesniuose alkoholiuose (metanolyje, etanolyje, butanolyje, propanolyje ir kt.); angliavandeniliuose (benzene, metilbenzene, dimetilbenzene ir kt.); ketonuose (2-propanone, 2-butanone ir kt.); halogenintuose angliavandeniliuose (dichlormetane, trichlormetane ir kt.) arba tokių tirpiklių mišiniuose. Norint pagreitinti reakciją, galima pakaitinti reakcijos mišinį.

Kai kurios iš aukščiau nurodytų tarpinių arba pradinių medžiagų yra žinomos, o kai kurios naujos? Jos gali būti gaunamos žinomais metodais. Kai kurie iš jų aprašyti EP-A-0 389 037. Kai kurių tarpinių produktų gavimo būdai bus aprašomi žemiau.

(II) formulės tarpiniai junginiai gali būti gaunami reaguojant atitinkamai pakeistam (XVII) formulės piperidinui su (V) formulės reagentu arba funkciniu jo dariniu, po to amidinant, kaip aprašyta, gaunant (I) pradinį produktą iš (IV) j (V), ir pašalinant iš (XVIII) produkto, gauto pagal žinomas procedūras, apsauginę grupę P¹, pavyzdžiui, hidrolizuojant rūgštinėje arba šarminėje terpėje arba katalitiškai hidrinant, priklausomai nuo P¹ prigimties:

P¹-N (XVII)

(XVIII)

Reaguojant (XVII) su (V) ir sekančiose reakcijų schemose, P¹ yra tinkama apsauginė grupė, kuri pašalinama hidrinant arba hidrolizuojant. Geresnės apsauginės grupės yra hidrinamos grupės, pavyzdžiui, fenilmetilo grupės arba hidrolizuojamos grupės, pavyzdžiui, C_V4 alkiloksikarbonilo, etoksikarbonilo, benziloksikarbonilo ir kt.

Alternatyviai, (II) formulės tarpiniai junginiai, kur R³ yra vandenilis, pažymėti (ll-a) formule, gali būti gaunami, reaguojant (XIX) formulės izocianatui su tarpiniu (XX) formulės junginiu, gaunant produktą, kur R³ yra vandenilis. Minėtas tarpinis junginys pažymėtas (XVIII-a) formule. (XX) formulėje W⁵ - šarminis metalas (litis, natris, ir kt.); arba magnio halogenidas (magnio chloridas arba magnio bromidas). Reakciją galima vykdyti inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, eteryje, pavyzdžiui, tetrahidrofurane, 1,1’-oksibisetane, 1,2-dimetoksietane ir pan.; angliavandenilyje; pavyzdžiui, pentane, heksane ir kt. Reakciją galima vykdyti pagal metodiką, aprašytą Tetrahedron Letters, 27, 1971 (1986) arba J. Org. Chem., 32, 1273 (1967).

Taip gaunamas tarpinis junginys (XVIII-a) gali būti deblokuojamas pagal aukščiau aprašytą būdą (ll-a) formulės tarpiniam junginiui gauti.

Tarpinį (IV) formulės junginį galima gauti, alkilinant pakeistą (XXI) formulės piperidiną L-W (III) reagentu pagal aukščiau aprašytą alkilinimo metodą, gaunant pradinį junginį (I) iš (II) ir (III), ir po to iš tarpinio junginio (XXII) pašalinant apsauginę P¹ grupę:

N - P¹

R³

P pašalinamas (iv)

Karboksirūgštys, kurių formulė (V), gali būti gaunamos, veikiant (XXIII) formulės junginį alkilličiu (butilličiu, metilličiu ir kt.), metalų šarmais (ličio, natrio ir kt.), pereinamaisiais metalais (magniu, cinku, kadmiu ir kt.), amidais (natrio amidu ir kt.), po to veikiant CO₂ arba L¹-C(=O)-L¹ formulės reagentu, kur L¹ yra atitinkamas atskylančios grupės, pavyzdžiui, C₁₆alkiloksi, halogeno ir kt. Formulėje (XXIII) W⁶ yra vandenilis arba atitinkama atskylanti grupė, kaip chloro, bromo arba jodo.

Nurodyta reakcija gali būti vykdoma inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip antifatinis angliavandenilis (pentane, heksane, cikloheksane ir kt.); aromatiniame angliavandenilyje (benzene, chlorbenzene, ir kt.); eteryje (tetrahidrofurane, 1,4dioksane ir kt.) arba šių tirpiklių mišinyje, pasirinktinai dayvaujant aminams (etanaminui, Ν,Ν-dietiletanaminui, Ν,Ν,Ν',Ν’-tetrametiletilendiaminui ir kt.).

tarpiniai (XXIII) formulės junginiai, kur W⁶ yra reaktyvi atskylanti grupė, pažymėta W^6a, o tarpinis junginys pažymėtas (XXIII-a), gali būti gaunami halogeninant (XXIV) žinomais būdais, po to, esant galimybei, atskiriant nepageidaujamus izomerus:

Pavyzdžiui, tarpinis junginys (XXIV) gali būti halogeninamas dihalogenidais (chloro, bromo ir kt.), pasirinktinai dalyvaujant katalizatoriui, pavyzdžiui Liuiso rūgščiai (geležies chloridui, geležies bromidui, aliuminio chloridui ir kt.). Tarpinis junginys (XXIV) taip pat gali būti halogeninamas N-halogenamidais (N25 chlorosukcinimidu, N-bromosukcinimidu ir kt.). Kai kuriais atvejais reakcija gali būti katalizuojama, pridedant acto rūgšties, druskos rūgšties ir kt. Šios reakcijos gali būti vykdomos inertiniuose tirpikliuose: vandenyje; alifatiniuose angliavandeniliuose (pentane, heksane, cikloheksane ir kt.); eteriuose (1,1’oksibisetane, tetrahidrofurane ir kt.), dipoliniuose aprotoniniuose tirpikliuose (acetonitrile ir kt.), aromatiniuose angliavandeniliuose (benzene, metilbenzene ir kt.), ir halogenintuose angliavandeniliuose (dichlormetane, tetrachlormetane ir kt.).

Tarpiniai (XXIV) formulės junginiai, kur R¹ nėra vandenilis, o R¹ pažymėtas R^1a, o tarpiniai junginiai - (XXIV-a) gali būti gaunami, halogeninant (XXV) formulės tarpinį jungini:

halogeninimas

Ši reakcija analogiška junginio (XXIV) halogeninimo reakcijai.

Pradiniai (XXV) formulės junginiai gali būti gaunami ciklinant (XXVI) formulės tarpinį junginį, dalyvaujant boro tribromidui arba rūgščiai, pavyzdžiui, druskos, bromo vandenilio ir kt. arba šių rūgščių mišiniui su acto rūgštimi:

(XXVI) (XXV)

Tarpiniame junginyje (XXVI) ir visose sekančiose reakcijose R¹⁹ yra C,.₄ alkilas.

Savo ruožtu tarpinį junginį (XXVI) galima gauti, pašalinant tarpinio junginio (XXVII) funkcinį alkoholį blokuojančią grupę:

R²

OP'

(XXVI) (XXVII) formulėje P² yra blokuojanti grupė, pavyzdžiui, tetrahidropiranilo, tretinio butilo, fenilbutilo ir kt. Šios grupės pašalinamos hidralizuojant rūgštimi (druskos, bromo vandenilio, acto ir kt.) arba katalitiniu hidrinimu, dalyvaujant vandeniliui ir atitinkamiems katalizatoriams. Kai R² yra aminas, tai aukščiau pateiktoje reakcijoje tikslinga blokuoti šią grupę. Tinkamos blokuojančios grupės apima: C_v6 alkilkarbonilą, C ve alkiloksikarbonilą, benziloksikarbonilą ir arilmetilo grupes. Blokuojančios grupės pašalinimas gali būti vykdomas atitinkamoje rūgštyje arba šarme, anhidriniuose arba vandeniniuose organiniuose tirpikliuose, arba vandenyje, arba hidrinant, priklausomai nuo blokuojačios grupės savybių, kai dalyvauja vandenilis ir katalizatorius.

Tarpiniai (XXVII) formulės junginiai gali būti gauami, redukuojant tarpinį junginį (XXVIII).

(XXVIII) (XXVII)

Suprantama, kad junginyje (XXVIII) vienas arba du angliavandenilio grandinės vandenilio atomai gali būti pakeisti C^ealkilu, ir n gali būti lygus 0, vienam arba dviem. Dviguba junginio (XXVIII) jungtis gali būti suhidrinama tinkamame tirpiklyje (metanolyje, etanolyje ir kt.), dalyvaujant vandeniliui ir atitinkamam katalizatoriui (platinai ant anglies, paladžiui ant anglies, Raney nikeliui ir kt.), pasirinktinai galima pakelti temperatūrą ir/arba slėgį.

Tarpinis junginys (XXVIII) gali būti gaunamas reaguojant aldehidui (XXIX) su atitinkamu ilidu, pavyzdžiui, fosforo ilidu (R²⁰ ir R²¹ yra alkilas arba arilas: VVittig’o reakcija) arba ilidu, gautu iš fosfonato (R²⁰ yra alkiloksi, o R²¹ yra O': HornerEmmons’o reakcija):

R²⁰

H

R²⁰-P⁺-CH'- (CH2)n-OP²

(XXIX)

OP (XXVIII)

Nurodytą ilidą galima gauti veikiant fosfonio druskas arba fosfonatus atitinkama baze (tretiniu kalio butoksidu, n-butilličiu, natrio amidu, natrio hidridu ir kt.) inertinėje atmosferoje ir inertiniame tirpiklyje (tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ir kt.).

Tarpinį junginį (XXIX) galima gauti iš (XXX) formulės alkilbenzeno darinio formilinant žinomu būdu, o po to atskiriant nereikalingus izomerus:

(XXIX)

Pavydžiui, alkiloksibenzeno darinį (XXX) galima formilinti veikiant baze. pavyzdžiui, alkilličiu (metilličiu, n-butilličiu ir kt.) ir po to gautas metilintas alkiloksibenzeno darinys gali reaguoti su formamidu (Ν,Ν-dimetilformamidu, Nmetil-N-fenilformamidu ir kt.). Nurodytas formilinimas gali vykti Vilsmeier’o29

Haack’o (fosforilchloridas, formamidas) arba Gattermann’o (cinkas (II)- cianidas, druskos rūgštis) sąlygomis rūgščioje terpėje.

Alternatyviai, pradinius (XXV) formulės junginius kur A yra -CH₂-CH₂-, o vienas arba du vandenilio atomai gali būti pakeisti Ci.₆alkilu, ir tarpinis junginys žymimas (XXV-a-1), galima gauti, ciklinant tarpinį junginį (XXVI-a-1) rūgščioje terpėje kaip aprašyta J. Het. Chem., 17, 1333 (1980):

(XXX) (XXVI-a-1) (XXV-a-1)

Būtina pabrėžti, kad junginiuose (XXVI-a-1) ir (XXV-a-1) vienas arba du vandenilio atomai etilo arba tetrahidrofurano dalyje gali būti pakeisti C^alkilo radikalu.

Tarpinius junginius (XXVI-a-1) galima gauti, reaguojant alkiloksibenzeno dariniui (XXX) su etileno oksido dariniu inertiniame tirpiklyje (tetrahidrofurane, 1,4dioksane ir kt.),dalyvaujant bazei (metilličiui, n-butilličiui ir kt.).

Tarpinius (V) formulės junginius galima gauti hidrolizuojant (XXXI) formulės esterio grupę šarminėje arba rūgštinėje terpėje.

(XXXI) hidrolizė (V)

Junginyje (XXXI) ir sekančiose reakcijų schemų aprašymuose R²² yra C^alkilo radikalas.

Anksčiau nurodytus esterius (XXXI) galima gauti halogeninant tarpinius junginius (XXXII) pagal aukščiau aprašytą metodiką (XXIII-a) iš (XXIV) gauti:

(XXXI)

Tarpinį junginį (XXXII), kur A yra -C(CH₃)₂-CH₂-, galima gauti ciklinant alilfenilo tarpinį junginį (XXXIII), dalyvaujant rūgščiai (skruzdžių, acto, bromo vandenilio ir kt.) arba rūgščių mišinyje:

(XXXIII) (XXXII-a-1)

Aukščiau aprašytą alilfenilo tarpinį junginį (XXXIII) galima gauti alilfenilo eterį (XXXIV) pergrupuojant pagal Claisen’o metodą:

(XXXIV)

(XXXIII)

Nurodyta reakcija vykdoma dalyvaujant inertiniam tirpikliui ir šiek tiek pakeliant temperatūrą, geriau iki reakcijos mišinio virimo temperatūros. Tinkami tirpikliai: alifatiniai arba aromatiniai angliavandeniliai (metilbenzenas, fenilbenzenas ir kt.); halogeninti angliavandeniliai (chlorbenzenas ir kt.); alkoholiai (cikloheksanolis ir kt.), eteriai (1.1’-oksibisetanas, 1,1’-oksibisbenzenas ir kt.); aminai (N,Ndimetilaminas ir kt.), dipoliniai tirpikliai (N,N-dimetilformamidas, 1-metil-2pirolidinonas ir kt.).

Alilfenilo eterį (XXXIV) galima gauti O-alkilinant (XXXV) formulės fenolio tarpinį junginį alkilinančiu reagentu (XXXVI) pagal žinomus O-alkilinimo metodus:

CH ₂ I r²+ ch₂=c-ch₂-w

£H₂

CK, (XXXV) (XXXVI) (XXXIV) (XXXVI) formulėje W yra toks, kaip tarpiniame junginyje (III). Nurodytą Oalkilinimo reakciją galima vykdyti sumaišant reagentus pasirinktinai inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, vandenyje, aromatiniuose tirpikliuose (benzene ir kt.); C_v6 alkanoliuose (etanolyje ir kt.); ketonuose (2-propanone ir kt.); eteriuose (tetrahidrofurane ir kt.); arba dipoliniuose aprotoniniuose tirpikliuose (Ν,Νdimetilformamide ir kt.), pasirinktinai pridedant atitinkamų bazių, tokių kaip kalio karbonatą, natrio hidroksidą arba natrio hidridą ir kt. rūgščiai, kuri išsiskiria reakcijos metu, neutralizuoti.

Trapinį junginį (XXXI), kuriame A yra -CH₂-CH₂-CH₂-, kuriame vienas arba du vandenilio atomai gali būti pakeisti Ci.₆alkilu, pažymėtą tarpinį junginį formule (XXXI-a-2), galima gauti redukuojant 2H-benzopiraną (XXXVII) pagal aukščiau aprašytą būdą (XXVII) formulės tarpiniams junginiams gauti:

->22

Reikia prisiminti, kad (XXXI-a-2) formulėje ir (XXXVII) bei (XXXVIII) formulėse vienas arba du vandenilio atomai pirano dalyje arba angliavandenilio grandinėje gali būti pakeisti C^alkilu.

Tarpinį (XXXVII) formulės junginį galima gauti (XXXVIII) formulės fenilo eterį pergrupuojant Claisen'o metodu, o po to ciklinant:

,22

(XXXVIII) (XXXVII)

Nurodyta reakcija gali būti vykdoma pagal Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 2, psl. 393 - 418 aprašytą metodiką. Geriau, kai reakcija vykdoma inertiniame tirpiklyje, aukštesnėje nei 100°C temperatūroje. Tinkami tirpikliai: angliavandeniliai (fenilbenzenas, difenilmetanas, naftalenas, dekahidronaftalenas ir kt.); halogeninti angliavandeniliai (chlorbenzenas ir kt.); alkoholiai (cikloheksanolis ir kt.); eteriai (1,1 ’-oksibisbenzenas ir kt.) arba dipoliniai tirpikliai (N,N-dimetilacetamidas, Ν,Ν-dimetilformamidas ir kt.).

Aukščiau aprašyti tarpiniai junginiai gali būti gaunami paverčiant vienus į kitus žinomais metodais, pagal funkcinių grupių transformacijos procedūras, aprašytas (I) formulės junginiams.

Tarpiniai (II) ir (XVIII) formulių junginiai, kuriuose R¹, R², R³, A ir P¹ reikšmės pažymėtos aukščiau, manoma yra nauji.

(I) formulės junginiai gali turėti asimetrinius anglies atomus. Absoliuti šių centrų konfigūracija gali būti nurodoma stereocheminiu R ir S išsidėstymu. Šiame etape nurodytos visos galimos junginių struktūros.

Stereoizomerinės junginių ir jų mišinių formos įeina j šio išradimo apimti.

(I) formulės junginiai, turintys alkeno liekaną gali būti pateikti E- arba Z- formoje (jų reikšmės aprašytos J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970)).

Stereoizomerinės tarpinių junginių struktūros aprašytos aukščiau reakcijos schemose ir (I) formulės junginiuose ir gali būti gaunamos žinomais metodais. Pavyzdžiui, diastereoizomerai gali būti atskiriami fizikiniais metodais: distiliuojant, selektyviai kristalizuojant, chromatografijos technika (priešingos srovės paskirstymo metodu, skystine chromatografija) ir kt. Švarius enantiomerus galima gauti selektyviai kristalizuojant jų diastereomerines druskas su optiškai aktyviomis skaldančiomis medžiagomis, išskirstant diastereomerinius darinius chromatografiškai arba racematus chromatografuojant per nejudrias chiralines fazes ir kt. metodais. Alternatyviai, švarias enantiomerines formas galima gauti iš švarių izomerinių pradinių junginių formų su sąlyga, jei reakcija vyksta stereospecifiškai.

(I) formulės junginiai ir tarpiniai (II) formulės junginiai, jų N-oksidai, farmaciškai tinkamos druskos bei galimos stereoizomerinės formos stimuliuoja skrandžio žarnyno sistemos aktyvumą, ypatingai storųjų žarnų. Šios savybės patvirtinamos žemiau aprašytuose bandymų rezultatuose, gautuose „kylančios gaubtinės žarnos indukuoti susitraukimai“ teste.

Stimuliuojantis (I) ir (II) formulės junginių efektyvumas patvirtinamas skirtingais bandymų modeliais, aprašytais literatūroje, pavyzdžiui, The Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) ir Drug Development Research 8, 243-250 (1986).

Be to, (I) ir (II) formulės junginiai, jų N-oksidų formos, farmaciškai tinkamos druskos ir kai kurios stereoizomerinės struktūros pasižymi receptorius jungiančiomis savybėmis. Kai kurios šio išradimo junginių grupės, ypač tie, kur A radikalas nėra pakeistas C₁₆alkilu, pazižymi silpnu 5HT₃ antagonistiniu veikimu.

Daugelis šio išradimo junginių nepasižymi receptorius jungiančiu giminingumu serotonergikui -5HT-I ir serotonergikui -5HT₂ ir jiems būdingas mažas energetinis antagonistinis aktyvumas dopaminui arba jo visai nėra.

Naudingos junginių savybės efektyviai veikti skrandžio žarnyno sistemą, gali būti įvairiai taikomos gydymo tikslams.

Ruošiant farmacines kompozicijas šio išradimo junginių pagrindu, efektyvus tam tikro junginio (bazinių bei rūgštinių druskų formos), kaip aktyvaus komponento kiekis įvedamas mišinyje su atitinkamu nešikliu. Farmacinės kompozicijos taikomos vienkartinėmis dozėmis peroraliniam, rektaliniam arba parenteraliniam įvedimo būdui.

Pavyzdžiui, gaminant skystus preparatus suspensijų, sirupų, eliksyrų ir tirpalų formos peroraliniam įvedimui, taikomi skysti nešikliai (vanduo, glikoliai, aliejai, alkoholiai).

Ruošiant miltelius, piliules, kapsules ir tabletes, kietu nešikliu galima naudoti cukrų, krakmolą, kaoliną, tepalus, rišančiąsias, dezintegruojančias medžiagas.

Parentiralinėse kompozicijose didžiausią nešiklio dalį sudaro sterilus vanduo, tačiau tirpumo pagerinimui galima pridėti kitų komponentų. Tirpaluose injekcijoms, pavyzdžiui, gali būti druskos arba gliukozės tirpalas arba jų mišinys.

Į suspensijas, vartojamas injekcijoms įvedamas atitinkamas skystas nešiklis ir suspenduojančios medžiagos. Kompozicijose, vartojamose po oda, gali būti naudojamas nešiklis, kuriame yra priedų, aktyvuojančių prasiskverbimą ir/arba drėkinančių medžiagų. Šie priedai neturi blogai veikti odą. Kompozicijos gali būti taikomos kaip tvarsčiai, tepalai ir kt. Rūgščios (I) formulės junginių druskos geriausiai tinka gaminant vandeninius kompozicijų tirpalus dėl gero tirpumo vandenyje. Čia pateikiamos dozės yra apskaičiuotos kaip vienkartinės, užtikrinant terapinį efektą kartu su tinkamu farmaciniu nešikliu. Dozės pateikiamos lentelėse.

Šio išradimo junginiai gali stimuliuoti storąją žarną, normalizuoti ir pagerinti skrandžio-žarnyno sistemos darbą ir skrandžio ir/arba plonųjų ir/arba storųjų žarnų peristaltiką.

Junginiai taip pat skirti žinduolių, sergančių skrandžio-žarnyno sistemos sutrikimais, gydymui, pavyzdžiui, skrandžio paralyžio, pūtimo, žaizdos, pseudonepraeinamumo atveju ir ypač sutrikus žarnų praeinamumui. Šių sutrikimų gydymui geriausiai tinka (I) formulės junginiai, jų Nj-oksidai, farmaciškai tinkamos rūgščios druskos arba stereoizomerinės formos. Šio išradimo junginiai ypatingi tuo, kad pasižymi terapiniu poveikiu viršutiniai žarnyno daliai ir stemplei, sutrikus jų darbui.

Junginių poveikio efektyvumas priklauso nuo įvedamų dozių, kurios nustatytos bandymais ir sudaro: 0,001-10 mg/kg, geriau 0,01-1 mg/kg kūno svorio.

Sekantys pavyzdžiai, neapribodami išradimo apimties, iliustruoja išradimą. Visos nurodytos dalys reiškia masės dalis.

EKSPERIMENTINĖ DALIS

A. Tarpinių junginių gavimas

Pavyzdys

a) Į 310 dalių metil 4-(acetilamino)-2-hidrooksibenzoato 2820 dalyse N,Ndimetilformamido tirpalą nedidelėmis porcijomis pridedama 71 dalis natrio hidrido (50% dispersija mineralinėje alyvoje), 1 valandą maišoma kambario temperatūroje, po to azoto atmosferoje pridedamas vienas kalio jodido kristalas ir 172 dalys 3-chloro-3-metil-1-būtino. Gautas mišinys 24 valandas maišomas 90°C temperatūroje, po to išpilamas į 10% vandeninio NaOH tirpalą. Gautas produktas ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Gautos nuosėdos maišomos petrolio eteryje ir ištirpinamos dichlormetane. Šis tirpalas praplaunamas vandeniu, 10% NaOH tirpalu ir vėl vandeniu, po to išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis, CH₂CI₂). Išvalyta frakcija išgarinama, iš dviejų frakcijų gaunama 41 dalis (10,1%) metil-4(acetilamino)-2-(1,1-dimetil-2-propiniloksi)benzoato (tarp. jung. 1).

b) 36 dalių (tarpinio junginio 1) ir 188 dalių Ν,Ν-dimetilacetato mišinys 24 valandas maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos ištirpinamos dichlormetane. Tirpalas praplaunamas vandeniu, 5%-iu NaOH tirpalu, vėl vandeniu, po to išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Gautos nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI/CH₃OH (99:1)). Išvalyta frakcija išgarinama. Gaunama 23,7 dalys (66,2%) metil-5-(acetilamino)-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-karboksilato (tarp. jung. 2).

c) 23,7 dalių tarpinio junginio 2 ir 198 dalių metanolio mišinys per naktį hidrinamas normaliame slėgyje ir kambario temperatūroje, dalyvaujant 2 dalims paladžio anglies katalizatoriui (10%). Sureagavus apskaičiuotam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruojamas, o tirpalas išgarinamas. Gaunama 21,2 dalys (88,9%) metil-5-(acetilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-karboksilato (tarp. jung. 3).

d) 21,2 dalių tarpinio junginio 3, 10,3 dalių N-chlorsukcinimido ir 158 dalių acetonitrilo mišinys 2 valandas maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos ištirpinamos dichlormetane. Tirpalas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (99:1)). Išvalyta frakcija išgarinama. Gaunama 23 dalys (95,8%) metil-5(acetilamino)-6-chloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-karboksilato (tarp. jung. 4).

e) 20 dalių tarpinio junginio 4, 36 dalių kalio hidroksido ir 250 dalių vandens mišinys 16 vai. maišomas virimo temperatūroje. Tirpalas atšaldomas, tirpiklis dekantuojamas nuo nuosėdų, o nuosėdos du kartus praplaunamas dichlormetanu. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas 69,9 dalimis HCI (koncentr.). Nuosėdos nufiltruojamos vandeniu ir išdžiovinamas vakuume, esant 70°C temperatūrai. Gaunama 13 dalių (79,4%) 5-amino-6-chlor-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1-benzopiran-8-karboksirūgšties. Lyd. temp. 165°C (tarp. jung. 5).

Pavyzdys

a) 58 dalių metil 4-(acetilamino-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurankarboksilato, 123 dalių kalio hidroksido ir 1100 dalių vandens mišinys 3 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, parūgštinamas iki pH = 1 druskos rūgštimi. Nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos vakuume 80°C temperatūroje. Gaunama 36 dalys (79,0%) 4-amino-2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofurankarboksirūgšties (tarp. jung. 6).

b) 36 dalių tarpinio junginio 6, 66,2 dalių sulforūgšties ir 142 dalių metanolio mišinys 30 min. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, pašarminamas metanoliu, prisotintu amoniako, o po to mišinys išgarinamas.

Nuosėdos atskiriamos dalijamajame piltuve (dichlormetanas ir vanduo). Organinė dalis atskiriama, praplaunama vandeniu, nufiltruojama ir išgarinama. Nuosėdos kristalizuojamos iš acetonitrilo, esant 0°C. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas 40°C temperatūroje vakuume. Gaunama 20 dalių (53,2%) metil-4amino-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurankarboksilato (tarp. jung. 7).

c) 15,3 dalių tarpinio junginio 7 23,3 dalių 2-jodopropano, 9,13 dalių N.Ndietiletanamino ir 72,1 dalių heksametilfosforo triamido mišinys 28 vai. maišomas 130°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, išpilamas į vandenį. Produktas ekstrahuojamas dichlormetanu, o ekstraktas po to praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, filtruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (99:1)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos kristalizuojamos iš 2,2-oksibispropano 0°C temperatūroje. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas vakuume 40°C temperatūroje. Gaunama 10 dalių (54,2%) metil-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4-[(1metiletil)amino]-7-benzofurankarboksilato (tarp. jung. 8).

d) 9 dalių tarpinio junginio 8, 3,2 dalių natrio hidroksido ir 60 dalių vandens mišinys 1 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir parūgštinamas iki pH=6 HCI (kone.). Nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos vakuume 60 °C temperatūroje. Gaunama 7,2 dalys (76,0%) 2,3-dihidro-2,2-dimetil-4-[(1-metiletil)amino]-7-benzofurankarboksirūgšties (tarp. jung. 9).

pavyzdys

a) J 17,0 dalių 4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-7-benzofurankarboksirūgšties (gautos pagal EP-A-0 389 037) ir 435 dalių trichlormetano suspensiją pridedama 9,13 dalių Ν,Ν-dietiletanamino ir 8,68 dalys etilchlorformiato žemesnėje nei 5°C temperatūroje. Šaldoma ledu suspensija 2 vai. maišoma ir supilama j 14,5 dalių etil-4-amino-1-piperidinkarboksilato 218-oje dalių trichlormetano tirpalą žemesnėje nei 5°C temperatūroje.Maišymas tęsiamas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys prplaunamas 5% NaOH tirpalu (du kartus) ir vandeniu (du kartus), po to išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos tris kartus sutrinamos su 2,2’-oksibispropanu, o po to kristalizuojamos iš acetonitrilo. Produktas filtruojamas, praplaunamas acetonitrilu ir išdžiovinamas. Gaunama 19,7 dalys (66,9%) junginio. Papildomas junginio kiekis 1,2 dalys (4,1%) gaunamos iš sujungtų 2,2’-oksibispropano sluoksnių. Viso gaunama 20,9 dalių (71%) etil-4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-7benzofuranil)karbonil]amino]-1-piperidinkarboksilato, lyd. temp. 158,6°C (tarp. jung. 10).

b) 18,4 dalių tarpinio junginio 10 ir 28,0 dalių natrio hidroksido 125 dalyse 2propanolio tirpalas 4 valandas maišomas virimo temperatūroje. Po to tirpiklis išgarinamas ir pakeičiamas 100 dalių vandens. Mišinys vėl išgarinamas, o liekana 15 min. maišoma su 100 dalių vandens, šildant vandens vonioje. Mišinys atšaldomas, nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos vandeniu ir ištirpinamos verdančiame 2-ptopanole. j tirpalą pridedama 400 dalių vandens. Tirpalas atšaldomas, o išsikristalizavęs junginys nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Gaunama 12,35 dalys (83,5%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N(4-piperidinil)-7-benzofurankarboksamido, lyd. temp. 190,3°C (tarp. jung. 11). Visus 1 lentelėje pateikiamus junginius galima gauti analogišku būdu.

lentelė

Tarpinio junginio Nr.	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
11	Cl	nh2	-O-(CH2)2-	190.3°C
12	Cl	nh2	-o-(ch2)3-	158.5°C
13	Cl	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	137.5°C
14	Cl	nh2	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	170.8°C
15	Cl	H	-O-C(CH3)2-CH2-	173.6°C
16	Cl	H	-O-(CH2)2-	-
17	Cl	H	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	126.3°C
18	H	NH-CH(CH3)2	-O-C(CH3)2-CH2-	-

Pavyzdys

Į maišomą ir šaldomą (ledo vonioje) 20 dalių (-)-(R)-tetrahidro-2-furanmetanolio 39,2 dalių piridino mišinį sulašinama 24,7 dalys metansulfochlorido. Mišinys maišomas 16 vai. kambario temperatūroje. Į reakcijos mišinį pridedama dichlormetano ir mišinys praplaunamas 1 N HCI tirpalu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (99,5:0,5)). Išvalyta frakcija išgarinama. Gaunama

26,7 dalys (75,6%) (-)-(R)-tetrahidro-2-furanmetanolio metansulfonato (esterio); [cc]²⁰d = 15,78 (kone. = 1% CH₂CI₂-e) (tarp. jung. 19).

Analogišku būdu gaunamas (+)-(5)-tetrahidro-2-furanmetanoIio metansulfonatas (esteris); [a]²% =16,17° (konc. = 1% CH₂CI₂-e) (tarp. jung. 20).

Pavyzdys

Į 10 dalių 3-(cikloheksiloksi)-1-propanolio 160-yje dichlormetano tirpalą pridedama 11,2 dalių Ν,Ν-dietiletanamino ir sulašinama 8,14 dalių metansulfonilo chlorido. Mišinys 9 vai. maišomas kambario temperatūoj'e. Reakcijos mišinys praplaunamas Na₂CO₃ (vand.) ir vandeniu, po to išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (99:1)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos išgarinamos kartu su metilbenzenu. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 8,6 dalys (57,8%) 3-cikloheksiloksi-1propanol-metansulfonato (esterio) (tarp. jung. 21).

Pavyzdys

5,5 dalių 3,3-bis(4-fluorfenil)-1-propanolio ir 2,92 dalių tionilchlorido 39,9 dalyse dichlormetano tirpalas 4 vai. maišomas 60°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, po tp sumaišomas su metilbenzolu ir dar kartą išgarinamas. Nuosėdos ištirpinamos etilacetate, o tirpalas praplaunamas Na₂CO₃ (vand.), vandeniu ir NaCl (sočiu), po to išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis, (C₂H₅)₂O/nheksanas (2:98)). išvalyta frakcija išgarinama. Gaunama 4,5 dalys (76,7%) 1-[3chloro-1-(4-fluorfenil)propil]-4-fluorbenzeno (tarp. jung. 22).

B. Galutinių junginių sintezė

Pavyzdys

2,96 dalių tarp. jung. 11, 3,2 dalių natrio karbonato ir 160 dalių 4-metil-2pentanono tirpalas 30 min. maišomas virimo temperatūroje, naudojant vandens atskyrėją. Į šj tirpalą pridedama 3,6 dalys tetrahidro-2-furanmetanolmetansulfonato (esterio) ir visas mišinys 48 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys ištirpinamas dichlormetane ir gautas tirpalas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (99:5)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos kristalizuojamos iš acetonitrilo. Kristalai nufiltruojami ir išdžiovinami. Gaunama 1,63 dalys (42,9 %) 4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1[tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-7-benzofurankarboksamido, lyd. temp. 175,4°C (jung. 3).

Pavyzdys

3,09 dalių tarp. jung. 12, 3,28 dalių natrio karbonato ir 160 dalių 4-metil-2pentanono mišinys maišomas virimo temperatūroje, naudojant vandens atskyrėją. Po to pridedamos 2,74 dalys 6-(2-chloretil)-7-metil-5H-tiazol-[3,2-a]pirimidin-5-ono ir 0,1 dalis kalio jodido ir visas mišinys 36 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos atskiriamos trichlormetanu ir vandeniu. Organinė frakcija atskiriama, praplaunama vandeniu, išdžiovinama, filtruojama ir išgarinama. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH (90:10)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos virinamos acetonitrile. Produktas atšaldomas, nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 2,7 dalys (53,8%) 5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[144 [2-(7-metil-5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]-pirimidin-6-il)etil-[4-piperidinil]-2H-1benzopiran-8-karboksamido; lyd. temp. 211,8°C Gung. 2).

Pavyzdys

21,7 dalių tarpinio junginio 12, 5,7 dalių chloracetonitrilo, 9,2 dalių N,Ndietiletanamino ir 430 dalių Ν,Ν-dimetilformamido mišinys maišomas per naktį 60°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas ir į nuosėdas pridedama Na₂CO₃. Produktas ekstrahuojamas dichlormetanu (3 kartus). Gauti ekstraktai išdžiovinami, nufiltruojami ir išgarinami. Iš nuosėdų paruošiama suspensija acetonitrile. Pirma frakcija nufiltruojama, o filtratas išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH(NH₃) (97:3)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos sumaišomos su acetonitrilu ir gaunama antra frakcija, po to abi frakcijos išdžiovinamos vakuume. Gaunama 22,1 dalys (90,5%) 5-amino-6-chloro-N-[1 - (cianometil) -4-piperid inil] -3,4-dihid ro-2H-1 benzopiran-8-karboksamido, lyd. temp. 194°C Gung. 10).

Pavyzdys

4,3 dalių 2-(3-chloropropil)-2-metil-1,3-dioksolano, 7,4 dalių tarp. jung. 13, 4,7 dalių Ν,Ν-dietiletanamino, kalio jodido katalitinio kiekio ir 106 dalių Ν,Νdimetilformamido mišinys 17 vai. maišomas 70°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas ir į nuosėdas pridedama Na₂CO₃ (vand.).Produktas ekstrahuojamas 'dichlormetanu, ekstraktas išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas, po to išvalomas chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH(NH₃) (97:3)).

Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos sutrinamos su 2,2’-oksibiopropanu. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 2,1 dalis (20,2%) 4-amino45

5-chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[1-[3-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il] propil]-4piperidinil]-7-benzofurankarboksamido, lyd. temp. 136,5°C (jung. 8).

Pavyzdys dalių tarp. jung. 14, 1,13 dalių propennitrilo ir 78 dalių 2-propanolio mišinys 4 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos suspenduojamos 2,2’-oksibispropane. Gautos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos vakuume, esant 60°C. Gaunama 6,8 dalys (96,6%) 5-amino-6chloro-N-[1-(2-cianoetil)-4-piperidinil]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8karboksamido (jung. 25).

Pavyzdys dalių junginio 10 356 dalyse tetrahidrofurano ir 79 dalių metanolio mišinys normaliame slėgyje ir kambario temperatūroje redukuojamas 6 dalimis Raneynikelio katalizatoriaus. Po to katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas. Gautos nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH2CI₂/CH₃OH(NH₃) (93:7)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos sutrinamos su 2,2’-oksibispropanu, o po to maišomas nedideliame acetonitrilo kiekyje. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 14 dalių (63,0%) 5-aminoN-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8karboksamido; lyd. temp. 130°C (jung. 11).

Pavyzdys

16,7 dalių jung. 55, 19 dalių kalio hidroksido ir 92 dalių 2-propanolio mišinys 3 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos išgarinamos vandens garais (du kartus) ir atskiriamos dalijamajame piltuve (dichlormetanas, metanolis, vanduo). Vandeninė frakcija atskiriama ir ekstrahuojama dichlormetanu. Sujungtos organinės frakcijos išdžiovinamos ir nufiltruojamos. Gaunama 8,3 dalys (65,1%) N-[1-(3-aminopropil)-4-piperidinil]-5chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurankarboksamido hemihidrato; lyd. temp. 123,1°C (jung. 71).

Pavyzdys

Į atšaldytą (ledo vonioje) 2,3 dalių jung. 11 ir 74 dalių trichlormetano mišinį pridedama 0,86 dalys Ν,Ν-dietiletanamino ir sulašinamas 0,77 dalių etilo chlorformiato tirpalas 40 dalių trichlormetano žemesnėje nei 10°C temperatūroje. Reakcijos mišinys 30 min. maišomas kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂Cl2/CH₃OH)NH₃) (95:5)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos kristalizuojamos iš acetonitrilo. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 1,4 dalys (30,7%) etil [2-[4-[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-8-il)karbonil]amino]-1-piperidinil]-etiljkarbamato; lyd. temp. 160,3°C (jung. 16).

Pavyzdys

3,67 dalių jung. 14, 1,85 dalių 2-chloro-1 H-benzimidazolo, 4,7 dalių N,Ndimetilacetamido, kalio jodido katalitinio kiekio ir 2,10 dalių natrio karbonato mišinys 3 valandas maišomas 120°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas dichlormetanu (2 kartus), o ekstraktai išdžiovinami, nufiltruojami ir išgarinami. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH)NH₃) (95:5)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos paverčiamos etandikarboksirūgšties druska (1:2) etanolyje. Gautas produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 0,56 dalys (3,3%) 4-amino-N-[1-[2(1 H-benzimidazol-2-ilamino)etil]-4-piperidinii]-5-chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7benzofurankarboksamido etandikarboksi rūgšties (1:2) hemihidratu; lyd. temp. 211,7°C (jung. 70).

Pavyzdys

3,1 dalių 2-chloro-3-metilpirazino, 4,4 dalių jung. 14 ir 0,79 dalių kalcio oksido mišinys 24 vai. maišomas 120°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir atskiriamas dalijamajame piltuve (dichlormetanas ir NH₄OH (prask.)). Vandeninis sluoksnis atskiriamas ir dar kartą ekstrahuojamas dichlormetane. Organiniai sluoksniai sujungiami, išdžiovinami, nufiltruojami ir išgarinami. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH(NH₃) (98:2)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos sutrinamos su 2,2’-oksibispropanu. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas, gaunama 3,3 dalys (59,9%) 4-amino5-chloro-2,3-dihidfo-2,2-dimetil-N-[1-2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4piperidinil]-7-benzofurankarboksamido; lyd. temp. 163,2°C (jung. 15).

Pavyzdys

Per 3,5 dalių tarp. jung. 11 19,8 dalyse etanolio ir 25 dalių vandens mišinį 1 valandą kambario temperatūroje leidžiamas dujinis oksiranas. Reakcijos mišinys išgarinamas, o nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂Cl2/CH₃OH(NH₃) (95:5)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos kristalizuojamos iš acetonitrilo. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas vakuume 70°C temperatūroje. Gaunama 1,64 dalys (40,2%) 4-amino-5-chloro2,3-dihidro-N-[1-(2-dihidroksietil)-4-piperidinil]-7-benzofurankarboksamido; lyd. temp. 185,7°C (jung. 49).

Pavyzdys

Į 12,2 dalių jung. 8 ir 83 dalių vandens mišinį pridedama 1,53 dalių sulforūgšties. Mišinys maišomas 4.5 vai. kambario temperatūroje, po to išpilamas į NH₄OH (prask.) ir ledo mišinį. Po to produktas ekstrahuojamas dichlormetanu, o ekstraktas išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis: CH₂CI₂/CH₃OH(NH₃) (97:3)). Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos sutrinamos su 2,2’-oksibispropanu. Po to produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas. Gaunama 2,3 dalys (40,3%) 4-amino5-chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[1-(4-oksopentil)-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamido; lyd. temp. 119,2°C (jung. 9).

Pavyzdys

a) 7,6 dalių jung. 3, 5 dalių kalio acetato ir 158 dalių metanolio mišinys hidrinamas normaliame slėgyje ir 50°C temperatūroje, esant 2 dalims 10% paladžio anglies katalizatoriui. Sureagavus apskaičiuotam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas. Gaunama 6,91 dalis (100%)

4-amino-2,3-dihidro-N-[1-[tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamido (jung. 75).

b) 8 dalių jung. 75,5 dalių 2-jodopropano, 3,1 dalies Ν,Ν-dietiletanamino ir 25,8 dalių heksametilfosforo triamido mišinys 20 vai. maišomas 130°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir išpilamas į vandenį. Mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu, ekstraktas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Nuosėdos apdorojamos 2,2’-oksibispropanu. Tirpalas filtruojamas, išgarinamas, o gautos nuosėdos apdorojamos 2propanoliu. Kristalizavimo pagerinimui pridedama 2,2'-oksibispropano. Kristalinės nuosėdos nufiltruojamos ir ištirpinamos dichlormetane. Šis tirpalas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas, nufiltruojamas ir išgarinamas. Gautos nuosėdos išvalomos chromatografinėje kolonėlėje (silikagelis, CH₂CI₂/CH₃OH(NH3) (97:3)).

Išvalyta frakcija išgarinama, o nuosėdos paverčiamos etandikarboksirūgšties druska (1:1). Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas vakuume 60°C temperatūroje. Gaunama 0,3 dalys (2,7%) 2,3-dihidro-4-[(1-metiletil)-amino]-N[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-7-benzofurankarboksamido etandionato (1:1), lyd. temp. 211,7°C (jung. 76).

Pavyzdys dalių jung. 63 ir 230 ml HCl 3N mišinys 1 vai. maišomas virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir išgarinamas. Nuosėdos maišomos 5 dalyse vandens. Po to produktas nufiltruojamas, perplaunamas nedideliu kiekiu vandens ir išdžiovinamas vakuume, esant 70°C temperatūrai. Gaunama 1,7 dalys (31,5%) 4^j[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-8-il)karboniljamino]-1-piperidinbutano rūgšties monohidrochlorido monohidrato; lyd. temp. 204,5°C (jung. 68). Visi 2 ir 3 lentelėse pateikti junginiai gaunami tais pačiais būdais, kurie aprašyti 7-20 pavyzdžiuose.

lentelė

L-N

Eil. Nr.	Jung Nr.	L	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
1	7	.0 Q-CHi“	a	nh2	-O4CH2>3-	121,0°C
2	8	S M ,CH3 °sX Y\CHj)2- 0	a	nh2	-CKCH2)3-	211.8°C
3	7	.0 θ-CH,- CH3 (CH2)3- (ΪΌ V_/	a	nh2	-O-ĮCH^-	175.4°C
4	10	a	nh2	-CKCH^-	139.8°C
5	18	9 CH3-C-(CH2)3 — ch3 (CH2)3- (jO	a	nh2	-O-įCH^-	137.4°C
6	10	a	nh2	-<HCH2)3-	111.2°C
		0
7	18	CH3-C-(CH2)3 — CH3 (CH2)30^0	a	nh2	-O-ĮCH^-	104.9°C/H20
8	10	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	136.5°C
9	18	9 CH3-G-(CH2)3 —	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	119.2°C

Eil. Nr.	Jung Nr.	L	R1	R2	-C-A-	Lyd. temp.
10	9	nc-ch2-	a	nh2	-OįCH^-	194°C
11	12	H2N-<CH2)2- N CH3	a	nh2	-CKCH^-	130°C
12	16	jį	a	nh2	-CKCH^-	178.8°C
		N NH-(CH2)2-
13	9	nc-ch2-	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	11O°C
14	12	H2N-(CH2)2N CH3	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	155°C
15	16	ζϊ N NH-CCHih0 HjCzO-C-NH-iCHjE-	a	nh2	-OC(CH3)2-CH2-	163.2°C
16	14	a	NH2	-0-(0¾.	160.3°C
17	10	F——O—((¾ —	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	I31.0°C
18	14	0 HjCzO-C-NH-iCH^-	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	209.9° C
19	10	o	a	nh2	-O/CH^-	143.1°C
20	7	H5C2-N'\l-(CH2)3- o 0 HjC2-N^N- (CH2)3 -	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	199.9°C
21	7	a	nh2	-OTCH^- »	193.8°C/(COOH)2
		o				1/2 H20
22	7	.0 C^CH~	a	nh2	-CKCH^-	190.2°C/(-)-(R) 20
						ta)DO^%CH3OH = -'1.7°
23	7	.0 0-c«2-	a	nh2	-OKCH^-	191.6°C / (+)-(S) 20
					M D 0.5%CH3OH = +13.1°
24	7	.0 Q-ch2-	a	nh2	O-C(CH3)2-(CH2)2-	175.7°C

Eil. Nr.	Jung Nr.	L	R1	R2	-0-A-	Lyd. temp.
25	11	NC-ĮCH^-	a	nh2	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	155°C
26	12	H2N-<CH2)3-	a	nh2	-O-C(CH3)2-(CH2)2-	182.8°C
27	9	nc-ch2- ^s. .N zCH3	a	nh2	-CKCH^-	227.8°C
28	8	oft K \ch2)20	a	nh2		222°C
29	11	NC-iCH^- o	a	nh2	-OKCH^-	203.5°C
30	7	U HjCz-N^N-CCHzb- O	a	nh2	-CKCH^-	149.8°C
31	12	H2N-(CH2)2- N .CH3 ''S	a	nh2	-CKCHįfr	157.8°C
32	16	Ų N NH-(CH2)2o CH3° K	a	nh2	-O-tCHįfr	152.5°C/1/2H2O
33	9	ch3o y N och3	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	205.5°C
34	11	NC-fCH^-	a	nh2	-OC(CH3)2-CH2-	-
35	12	H2N-<CH2)3-	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	132.9°C/H2O
36	10	(4-F-C6H4)2-CH-<CH2)4-	a	H	-O-C(CH3)2-ČH2-	195.0°C/HCl
37	10	(4-F-C6H4)2-CH-{CH2)3-	a	H	O-C(CH3)2-CH2-	133.3°C
38	14	U HjC2O-C-NH-(CH2)2-	a	nh2	-O-ĮCH^-	166.1’C
39	9	NC-ĮCtt^-	a	nh2	-O-C(CH3)2-CH2-	165.1°C
40	12	H2N-(CH2)4-	a	nh2	-O-CĮCH^-CH^	150.7°C
41	12	H2N-(CH2)3-	a	nh2	-CKCH^-	-

Eil. Nr.	Junq Nr.	L	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
42	8	I H5C2-N'^N-(CH2)4- O 0 HjC2-N-^N-iCH^-	a	nh2	-CKCH^-	148. re
43	8	a	nh2	-0(012)3-	155.6°C/HO 3/2H2O
O HjCz-N^N-iCfįb-
44	8	a	nh2	0(012)2-	182.0°C
		ΖΓΗ Λ
45	9	Οςχ Λ H.	a	nh2	-0-C(013)2-012-	209.0°C
46	10	0 H3C2O-C-NH-(CH2)2-	a	H	-OC(Ol3)2-Ol2-	229.0°C/HO
		CH30
47	9	u CH3O_A>/“C_(CH2)3-	a	nh2	-0(012)2-	202.1°C/(COOH)2
		ch3oz
48	7	ff HjC2-n2'N-(CHz)j-	a	nh2	0(012)3-	192.9°C/(COOH)2
					h2o
49	17	HO-(CH2)2-	a	nh2	-0(012)2-	185.7°C
50	9	(C^CH-O/O^-	a	nh2	-0(012)3-	197.9°C/(COOH)2
						1/2H2O
51	9	9 H5C2O-C-CH2-	a	nh2	0(012)3-	98.8°C
52	9		a	nh2	-0(012)3-	250.5°C/2HCl
		\ -Z				1/2H2O
53	10	(4-F-C6H4)2-CH-(CH2)4-	a	nh2	-OC(Ol3)2-Ol2-	169.1°C
54	10	(4-FC6H4)2-CH-(CH2)3-	a	nh2	-0-0(013)2-012-	169.0°C

Eil. Nr.	Jung Nr·..	L	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69	10 10 10 9 20 20 7 10 10 9 8 8 20 20 10	9 H5C2O-C-NH-(CH2)3- (O^CH-O-ĮCH^- 9 H5C2O-C-CH2- 0 HO-C-CH2— 0 ho-c-ch2— ,0 CrCK>- 0 H5C2O-C—(CIį)3 — p H5C2O-C-(CIį)3F-n^^-CHrCH-iCH^ 0 Ay-iCU)!- ch3 0 ^N-(CHj)2 - ch3 9’ HO-C—(CHzb— p HO-C—(CHzb— f-^^-ch:ch-(CH2)2 -	a a a a a a a a a a a a a a a	H nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 nh2 NH2 H	-o-oc^-cib- -CKCH^- -OKCH^- -O-ĮCH^- -ORCH^- -O-OO^-O^- -O-ĮCH^- -OKCH^- -O-CCCH^-Ol·?- -O-ĮCH^- -CKCH^- -O-ĮCH^- -CKCH2)3- -O-C(CH3)2-CH2-	156.5°C/HC1 H20 237.2°C/HC1 193.CTC 135.2°C 273.5°C/HC1 1/2H2O 253.8°C/H2O 147.6°C 220.7’C/Ha 186.4°C/(COOH)2 128.1°C/(E) 181.1°C 9O.3°C 260.3°C/HCl 1/2H2O 204.5°C/HCl H2O 2O8.9°C/HC1 3/2H2O

Eil. Nr.	Jung Nr.	L	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
70	15	H ^^N^-NH-(CH2)2-	a	nh2	-0-0(013^-0^2-	211.7°C/2(000H)2 1/2H2O
71	13	H2N-<CH2)3-	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	123.1°C/ 1/2H2O
72	7	.0 O“™2	a	H	-Ο-Ο(ΟΗ3)2-ΟΗ2-	217.0°C/HCl 1/2H2O
73	7		a	H	-O-C(CH3)2-OH2-	154.5°C/HC1 h2o
74	7	ČrCH-	a	H	-CKCH^-	115°C
75	19a	(>ch2_	H	nh2	-040¾¾	-
76	19b	.0 Q-CH2-	H	♦	<KCH2)2-	211.7°C/(0001¾
77	9	f-^7^ch:ch-(ch2)2 -	a	H	-O-CCH2>2-	134.8°C/(E)
78	8	c jj CH3 nVH^- 0	a	H	-Ο-0(0Η3)2-(0Η2)2-	97.7°C
79	10	p H5C2O-C-NH-(CH2)3-	a	H	-0-0((313)2-(012)2-	122.6°C
80	13	H2N-<CH2)3-	a	H	-043(013)2-(012)2-	128.6°C
81	7	.0 O-	a	H	-0-0(013)24012)2-	119.0°C
82	10	(CH^CH-CRC^-	a	H	-04XCH3)2-<Ol2)2-	215.4°C/HC1
83	9	nc-ch2.	H	*	-O-C(CH3)2-CH2-	-
84	12	H2N-<CH2)2- 0 CH3-C7-(CH2)3—	H	*	-Ο-0(0Η3)2-ΟΗ2-	-
85	10	a	H	-O4XCH3)2-<CH2)2-	2O8.5°C/HC1
86	13		a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	2 HCI
87	9	TF-C^Hą-O-CCH^-	a	H	4X012)2-	134.0°C
88	10	(4-F-C6H4)2CH-(CH2)2-	a	H	-O-C(CH3)2-CH2-	193.4°C/HC1

. Eil· ' Nr.	Jung Nr.	L	R1	R2	-O-A-	Lyd. temp.
89	7	0 • A H5C2-N^N-(CH2)3-	a	H	<KCH2)2-	141.5°C
90	7	o θ-CH,-	a	NH2	-CKCH^-	131.8°C
91	17	HO-<CH2)2-	a	nh2	-O-CCH^-	126.0°C
92	10	9 CH-C-(CH),-	a	H		104.5°C
93	7	ch3 z 0 U H5c2-N^N-(CH2)4-	a	H	-O/CH^-	112.8°C
94	9	o nc-ch2-	a	H	-04012)2-	208.6°C
95	8	ch3 (CH2)3- C>O	a	H	-04012)2-	117.0°C
96	18	v_y p CH3-C—<CH2)3—	a	H	-04012)2-	89.1°C
97	7	črcHj-	a	nh2	-04012)3-	126.5°C / (-)-(R) 20
					laJo 1%CH3OH = -1 L8u

* = —NH-CH

CH₃ /

JH ch₃

Junginiai, išvardyti 3 lentelėje yra gaunami panašiu būdu kaip aprašyti bet kuriame 7-20 pavyzdyje.

Eil.

Nr.

-O-A' N—(CH^— a

o

O-(CH₂)₃99

100 y'

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

N-CCHz),—

CHj— ch₂—

N—(CH^ų —

N^o

H

NH-(CH2)₄N,

CN

NH-(CH2)₂-

\\ //

N-(Ciį)₂CH₃O-(CH₂)₃-Λ ,9

N-C-(CH₂)₃(CH₃)₂CH-NH-(CH₂)₂(CH₃)2CH-NH-(CH2)4o

H-C-NH-(CH2)₄—

O-(CH₂)3O-(CH₂)3O-(CH₂)3O-(CH₂)₃O-(CH₂)₃O(CH₂)3O-(CH₂)₃O-(CH₂)₃O-(CH₂)₃O-(CH₂)3O-(CH₂)₃O-(CH₂)₃O-(CH₂)₃58

Eil. Nr.	L	-O-A-
	0
112	H-<	:-nh-(ch2)2- 0 -C-NH-<CH2)4— 0 -C-NH-<CH2)2-	-O-(CH2)3-
113	h5c2o	-O-(CH2)3-
114	h5c2o	-O-(CH2)3-
115		o-	-O-(CH2)3-
116	HO-(CH2)2-O-(CH2)2- o	-O-(CH2)3-
117	iį HN^N-(CHi)3-	-O-C(CH3)2-CH2-
	<	□
118	F-		-O-C(CH3)2-CH2-
119	y-< 0 F-^J>-C-(CH2)3-	-O-C(CH3)2-CH2-
120	ch2=ch-ch2-	-O-C(CH3)2-CH2-
121			-O-C(CH3)2-CH2-
122		Z^H,-	-O-C(CH3)2-CH2-

C. Farmakologiniai pavyzdžiai

Šio išradimo junginiai pasižymi stimuliuojančiu poveikiu skrandžio-žarnyno sistemai ir ypač storosios žarnos susitraukimams, ką patvirtina tyrimų rezultatai.

Pavyzdys

Poveikis storosios žarnos susitraukimams.

Eksperimentas vykdomas pagal metodiką, aprašytą The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 776-783 (1985). 4,5 cm ilgio storosios žarnos segmentai vertikaliai pakabinami su 2g apkrova 100-e ml De Jalon tirpalo (5,6 mM KCI; 0,54 mM CaCI₂.2H₂O; 5,9 mM NaHCO₃; 154,1 mM NaCl; 2,8 mM gliukozės), kuris 37,5°C temperatūroje veikiamas 95% O₂ ir 5% CO₂ dujų mišiniu. Susitraukimai matuojami izotoniškai HP 7 DCDT-1000, JSID nukrypimo kontrolės davikliu.

minučių stabilizuojama, po to per 15 min. įvedama 3,4 χ 10'⁶ M metacholino. Po to, kai atgaminami žarnos susitraukimai, į tirpalą įvedama tiriamo junginio. Bandymas tęsiamas 10 min., o junginio efektyvumas išreiškiamas atitikimu maksimalios koncentracijos sukeltos 3,4 χ 10'⁶ M metacholino. Procentinis atitinkamo (I) formulės junginio efektyvumas pateikiamas 4 lentelėje.

lentelė

Junginio Nr.	Dozė 3.10‘6 M	Dozė 3.10’7 M
2	-	28
3	52	20
16	-	30
17	-	30
19	-	35
20	-	41
22	46	29
23	48	26
30	-	36
65	-	27
81	-	27

D. Kompozicijų pavyzdžiai

Šio išradimo farmacinės kompozicijos taikomos šiltakraujams žinduoliams dozės vienetais sistemiškai arba vietiniu būdu.

Aktyvus ingredientas (A.i.) - tai (I) formulės junginys, jo farmaciškai tinkamos rūgščios druskos stereocheminiai izomerai.

Pavyzdys

Peroraliniai tirpalai g metil 4-hidroksibenzoato ir 1 g propil 4-hidroksibenzoato ištirpinama 4 I virinamo išvalyto vandens. 3 I šio tirpalo iš pradžių ištirpinama 10 g 2,3dihidroksibutandikarboksirūgšties, o po to 20 g A.i. Po to į šį tirpalą supilamas likęs tirpalas ir į visą tirpalą pridedama 12 I 1,2,3-propantriolio ir 3 I 70%-nio sorbitolio tirpalo. 40 g natrio sacharino ištirpinama 0,5 I vandens, o po to pridedama po 2 ml aviečių ir agrastų esencijos. Abu tirpalai sumaišomi ir praskiedžiami vandeniu iki 20 I. Šio peroralinio tirpalo arbatiniame šaukštelyje (5 ml) yra 5 mg A.i. Tirpalas laikomas tinkamuose konteineriuose.

Pavyzdys

Kapsulės g A.i., 6 g natrio laurilo sulfato, 56 g krakmolo, 56 g laktozės, 0,8 g koloidinio silicio dioksido ir 1,2 g magnio stearato mišinys energingai maišomas. Gautu mišiniu pripildoma 1000 kietų želatininių kapsulių. Kiekvienoje kapsulėje yra 20 mg A.i.

Pavyzdys

Padengtos tabletės

Tablečių paruošimas: 100 g A.i., 570 g laktozės ir 200 g krakmolo mišinys maišomas ir drėkinamas 5 g natrio dodecilo sulfato ir 10 g polivinpirolidono (Kollidon-K 90®) tirpalu 200 ml vandens. Miltelių mišinys praleidžiamas per sietą, išdžiovinamas ir vėl praleidžiamas per sietą. Po to pridedama 100 g mikrokristalinės celiuliozės (Avicel®) ir 15 g hidrinto aliejaus (Sterotex®). Gautas mišinys sumaišomas ir tabletuojamas. Gaunama 10000 tablečių. Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg A.i.

Padengimas j 10 g metilceliuliozės (Methocel 60 HG®) tirpalą 75 ml etanolio denatūrato pridedama 5 g ėtilceliuliozės (Ethocel 22 cps®) 150 mg dichlormetano. Į gaunamą tirpalą pridedama 75 ml dichlormetano ir 2,5 ml 1,2,3-propantriolio. 10 mg suminkštinto polietilenglikolio ištirpinama 75 ml dichlormetano. Šis mišinys sujungiamas su prieš tai esančiu tirpalu ir į jį pridedama 2,5 g magnio oktadekanoato, 5 g polivinilpirolidono ir 30 ml koncentruotos spalvotos suspensijos (Opaspray K-1-2109®) ir visas mišinys homogenizuojamas. Tabletės padengiamos gautu mišiniu specialiuose padengimo aparatuose.

Claims (13)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. N-(4-piperidinil)(dihidrobenzofuran arba dihidro-2H-benzopiran) karboksamidas, kurio formulė (I) jo N-oksido, druskos arba stereocheminio izomero forma, kurioje A yra radikalas, kurio formulė:

   -CH₂-CH₂- (a-1),

   -CH₂-CH₂-CH₂- (a-2), arba

   -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (a-3);

   kurioje vienas arba du vandenilio atomai (a-1), (a-2), (a-3) radikaluose gali būti pakeisti C^alkilo radikalu;

   R¹ yra vandenilis arba halogenas;

   R² yra vandenilis, aminas, mono- arba di(C_V6alkil)aminas arba 0(.6 alkilkarbonilaminas;

   R³ yra vandenilis arba C_v6alkilas;

   L yra C₃.₆cikloalkilas, C₅.₆cikloalkanonas, C₃.₆alkenilas, pasirinktinai pakeistas arilu, arba L yra radikalas, kurio formulė:

   -Alk-R⁴ (b-1),

   -AIk-X-R⁵ (b-2),

   -Alk-Y-C(=O)-R⁷ (b-3), arba

   -Alk-Y-C(=O)-NR⁹R¹⁰ (b-4), kurioje kiekvienas alkilas yra C_v6alkandiilas; ir

   R⁴ yra vandenilis, cianas, C^alkilsulfonilaminas, C₃.₆cikloalkilas, C₅.₆ cikloalkanonas, arilas, di(aril)metilas arba heterociklas (Het);

   R⁵ yra vandenilis, C₁₆alkilas, hidroksiC^galkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas arba Het;

   X yra O, S, SO₂ arba NR^S, kur R⁶ yra vandenilis, C^alkilas arba arilas;

   R⁷ yra vandenilis, C₁₆alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas, arilC₁₆alkilas, di(aril)metilas, Cvealkiloksilas arba hidroksilas;

   Y yra NR⁸ arba jungtis, o R⁸ yra vandenilis, C^alkilas arba arilas;

   R⁹ ir R¹⁰ kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis, C^galkilas, C3.6cikloalkilas, arilas arba arilC1/6aikilas arba R⁹ ir R¹⁰, sujungti su azoto atomu, gali sudaryti pirolidinilo arba piperidinilo žiedą ir abu gali būti pakeisti C^galkilu, aminu, arba mono- arba di(Ci.6aikil)aminu, arba R⁹ ir R¹⁰, sujungti su azoto atomu, turinčiu R⁹ ir R¹⁰, gali sudaryti piperazinilo arba 4-morfolinilo radikalą ir abu gali būti pakeisti Cvealkilu;

   kiekvienas arilas, būdamas nepakeistu fenilu arba pakeistu fenilu su 1,2 arba 3 pakaitais, kiekvienas iš kurių nepriklausomai pasirinktas iš halogeno, hidroksilo, C₁.₆alkilo, C^galkiloksilo, aminosulfonilo, C^alkilkarbonilo, nitro, trifluormetilo, amino arba aminokarbonilo;

   ir kiekvienas Het yra penkia- arba šešianaris heterociklinis žiedas, turintis 1,2,3 arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros ir azoto su sąlyga, kad nebūtų daugiau, kaip 2 deguonies ir/arba sieros atomai, o nurodytas penkiaarba šešianaris žiedas gali būti sujungtas su penkia- arba šešianariu karbocikliniu arba heterocikliniu žiedu, taip pat turinčiu 1,2,3 arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš deguonies, sieros ir azoto, su sąlyga, kad žiede nebūtų daugiau kaip 2 deguonies ir/arba sieros atomai ir kad bendra heteroatomų suma biciklinėje sistemoje būtų mažesnė už 6, kai Het yra monociklinė sistema, tai jis gali turėti iki 4-ių pakaitų, o kai Het yra biciklinė sistema, tai jis gali turėti iki 6 pakaitų; nurodyti pakaitai pasirinkti iš halogeno, ciano, trifluormetilo, C^alkilo, arilo, C^alkoksilo, arilC^ealkilio, C^alkiloksiCve alkilo, hidroksiCi.₆alkilo, Ci.₆alkiltio, merkapto, nitro, amino, mono ir dijCj.g alkiljamino, arilC₁.₆alkilamino, aminokarbonilo, mono- ir di(C_V6 alkiljaminokarbonilo, C_V6alkiloksikarbonilo, arilC_v6alkiloksikarbonilo, bivalenčio radikalo =0 ir =S, su sąlyga, kad kai R⁵ yra Het, tai Het prisijungia prie X per anglies atomą.
2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹ yra vandenilis arba halogenas; R² yra vandenilis, aminas arba C^alkilaminas; ir R³ yra vandenilis.
3. 3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad L yra C₃.₆cikloalkilas arba C₃.₆alkenilas, pasirinktinai pakeistas arilu; arba

   L yra (b-1) formulės radikalas, kur R⁴ yra vandenilis, cianas, C3.6cikloalkilas, C5.6 cikloalkanonas, arilas, di(aril)metilas arba Het; arba L yra (b-2) formulės radikalas, kur X yra O, S arba NH, ir R⁵ yra vandenilis, C1.₄alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas arba Het; arba

   L - (b-3) formulės radikalas, kur Y yra NR⁸ arba jungtis, R⁸ yra vandenilis arba arilas, ir R⁷ yra vandenilis, C₁_₄alkilas, arilas, C_V4alkiloksilas arba hidroksilas, arba

   L yra (b-4) formulės radikalas, kur Y yra NH arba vienguba jungtis, ir R⁹ ir R¹⁰ kiekvienas nepriklausomai yra vandenilis arba C^alkilas, arba R⁹ ir R¹⁰, sujungti su azoto atomu, turinčiu minėtus R⁹ ir R¹⁰, gali sudaryti pirolidinilo arba piperidinilo radikalą.
4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra (a-1) arba (a-2) formulės radikalas, kur anglies atomas gretutinis deguonies atomui yra pasirinktinai pakeistas vienu arba dviem C_V4alkilo pakaitais.
5. 5. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad L yra C₅.₆cikloalkilas arba C₃.₆alkenilas, pasirinktinai pakeistas arilu; arba

   L yra (b-1) formulės radikalas, kur Alk yra Ci.₄alkandiilas, ir R⁴ yra cianas, C₃.₆ cikloalkilas, diarilmetilas arba Het; arba

   L yra (b-2) formulės radikalas, kur Alk yra C₁.₄alkandiilas, X yra O arba NH, ir R⁵ yra vandenilis, C^alkilas, C₃.₆cikloalkilas, arilas arba Het; arba

   L - (b-3) formulės radikalas, kur Alk yra C^alkandiilas, Y - NH arba jungtis, ir R⁷ yra C₁₄alkilas, arilas, C₁₄alkiloksilas arba hidroksilas.
6. 6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad Het yra pirolidinilas; piperidinilas; piridinilas, pasirinktinai pakeistas O₁₆alkilu arba cianu; pirazinilas, pasirinktinai pakeistas C^galkilu; benzimidazolilas, pasirinktinai pakeistas alkilu; arba indolilas, pasirinktinai pakeistas C^alkilu; arba Het yra (c-1), (c-2) arba (c-4) formulės radikalas; arba Het yra (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12), (d-13) formulės radikalas.
7. 7. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad Het yra tetrahidrofuranilas, pasirinktinai pakeistas C₄ _₄alkilu; 1,3-dioksolanilas, pasirinktinai pakeistas C₁₄alkilu; 3,4-dihidro-1 (2H)-benzopiranilas; pirolidinilas; piperidinilas; piridinilas, pasirinktinai pakeistas cianu; pirazinilas, pasirinktinai pakeistas C,.₄alkilu; benzimidazolilas; indolilas; 2,3-dihidro-2-okso-1 Hbenzimidazolilas, pasirinktinai pakeistas C^alkilu; 2-okso-1-imidazolidinilas, pasirinktinai pakeistas C,.₄alkilu; 3,4-dihidro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-ilas, pasirinktinai pakeistas trimis C₁.₄alkiloksilo grupėmis; 1-okso-2-(1H)-ftalazinilas;

   2,3-dihidro-5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]pirimidin-6-ilas, pasirinktinai pakeistas Cv₄ alkilu; 5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]pirimidin-6-ilas, pasirinktinai pakeistas C^Ąalkilu;

   1,6-dihidro-6-okso-1-piridazinilas, pasirinktinai pakeistas C^alkilu arba halogenu; ir 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-diokso-3-chinozolinilas.
8. 8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹ yra vandenilis arba chloras; R² yra vandenilis, aminas arba (l-metiletil)aminas; R³ yra vandenilis; ir L yra (b-1) formulės radikalas, kur R⁴ yra cianas, ciklopentilas, tetrahidrofuranilas, piperidinilas, 7-metil-5-okso-5H-tiazol-[3,2-a]pirimidin-6-ilas; 3-etil-2,3-dihidro-2okso-1 H-benzimidazolilas; 1,6-dihidro-3-metil-6-okso-1 -piridazinilas; arba

   L yra (b-2) formulės radikalas, kur X yra O arba NH, ir R⁵ yra vandenilis arba 4fluormetilas; arba

   L yra (b-3) formulės radikalas, kur Y yra NH arba vienguba jungtis, ir R⁷ yra metilas, etoksilas arba 3,4,5-trimetoksifenilas.
9. 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

   5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-2H-1benzopiran-8-karboksamido;

   (-)(R)-5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]2H-1 -benzopiran-8-karboksamido;

   4- amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil]metil]-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamido;

   (-)(R)-4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]7-benzofurankarboksamido;

   (+)-(S)-4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-N-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4piperidinil]-7-benzofurankarboksamido;

   etil[2-[4-[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-il)karbonil]amino]-1piperidin]etil]karbamato;

   5- amino-6-chloro-,N-[1-[4-(3-etil-2,3-dihidro-2-okso-1 H-benzimidazol-1-il)butil]-4piperidinil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-karboksamido;

   etil-4-[[(5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-il)karbonil]amino]-1piperidinbutanoato;

   5-amino-6-chloro-3,4-dihidro-N-[1-(oksopentil)-4-pipiperidinil]-2H-1-benzopiran8-karboksamido; arba

   4-amino-5-chloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-[1-(4-oksopentil)-4-piperidinil]-7benzofurankarboksamido, arba jo stereocheminiai izomerai arba farmaciškai tinkamos adityvios rūgščių druskos.
10. 10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra inertinis nešiklis ir kaip aktyvus ingredientas, stimuliuojantis skrandžio-žarnyno sistemos darbą kiekis junginio pagal bet kurį iš 1-9 punktų.
11. 11. (I) formulės junginiai pagal 1-9 punktus, skirti panaudoti šiltakraujų gyvūnų skrandžio-žarnyno ligų gydymui.
12. 12. Junginiai, kurių formulė (II):

    o taip pat jų N-oksidai, druskos radikalas, kurio formulė:

    arba stereocheminiai izomerai, kurioje A yra

    -CH₂-CH₂- (a-1),

    -CH₂-CH₂-CH₂- (a-2), arba

    -CH₂-CH₂-ČH₂-CH₂- (a-3), kurioje vienas arba du vandenilio atomai (a-1), (a-2) ir (a-3) radikaluose gali būti pakeisti Ci_₆alkilo radikalu;

    R¹ yra vandenilis arba halogenas;

    R² yra vandenilis, aminas, mono- arba dKCvealkilJaminas arba C,.₆ alkilkarbonilaminas; ir

    R³ yra vandenilis, arba C,.₆alkilas, kaip tarpiniai junginiai, gaunant N-(4piperidinil)(dihidrobenzofuran) arba dihidro-2H-benzopiran)karboksamidą ir stimuliuojantys skrandžio-žarnyno sistemą.
13. 13. (I) formulės junginių pagal 1-9 punktus gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad

    a) H-D (II) formulės piperidiną N-alkilina tarpiniu junginiu, kurio formulė L-W (III), kurioje W yra reaktyvi atskylanti grupė, o L pažymėta (I) formulėje, inertiniame tirpiklyje, pasirinktinai, dalyvaujant šarmams ir/arba jodo druskoms;

    b) (IV) formulės piperidinaminas, kurio formulė

    L—N V-NHR³ (IV), kurioje R³ ir L yra pažymėti (I) formulėje, reaguoja su karboksirugštimi (V) formulės:

    arba jos funkciniu dariniu, kurioje R¹, R² ir A yra pažymėti (I) formulėje inertiniame tirpiklyje, pasirinktinai, dalyvaujant reagentams, galintiems sudaryti amidus;

    c) H-D (II) formulės tarpinį junginį redukciniai N-alkil?na ketonais arba aldehidais, kurių formulė L’=O (VI), kurioje L’ = O yra L-H formulės junginys, kuriame du heminaliniai vandenilio atomai Ci.₆alkandiilo arba C₃.₆cikloalkandiilio dalyje yra pakeisti =0 ir reakciją vykdo inertiniame tirpiklyje;

    d) R^5a-W¹ (VII) arba R^5a-X-H (VIII) formulės tarpinis junginys, kur R^5a yra arilas arba Het, reaguoja su piperidinu, kurio formulė HX-Alk-D (1-b-2-a) arba W²-AlkD, kur Alk ir X yra pažymėti (I) formulėje, o W¹ ir W² - abu yra reaktyvios atskylančios grupės ir reakciją vykdo inertiniame tirpiklyje ir gauna R^5a-X-Alk-D (1 -b-2-b) formulės junginį;

    e) R⁹-NH-R¹⁰ (XI) formulės aminas, kur R⁹ ir R¹⁰ pažymėti (I) formulėje, reaguoja su tarpiniu junginiu formulės

    O 3

    - W- C -Y- Alk -D (X).

    kurioje W³ yra reaktyvi atskylanti grupė ir Y ir Alk pažymėti (I) formulėje, inertiniame tirpiklyje ir gauna (1-b-4) formulės junginį

    O

    II

    N - C - Y - Alk - D (l-b-4);

    f) (XII) formulės amidas

    O

    II 4

    N - C - W (XII), kurioje R⁹ ir R¹⁰ pažymėti (I) formulėje, o W⁴ yra reaktyvi atskylanti grupė, reaguoja su aminu formulės H-NR⁸-Alk-D (XIII), kurioje R⁸ ir Alk pažymėti (I) formulėje, inertiniame tirpiklyje, gaunant (1-b-4-a) formulės junginį,

    R

    N - C -NR⁸- Alk - D (l-b-4-a);

    g) karboksirūgšties formulės R⁷-COOH (XIV), kurioje R⁷ pažymėta (I) formulėje, reaguoja su HNR^S-Alk-D (XVIII) foemulės aminu, kurioje R⁸ ir Alk pažymėti (I) formulėje, inertiniame tirpiklyje, gaunant (1-b-3-a) formulės junginį

    R⁷-C-NR⁸-Alk - D (l-b-3-a);

    h) H-D (II) formulės piperidinas reaguoja su tarpiniu junginiu formulės R⁴'^a-C2.6alkendiil-H (XV), kurioje R⁴'³ yra cianas, arilas arba Het, inertiniame tirpiklyje, gaunant R^4a-C2.₆a!kandiil-D (l-b-1) formulės junginį;

    i) H-D (II) formulės piperidinas reaguoja su epoksidu

    5-b (XVI), kurioje R^5b yra H arba Ci.6alkilas, inertiniame tirpiklyje, gaunant HO-CH(R^5tjCH2-D (l-b-2-c) formulės junginį, kurioje D yra radikalas formulės:

    kurioje R¹, R², R³ ir A pažymėti (I) formulėje, arba, pasirinktinai, (I) formulės junginius paverčia vienus kitais žinomais funkcinių grupių pavertimo metodais ir, esant reikalui, (I) formulės junginius paverčia terapiškai aktyvia netoksiška laisva bazės forma, veikiant šarmu; ir/arba gauna jų N-oksidų arba stereocheminių izomerų formas.