FI101622B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(4-piperidyyli)(dihydrobentsof uraani)karboksamidi- tai N-(4-piperidyyli)(dihydro-2H-bentsopyraani)ka rboksamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Description

101622

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(4-piperidyy-li)(dihydrobentsofuraani)karboksamidi- tai N-(4-piperi-dyyli)(dihydro-2H-bentsopyraani)karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi ja välituote 5

Lukuisia substituoituja (3-hydroksi-4-piperidyy-li)bentsamidijohdannaisia maha-suolikanavan liikkeiden stimulaattoreina on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 0 076 530, EP-hakemusjulkaisussa 0 299 566 ja 10 EP-hakemusjulkaisussa 0 309 043.

EP-hakemusjulkaisussa 0 307 172, EP-hakemusjulkaisussa 0 124 783, DE-patenttijulkaisussa 3 702 005, EP-hakemusjulkaisussa 0 147 044, EP-hakemusjulkaisussa 0 234 872 ja US-patenttijulkaisussa 4 772 459 kuvataan 15 bentsofuraani-, bentsopyraani- tai bentsoksepiinikarbok- samidijohdannaisia, joiden typpi on substituoitu alkyyliaminoryhmällä tai mono- tai bisyklisellä heterorenkaalla mahdollisesti alkyyliketjun välityksellä. Näiden yhdisteiden neuvotaan olevan oksetusta 20 ehkäiseviä, antipsykoottisia tai neuroleptisiä aineita.

W0-A-84 03 281 kuvaa N-atsabisykloalkyylibents-amideja ja -anilideja, jotka ovat hyödyllisiä dopamiiniantagonisteina, verenpainetta alentavina aineina ja kivun lievitystä tehostavina aineina.

25 W0-A-88 01 866 kuvaa N-heterosyklyylibentsohete- rosykliamideja, jotka ovat hyödyllisiä oksetusta ehkäisevinä aineina annettavaksi erityisesti syövän kemoterapeuttisten aineiden kanssa.

Tämän keksinnön mukaiset N-(4-piperidyyli)-30 (dihydrobentsofuraani)karboksamidi- tai N-(4-piperidyy li ) ( dihydro-2H-bentsopyraani)karboksamidij ohdannaiset poikkeavat niistä rakenteellisesti ja farmakologisesti johtuen niiden edullisista maha-suolikanavan liikkeitä stimuloivista ominaisuuksista.

35 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten N-(4-piperidyyli)(dihydrobentsofuraani)karboksamidi- tai N- 2 101622 (4-piperidyyli)(dihydro-2H-bentsopyraani)karboksamidi-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi, “O-rkp * o'i 10 jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on -CH2-CH2- (a-l) tai -CH2-CH2-CH2- (a-2), jolloin yksi tai kaksi vetyatomia radikaaleissa (a-l) ja (a-2) voi olla korvattu C^g-alkyyliradikaalilla, 15 R1 on vety tai halogeeni, R2 on vety, amino tai mono- tai di (C-^g-alkyyli) amino, R3 on vety tai C1.6-alkyyli, L on C3.6-sykloalkyyli, C5.6-sykloalkanoni, C3.6-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aryylillä, tai L on 20 radikaali, jonka kaava on -Alk-R4 (b-1), -Alk-X-R5 (b-2), -Alk-Y-C(-O)-R7 (b-3) tai -Alk-Y-C(=0)-NR9R10 (b-4), * 25 joissa kukin Alk on Ci.g-alkaanidiyyli, ja R4 on vety, syaani, C^g-alkyylisulfonyyliamino, C3.6-syk-lo-alkyyli, C5.6-sykloalkanoni, aryyli, diaryyl ime tyyli tai Het, 30 R5 on vety, C^g-alkyyli, hydroksi-C^g-alkyyli, C3.6-syk-loalkyyli, aryyli tai Het, X on O, S, S02 tai NR6, jossa R6 on vety, C^-alkyyli tai aryyli, R7 on vety, C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, aryyli, 35 aryyli-Cx.g-alkyyli, diaryylimetyyli, C^-alkyylioksi tai hydroksi, Y on NR8 tai suora sidos, jolloin R8 on vety, Ci.g-alkyyli tai aryyli, 3 101622 R9 ja R10 kumpikin erikseen on vety, C^.g-alkyyli, C3.6-syk-loalkyyli, aryyli tai aryyli-C^g-alkyyli tai R9 ja R10 voivat yhdessä R9:ään ja R10:een liittyneen typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidinyyli- tai piperi- 5 dinyylirenkaan, jotka kumpikin on mahdollisesti sub- stituoitu C^.g-alkyylillä, aminolla tai mono- tai di (C^g-alkyyli) aminolla, tai R9 ja R10 voivat yhdessä R9:ään ja R10:een liittyneen typpiatomin kanssa muodostaa piperat-sinyyli- tai 4-morfolinyyliradikaalin, jotka kumpikin on 10 mahdollisesti substituoitu Cj.g-alkyylillä, jolloin kukin aryyli on substituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilia, jotka kukin erikseen on valittu ryhmästä halogeeni, hydroksi, C^g-alkyyli, C^.g-alkyylioksi, 15 aminosulfonyyli, C^.g-alkyylikarbonyyli, nitro, tri- fluorimetyyli, amino ja aminokarbonyyli, ja kukin Het on viisi- tai kuusijäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1, 2, 3 tai 4 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi edellyttäen, että läsnä ei ole 20 enempää kuin 2 happi- ja/tai rikkiatomia, jolloin mainittu viisi- tai kuusijäseninen rengas on mahdollisesti fuusioitu viisi- tai kuusijäsenisen karbosyk-lisen tai heterosyklisen renkaan kanssa, joka myös sisältää 1, 2, 3 tai 4 heteroatomia, joka voi olla hap-* 25 pi, rikki ja typpi, edellyttäen, että jälkimmäinen rengas ei sisällä enempää kuin 2 happi- ja/tai rikkiatomia, ja että heteroatomien yhteismäärä bisyklisessä rengassysteemissä on alle 6, ja kun Het on monosyklinen rengassysteemi, se voi olla mahdollisesti substituoitu 30 enintään neljällä substituentilla, ja kun Het on bisyk-linen rengassysteemi, se voi olla mahdollisesti substituoitu enintään kuudella substituentilla, jolloin mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, hydroksi, syaani, trifluorimetyyli, 35 Ci.g-alkyyli, aryyli-C^g-alkyyli, aryyli, C^.g-alkyylioksi, C^g-alkyylioksi-C-^g-alkyyli, hydroksi-C^.g-alkyyli, C^g-alkyylitio, merkapto, nitro, amino, monoja diiC^.g- 4 101622 alkyyli)amino, aryyli-C^-alkyyliamino, aminokarbonyyli, mono- ja di (Cj.g-alkyyli) aminokarbonyyli, C^-alkyyliok-sikarbonyyli, aryyli-C^-alkyylioksikarbonyyli ja kaksiarvoinen radikaali =0 ja =S edellyttäen, että silloin, 5 kun R5 on Het, Het on liittynyt X:ään hiiliatomista.

Edellä esitetyissä määrittelyissä käytettäessä halogeeni on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille, C^g-alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 10 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, heksyyli, 1-metyyliheksyyli, 2-metyylipropyyli ja muut sellaiset, C3.6-sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syk- lopentyyliäja sykloheksyyliä, C5.6-sykloalkanoni tarkoit- 15 taa syklopentanonia ja sykloheksanonia, C3_6-alkenyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuisia hiilive tyradikaaleja, jotka sisältävät yhden kaksoissidoksen ja joissa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2- propenyyli, 3-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 20 3-pentenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli ja muut sellaiset, ja silloin, kun heteroatomi on substituoitu C3_6-alkenyyl-illä, mainittuun heteroatomiin liittynyt mainitun C3.6-alkenyylin hiiliatomi on edullisesti tyydyttynyt, C^g-alkaanidiyyli tarkoittaa kaksiarvoisia suora- tai 25 haaraketjuisia hiilivetyradikaaleja, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,2-etaanidiyyli, 1,3-propaanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli, 1,5-pentaani- diyyli, 1,6-heksaanidiyyli ja niiden haaroittuneet isomeerit.

30 Yllä mainitut suolat on tarkoitettu käsittämään terapeuttisesti vaikuttavat, myrkyttömät ad-ditiosuolamuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Viimeksi mainitut voidaan saada kätevästi käsittelemällä emäsmuotoa sopivilla hapoilla 35 kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi vetyhalogenidihapoilla, esim. vetykloridihapolla, 5 101622 vetybromidihapolla ja muilla sellaisilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja muilla sellaisilla, tai orgaanisilla hapoilla, esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, 5 etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihyd-roksibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok-syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo-ni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisul- 10 famiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksi-bentsoehapolla ja muilla sellaisilla hapoilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä emäksellä.

Happamia protoneita sisältävät kaavan (I) 15 mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa myös terapeuttisesti vaikuttaviksi, myrkyttömiksi metalli- tai amiinisuolamuodoiksi käsittelemällä sopivilla orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä.

Termi additiosuola käsittää myös hydraatit ja 20 solvaattimuodot, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevät muodostamaan. Esimerkkejä tällaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja muut sellaiset.

Kuten yllä määriteltiin, R7 voi olla hydroksi, ja siinä tapauksessa Y radikaalissa (b-3) on erityisesti 25 suora sidos.

Niissä kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R4 ja R5 on Het, mainittu Het voi olla osittain tai täysin tyydyttynyt tai tyydyttymätön. Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Het on osittain tyydyttynyt 30 tai tyydyttymätön ja substituoitu hydroksilla, merkap- tolla tai aminolla, voivat olla myös tautomeerisissa muodoissaan. Tällaiset muodot, vaikka niitä ei ole yllä tarkasti ilmaistu, on tarkoitettu tämän keksinnön suoja-alaan kuuluviksi.

35 Erityisesti Het voi olla i) mahdollisesti substituoitu viisi- tai kuusijäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1, 6 101622 2, 3 tai 4 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi edellyttäen, että läsnä ei ole enempää kuin 2 happi- ja/tai rikkiatomia, tai ii) mahdollisesti substituoitu viisi- tai 5 kuusijäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi, ja joka on fuusioitu mahdollisesti substituoidun, viisi-tai kuusijäsenisen renkaan kanssa kahden hiiliatomin tai yhden hiili- ja yhden typpiatomin kautta, jolloin 10 fuusioidun renkaan loppuosa sisältää vain hiiliatomeja, tai iii) mahdollisesti substituoitu viisi- tai kuusijäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi, 15 ja joka on fuusioitu mahdollisesti substituoidun, viisi-tai kuusijäsenisen heterosyklisen renkaan kanssa kahden hiiliatomin tai yhden hiili- ja yhden typpiatomin kautta, jolloin fuusioidun renkaan loppuosa sisältää 1 tai 2 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki tai typpi; 20 silloin, kun Het on monosyklinen rengassysteemi, se voi olla mahdollisesti substituoitu enintään 4 sub-stituentilla, ja silloin, kun Het on bisyklinen rengas-systeemi, se voi olla mahdollisesti substituoitu enintään 6 substituentilla, jolloin mainitut substituentit 25 ovat samoja kuin edellä määriteltiin.

Tarkempi Het:n alaryhmä käsittää sykliset eetteritai tioeetterirengassysteemit, jotka sisältävät yhden tai kaksi happi- ja/tai rikkiatomia edellyttäen, että silloin, kun läsnä on kaksi happi- ja/tai rik-30 kiatomia, ne eivät ole vierekkäisissä asemissa renkaassa. Mainitut sykliset eetteri- tai tioeetterirengassysteemit on mahdollisesti fuusioitu 5- tai 6-jäsenisen karbosyklisen renkaan kanssa. Nämä sykliset eetteri- tai tioeetterirengassysteemit voivat myös olla sub-35 stituoituja yhdellä tai useammalla C^-alkyyli-, C^g-alkyylioksi-, C^g-alkyylioksi-C^g-alkyylitaihydroksi- 7 101622

Ci.g-alkyylisubstituenteilla. Tätä Het-radikaalien alaryhmää merkitään symbolilla Het1.

Tyypillisiä R4:n kattamia syklisiä eettereitä ja tioeettereitä sen ollessa Het tämän keksinnön mukaisissa 5 yhdisteissä voidaan esittää seuraavilla kaavoilla: r-pu. pÄ. ....

R : V R ‘ S’>R“ : (c-])· (c-2), (c-3), (c-4) 10 f^V^L-RU x1—_ ij r il tai S^R12 ‘ (C-5). (c-6), (c-7) 15 joissa kukin X1 ja x2 erikseen on 0 tai S, m on 1 tai 2, kukin-R11 on vety, C1.4-alkyyli, C^-alkyylioksi-C^-alkyyli tai hydroksi-C^-alkyyli ja R12 on vety, . halogeeni tai C^-alkyyli.

20 Edelleen erityisiä syklisiä eettereitä voidaan valita ryhmästä, johon kuuluu 1,3-dioksolanyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 1,3-dioksan-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, tetrahydrofuranyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 25 Ci^-alkyylillä, tetrahydropyranyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci.4-alkyylillä, 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli, 2,3-dihydrobentsofuraani ja 3,4- 3,4-dihydro-1(2H)-bentsopyranyyli, tetrahydrofuranyylin ollessa edullinen.

30 Toinen tarkempi Het:n alaryhmä käsittää heterosykliset rengassysteemit, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu pyrrolidinyyli, piperidyyli, pyridyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joista kukin erikseen on valittu 35 seuraavista: halogeeni, hydroksi, syaani, C^-alkyyli, trifluorimetyyli, C1.6-alkyylioksi, aminokarbonyyli, monoja di (Ci.g-alkyyli) aminokarbonyyli, amino, mono- ja di- 8 101622 (Ci.g-alkyyli) amino ja C^-alkyylioksikarbonyyli, pyrimidinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joista kukin erikseen on valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, 5 syaani, C^-alkyyli, C^-alkyylioksi, amino ja mono- ja di (Ci.g-alkyyli) amino, pyridatsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^.g-alkyylillä tai halogeenilla, pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joista kukin erikseen on 10 valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, syaani, C^-al-kyyli, C^-alkyylioksi, amino, mono- ja di (C^-alkyyli) -amino ja C^g-alkyylioksikarbonyyli, pyrrolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, pyratsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, im-15 idatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu

Ci.g-alkyylillä, triatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^g-alkyylillä, kinolinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella substituentilla, joista kumpikin erikseen on valittu seuraavista: 20 halogeeni, hydroksi, syaani, C^-alkyyli, C^-alkyyliok-si, amino, mono- ja di (C^g-alkyyli) amino ja tri-fluorimetyyli, isokinolinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella substituentilla, joista kumpikin erikseen on valittu seuraavista: halogeeni, 25 hydroksi, syaani, C^-alkyyli, C^-alkyylioksi, amino, mono- ja di(C^-alkyyli)amino ja trifluorimetyyli, kinok-salinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella substituentilla, ioista kumpikin erikseen on valittu seuraavista: Ci.g-alkyyli, hydroksi, halogeeni, 30 syaani ja C^-alkyylioksi, kinatsolinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^g-alkyylillä, bentsimidat-solyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^.g-alkyyl-illä, indolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^g-alkyylillä, 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyyli, joka on 35 mahdollisesti substituoitu enintään kahdella sub- 101622 9 stituentilla, joista kumpikin erikseen on valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, syaani, Cj.g-alkyyli, C^-alkyylioksi, amino, mono- ja di (C1.6-alkyyli) amino- ja trifluorimetyyli, 5,6,7,8-tetrahydrokinoksalinyyli, joka 5 on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella sub- stituentilla, joista kukin erikseen on valittu seuraavista: C^-alkyyli, hydroksi, halogeeni, syaani, ja C^-alkyylioksi, tiatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^g-alkyylillä, oksatsolyyli, joka on mahdol-10 lisesti substituoitu C^.g.alkyylillä, bentsoksatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci.g.alkyylillä, bentsotiatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä. Tätä Het-radikaalien alaryhmää merkitään symbolilla Het2.

15 Edelleen tähän alaryhmään kuuluvia erityisiä heterosyklisiä rengassysteemeitä ovat esimerkiksi piperidyyli, pyridyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella substituentilla, joka voi olla C^-alkyyli, syaani, halogeeni ja trifluorimetyyli, 20 pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla, halogeenilla, C^-alkyylioksikarbonyylillä tai C1.4-alkyylillä, ja pyridatsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla.

Toinen yksityiskohtaisempi Het:n alaryhmä käsit-25 tää mahdollisesti substituoidut viisi- tai kuusijäseniset sykliset amidit, jotka sisältävät yhden, kaksi tai kolme typpiatomia, jolloin mainittu viisi- tai kuusijäseninen heterosyklinen rengas on mahdollisesti fuusioitu viisi- tai kuusijäsenisen karbosyklisen tai 30 yhden tai kaksi typpiatomia tai yhden rikki- tai happiatomin sisältävän heterosyklisen renkaan kanssa. Tätä Het:n alaryhmää merkitään tämän jälkeen symbolilla Het3.

Tyypillisiä R4:n ja R5:n kattamia monosyklisiä amideja niiden ollessa Het tämän keksinnön mukaisissa 35 yhdisteissä voidaan esittää seuraavilla kaavoilla: 10 101622 χ3 0 1 f R13— n^N— ; N— ; f·*"” tai || 1 W V V VN ; O R14 5 (<M) (d-2) (d-3) (44) joissa X3 on O tai S, R13 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli, R14 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli, 10 G1 on -CHj-CHj-, -CH-CH-, -N«N-, -C( »0)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-, joissa yksi tai kaksi vetyatomia voi erikseen olla korvattu C^-alkyylillä, ja G2 on -CH2-CH2-, -CH2-N(R13)- tai -CH2-CH2-CH2-, joissa yksi tai kaksi vetyatomia voi erikseen olla korvattu C^-alkyylillä.

15 Tyypillisiä R4:n ja R5:n määritelmän kattamia bisyk- lisiä amideja niiden ollessa Het voidaan esittää seuraa-villa kaavoilla: » ρ//1 . λΛ/“ *·5 i» R“ (d-5) (40 (d*7) 0¾ , CC( o5«- o 30 (<W) (<W) (d-10) 11 101622 01-

In R1·

5 R

(d-11) (d-12) (d-13) joissa X4 ja Xs kumpikin erikseen on O tai S, kukin R15 erikseen on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli, kukin 10 R16 erikseen on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkyy- lioksi, R17 on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai aryyli ja kukin R18 erikseen on vety, C^-alkyylioksi tai Cx_6-alkyyli, jolloin radikaalit (d-5), (d-6), (d-7) ja (d-8) voi olla liitetty suoraan vastaavasti Alk:iin tai X:ään korvaamalla 15 joko vety tai radikaali R15 tai R16 vapaalla sidoksella, G3 on -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- tai -NH-N=CH-, G4 on -CH=CH-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH»CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-20 CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- tai -CH=N-CH=N-.

Edelleen tähän alaryhmään kuuluvat erityiset ren-gassysteemit valitaan ryhmästä, johon kuuluu 2,3-dihydro- 2- okso-lH-bentsimidatsolyyli, joka on mahdollisesti subs- 25 tituoitu C1.6-alkyylillä, 2-okso-l-imidatsolidinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 2,5-diokso-1-imidatsolidinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyylillä, 3,4-dihydro-4-okso-l, 2,3-bentsotriatsin- 3- yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1, 2 tai 3 Cw- 30 alkyylioksiryhmällä, l-okso-2(lH)-ftalatsinyyli, 2,3-di- hydro-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-6-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 5-okso-5H-tiat-solo[3,2-a]pyrimidin-6-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 1,6-dihydro-6-okso-l-pyridatsinyyli, 35 joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä tai halo- 12 101622 geenillä, ja 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-kinatsolinyy- li.

Kiinnostavia tähän keksintöön kuuluvia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety 5 tai halogeeni ja/tai R2 on vety, amino tai C^-alkyyliamino ja/tai R3 on vety.

Muita kiinnostavia tähän keksintöön kuuluvia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety tai halogeeni ja/tai R2 on vety, amino tai C^-10 alkyyliamino ja/tai R3 on C^-alkyyli.

Kiinnostavampia yhdisteitä ovat ne kiinnostavat yhdisteet, joissa L on C3.6-sykloalkyyli tai C3_6-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aryylillä, tai 15 L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, jossa R4 on vety, syaani, C3_6-sykloalkyyli, C5.6-sykloalkanoni, aryyli, di-aryylimetyyli tai Het, tai L on kaavan (b—2) mukainen radikaali, jossa X on 0, S tai NH ja R5 on vety, Cj^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, aryyli tai 20 Het, tai L on kaavan (b-3) mukainen radikaali, jossa Y on NR8 tai suora sidos, R8 on vety tai aryyli ja R7 on vety, Cj.^-al-kyyli, aryyli, C^-alkyylioksi tai hydroksi, tai L on kaavan (b-4) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai 25 suora sidos ja R9 ja R10 kumpikin erikseen on vety tai C1.4-alkyyli tai R9 ja R10 voivat yhdistettynä mainittuihin R9:ään ja R10:een liittyneen typen kanssa muodostaa pyrroli-dinyyli- tai piperidyyliradikaalin.

Kiinnostavimpia ydisteitä ovat ne kiinnostavammat 30 yhdisteet, joissa A on kaavan (a-1) tai (a-2) mukainen radikaali, jossa hapen viereinen hiiliatomi on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyylisubsti-tuentilla.

Edullisia yhdisteitä ovat ne kiinnostavimmat yhdis-35 teet, joissa 13 101622 L on C5.6-sykloalkyyli tai C3_6-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aryylillä, tai L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, jossa Aik on C^-al-kaanidiyyli ja R* on syaani, C3_6-sykloalkyyli, diaryylime-5 tyyli tai Het, tai L on kaavan (b-2) mukainen radikaali, jossa Alk on C^-al-kaanidiyyli, X on O tai NH ja R5 on vety, C1.4-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, aryyli tai Het, tai L on kaavan (b-3) mukainen radikaali, jossa Alk on C^-al-10 kaanidiyyli, Y on NH tai suora sidos ja R7 on C^-alkyyli, aryyli, C^-alkyylioksi tai hydroksi.

Edullisimpia yhdisteitä ovat ne edulliset yhdisteet, joissa

Het on pyrrolidinyyli, piperidyyli, pyridyyli, joka on 15 mahdollisesti substituoitu Cj.g-alkyylillä tai syaanilla, pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.6-alkyy-lillä, bentsimidatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci.j-alkyylillä, tai indolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.6-alkyylillä, tai 20 Het on kaavan (c-1), (c-2) tai (c-4) mukainen radikaali tai

Het on kaavan (d-1), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-12) tai (d-13) mukainen radikaali.

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne edullisemmat 25 yhdisteet, joissa Het on tetrahydrofuranyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Cj.^-alkyylillä, 1,3-dioksolanyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyylillä, 3,4-di-hydro-l(2H)-bentsopyranyyli, pyrrolidinyyli, piperidyyli, pyridyyli, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla, 30 pyratsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyy-lillä, bentsimidatsolyyli, indolyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 2-okso-l-imidatsolidinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyylillä, 3,4-dihydro-4-okso-35 1,2,3-bentsotriatsin-3-yyli, joka on mahdollisesti subs- 14 101622 tituoitu kolmella Cj_4-alkyylioksiryhmällä, l-okso-2( 1H)-ftalatsinyyli, 2,3-dihydro-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyri-midin-6-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyy-lillä, 5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-6-yyli/ joka on 5 mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä, 1,6-dihydro-6- okso-l-pyridatsinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkyylillä tai halogeenilla, ja l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-kinatsolinyyli.

Erityisemmin edullisia yhdisteitä ovat ne edulliset 10 yhdisteet, joissa R1 on vety tai kloori ja/tai R2 on vety, amino tai (1-metyylietyyli)amino ja/tai R3 on vety ja/tai L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, jossa R4 on syaani, syklopentyyli, tetrahydrofuranyyli, piperidyyli, 7-metyy-li-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-6-yyli, 3-etyyli- 15 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsolyyli, 1,6-dihydro-3- metyyli-6-okso-l-pyridatsyyli, tai L on kaavan (b-2) mukainen radikaali, X on O tai NH ja R5 on H tai 4-fluori-fenyyli, tai L on kaavan (b-3) mukainen radikaali, jossa Y on NH tai suora sidos ja R7 on metyyli, etoksi tai 3,4,5-20 trimetoksifenyyli.

Edullisimpia yhdisteitä ovat 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyy-li )metyyli] -4-piperidyyli] -2H-l-bentsopyraani-8-karboks-amidi, 25 ( - ) (R)-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N- [ 1- [ (tetrahydro-2- furanyyli )metyyli]-4-piperidyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyy-li)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi, 30 (- ) (R)-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N- [1- [ (tetrahydro-2- furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi , (+) (S )-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N- [ 1- [ (tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboks-35 amidi, 15 101622 etyyli [2-[4-[ [ (5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-ran-8-yyli )karbonyyli]amino] -l-piperidyyli]etyyli]karba-maatti, 5-amino-6-kloori-N-[l-[4-(3-etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-5 bentsimidatsol-l-yyli )butyyli] -4-piperidyyli] -3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-8-karboksamidi, etyyli-4-[[(5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-ran-8-yyli)karbonyyli]amino]-1-piperidiinibutanoaatti, 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[l-(4-oksopentyylil)-4-pi-10 peridyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi ja 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N- [l-( 4-okso-pentyyli)-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi ja niiden stereoisomeerit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

15 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden tietty jen lähtöaineiden ja välituotteiden rakennekuvausten yksinkertaistamiseksi radikaalia o _.R1 20 merkitään tämän jälkeen symbolilla D.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin nön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen piperidiini kaavan (III) mukaisella välituotteella.

30 L-W + h-D N-alfcylointi- ^ reaktio m ai)

Yhdisteiden (III) ja (II) välisessä reaktiossa ja 35 seuraavissa reaktiokaavioissa selitettäessä W on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim.

16 101622 metaanisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi, tai muu sellainen poistuva ryhmä.

Yhdisteen (II) N-alkylointireaktlo yhdisteen (III) kanssa suoritetaan käytännöllisesti reaktion suhteen iner-5 tissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseeni, metyylibentseen!, di-roe tyyli bent seen! , klooribentseeni, metoksibentseeni ja muut sellaiset, alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 1- butanoli ja muut sellaiset, halogenoidussa hiilivedyssä, 10 esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset, esterissä, esim. etyyliasetaatti, gamma-butyrolaktoni ja muut sellaiset, ketonissa, esim. 2-propanoni, 4-metyyli- 2- pentanoni ja muut sellaiset, eetterissä, esim. 1,4-diok-saani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja muut sel- 15 laiset, poolisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulf-oksidi, heksametyylifosforihappotriamidi, 1,3-dimetyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinoni, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, nitrobentsee-20 ni, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja muut sellaiset, tai tällaisten liuottimien seos.

Reaktion kulun aikana vapautuneen hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivan emäksen lisäämistä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykar-25 bonaatin, -karboksylaatin, -amidin, -oksidin, -hydroksidin tai -alkoksidin kuten natriumkarbonaatin, natriumvetykar-bonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin, natriumase-taatin, natriumamidin, natriumhydroksidin, natriummetoksi-din ja muun sellaisen tai orgaanisen emäksen kuten esi-30 merkiksi amiinin, esim. N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinin, trietyyliamiinin, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaanin, 4-etyylimorfoliinin ja muun sellaisen lisäämistä. Joissakin tapauksissa jodidi-suolan, edullisesti alkalimetallijodidin, tai kruunueette-35 rin, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaanin ja 17 101622 muun sellaisen lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista. Sekoitus ja jonkin verran korotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta. Lisäksi voi olla edullista suorittaa mainittu N-alkylointi inertissä kaasukehässä, kuten 5 esimerkiksi hapettomassa argon- tai typpikaasussa. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa käyttämällä alalla tunnettuja faasinsiirtokatalyysireaktioiden olosuhteita. Mainitut olosuhteet käsittävät lähtöaineiden sekoittamisen sopivan emäksen kanssa ja mahdollisesti 10 inertissä kaasukehässä, kuten edellä määriteltiin, sopivan faasinsiirtokatalysaattorin kuten esimerkiksi trialkyyli-fenyylimetyyliammonium-, tetra-alkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium- ja tetra-aryylifosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysulfaatin ja muiden sellaisten kataly-15 saattoreiden läsnä ollessa. Jonkin verran korotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktionopeuden lisäämiseksi.

Tässä ja seuraavissa valmistusmenetelmissä reaktio-tuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja, jos on tarpeen, edelleen puhdistaa alalla yleisesti tunnettujen me-20 netelmien mukaan, kuten esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, hiertämällä ja kromatografisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös sellaisen amiinin, jonka kaava on 25 L—l/ NHR3 (IV) amidointireaktiolla karboksyylihapolla, jonka kaava on r1 30 ° /—( (V) O ) 18 101622 tai sen funktionaalisella johdannaisella kuten halogeni-dilla, symmetrisellä tai seka-anhydridillä tai esterillä, edullisesti aktivoidulla esterillä. Mainittu funktionaalinen johdannainen voidaan muodostaa in situ tai, jos halu-5 taan, eristää ja edelleen puhdistaa ennen, kuin se saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa. Funktionaalisia johdannaisia voidaan valmistaa noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi antamalla kaavan (V) mukaisen karboksyylihapon reagoida reagoida tionyyli-10 kloridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin ja muun sellaisen kanssa tai antamalla kaavan (V) mukaisen karboksyylihapon reagoida asyylihalogenidin, esim. asetyyliklo-ridin, etyylikarbonokloridaatin ja muun sellaisen kanssa. Tai kaavojen (IV) ja (V) mukaiset välituotteet voidaan 15 kytkeä sopivan, amideja muodostamaan kykenevän reagenssin, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipy-ridiniumjodidin ja muun sellaisen läsnä ollessa.

Mainitut amidointireaktiot voidaan käytännöllisesti suorittaa sekoittamalla lähtöaineita sopivassa reaktion 20 suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaani, trikloorime-taani ja muut sellaiset, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseeni ja muut sellaiset, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja muut sel-25 laiset, tai poolisessa aproottisessa liuottimessa, esim.

N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja muut sellaiset. Sopivan emäksen, erikoisesti tertiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista. Vesi, alkoholi tai happo, joka vapautuu 30 reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi at-seotrooppisella tislauksella, kompleksoinnilla tai suolan muodostuksella. Lisäksi voi olla tarkoituksenmukaista suojata amino- tai hydroksiryhmät reaktion ajaksi ei-toivot-35 tujen sivureaktioiden välttämiseksi. Sopivia suojaryhmiä 19 101622 ovat helposti poistettavat ryhmät kuten C^-alkyylikarbo-nyyli, C1.4-alkyylioksikarbonyyli, aryylimetyyli, tertiaarinen butyyli ja muut sellaiset suojaryhmät.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan 5 (b-2) mukainen radikaali ja R5 on aryyli tai Het, jolloin mainittua R5 merkitään Rs‘a, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa yhdellä seuraavista alkylointimenetelmistä.

R5"·—W* + HX-AIk-D

(VH) G-b-2-a)

10 R3-*—X—Alk—D

R3-_X-H + W2-Alk-D (I'l>2*b) (Vm) (IX)

Kaavoissa (VII) ja (IX) W1 ja w2 ovat sopivia 15 poistuvia ryhmiä kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori tai bromi, C^g-alkyylioksi tai C^-alkyylitio, esim. metoksi tai metyylitio. W2 voi olla myös sul-fonyylioksiryhmä tai pyridiniumryhmä.

Yhdisteiden (VII) alkylointireaktiot yhdisteillä 20 (I-b-2-a) ja yhdisteiden (VIII) alkylointireaktiot yhdis teillä (IX) voidaan suorittaa alalla tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi sekoittamalla lähtöaineita ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseeni, 25 metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja muut sellaiset, alemmassa alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 1-butano-li ja muut sellaiset, ketonissa, esim. 2-propanoni, 4-metyyli -2 -pentanoni ja muut sellaiset, eetterissä, esim.

1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja 30 muut sellaiset, poolisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, di-metyylisulfoksidi, nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidi-noni ja muut sellaiset, tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seoksessa. Reaktion kulun aikana vapautuneen 35 hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivan emäksen 20 101622 lisäämistä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin, -alkoksidin, -hydridin, -amidin tai -oksidin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kalium-5 karbonaatin, natriumhydroksidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin, kalsiumkarbonaatin, kal-siumhydroksidin, kalsiumoksidin ja muun sellaisen, tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin, esim. trietyyliamiinin, N-(l-metyy-10 lietyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfoliinin ja muun sellaisen lisäämistä. Joissakin tapauksissa jodidisuolan, edullisesti alkalimetallijodidin, tai kruunueetterin, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaanin ja muun sellaisen lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista.

15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-3) mukainen radikaali ja Y on NR8, jolloin mainittuja yhdisteitä esitetään kaavalla (I-b-3-a), voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (XIV) mukaisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen johdannaisen reagoida kaavan 20 (XIII) mukaisen amiinin kanssa.

O O

R7-C-0H + H—NR*—Alit—D -► R7—C—NR*-Alk-D

(XIV) (ΧΠΙ) (I-b-3-a) 25

Yhdisteiden (XIV) ja (XIII) välinen reaktio voidaan yleensä suorittaa noudattamalla samoja menetelmiä kuin aikaisemmin selitettiin yhdisteen (V) amidointireak-tiolle yhdisteen (IV) avulla.

3 0 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan *. (b-1) mukainen radikaali, jossa R4 on syaani, aryyli tai

Het, jolloin mainittua radikaalia merkitään R4‘a ja mainittuja yhdisteitä merkitään (I-b-1), voidaan valmistaa myös kaavan (II) mukaisen piperidiinin additioreak-35 tiolla kaavan (XV) mukaisen alkeenin kanssa reaktion 21 101622 suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseeni, metyylibentseeni ja muut sellaiset, alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja muut sellaiset, 5 ketonissa, esim. 2-propanoni ja muut sellaiset, eetterissä, esim. tetrahydrofuraani ja muut sellaiset, tai tällaisten liuottimien seoksessa.

R4*a-C2_6-alkeenidiyyli-H + H-D - R4"a-C2_7-alkaanidiyyli-D 10 (XV) (II) (I-b-1)

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-2) mukainen radikaali, jossa X on O ja Rs on H, Ci.g-alkyyli, jolloin mainittua radikaalia merkitään R5~b 15 ja mainittuja yhdisteitä merkitään (I-b-2-c), voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen piperidiinin reagoida kaavan (XVI) mukaisen epoksidin kanssa.

O

pS-h / \ + H-D -►- HO-CHiR5·**)—CH2—D

20 (XVI) (Π) (I-b-2-c)

Reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja, jos halutaan, kuumentamalla lähtöaineita reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, keto-·' 25 nissa, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni, eette rissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani, alkoholissa, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli, poolisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja muut sellaiset, tai tällaisten 30 liuottimien seoksessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän muuntomenetelmiä. Joitakin esimerkkejä tällaisista menetelmistä on siteerattu alla.

22 101622

Hydroksiryhmän sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan O-alkyloida alalla tunnettujen O-alkylointimenetelmien mukaan, esim. sekoittamalla ensin mainittua sopivan alkyloimisaineen kanssa ja, jos 5 halutaan, emäksen ja liuottimen läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on suojaava dioksolaanirengas, voidaan deasetalisoida vastaavien oksoyhdisteiden saamiseksi. Mainittu deasetalisointi voidaan suorittaa noudattamalla alalla laajasti tun-10 nettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi antamalla lähtöaineiden reagoida happamassa, vesipitoisessa väliaineessa.

Syaanisubstituentin sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja, jos halutaan, kuumentamalla lähtösyaaniyh-15 disteitä vetyä sisältävässä väliaineessa sopivan katalysaattorin, kuten esimerkiksi platinoidun hiilen, Raney-nikkelin ja muiden sellaisten katalysaattoreiden läsnä ollessa ja mahdollisesti emäksen, kuten esimerkiksi amiinin, esim. trietyyliamiinin ja muun sellaisen, tai 20 hydroksidin, esim. natriumhydroksidin ja muun sellaisen, läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, esim. metanoli, etanoli ja muut sellaiset, eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja muut sellaiset, tai tällaisten liuottimien seokset.

" 25 Aminoryhmän sisältäviä kaavan (I) mukaisia yhdis teitä voidaan valmistaa myös käsittelemällä karbamaattia emäksellä, kuten esimerkiksi hydroksidilla, esim. kalium-hydroksidi, natriumhydroksidi ja muut sellaiset. Sopivia liuottimia ovat alkanolit, esim. metanoli, 2-propanoli ja 30 muut sellaiset, eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja muut ’ sellaiset.

Aminoryhmät voidaan alkyloida noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi N-alkylointi, pelkistävä N-alkylointi ja muut sellaiset menetelmät, ku- 35 ten edellä selitettiin.

23 101622

Esteriryhmän sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyylihapoiksi noudattamalla alalla tunnettuja saippuoimismenetelmiä, esim. käsittelemällä lähtöyhdistettä vesipitoisella emäksisellä 5 tai vesipitoisella happamalla liuoksella.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogeeni, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa R1 on vety, noudattamalla alalla tunnettuja hydrogeno-lyysimenetelmiä, esim. lähtöaineiden sekoitus ja, jos 10 halutaan, kuumennus sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, vedyn ja sopivan katalysaattorin kuten esimerkiksi palladioidun hiilen ja muiden sellaisten katalysaattorien läsnä ollessa.

Jotkut välituotteista ja lähtöaineissa edellä esi-15 tetyissä valmistusmenetelmissä ovat tunnettuja yh disteitä, kun taas toiset ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa noudattamalla alalla tunnettuja mainittujen tunnettujen yhdisteiden tai samanlaisten tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmiä. Joitakin näistä on 20 selitetty EP-hakemusjulkaisussa 0 389 037. Menetelmiä joidenkin muiden välituotteiden valmistamiseksi selitetään yksityiskohtaisemmin jäljempänä.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan saada sopivasti substituoidusta, kaavan (XVII) mukaisesta pipe-" 25 ridiinistä antamalla viimeksi mainitun reagoida kaavan (V) mukaisen reagenssin tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen seuraa amidointiprosessi, joka on selitetty kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähtien yhdisteistä (IV) ja (V) , ja sen jälkeen 30 poistamalla suojaryhmä pl näin saadusta välituotteesta (XVIII) noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä, esim. hydrolysoimalla happamassa tai emäksisessä väliaineessa tai katalyyttisella hydrauksella, pl:n luonteesta riippuen.

24 101622

Rl P'-fQ-NR’H 1<2. P'-N-^1° 00 5 cxvn) (xvm) V. a '

Yhdisteiden (XVII) ja (V) välisessä reaktiossa ja seuraavissa reaktiokaavioissa P1 on sopiva suojaryhmä, joka on helposti poistettavissa hydrauksella tai 10 hydrolyysillä. Edullisia suojaryhmiä voivat olla esimerkiksi hydrogenolysoituvat ryhmät, esim. fenyylimetyyli ja muut sellaiset, tai hydrolysoituvat ryhmät kuten esimerkiksi C1.4-alkyylioksikarbonyyli, esim. etoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli ja muut 15 sellaiset.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa R3 on H, jolloin mainittuja välituotteita esitetään kaavalla (Il-a), voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa niin, kuin seuraavassa reaktiokaaviossa on selitetty. Kaavan (XIX) 20 mukaisen isosyanaatin reaktio kaavan (XX) mukaisen välituotteen kanssa antaa kaavan (XVIII) mukaisen välituotteen, jossa R3 on H ja jota mainittua välituotetta esitetään kaavalla (XVIII-a). Kaavassa (XX) W5 on alkalimetalli, esim. litium, natrium tai muu 25 sellainen, tai magnesiumhalogenidi, esim. magne- siumbromidi tai magnesiumkloridi. Reaktio voidaan suorittaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,11-oksibisetaani, 1,2-dimetoksietaani ja muut 30 sellaiset, hiilivedyssä, esim. pentaani, heksaani ja muut sellaiset. Reaktio voidaan suorittaa julkaisussa Tetrahedron Letters 27, 1971 (1986) tai J. Org. Chem., 32, 1273 (1967) selitettyjen reaktiomenetelmien mukaan.

25 101622 _R' P'~N^ ^)-N»C=0 + -►- (XVin-a) -► (Π-a) (XIX) o) pl:n P°iPto 5 k' (XX) Näin saaduista välituotteista (XVIII-a) voidaan poistaa suojaus edellä selitetyllä tavalla kaavan (Il-a) 10 mukaisten välituotteiden saamiseksi.

Kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan saada sopivasti substatuoidusta, kaavan (XXI) mukaisesta pipe-ridiinistä alkyloimalla viimeksi mainittu sopivalla rea-genssilla L-W (III), minkä jälkeen seuraa alkylointimenet- 15 tely, joka on selitetty kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähtien yhdisteistä (II) ja (III), ja poistamalla sen jälkeen suojaryhmä P1 näin saadusta välituotteesta (XXII) noudattaen alalla tunnettuja, edellä selitettyjä menetelmiä.

20 V_/ L-W (UI) \_/ m (XXD (ΧΧΠ) 25 Kaavan (V) mukaiset karboksyylihapot voidaan val mistaa kaavan (XXIII) mukaisista välituotteista käsittelemällä niitä alkyylilitiumilla, esim. n-butyylilitium, me-tyylilitium ja muut sellaiset, alkalimetallilla, esim. litium, natrium ja muut sellaiset, siirtymämetallilla, esim.

30 magnesium, sinkki, kadmium ja muut sellaiset, tai amidilla, esim. natriumamidi ja muut sellaiset, minkä jälkeen seuraa käsittely C02:lla tai kaavan 1/-0(=0)-1/ mukaisella reagenssilla. L1 on sopiva poistuva ryhmä kuten esimerkiksi Cj.g-alkoksi, halogeeni ja muut sellaiset. Kaavassa (XXIII) 26 101622 W6 on vety tai sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi.

Rl R1 5 y/6~^/~R2 -- ho-c—<R2 O o (xxm) ,(V) 10

Mainittu reaktio voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alifaattisesa hiilivedyssä, esim. pentaani, heksaani, syk-loheksaani ja muut sellaiset, aromaattisessa liuottimessa, 15 esim. bentseeni, klooribentseeni ja muut sellaiset, eette rissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut sellaiset, tai tällaisten liuottimien seoksessa ja mahdollisesti amiinin, esim. etaaniamiinin, trietyyliamiinin, N,N,N', N'-tetrametyylietyleenidiamiinin ja muun sellaisen 20 läsnä ollessa.

Kaavan (XXIII) mukaiset välituotteet, joissa W6 on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin mainittu W6 esitetään kaavalla W6'* ja mainittuja välituotteita esitetään kaavalla (xxill-a), voidaan puolestaan saada yhdisteistä (XXIV) 25 noudattamalla alalla tunnettuja halogenointimenetelmiä, minkä jälkeen seuraa mahdollisesti ei-toivottujen isomeerien erottaminen.

R1 R1 on /==\ , halogenointi 30 yh* -- (XXIV) (XXm-a) 27 101622

Esimerkiksi kaavan (XXIV) mukainen välituote voidaan halogenoida kaksiatomisella halogeenilla, esim. kloorilla, bromilla ja muulla sellaisella, mahdollisesti katalysaattorin, kuten Lewisin hapon, ferrikloridin, ferribro-5 midin, alumiinikloridin ja muun sellaisen läsnä ollessa. Välituote (XXIV) voidaan myös halogenoida N-halogeeniami-deilla, esim. N-kloorisukkinimidillä, N-bromisukkinimidil-lä ja muulla sellaisella. Joissakin tapauksissa reaktiota voidaan katalysoida lisäämällä happoja, esim. etikkahap-10 poa, vetykloridihappoa ja muuta sellaista. Mainitut halo-genointireaktiot voidaan käytännöllisesti suorittaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi vedessä, alifaattisessa hiilivedyssä, esim. pentaani, hek-saani, sykloheksaani ja muut sellaiset, aromaattisessa 15 liuottimessa, esim. bentseeni, metyylibentseeni ja muut sellaiset, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorime-taani, tetrakloorimetaani ja muut sellaiset, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja muut sellaiset, tai poolisessa aproottisessa liuottimessa, esim.

20 asetonitriili ja muut sellaiset.

Kaavan (XXIV) mukaiset välituotteet, joissa R1 on muu kuin vety, jolloin mainittua R1:tä esitetään kaavalla R1'· ja mainittuja välituotteita kaavalla (XXIV-a), voidaan valmistaa halogenoimalla kaavan (XXV) mukainen välituote.

25 — /=<*" ^ ^ halogenointi ^ \—R2 o o

30 A A

(XXV) (XXIV-a)

Halogenointireaktio voidaan suorittaa yllä yhdisteen (XXIV) halogenoinnille esitettyjen halogenoimismene-35 telmien mukaan.

28 101622

Kaavan (XXV) mukaiset lähtöaineet voidaan saada syklisoimalla kaavan (XXVI) mukainen lähtöaine booritri-bromidin tai hapon kuten esimerkiksi vetykloridihapon, vetybromidihapon ja muun sellaisen tai näiden happojen ja 5 etikkahapon seosten läsnä ollessa.

/“\ 2 ^sointi Q_r2 RW(X~\ 'OH l )

10 A

(XXVI) (XXV) Välituotteessa (XXVI) ja koko seuraavassa selityksessä ja reaktiokaavioissa R19 on C^-alkyyli.

15 Kaavan (XXVI) mukaiset välituotteet puolestaan voi daan valmistaa poistamalla suojaus alkoholifunktionasii-suudestasta välituotteessa (XXVII).

/“\ , suojaryhmän /=\ \ /~~R poisto \ (

20 R-O^A R-O^A

'OP2 'OH

(XXVΠ) (XXVI)

Kaavassa (XXVII) P2 on suojaryhmä, kuten esimerkiksi ; 25 tetrahydropyranyyli, tertiaarinen butyyli, fenyylimetyyli ja muut sellaiset. Nämä suojaryhmät ovat helposti poistettavissa hydrolyysillä, esimerkiksi hapolla, esim. vetyklo-ridihapolla, vetybromidihapolla, etikkahapolla ja muulla sellaisella, tai katalyyttisellä hydrauksella vedyn ja 30 sopivan katalysaattorin läsnä ollessa. Siinä tapauksessa, että R2 on amino, voi olla tarkoituksenmukaista suojata tämä ryhmä yllä esitetyn ja seuraavien reaktioiden ajaksi ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi. Sopivia suo-jaryhmiä ovat esimerkiksi C^-alkyylikarbonyyli, C^-alkyy- 35 lioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli ja aryylimetyy- 29 101622 liryhmät. Suojaryhmän poisto voidaan yleensä suorittaa poistamalla esimerkiksi C^-alkyylikarbonyyliryhmä sopivalla hapolla tai emäksellä vedettömässä tai vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa tai vedessä tai katalyyttisellä 5 hydrauksella vedyn ja sopivan katalysaattorin läsnä ollessa suojaryhmän luonteesta riippuen.

Kaavan (XXVII) mukaiset välituotteet voidaan saada pelkistämällä kaavan (XXVIII) mukainen välituote.

10 pelkistäminen /™\ r2 r,9o ch r>’c/\ nch 'op2

NcHz)» (xxvm) N0P2 (xxvn) 15

On syytä huomata, että kaavassa (XXVIII) ja seu-raavissa kaavoissa hiiliketjun yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^j-alkyyliradikaalilla ja n voi olla 0, 1 tai 2. Kaavan (XXVIII) mukaisen yhdisteen kaksoissidos 20 voidaan pelkistää katalyyttisellä hydrauksella sopivassa liuottimessa, esim. metanolissa tai etanolissa ja muussa sellaisessa, vedyn ja sopivan katalysaattorin, esim. platinoidun hiilen, palladioidun hiilen, Raney-nikkelin ja muun sellaisen läsnä ollessa, mahdollisesti korotetussa '· 25 lämpötilassa ja/tai paineessa.

Kaavan (XXVIII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa antamalla kaavan (XXIX) mukaisen aldehydin reagoida sopivan ylidin kuten esimerkiksi fosforiylidin (esim. R20 ja R21 on aryyli tai alkyyli, Wittig-reaktio) tai fosfonaa-30 tista (esim. R20 on alkyylioksi ja R21 on 0", Horner-Emmons-reaktio) valmistetun ylidin kanssa.

30 101622 R20 R20—P-CH-iCH^-OP2 Q-" ——- '<> 5 r,9o c*o r-o^ch 1 'Vu

H CH

N(CH2)„ (xxix) (xxvm) n0P2 10 Mainittu ylidi voidaan saada käsittelemällä fosfo- niumsuolaa tai fosfonaattia sopivalla emäksellä, kuten esimerkiksi kalium-tert-butoksidilla, n-butyylilitiumilla, natriumamidilla, natriumhydridillä ja muilla sellaisilla emäksillä, inertissä kaasukehässä ja reaktion suhteen 15 inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut sellaiset.

Kaavan (XXIX) mukaiset välituotteet voidaan käytännöllisesti saada kaavan (XXX) mukaisesta alkyylioksibent-seenijohdannaisesta noudattamalla alalla tunnettuja formy-20 lointimenetelmiä, minkä jälkeen seuraa mahdollisesti ei-toivottujen isomeerien erottaminen.

cy~Ri 0“r2 r19o r19o c=o 25 1

H

(XXX) (XXIX)

Esimerkiksi kaavan (XXX) mukainen alkyylioksibent-seenijohdannainen voidaan formyloida reaktiolla sopivan 30 emäksen, kuten esimerkiksi alkyylilitiumin, esim. metyyli- « • litiumin, n-butyylilitiumin ja muun sellaisen kanssa ja antamalla näin saadun metalloidun alkyylioksibentseenijohdannaisen sen jälkeen reagoida formamidin, esim. N,N-dime-tyyliformamidin, N-metyyli-N-fenyyliformamidin ja muun 35 sellaisen kanssa. Mainittu formylointi voidaan suorittaa 31 101622 myös Vilsmeier-Haack-reaktion (fosforyylikloridi, formami-di) tai Gattermann-reaktion (sinkki(II)syanidi, vetyklori-dihappo) olosuhteissa, happamassa väliaineessa.

Vaihtoehtoisesti kaavan (XXV) mukaiset lähtöaineet, 5 joissa A on -CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomeista voi olla korvattu Cj.6-alkyylillä, jolloin mainittuja välituotteita esitetään kaavalla (XXV-a-1), voidaan saada syk-lisoimalla kaavan (XXVI-a-1) mukainen välituote happamassa väliaineessa julkaisussa J. Het. Chem., 17, 1333 (1980) 10 selitettyjen menetelmien mukaan.

ry* — ry* syj^ntiry* R,90 R,90 CH2 q\ nch2 ^ (XXX) (XXVI-a-1) ^OH (XXV-a-1)

On syytä huomata, että kaavassa (XXVI-a-1) ja (XXV-a-1) etyyli- tai tetrahydrofuraaniryhmän yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu Cj.g-alkyyliradikaalilla.

20 Halutut kaavan (XXVI-a-1) mukaiset välituotteet voidaan saada kaavan (XXX) mukaisesta alkyylioksibentsee-nijohdannaisesta antamalla viimeksi mainitun reagoida ety-leenioksidijohdannaisen kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahyd-• 25 rofuraani, 1,4-dioksaani ja muut sellaiset, emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkyylilitium, esim. metyylilitium, n-butyylilitium ja muut sellaiset.

Kaavan (V) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla kaavan (XXXI) mukaisen yhdisteen es-30 teriryhmä emäksisessä tai happamassa väliaineessa.

32 101622 R1 O __/ n /\ hydrolyysi r22_0_C—/ V-R2 -- (V)

O

(XXXI)

Kaavassa (XXXI) ja koko seuraavassa selitysosassa ja reaktiokaavioissa R22 on C^-alkyyliradikaali.

10 Yllä esitetyt kaavan (XXXI) mukaiset esterit voi daan puolestaan saada halogenoimalla kaavan (XXXII) mukaisia välituotteita menetelmillä, joita edellä selitettiin kaavan (XXIII-a) mukaisten välituotteiden valmistamiselle yhdisteistä (XXIV).

15 O Rl* 11 / \ , halogenointi h* /==\

R -0-C-(V-R -- R“-0-C-/““W

O o

20 A A

ίΧΧΧΠ) (XXXI)

Kaavan (XXXII) mukaiset välituotteet, joissa A on -C(CH3)2-CH2-, jolloin mainittuja välituotteita esitetään • 25 kaavalla (XXXII-a-1), voidaan saada syklisoimalla kaavan (XXXIII) mukainen fenyyliallyylivälituote hapon, esimerkiksi muurahaishapon, etikkahapon, vetybromidin ja muun sellaisen tai näiden happojen seoksen läsnä ollessa.

30 R22—O—C-/~Y- R2 gVkllS°intl- R^-O-C—r2

ho^ch^ch, H

'CH2 civ ch3 O00™) (ΧΧΧΠ-a-l) 33 101622

Yllä esitetty, kaavan (XXXIII) mukainen fenyylial-lyylivälituote voidaan valmistaa kaavan (XXXIV) mukaisen fenyyliallyylieetterin Claisen-toisiintumisella.

5 R22—O-C—/ R2 » R22—O—C—/ V-R2 /° HO cij2 CH3 ,ch2 c; CH3-c' ch2 (xxxiv) (xxxm) 10

Mainittu reaktio voidaan suorittaa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jonkin verran korotetussa lämpötilassa, erikoisesti reaktioseoksen refluksoitumislämpöti-lassa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaattiset 15 tai aromaattiset hiilivedyt, esim. metyylibentseeni, fe-nyylibentseeni ja muut sellaiset, halogenoidut hiilivedyt, esim. klooribentseeni ja muut sellaiset, alkoholit, esim. sykloheksanoli ja muut sellaiset, eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, 1,1'-oksibisbentseeni ja muut sellaiset, 20 amiinit, esim. N,N-dimetyylianiliini ja muut sellaiset, pooliset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliform-amidi, l-metyyli-2-pyrrolidinoni ja muut sellaiset.

Kaavan (XXXIV) mukainen fenyyliallyylieetteri voidaan puolestaan valmistaa kaavan (XXXV) mukaisen fenolivä-’ 25 lituotteen O-alkylointireaktiolla kaavan (XXXVI) mukaisen alkylointireagenssin avulla noudattaen alalla tunnettuja O-alkylointimenetelmiä.

? /==\ ί**3 O-alkvlointi ° /=\ 30 R220—C—^ y— R2 + CH2=C-CH2-W -- R220-C-^ V-R2 !. HO o (XXXV) (xxxvi) /CH2 (xxxiv) ch3-c nch2 34 101622

Kaavassa (XXXVI) W on määritelty, kuten edellä selitettiin välituotteelle (III). Mainittu O-alkylointireak-tio voidaan käytännöllisesti suorittaa sekoittamalla lähtöaineet mahdpllisesti reaktion suhteen inertissä liuotti-5 messa, kuten esimerkiksi vedessä, aromaattisessa liuotti-messa, esim. bentseeni ja muut sellaiset, C^-alkanolissa, esim. etanoli ja muut sellaiset, ketonissa, esim. 2-propa-noni ja muut sellaiset, eetterissä, esim. tetrahydrofurääni ja muut sellaiset, tai poolisessa aproottisessa liuotit) timessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset. Reaktion kulun aikana muodostuvan hapon sitomiseksi voidaan käyttää sopivan emäksen kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, natriumhydridin ja muun sellaisen lisäämistä.

15 Kaavan (XXXI) mukaiset välituotteet, joissa A on -CH2-CH2-CH2-, jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C^-alkyylillä, jolloin mainittuja välituotteita esitetään kaavalla (XXXI-a-2), voidaan saada pelkistämällä kaavan (XXXVII) mukainen 2H-bentsopyraani noudattaen edel-20 lä kaavan (XXVII) mukaisten välituotteiden valmistamiseksi selitettyjä pelkistysmenetelmiä.

rI R* O pelkistä- O /=/ r22-o-c-/)—r2 -ine-^-> r22-o-c-h( Y-R2

o O

(XXXVII) (XXXI-a-2)

On syytä huomata, että kaavassa (XXXI-a-2) ja seu-30 raavissa kaavoissa (XXXVII) ja (XXXVIII) pyraaniosan tai • hiiliketjun yksi tai kaksi vetyatomia voi olla korvattu C1.6-alkyy Iillä.

Kaavan (XXXVII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa kaavan (XXXVIII) mukaisen fenyylieetterin Claisen-35 toisiintumisella, jonka jälkeen seuraa syklisointireaktio.

35 101622

Ri .R* R22_0J-/“W -- R“-o-^-^Vr2 </ q ) 5 \ \—f

CHj-CsCH

(xxxvm) (xxxvn)

Mainittu reaktio voidaan suorittaa julkaisussa Elderfield, Heterocyclic Compounds, voi 2, sivut 393 -10 418 esitetyn kaltaisten reaktiomenetelmien mukaan.

Toisiintuminen suoritetaan edullisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, lämpötiloissa yli 100 °C. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt, esim.

fenyylibentseeni, difenyylimetaani, naftaleeni, 15 dekahydronaftaleeni ja muut sellaiset, halogenoidut hiilivedyt, esim. klooribentseeni ja muut sellaiset, alkoholit, esim. sykloheksanoli ja muut sellaiset, eetterit, esim. 1,1'-oksibisbentseeni ja muut sellaiset, tai pooliset aproottiset liuottimet, esim. N, N-20 dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset .

Yllä selitetyt välituotteet voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän muuntomenetelmiä, kuten edellä on 25 selitetty kaavan (I) mukaisille yhdisteille.

Kaavojen (II) ja (XVIII) mukaisten yhdisteiden, joissa merkinnöillä R1, R2, R3, A ja p1 on edellä selitetyt merkitykset, katsotaan olevan uusia. Keksintö koskee myös kaavan (II) mukaisia välituotteita, jotka on 30 kuvattu patenttivaatimuksessa 3.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla rakenteessaan asymmetrisiä hiiliatomeja. Näiden keskusten absoluuttinen konfiguraatio voidaan ilmaista stereokemiallisilla merkinnöillä R ja S. Ellei toisin 35 mainita tai ilmaista, yhdisteiden kemiallinen nimi tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisten isomeeristen muotojen seosta, joka sisältää perus- 36 101622 molekyylirakenteen kaikkia diastereomeereja ja enan-tiomeereja. Stereokemialliset isomeeriset muodot samoin kuin niiden seokset on selvästi tarkoitettu keksinnön suoja-alaan kuuluvaksi.

5 Alkeeniosan sisältävät kaavan (I) mukaiset yhdis teet voivat olla "E"- tai "Z"-muodossa, jolloin mainituilla E- ja Z-merkinnöillä on julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849 - 2868 (1970) selitetyt merkitykset.

Edellä esitetyissä reaktiokaavioissa selitettyjen 10 välituotteiden ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeeriset muodot voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten esimerkiksi tislauksella, 15 selektiivisellä kiteytyksellä, kromatografisilla menetelmillä, esim. vastavirtajakaantuminen, neste-kromatografia ja muut sellaiset menetelmät. Puhtaat enan-tiomeerit voidaan saada erottamalla vastaavat rasemaatit, esimerkiksi sellaisten optisesti aktiivisten diaste-20 reomeeristen suolojen selektiivisellä kiteytyksellä, joita ne muodostavat optisesti aktiivisten erotusaineiden kanssa, diastereomeeristen johdannaisten kromatografoin-nilla, rasemaatin kromatografoinnilla kiraalista statio-naarifaasia käyttäen ja muilla sellaisilla menetelmillä.

25 Vaihtoehtoisesti enantiomeerisesti puhtaat muodot voidaan käytännöllisesti saada sopivien lähtöaineiden enantiomeerisesti puhtaista isomeerisista muodoista edellyttäen, että myöhemmät reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-30 seuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja mahdollisilla stereoisomeerisilla muodoilla on edullisia maha-suolika-navan liikkeitä stimuloivia ominaisuuksia. Erikoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat merkittäviä liikkeitä lisääviä vaikutuksia paksusuoleen. Viimeksi 35 mainittu ominaisuus osoitetaan selvästi tuloksilla, joita on saatu "nousevan paksusuolen aiheutetut supistukset" -testissä, joka selitetään seuraavassa.

37 101622

Kyseessä olevien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stimuloiva vaikutus maha-suolijärjestelmän liikkeisiin voidaan edelleen osoittaa esimerkiksi erilaisilla, julkaisuissa The Journal of Pharmacology and Experimental 5 Therapeutics, 234, 775 - 783 (1985) ja Drug Development Research, 8, 243 - 250 (1986) selitettyjen testausmallien mukaan. "Nestemäisen ruoan tyhjentyminen mahasta" -testi, "kalorittoman ruoan tyhjentyminen mahasta tajuissaan olevalla koiralla lidamidiinin antamisen jälkeen" -testi, 10 ja "marsun ileumin transdermaalisella stimulaatiolla aiheutettujen supistusten vahvistaminen" -testi, jotka kaikki on selitetty yllä mainituissa artikkeleissa, paljastivat lisäksi, että edustava määrä yhdisteitä myös kiihdytti merkittävästi mahalaukun tyhjentymistä.

15 Lisäksi kyseisillä kaavan (I) mukaisilla yh disteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ja mahdollisilla stereoisomeerisilla muodoilla on erityinen reseptoriin sitoutumisprofiili. Joillakin tähän keksintöön kuuluvilla yhdisteryhmillä, erikoisesti 20 niillä, joissa A-radikaali ei ole substituoitu

Cx_ 6-alkyylillä, on heikko 5HT3-antagonistinen vaikutus. Useimmat keksinnön mukaiset yhdisteet eivät osoita ilmeistä, merkittävää reseptoriin sitoutumisaffiniteettia serotonergisiin δΙΠ^- ja serotonergisiin 5HT2-reseptorei-' 25 hin, ja niillä on vähän tai ei lainkaan dopaminergistä antagonistista vaikutusta.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödylliset maha-suolikanavan liikkeitä lisäävät vaikutukset huomioon ottaen ne voidaan formuloida erilaisiksi muodoiksi an-30 nostelutarkoituksia varten.

Johtuen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyvystä stimuloida maha-suolijärjestelmän liikkeitä ja erikoisesti johtuen niiden kyvystä lisätä paksusuolen liikkeitä, ne ovat hyödyllisiä mahan ja suolen 35 tyhjenemisen normalisoimiseksi tai parantamiseksi häiriintyneestä motiliteetista, esim. mahan ja/tai ohutsuolen ja/tai paksusuolen heikentyneestä peristaltiikasta kärsivillä potilailla.

38 101622

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tasalämpöisiä eläimiä, jotka kärsivät maha-suolijärjestelmän motiliteetin häiriöistä, kuten esimerkiksi mahan velttous, kaasua kehittävä ruoan-5 sulatushäiriö, ei-haavainen ruoansulatushäiriö, valetuk-keuma ja erikoisesti heikentynyt suolen kuljetus. Joillakin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on myös terapeuttista vaikutusta suolen yläosan liikkeisiin ja maha-ruokatorven takaisinvirtaukseen liittyvien häiriöiden 10 hoidossa.

Kyseessä olevan alan asiantuntijat voisivat helposti määrittää tehokkaan liikehermoa stimuloivan määrän jäljempänä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleensä ajatellaan, että tehokas määrä olisi 0,001 - 10 15 mg/kehon paino-kg ja edullisemmin 0,01 - 1 mg/kehon paino-kg.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu keksinnön havainnollistamiseksi eikä mitenkään sen rajoittamiseksi. Ellei toisin mainita, kaikki tässä esitetyt osat on las-20 kettu painosta.

A. Välituotteiden valmistaminen

Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 310 osaa metyyli-4-(asetyy-liamino)-2-hydroksibentsoaattia 2 820 osassa N,N-dimetyy-* 25 liformamidia, lisättiin annoksittain 71 osaa dispersiota, jossa oli natriumhydridiä mineraaliöljyssä (50 %) , ja kun seosta oli sekoitettu tunti huoneenlämpötilassa, lisättiin yksi kide kaliumjodidia ja 172 osaa 3-kloori-3-metyyli-lbutyyniä typpikehässä. Koko seosta 30 sekoitettiin 24 tuntia 90 °C:ssa, ja sen jälkeen se kaadettiin 10-prosenttiseen NaOH:n vesiliuokseen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin seuraavaksi petrolieetterissä, ja se liuotettiin di-35 kloorimetaaniin. Viimeksi mainittua liuosta pestiin vedellä, 10-prosenttisella NaOH:lla ja vedellä, ja sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

39 101622 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee-li, CH2C12). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin kahdessa fraktiossa 41 osaa (10,1 %) metyyli-4-(asetyyliamino)-2-(1,1-dimetyyli-2-propynyyli-5 oksi) bentsoaattia (välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 36 osaa välituotetta 1 ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 24 tuntia ref-luksoitumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuosta pestiin 10 vedellä, 5-prosenttisella NaOH:lla ja vedellä, ja sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silika-geeli, CH2C12/CH30H 99:1) . Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 23,7 osaa (66,2 %) 15 metyyli-5-(asetyyliamino)-2,2-dimetyyli-2H-1-bentso-pyraani-8-karboksylaattia (välituote 2).

c) Seosta, jossa oli 23,7 osaa välituotetta 2 ja 198 osaa metanolia, hydrattiin yön yli normaalissa paineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa 10-prosent- 20 tista palladioitu hiili -katalysaattoria. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 21,2 osaa (88,9 %) metyyli-5-(asetyyliamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyraani- 8-karboksylaattia (välituote 25 3) .

d) Seosta, jossa oli 21,2 osaa välituotetta 3, 10,3 osaa N-kloorisukkinimidiä ja 158 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin 2 tuntia refluksoitumisläm-pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös 30 liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuosta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 23 osaa (95,8 %) 35 metyyli-5-(asetyyliamino)-6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dime- tyyli-2H-l-bentsopyraani-8-karboksylaattia (välituote 4) .

e) Seosta, jossa oli 20 osaa välituotetta 4, 36 osaa kaliumhydroksidia ja 250 osaa vettä, sekoitettiin 16 40 101622 -tuntia refluksoitumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin dekantoitiin ja jäännöstä pestiin dikloorimetaa-nilla (2 x). Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 69,9 osalla HCl:ää (väkevä). Saostuma suodatettiin, pestiin 5 vedellä ja kuivattiin vakuumissa, 70 °C:ssa, jolloin saatiin 13 osaa (79,4 %) 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyraani-8-karboksyylihappoa, sp.

165 eC (välituote 5).

Esimerkki 2 10 a) Seosta, jossa oli 58 osaa metyyli-4-(asetyyli- amino)-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksy-laattia, 123 osaa kaliumhydroksidia ja 1 100 osaa vettä, sekoitettiin 3 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi säätäen pH 15 arvoon 1 HCl:llä. Saostuma suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa, 80 °C:ssa, jolloin saatiin 36 osaa (79,0 %) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksyy-lihappoa (välituote 6).

b) Seosta, jossa oli 36 osaa välituotetta 6, 66,2 20 osaa rikkihappoa ja 142 osaa metanolia, sekoitettiin 1/2 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla, ja sen jälkeen se haihdutettiin. Jäännöksen annettiin jakautua dikloorimetaanin ja veden välillä. Or-' 25 gaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetoni triilistä 0 °C:ssa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 20 osaa (53,2 %) metyyli-4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bent-30 sofuraanikarboksylaattia (välituote 7).

c) Seosta, jossa oli 15,3 osaa välituotetta 7, 23,3 osaa 2-jodipropaania, 9,13 osaa trietyyliamiinia ja 72,1 osaa heksametyylifosforihappotriamidia, sekoitettiin 28 tuntia 130 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaa- 35 dettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla, ja 41 101622 uutetta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-5 bispropaanista 0 eC:ssa. Tuote erotettiin suodattamalla, ja se kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 10 osaa (54,2 %) metyyli-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-4-[(1-me-tyylietyyli)amino]-7-bentsofuraanikarboksylaattia (välituote 8).

10 d) Seosta, jossa oli 9 osaa välituotetta 8, 3,2 osaa natriumhydroksidia ja 60 osaa vettä, sekoitettiin 1 tunti refluksoitumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi säätäen pH-arvo 6:een HCltllä (väk.). Saostuma suodatettiin, sitä pestiin vedel-15 lä, ja se kuivattiin vakuumissa, 60 °C:ssa, jolloin saatiin 7,2 osaa (76,0 %) 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-4-[(1-metyylietyyli)amino]-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa(välituote 9).

Esimerkki 3 20 a) Suspensioon, jossa oli 17,0 osaa 4-amino-5- kloori-2,3-dihydro-7-bentsofuraanikarboksyylihappoa (valmistettu niin kuin on selitetty EP-hakemusjulkaisussa 0 389 037) 435 osassa trikloorimetaania, lisättiin peräkkäin 9,13 osaa trietyyliamiinia ja 8,68 osaa etyylikloori-25 formiaattia pitäen lämpötila alle 5 °C:ssa. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia jäähdyttäen samalla jäillä, se lisättiin kokonaan liuokseen, jossa oli 14,5 osaa 4-amino-l-piperidiinikarboksylaattia 218 osassa trikloorimetaania, lämpötilassa alle 5 °C. Sekoitusta jatkettiin yön yli huo-30 neenlämpötilassa. Reaktioseosta pestiin 5-prosenttiseila NaOHrlla (2 x) ja vedellä (2 x), ja sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Seuraavaksi jäännöstä hierrettiin 2,2'-oksibispropaanin kanssa (3 x), ja se ki-teytetiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamal-35 la, sitä pestiin asetonitriilillä, ja se kuivattiin, joi- 10 Ί 622 42

loin saatiin 19,7 osaa (66,9 %) tuotetta. Yhdistetyistä 2,2'-oksibispropaanikerroksista saatiin vielä määrä 1,2 osaa (4,1 %). Kokonaissaanto: 20,9 osaa (71 %) etyyli-4-[ [ (4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-7-bentsofuranyyli )karbo-5 nyyli]amino-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 158,6 eC

(välituote 10).

b) Liuosta, jossa oli 18,4 osaa välituotetta 10 ja 28,0 osaa kaliumhydroksidia 125 osassa 2-propanolia, sekoitettiin 4 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Liuotin 10 haihdutettiin, ja sen tilalle laitettiin 100 osaa vettä. Seos haihdutettiin jälleen, ja jäännöstä sekoitettiin 15 minuuttia 100 osan kanssa vettä kuumentaen samalla vesi-hauteessa. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, sitä pestiin vedellä, ja se liuotettiin 15 kiehuvaan 2-propanoliin. Liuokseen lisättiin 400 osaa vettä. Tuote kiteytyi jäähtyessään, ja se erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,35 osaa (83,5 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-(4-pi-peridyyli)-7-bentsofuraanikarboksamidia, sp. 190,3 °C (vä-20 lituote 11).

Kaikki taulukossa 1 luetellut välituotteet valmistettiin samalla tavalla.

Taulukko 1 25 R1 30 « 43 1 0 1 6 2 2 Välituote R1 R2 -O-A- IFysikaali- nro set tiedot _________ __________ ___________ _____(sp.)

11 a NH2 -0-(CH2>2* 190;3°C

5 12 a NH2 -0-(CH2)3- 158,5°C

13 a NH2 -0-C(CH3)2-CH2- 137,5°C

14 a NH2 -0-C(CH3)2-(CH2)2- 170,8°C

15 a H -0-C(CH3)2-CH2- 173,6°C

16 a H -0-(CH2)2-

10 17 a H -0-C(CH3)2-(CH2)2- 126,3°C

18 H NH-CH(CH3)2 -0-C(CH3)2-CH2-

Esimerkki 4 15 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 20 osaa (-)(R)-tetrahydro-2-furaanimetanolia ja 39,2 osaa pyridiiniä, lisättiin pisaroittain 24,7 osaa me-taanisulfonyylikloridia. Sekoitusta huoneenlämpötilassa jatkettiin 16 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin dikloori-20 metaania, ja koko seosta pestiin 1 M HCl:llä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2Cl2/CH3OH 99,5: 0,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 26,7 osaa (75,6 %) (-)(R)-tetrahydro-2-furaanime-25 tanolin metaanisulfonaattiesteriä, [a]“ = -15,78® (pitoisuus on 1 % CH2Cl2:ssa) (välituote 19).

Samalla tavalla valmistettiin myös (+) (S )-tetra-hydro-2-furaanimetanolin metaanisulfonaattiesteriä, [a]*0 = +16,17® (pitoisuus on 1 % CH2Cl2:ssa) (välituote 20).

30 Esimerkki 5 • Liuokseen, jossa oli 10 osaa 3-(sykloheksyylioksi)- • 1-propanolia 160 osassa dikloorimetaania, lisättiin 11,2 osaa trietyyliamiinia ja pisaroittain 8,14 osaa metaani-sulfonyylikloridia. Koko seosta sekoitettiin 9 tuntia huo-35 neenlämpötilassa. Reaktioseosta pestiin Na2C03:n vesiliuok- 44 101622 sella ja vedellä, ja sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä haihdutettiin 5 yhdessä metyylibentseenin kanssa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,6 osaa (57,8 %) 3-(sykloheksyylioksi)-1-propanolinmetaanisulfonaattieste-riä (välituote 21).

Esimerkki 6 10 Liuosta, jossa oli 5,5 osaa 3,3-bis(4-fluorifenyy- li)-l-propanolia ja 2,92 osaa tionyylikloridia 39,9 osassa dikloorimetaania, sekoitettiin 4 tuntia 60 °C:ssa. Reak-tioseos haihdutettiin, ja sen jälkeen sitä haihdutettiin yhdessä metyylibentseenin kanssa. Jäännös liuotettiin 15 etyyliasetaattiin, ja tätä liuosta pestiin Na2C03:n vesi-liuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, ja sen jälkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, (C2H5)20/n-heksaani 2:98). Halutun fraktion eluentti 20 haihdutettiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (76,7 %) l-[3- kloori-1-(4-fluorifenyyli)propyyli]-4-fluoribentseeniä (välituote 22).

B. Lopullisten yhdisteiden valmistaminen

Esimerkki 7 25 Liuosta, jossa oli 2,96 osaa välituotetta 11, 3,2 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentano-nia, sekoitettiin 1/2 tuntia refluksoitumislämpötilassa vedenerotinta käyttäen. Lisättiin 3,6 osaa tetrahydro-2-furaanimetanolin metaanisulfonaattiesteriä, ja sekoitusta 30 refluksoitumislämpötilassa jatkettiin 48 tuntia. Reaktio- ‘ seos laitettiin dikloorimetaaniin, ja tätä liuosta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdu-35 tettiin, ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 45 101622 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,63 osaa (42,9 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[l- [ (tetrahydro-2-furanyyli )metyyli] -4-piperidyyli] -7-bent-sofuraanikarboksamidia, sp. 175,4 °C (yhdiste 3).

5 Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 3,09 osaa välituotetta 12, 3,18 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentano-nia, sekoitettiin refluksoitumislämpötilassa vedenerotinta käyttäen. Lisättiin 2,74 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-metyy-10 li-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia ja 0,1 osaa kalium-jodidia, ja sekoitusta refluksoitumislämpötilassa jatkettiin 36 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännöksen annettiin jakautua trikloorimetaanin ja veden välillä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä, se 15 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä keitettiin asetonitriilissä. Jäähdyttämisen jälkeen tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-20 tiin 2,7 osaa (53,8 %) 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[1-[2-(7-metyyli-5-okso-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-6-yyli)-etyyli] -4-piperidyyli] -2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia, sp. 211,8 °C (yhdiste 2).

Esimerkki 9 25 Seosta, jossa oli 21,7 osaa välituotetta 12, 5,7 osaa klooriasetonitriiliä, 9,2 osaa trietyyliamiinia ja 430 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin Na2C03:n vesiliuosta. Tuotetta uutettiin dikloori-30 metaanilla (3 x), ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, suo-• datettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin aseto- nitriiliin. Ensimmäinen tuotetta sisältävä fraktio suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 35 97:3). Haluttujen fraktioiden eluentti haihdutettiin, ja 46 101622 jäännöstä sekoitettiin asetonitriilissä. Saatiin toinen tuotetta sisältävä fraktio, ja yhdistetyt fraktiot kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 22,1 osaa (90,5 %) 5-ami-no-6-kloori-N- [ l-( syaanimetyyli) -4-piperidyyli] -3,4-dihyd-5 ro-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia, sp. 194 °C (yhdiste 10).

Esimerkki 10

Seosta, jossa oli 4,3 osaa 2-(3-klooripropyyli)-2-metyyli-1,3-dioksolaania, 7,4 osaa välituotetta 13, 4,7 10 osaa trietyyliamiinia, katalyyttinen määrä kaliumjodidia ja 106 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin sekoitettiin 17 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin Na2C03:n vesiliuosta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 97:3). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä hierrettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 osaa (20,2 %) 4-amino-5-20 kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N- [ 1- [3 - ( 2-metyyli-1,3- dioksolan-2-yyli )propyyli] -4-piperidyyli] -7-bentsofuraa-nikarboksamidia, sp. 136,5 °C (yhdiste 8).

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 6 osaa välituotetta 14, 1,13 osaa 25 2-propeeninitriiliä ja 78 osaa 2-propanolia, sekoitettiin 4 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Saostuma suodatettiin, kuivattiin vakuumissa 60 eC:ssa, jolloin saatiin 6,8 osaa (96,6 %) 5-amino-6-kloori-N-[1-30 (2-syaanietyyli )-4-piperidyyli] -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- « • 2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia (yhdiste 25).

t

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 22 osaa yhdistettä 10 356 osassa tetrahydrofuraania ja 79 osassa metanolia, pelkistet-35 tiin normaalissa paineessa ja huoneenlämpötilassa käyttäen 47 101622 6 osaa Raney-nikkeliä. Kun reaktio oli suoritettu loppuun, katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 93:7). Halutun fraktion 5 eluentti haihdutettiin, ja seuraavaksi jäännöstä hierrettiin 2,2’-oksibispropaanissa ja sekoitettiin pienessä määrässä asetonitriiliä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 14 osaa (63,0 %) 5-amino-N-[ 1- (2-aminoetyyli)-4-piperidyyli]-6-kloori-3,4-dihydro-10 2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidia, sp. 130 °C (yhdiste 11).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 16,7 osaa yhdistettä 55, 19 osaa kaliumhydroksidia ja 92 osaa 2-propanolia, sekoitettiin 3 15 tuntia refluksoitumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännöstä haihdutettiin yhdessä veden kanssa (2 x), ja sen jälkeen sen annettiin jakautua dikloorime-taanin, metanolin ja veden kesken. Vesikerros erotettiin, ja sitä uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt 20 orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin vedestä. Tuote poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,3 osaa (65,1 %) N-[l-(3-aminopropyyli)-4-piperidyyli]-5-kloori- 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-bentsofuraanikarboksamidihemi-25 hydraattia, sp. 123,1 °C (yhdiste 71).

Esimerkki 14 Jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa oli 2,3 osaa yhdistettä 11 ja 0,74 osaa trikloorimetaania, lisättiin 0,86 osaa trietyyliamiinia ja pisaroittain liuos, 30 jossa oli 0,77 osaa etyyliklooriformiaattia 40 osassa tri-*. kloorimetaania, pitäen lämpötila alle 10 °C:ssa. Kun seos ta oli sekoitettu 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktio-seosta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-35 sesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun frak- 48 101622 tion eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin ase-tonitriilistä. Tuote poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 osaa (50,7 %) etyyli[2-[4-[[(5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-8-yyli)kar-5 bonyyli]amino]-1-piperidyyli]etyyli]karbamaattia, sp.

160,3 eC (yhdiste 16).

Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 3,67 osaa yhdistettä 14, 1,85 osaa 2-kloori-lH-bentsimidatsolia, 4,7 osaa N,N-dietyyli-10 asetamidia, katalyyttinen määrä kaliumjodidia ja 2,10 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin 3 tuntia 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta laimennettiin vedellä. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x), ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 15 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi- sesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännös muutettiin etaa-nidioaattisuolaksi (1:2) etanolissa. Tuote poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,56 osaa 20 (8,3 %) 4-amino-N-[l-[2-(lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)- etyyli] -4-piperidyyli] -5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli- 7-bentsofuraanikarboksamidietaanidioaatti (1:2 )hemihydraat-tia, sp. 211,7 °C (yhdiste 70).

Esimerkki 16 25 Seosta, jossa oli 3,1 osaa 2-kloori-3-metyylipyrat- siinia, 4,4 osaa yhdistettä 14 ja 0,79 osaa kalsiumoksi-dia, sekoitettiin 24 tuntia 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseoksen annettiin jakautua dikloorimetaa-nin ja laimean NH40H:n kesken. Vesikerros erotettiin, ja 30 sitä uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H( NH3) 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä hierrettiin 2,2'-ok-35 sibispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kui- 49 101622 vattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (59,9 %) 4-amino-5-kloo-ri-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[1-[2-[(3-metyyli-2-pyrat-sinyyli)amino]etyyli]-4-piperidyyli] -7-bentsofuraanikar-boksamidia, sp. 163,2 eC (yhdiste 15).

5 Esimerkki 17 3,5 osaa välituotetta 11 19,8 osassa etanolia ja 25 osassa vettä sisältävän liuoksen läpi kuplitettiin oksi-raania yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-10 fisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin asetoni triilistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 1,64 osaa (40,2 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[l-(2-hydroksi-15 etyyli)-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidia, sp. 185,7 °C (yhdiste 49).

Esimerkki 18

Seokseen, jossa oli 12,2 osaa yhdistettä 8 ja 83 osaa vettä, lisättiin 1,53 osaa rikkihappoa. Kun reaktio-20 seosta oli sekoitettu 4½ tuntia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin laimean NH40H:n ja jäiden seokseen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla, ja uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H(NH3) 97:3). Ha-25 lutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja jäännöstä hierrettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (40,3 %) 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[l-(4-oksopentyyli)-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidia, sp. 119,2 °C 30 (yhdiste 9).

Esimerkki 19 a) Seosta, jossa oli 7,6 osaa yhdistettä 3, 5 osaa kaliumasetaattia ja 158 osaa metanolia, hydrattiin normaalissa paineessa 50 °C:ssa käyttäen 2 osaa 10-prosenttista 35 palladioitu hiili -katalysaattoria. Kun laskettu määrä 50 101622 vetyä oli kulunut, katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,91 osaa (100 %) 4-amino-2,3-dihydro-N-[l-[(tetrahydro-2-furanyy-li)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidia 5 (yhdiste 75).

b) Seosta, jossa oli 8 osaa yhdistettä 75, 5 osaa 2-jodipropaania, 3,1 osaa trietyyliamiinia ja 25,8 osaa heksametyylifosforihappotriamidia, sekoitettiin 20 tuntia 130 eC:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 10 veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla, ja uutetta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös laitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Suodattamisen jälkeen tämä liuos haihdutettiin, ja jäännös laitettiin 2-propanoliin. Lisättiin 2,2'-oksibispropaania kitey-15 tymisen nopeuttamiseksi. Saostuma suodatettiin ja liuotet tiin dikloorimetaaniin. Tätä liuosta pestiin vedellä, se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, CH2C12/CH30H-(NHj) 97:3). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin, ja 20 jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi (1:1). Tuote suodatettiin, ja se kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,3 osaa (2,7 %) 2,3-dihydro-4-[(1-metyyli-etyyli)amino]-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidietaanidioaattia 25 (1:1), sp. 211,7 °C (yhdiste 76).

Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 5 osaa yhdistettä 63 ja 230 ml 3 M HCl:ää, sekoitettiin 1 tunti refluksoitumislämpötilas-sa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. 30 Jäännöstä sekoitettiin 5 osassa vettä. Tuote erotettiin suodattamalla, sitä pestiin pienellä määrällä vettä, ja se kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 1,7 osaa (31,5 %) 4-[[(5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-ran-8-yyli)karbonyyli]amino]-1-piperidiinibutaanihappomo-35 nohydrokloridimonohydraattia, sp. 204,5 °C (yhdiste 68).

51 101622

Kalkki taulukossa 2 luetellut yhdisteet valmistettiin noudattaen esimerkeissä 7-20 selitettyjä valmistusmenetelmiä, kuten ilmoitetaan sarakkeessa esim. nro.

5 Taulukko 2 O R*

°Q

Yhd. Es. L Rl R2 -O-A- Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.) 1 7 Q nh2 ^HCH2)3- 121,0*0 15 W ΓΗ > · ori a NH2 <HCH2)3· 211,8*0 YNch,),- o 3 7 0~CHj” a -0<CH2>2- 175,4*0 20 aVCHl),“ 4 io Q) a nh2 -ckch^ 139,8*0 9 5 18 CH, —C —(CH,), — a NH2 -CKCH^ 137,40c CH, (CH,),- 6 10 orS> a NH2 ^KCH^- 111,2*0 25 9 7 18 CHj-C-iCHi),- a NH2 -(MCH^ 104,9*C/H20 CH, (CH,),- 8 10 O O a NH2 -OCiCH^-CH^ 136,5*0 ,9 30 9 18 CH,—C—(CH,),— Q INH21 -tKyCH^-CHy 119,2*0 «Id. Es. L R| r2 -O-Λ- I Fysikaaliset| nro nro tiedot (sp.) 52 101622

10 9 NC-CHj* α NH2 -CKCH^- 194°C

11 12 H2N-(CH2)2* a NH2 -CMCH^- 13CTC

5 N^CH, 12 16 LM a NH2 -0<CH2)3- 178,8*0 ^ ΝΗ-Ρώ- 13 9 NC-CH2* a NH2 -O-QCH^-CHj- 110*0 14 12 H2N-(CH2)2- a NH2 -O-CICH^-O^' 155*0 r^VCHj 10 15 16 ][ a NH2 -0-C(CH3)2-CH2- 163,2*0 Ν ΝΗ-(ΟΗ2>2- p 16 14 HjCjO-C-NH-iCH,),- <3 NHj -CKCH^- 160,3*0 17 10 F—O—(CHjlj— a 1^2 -0-C(CH3)2-CH2- 131,0*0 15 9 iD 18 14 HjC^)-C-NH-(CHi),- a NH2 -O-CiC^-Cty- 209,9*0 19 10 F-^CMCH,),- O NH2 <><0*2)3- 143,1*0 20 7 HjOj-N^yif—(CHj)j— d NH2 -OC(CH3)2-CH2- 199,9*0 20 @

O

21 7 HjC j-N*|J —(CHj)j — O NH2 <><0*2)3- 193,8*0/(00011¾ O 1/2 H2° 22 7 ^°VCHi- O NH2 <KCH2)2- l9Q,2*C/(-)-(R) 1°)do,j%ch3oh = ·' '-7° 23 7 a NH2 <MCH2)2- J91,6*C/(+)-(S)

Iq)d O^ItCHjOH * +13,1° 24 7 Q nh2 0-QCH3)2-(CH2>2- 175,7*0 53 1 0 1 6 2 2

Yhd Es. L Rl r2 -O-A· Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.) 25 11 NC<CH2)2- q N«2 -O-OO^-iO^- 155-0

26 12 H2N-(Ol2)3- O N»2 -O-OO^-iO^- 182,8°C

5 27 9 NC-Ol2- O NH2 227 8eC

/S_NVCH3

28 8 1' I n a NH2 -OQCH3)2-(CH2)2- 222®C

nNcHj),- o

29 11 NC-(Ol2)2- a N»2 O<CH2>2- 203,5°C

10 5

30 7 HjCi-N^Si-tCH^- O NH2 149,8«C

31 12 H2N-(CH2)2- a NH2 -0-(012)2- 157,8eC

N CH, 15 32 16 a NH2 <KCH2)2- 152,5eC/1/2H20

N NH-(CH2)2-O

CH3O j]

33 9 YYriakh~ a NH2 -CMZ(CH3>2-CH2- 205r5eC

ΟΗ,Ο^ν^Ν OCH, 20 34 11 NC-(CH2)2- a NH2 -OOO^-Cty- 35 12 H2N-(CH2)3- O NH2 -0-0(013)2-012- 132f9°C/H20 36 10 (4-F-C6H4)2-01-(0l2)4- a H -O-QOl^-ä^- 195,0eC/Ha

37 10 (4-F-C6H4)2-01-(CH2)3- O H -0-C(013)2-012- 133t3°C

25

38 14 HjCjO-C-NH-fCHi)!- Q NH2 -OiCHfr- 166,1T

39 9 NC-(CH2)3- O N»2 -0-C(Ol3)2-Ol2- 165, l'C

40 12 H2N-(CH2)4- a ^2 -0-C(013)2-012- 150,7"C

41 12 H2N-(CH2)3- O -0<CH2)2- 30 54 1 0 1 6 2 2

Yhd. Es. L Rl r2 -O-A- Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.)

42 8 HjCj -N^N —(CHj)«— CJ NH2 -<MCH2)2· 148,7*C

’ 8 43 8 HjCj-iT'N—(CHj)«— a NH2 -CHCH2)3- 155,6eC/HCI3/2H20

10 O

44 8 H,C2-N^-(CHj),- a NH2 -CKCH2>2- 182,0°C

a-71-(CH2>i-

jj a NH2 -OC(CH3)2-CH2- 209,(TC

N H

<? 15 46 10 HjCjO-C-NH-(CHi)j— Q H -O-CiCH^-CHr 229,0°C/Ha

CHjO

V_ O

47 9 CHjO—^N-C-(CHi),- O NH2 -CKCH^ 202,1°C/(COOH)2

CHjO

20 48 7 HjCj—N^N—(CHj),— a NH2 -OKOt^- 192,9eC/(COOH>2 ^ H20 49 17 HO-(CH2>2- a NH2 -040¾)^ 185.7^ 50 9 (CH^CH-OKCH^ Q NH2 -O^CH^- 197,9eC /(0001¾ 1/2H20 25 i9

51 9 H5C20-C-CHi- a NH2 -<MCH2)3- 98,8eC

52 9 / ^N—(CHj)j— a NH2 -CKCH^- 250^C/2HO

'—/ 1/2H20

53 10 (4-F-C6H4)2.CH-(CH2)4. q NH2 -OC(CH3)2-CH2- 169,leC

54 10 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3- a NH2 -0-C(CH3>2-€H2- 169.(FC

30 --------- 55 1 0 1 6 2 2

Yhd. Es. L R* R2 -O-A- Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.) - 55 10 HjCjO-C—NH-(CHj)j— Q H -Ο-αΟΗ^-Ο^· 156f5°C/Ha

H2O

5

56 10 (CH3)2CH-0-(CH2)2* O NH2 -0-(0¾)^ 237,2*0/HO

57 10 ^ V< —(CHj)a — O NH2 O<CH2)2· 193,O^C

,9

58 9 HjCjO-C—CHj— a NH2 -CKCH^- 135,2eC

9 10 59 20 HO-C-CHj— a NH2 -CKCH^ 273,5eC/Ha 1/2H20 9 60 20 HO-C—CHj— a NH2 253,8*C/H20

61 7 φ-CH,- a NH2 -OCiCH^-CH^ 147,6eC

O

15 62 10 HsCjO-C—(CHj)j— a NH2 -CKCH^ 220,7eC/Ha 9 63 10 HjCjO-C—(CHj) j— a NH2 -CHCH^- 186,4°C/(COOH)2 64 9 F-^^-CH:CH-(CHj)2- a NH2 -0-C(CHj)2-CH2- 128,1°C/(E)

20 65 8 a <HCH2)2- 181,1*C

CH,

66 8 (^-<ÖV,- a NH2 -CKCH^- 90,3°C

25 CHj 9 67 20 HO-C—(CHj)j— a NH2 -CKCH^ 260,3“C/HC11/2H20

O

68 20 HO-C—(CHi)j— d NH2 -O^CH^- 204,5‘C/HQ

H20 69 10 F-Z^VcH:CH-(CHj)j- a H -O-QCH^-CH^ 208,9eC/Ha 3/2H20 3 0

Yhd Es. L Rl r2 -O-A- Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.) 56 101622

H

70 15 ^Y'N>pNH-{CHi)I— O NH2 -O-CCCH^-CH^ 211,7*0/2(COOH)2

-N I/2H2O

5 71 13 H2N-(CH2)3- a H -O-OOH^-CH^ 123,1*0/ 1/2H20 72 7 Q h -OaCH3)2-CH2· 217,0*0/Ha l/2H20

73 7 / y_o_(CKi),- a H -OQCH^-CH^ 154,5*0/HO

H20 10 74 7 £°^-CH2- a H -0-(CH2)2- 115*0 o 75 19» ^Jr-CHj- H NH2 -OXCH^ 76 19b h * -CHCH^ 21t,7*C/(COOH)2 77 9 a H -CKCH^ 134,8*0/(E) 15 S N CU, 78 8 f| jT ]T a H WCH^CH^- 97,7*0 'Τι'(0ηι)2— o ,9 79 10 HsCjO-C-NH-(CHi)j- a H -O-QCH^-iCH^- 122,6*0 20 80 13 a H -O-OCH^CH;^- 128,6*0 81 7 Q H -O-QCH^-iCH^- 119,0*0

82 10 (CH^CH-OXCH^- a H -O-QCHj^XCH^- 215,4*0 /HO

83 9 NC-CH2. h * -0-C(CH3)2-CH2- 25 84 12 H2N-(CH2)2- H · -OC(CH3)2-CH2- 9

85 10 CHj-C—<CHj)j— a H -O-OOH^O^- 208,5*0 /HO

86 13 H2N-(CH2)2- a H -Ο0(0Η3)2-0Η2· 2 HQ

87 9 4-F-C6H4-CKCH2)3- a H -CKCH^- 134,0*0

88 10 (4-F-C5H4)2CH-<CH2)2- Q H -0-0(0^-0^- 193,4*0 /HQ

30 -------

Yhd. Es. L R^ -O-A- Fysikaaliset nro nro tiedot (sp.) 57

' Γ' * f * ° I U I O lL

89 7 H.C; -N^NO H -<MCH2)2· M1,5'C

5 ö

90 7 a NH2 -CKCH2>3- 131,8°C

91 17 H(MCH2)2· a NH2 -<HCH2>3- 126,0“C

ch,n ,9

92 10 /CH—C—(CIWj— a H -0-(0¾¾. lM^C

10 C”3 Ei

93 7 HjCi-N^HCH^- Cl H -0(0¾¾. 112,8‘C

94 9 NC-CH2- a H -CKCH^- 208,6“C

15 CHj (CHj)3—

95 8 0X0 a H -040¾¾. H70»C

VJ

0

96 18 CHj—C—(CHj)j— a H -CKCH^- 89,leC

>-0 97 7 \ YCHi~ a NH2 <HCH2)3- 126^*C/(-)-(R) VJ f ,20 I I 00 2Q Io)D1%CH30H-*1,i1s

/CHJ

* = —NH-CH

SCHj

Taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistetaan sa-25 manlaisten menetelmien mukaan, kuin selitettiin jossakin edellä esitetyistä esimerkeistä (7 - 20).

Taulukko 3

Cl 30 θ' 1 58 101622

Yhd. L -O-A- nro

O

5 98 (lV<CH!)1- -0-<CH2)3-

Cl o " -0-(CH2)3- 10 100 -0-(CH2)3- 101 J^J-CH2- -0-(CH2)3-

O

15 102 r<irN'^N-(CH2)3- -0(CH2)3-

H

M NH-(CH2)4- 103 -0-(CH2)3- 20 ÖNH-iCH^j- -0-(CH2)3- S N ,CH3 105 -0(CH2)3- li vCH^j—

O

cooc2h5 106 -0-(CH2)3- 30 107 CH30-(CH2)3- -0-(CH2)3- I—\ ft 108 I N-C-(CH2)j- -0-(CH2)3- 109 (CH3)2CH-NH-(CH2)2- -0-(CH2)3- 110 (CH3)2CH-NH-(CH2)4- -0(CH2)3- 35 f?

Ill H-C-NH-(012)4- -0-(CH2)3- 59 101622

Yhd. L -O-A- nro O ” 112 H-C-NH-KCH^j- -0-(CH2)3-

5 P

113 H3C20-C-NH-(CH2)4- -0-(CH2)3- 9 114 HjCjO-C-NH-iCH^- -0-(CH2)3- 115 <f~\_ -0-(CH2)3- 10 >—' 116 H0-(CH2)2-0-(CH2)2- -0-(CH2)3* 117 HN^N-(CH2)3- -0-C(CH3)2-CH2- 15 118 F—CH2- -0-C(CH3)2-CH2- 119 F-^^-?-(CH2)3- -0-C(CH3)2-CH2- 20 120 CH2=CH-CH2- -0-C(CH3)2-CH2.

121 -0-C(CH3)2-CH2- 122 -0-C(CH3)2-CH2- 25 C. Farmakologisia esimerkkejä

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödylliset maha-suolikanavan motiliteettia stimuloivat ominaisuudet ja erityisesti niiden kyky tehostaa paksusuolen supistu-30 vuutta voidaan osoittaa seuraavilla testeillä.

Esimerkki 21

Nousevan paksusuolen aiheutetut supistukset Koe suoritettiin samanlaisen menetelmän mukaan kuin on selitetty julkaisussa The Journal of Pharmacology and 35 Experimental Therapeutics, 234, 776 - 783 (1985). 4,5 cm 60 101622 pitkät paksusuolen palat suspendoitiin vertikaalisesti käyttäen De Jalonin liuosta [KC1 5,6 mM, CaCl2*2H2o 0,54 mM, NaHC03 5,9 mM, NaCl 154,1 mM, glukoosi 2,8 mM], jonka lämpötila on 37,5 eC ja joka on kyllästetty kaa-5 suseoksella 95 % 02 ja 5 % C02, alkuannoksella 2 g 100 ml:ssa. Supistukset mitattiin isotonisesti laitteella HP 7 DCDT-1000, JSID Displacement Transducer Control Unit. Noin 20 minuutin stabiloitumisajan jälkeen annettiin 3,4 x 10'6 moolia metakoliinia 15 minuutin aikavälillä. Kun tois-10 tettavat supistukset saatiin aikaan, testattavaa yhdistettä annosteltiin haudelluokseen. Yhdisteen vaikutusta seurattiin 10 minuuttia, ja se ilmoitettiin suhteessa suurimpiin, 3,4 x 10"6 moolilla metakoliinia aiheutettuihin supistuksiin. Prosentuaalinen vaikutus edustavalle joukolle 15 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on esitetty alla taulukossa 4.

Taulukko 4

Yhdiste Annos Annos

20 nro 3,10*6M 3,10-7M

2 - 28 3 52 20 16 - 30 25 17 - 30 19 - 35 20 - 41 22 46 29 23 48 26 30 30 - 36 65 - 27 81 - 27 D. Koostumusesimerkit 35 Seuraavat koostumukset ovat esimerkkejä tyypilli sistä annosyksikkömuodossa olevista farmaseuttisista koos- 61 101622 tumuksista, jotka soveltuvat systeemiseen tai paikalliseen annosteluun tasalämpöisille eläimille tämän keksinnön mukaisesti.

"Vaikuttava aineosa" (A.I.) näissä esimerkeissä 5 käytettäessä tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereokemiallista isomeeristä muotoa.

Esimerkki 22 Oraaliset liuokset 10 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli- 4-hydroksibentsoaattia liuotetaan 4 Iraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotetaan ensin 10 g 2.3- dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 g A.I.rtä. Viimeksi mainittu liuos yhdistetään jäljellä olevan osan 15 kanssa ensiksi mainittua liuosta, ja siihen lisätään 12 1 1.2.3- propaanitriolla ja 3 1 70-prosenttista sorbitoli-liuosta. 40 g natriumsakkariinia liuotetaan 0,5 Iraan vettä, ja lisätään 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesans-sia. Viimeksi mainittu liuos yhdistetään edelliseen, lisä- 20 tään vettä niin, että tilavuudeksi saadaan 20 1, jolloin saadaan oraalinen liuos, joka sisältää 5 mg A.I.rtä teelusikallisessa (5 ml). Saatu liuos täytetään sopiviin astioihin.

Esimerkki 23 25 Kapselit 20 g A.I.rtä, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitetaan voimakkaasti keskenään. Sitten saatu seos täytetään 1 000reen sopivaan, 30 kovaan gelatiinikapseliin, joista kukin sisältää 20 mg A.I.rtä.

Esimerkki 24

Kalvolla päällystetyt tabletit Tablettiytimen valmistaminen 35 Seosta, jossa on 100 g A.I.rtä, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitetaan hyvin, ja sen jälkeen se 62 101622 kostutetaan liuoksella, jossa on 5 g natriumdodekyylisul-faattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90R) noin 200 ml:ssa vettä. Sen jälkeen kostea jauhe seulotaan, kuivataan ja seulotaan jälleen. Sen jälkeen lisätään 100 g 5 mikrokiteistä selluloosaa (AvicelR) ja 15 hydrattua kasvi-öljyä (SterotexR). Koko seos sekoitetaan hyvin ja puristetaan tableteiksi, jolloin saadaan 10 000 tablettia, joista kukin sisältää 10 mg vaikuttavaa aineosaa.

Päällyste 10 Liuokseen, jossa on 10 g metyyliselluloosaa (Metho- cel 60 HGr) 75 mlrssa denaturoitua etanolia, lisätään liuos, jossa on 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps R) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sen jälkeen lisätään 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolla. 10 g 15 polyetyleeniglykolia sulatetaan ja liuotetaan 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisätään edelliseen, ja sen jälkeen lisätään 2,5 g magnesiumoktadekano-aattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua värisuspensiota (Opaspray K-l-2109"), ja koko seos homoge-20 noidaan. Tablettiytimet päällystetään näin saadulla seoksella päällystyslaitteessa.

Claims (3)

63 101622

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten N-(4-piperidyyli)(dihydrobentsofuraani)kar-5 boksamidi- tai N-(4-piperidyyli)(dihydro-2H-bentsopyraa- ni)karboksamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi , 15 jossa kaavassa A on radikaali, jonka kaava on -CH2-CH2- (a-1) tai -CH2-CH2-CH2- (a-2), jolloin yksi tai kaksi vetyatomia radikaaleissa (a-1) ja (a-2) voi olla korvattu C^-alkyyliradikaalilla,

20 R1 on vety tai halogeeni, R2 on vety, amino tai mono- tai di (C^-alkyyli) amino, R3 on vety tai C^g-alkyyli, L on C3.6-sykloalkyyli, C5.6-sykloalkanoni, C3_6-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aryylillä, tai L on 25 radikaali, jonka kaava on -Alk-R4 (b-1), -Alk-X-R5 (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R7 (b-3) tai -Alk-Y-C(=0)-NR9R10 (b-4), 30 joissa kukin Alk on Cx.6-alkaanidiyyli, ja R4 on vety, syaani, C^.g-alkyylisulfonyyliamino, C3.6-syklo-alkyyli, C5_6-sykloalkanoni, aryyli, diaryylimetyyli tai Het, R5 on vety, C^.g-alkyyli, hydroksi-^.g-alkyyli, C3_6-syk-35 loalkyyli, aryyli tai Het, 64 101622 X on O, S, S02 tai NR6, jossa R6 on vety, C1.6-alkyyli tai aryyli, R7 on vety, Cx.g-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, aryyli, aryyli-Ci.g-alkyyli, diaryyl ime tyyli, C^-alkyylioksi tai hydrok-5 si, Y on NR8 tai suora sidos, jolloin R8 on vety, C^.g-alkyyli tai aryyli, R9 ja R10 kumpikin erikseen on vety, Cj.g-alkyyli, C3_6-syk-loalkyyli, aryyli tai aryyli-C^g-alkyyli tai R9 ja R10 voivat yhdessä R9:ään ja R10:een liittyneen typpiatomin 10 kanssa muodostaa pyrrolidinyyli- tai piperidinyyli-renkaan, jotka kumpikin on mahdollisesti substituoitu C^.g-alkyylillä, aminolla tai mono- tai di- (C^g-alkyyli)aminolla, tai R9 ja R10 voivat yhdessä R9:ään ja R10:een liittyneen typpiatomin kanssa muodostaa piperat-15 sinyyli- tai 4-morfolinyyliradikaalin, jotka kumpikin on mahdollisesti substituoitu C^g-alkyylillä, jolloin kukin aryyli on substituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka kukin erikseen on valittu ryhmästä halogeeni, 20 hydroksi, C^-alkyyli, C^-alkyylioksi, aminosulfonyyli, C-L.g-alkyylikarbonyyli, nitro, trifluorimetyyli, amino ja aminokarbonyyli, ja kukin Het on viisi- tai kuusijäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1, 2, 3 tai 4 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi 25 edellyttäen, että läsnä ei ole enempää kuin 2 happi- ja/tai rikkiatomia, jolloin mainittu viisi- tai kuusijäseninen rengas on mahdollisesti fuusioitu viisi-tai kuusijäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan kanssa, joka myös sisältää 1, 2, 3 tai 4 30 heteroatomia, joka voi olla happi, rikki ja typpi, edellyttäen, että jälkimmäinen rengas ei sisällä enempää kuin 2 happi- ja/tai rikkiatomia, ja että heteroatomien yhteismäärä bisyklisessä rengassysteemissä on alle 6, ja kun Het on monosyklinen rengassysteemi, se voi olla mah-35 dollisesti substituoitu enintään neljällä substituentilla, ja kun Het on bisyklinen rengassysteemi, se voi 65 101622 olla mahdollisesti substituoitu enintään kuudella sub-stituentilla, jolloin mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, hydroksi, syaani, trifluorimetyyli, C^-alkyyli, aryyli-C1.6-alkyyli, aryy-5 li, Ci.g-alkyylioksi, C^-alkyylioksi-C^g-alkyyli, hydroksi -Cj.g-alkyyli, C^-alkyylitio, merkapto, nitro, amino, mono- ja di (C^-alkyyli) amino, aryyli-C^g-alkyyliamino, aminokarbonyyli, mono- ja di (C^g-alkyyli)aminokarbonyyli, Ci.6 - alkyy 1 ioks ikarbonyyl i, aryyl i - C·^ - alkyyl ioks ikarbo -10 nyyli ja kaksiarvoinen radikaali =0 ja =S edellyttäen, että silloin, kun R5 on Het, Het on liittynyt X:ään hiiliatomista, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan kaavan H-D (II) mukainen piperi-diini, jossa D tarkoittaa radikaalia

15 I

20 A jossa R1, R2, R3 ja A ovat edellä määriteltyjä, kaavan L-W (III) mukaisella välituotteella, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä ja L merkitsee samaa kuin edellä, 25 inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen ja/tai jodidisuolan läsnäollessa, b) piperidiiniamiinin, jonka kaava on

30 -O NHR3 (IV) jossa R3 ja L merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida sellaisen karboksyylihapon kanssa, jonka kaava 35 on 66 101622 /Rl s /“K j ho-c-6 /-* (V) O jossa R1, R2 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen 10 funktionaalisen johdannaisen kanssa inertissä liuottimes-sa, mahdollisesti amideja muodostamaan kykenevän reagens-sin kanssa, c) kaavan Rs‘*-W1 (VII) tai R5‘a-X-H (VIII) mukaisen välituotteen, joissa Rs'a on aryyli tai Het, annetaan rea- 15 goida kaavan HX-Alk-D (I-b-2-a) tai kaavan W2-Alk-D mukaisen piperidiinin kanssa, joissa kaavoissa Alk ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja W1 ja W2 ovat reaktiivisia poistuvia ryhmiä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R5'a-X-Alk-D (I-b-2-b) mukainen yh- 20 diste, d) karboksyylihapon, jonka kaava on R7-COOH (XIV), jossa R7 on edellä määritelty, tai sen funktionaalisen johdannaisen annetaan reagoida kaavan HNR8-Alk-D (XIII) mukaisen amiinin kanssa, jossa R8 ja Alk ovat edellä 25 määriteltyjä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on O 7 tl o R -C-NR -Alk-D (I-b-3-a); 30 e) kaavan H-D (II) mukaisen piperidiinin annetaan reagoida kaavan R4'a-C2_6-alkaanidiyyli-H (XV) mukaisen välituotteen kanssa, jossa R4"a on syaani, aryyli tai Het, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R4~a-C2_6- 35 alkaanidiyyli-D (I-b-1) mukainen yhdiste, 67 101622 f) kaavan H-D (II) mukaisen piperidiinin annetaan A reagoida kaavan (XVI) mukaisen epoksidin kanssa, jossa Rs'b on H tai Cj.g-alkyyli, inertissä liuottimessa, 5 jolloin saadaan kaavan R5'b- (CH2)2-D (l-b-2-c) mukainen yhdiste, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi (i) pelkistämällä kaavan (I) mukainen yhdiste, 10 jossa R4 on syano, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -XR5 on amino, Raney-nikkelillä metanolissa, (ii) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -Y-C(=0)-R7 on karbamaattiryhmä (-NH-COO-Ci^- 15 alkyyli), kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -XR5 on amino, käsittelemällä sitä alkalimetallihydroksidilla C^-alkanolissa, (iii) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -XR5 on amino, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, 20 jossa -Y-(C=0)-R7 on karbamaattiryhmä (-NH-COO-C^-alkyyli), saattamalla se reagoimaan C1.4-alkyylikloroformiaatin (C1.4-alkyyli-COCl) kanssa inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa, 25 (iv) hydrolysoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 2-C1_4-alkyyli-l, 3-dioksolanyyliryhmä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -Y-C(=0)-R7 on C1.4-alkyylikarbonyyli, sekoittamalla laimeassa vesipitoisessa happamassa liuoksessa, 30 (v) dehalogenoimalla pelkistäen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on halogeeni, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, käsittelemällä sitä vedyllä hydrogenointikatalyytin läsnäollessa C^-alkanolissa, 68 101622 (vi) N-alkyloimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on C^-alkyyliamino, saattamalla se reagoimaan kaavan C^.g-alkyyli-W mukaisen alkyloivan reagenssin 5 kanssa, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, tai (vii) hydrolysoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y-C (=0) -R7 on esteriryhmä C1.6-alkyyli-0-C (=0) - , vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa

10 -Y(C=0)-R7 on karboksyyliryhmä, saattamalla se reagoimaan laimean vesipitoisen happaman liuoksen kanssa refluksoin-tilämpötilassa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi suolaksi 15 hapolla tai suola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai valmistetaan yhdisteen (I) stereoisomeereja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyy-20 li)metyyli]-4-piperidyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboks- amidi, (-)(R)-5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi, 25 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyy- li)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi, (-)(R)-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi , 30 (+)(S)-4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2- furanyyli)metyyli]-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi , etyyli-[2- [4- [ [ (5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyran-8-yyli)karbonyyli]amino]-1-piperidyyli]-35 etyyli]karbamaatti, 69 101622 5-amino-6-kloori-N-[1-[4-(3-etyyli-2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli)butyyli]-4-piperidyyli]-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-8-karboksamidi, etyyli-4-[ [ (5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-2H-l-bentso-5 pyran-8-yyli)karbonyyli]amino]-1-piperidiinibutanoaatti, 5-amino-6-kloori-3,4-dihydro-N-[1-(4-oksopentyyli)-4-pi-peridyyli]-2H-l-bentsopyraani-8-karboksamidi ja 4-amino-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[1-(4-okso-pentyyli)-4-piperidyyli]-7-bentsofuraanikarboksamidi ja 10 niiden stereokemiallisia isomeerimuotoja ja farmaseutti sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

3. Yhdiste, jonka kaava on R1 15 * tai sen suola tai stereokemiallinen isomeerimuoto, 20 tunnettu siitä, että A on radikaali, jonka kaava on -CH2-CH2- (a-l) tai -CH2-CH2-CH2- (a-2) , jolloin yksi tai kaksi vetyatomia radikaaleissa (a-l) ja 25 (a-2) voi olla korvattu C^-alkyyliradikaalilla, R1 on vety tai halogeeni, R2 on vety, amino tai mono- tai di (Cx.6-alkyyli) amino, ja R3 on vety tai C^-alkyyli. 70 101622