NO177424B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater samt mellomprodukter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter som kan anvendes i denne fremstillingen.

En rekke substituerte (3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamid-derivater har blitt beskrevet som stimulatorer for motiliteten i mage/tarm-kanalsystemet i EP-A-0 076 530; EP-A-

0 299 566 og EP-A-0 309 043.

1 EP-A-0 307 172; EP-A-0 124 783; DE-3 702 005; EP-A-0 147 044; EP-A-0 234 872 og US-4 772 459 beskrives benzo-furan-, benzopyran- eller benzoksepinkarboksamidderivater som er substituert på nitrogenatomet med en alkylaminogruppe eller med en mono- eller bicyklisk heteroring eventuelt gjennom en alkylkjede. Disse forbindelsene angis å være anti-emetiske, antipsykotiske eller neuroleptiske midler. WO-A-84 03 281 beskriver N-azabicykloalkylbenzamider og —anilider som er nyttige som dopaminantagonister, antihyper-tensiver og analgetiske potensiatorer.

WO-A-88 01 866 beskriver N-heterocyklylbenzoheterocykliske amider som er nyttige som anti-emetiske midler spesielt for administrasjon med kreft-kjemoterapeutiske midler.

N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller di-2H-benzopyran)-karboksamidderivatene av formel (I) adskiller seg fra disse strukturelt og farmakologisk ved deres gunstige motilitetsstimulerende egenskaper i mage/tarmkanalen.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzamid-derivater som har formelen:

en N-oksydform, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor

Å er et radikal av formelen:

hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikalene (a-1) og (a-2) kan være erstattet med et C^^-alkylradikal;

R<*> er hydrogen eller halogen;

R<2> er hydrogen, amino, mono- eller di(C^_^-alkyl)amino;

R<3> er hydrogen eller C^_^-alkyl;

L er C3_6cykloalkyl, C5_6cykloalkanon, C3_^alkenyl eventuelt substituert med aryl, eller L er et radikal av formelen:

hvor hver Alk er C^_^alkandiyl; og

R<4> er hydrogen, cyano, C^^alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl, Cg_6cykloalkanon, aryl, di(aryl)metyl eller Het;

R<5> er hydrogen, C^^alkyl, hydroksyC^^alkyl, Cg_6cykloalkyl, aryl eller Het;

X er 0, S, S02 eller NR<6>; hvor R<6> er hydrogen, C^alkyl eller aryl;

R<7> er hydrogen, C^^alkyl, C3_6cykloalkyl, aryl, arylC^^-alkyl, di (aryl )metyl, C^^alkyloksy eller hydroksy;

Y er NR<8> eller en direkte binding, hvor R<8> er hydrogen, c^_5" alkyl eller aryl;

R9 og R<10> er uavhengig hydrogen, C^^alkyl, C3_6cykloalkyl, aryl eller arylC^^alkyl, eller R^ og R<10> kombinert med nitrogenatomet som bærer R^ og R<1>^ kan danne en pyrrolidinyl- eller piperidinylring som begge eventuelt er substituert med C1_^alkyl, amino eller mono- eller di(C1_^alkyl)-amino, eller R^ og R<10> kombinert med nitrogenatomet som bærer R^ og R<*0> kan danne et piperazinyl- eller 4-morfolinyl-radikal som begge eventuelt er substituert med C1_^alkyl; idet hver arylgruppe er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, C1_^alkyl, C^^alkyloksy, aminosulfonyl, C^_^alkylkarbonyl, nitro, trifluormetyl, amino eller aminokarbonyl; og

idet hver Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen-og/eller svovelatomer er til stede, hvor nevnte 5- eller 6-leddede ring eventuelt er kondensert med en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring som også inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at sistnevnte ring ikke inneholder mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer og at det totale antall heteroatomer i det bicykliske ringsystemet er mindre enn 6; når Het er et monocyklisk ringsystem, så kan det eventuelt være substituert med opptil 4 substituenter; når Het er et bicyklisk ringsystem, så kan det eventuelt være substituert med opptil 6 substituenter; hvor nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, cyano, trif luormetyl, C1_&alkyl, arylC^^alkyl, aryl, C^^alkyloksy, C1_6alkyloksyC1_Éjalkyl, hydroksyC1_6alkyl, C^^alkyltio, merkapto, nitro, amino, mono- og di(C1_^alkyl)amino, aryl-C1_6alkylamino, aminokarbonyl, mono- og di(C1_6<a>lkyl)aminokarbonyl, C^^alkyloksykarbonyl, arylC^^alkyloksykarbonyl,

et toverdig radikal =0 og =S; forutsatt at når R<5> er Het, så er Het forbundet med X på et karbonatom.

Som benyttet i de ovenfor angitte definisjoner er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C1_^-alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har 1-6 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyletyl. 2-metylpropyl og lignende; C3_6~ cykloalkyl definerer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; C5_^-cykloalkanon definerer cyklopentanon og cykloheksanon; Cg_^-alkenyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbeltbinding og med 3-6 karbonatomer slik som for eksempel 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; og når en Cg_^-alkenyl er substituert på et heteroatom, så er karbonatomet i nevnte Cg_^-alkenyl som er forbundet med nevnte heteroatom fortrinnsvis mettet; Ci, —o, - alkandiyl definerer toverdige rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende 1-6 karbonatomer slik som for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og forgrenede isomerer derav.

De ovenfor nevnte salter er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske addisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogen-syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propan-disyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksan-sulfaminsyre, 2-hydroksybenzoesyre, 4-amino-2-hydroksybenzo-syre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseformen.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder sure protoner kan også omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminsaltformer ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser.

Betegnelsen addisjonssalt omfatter også hydratene og oppløsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er hydrater, alkoholater og lignende.

Som definert ovenfor kan R<7> være hydroksy og i det tilfellet Y i radikal (b-3) spesielt er en direkte binding.

N-oksydene av forbindelsene med formel (I) skal omfatte de forbindelser med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksydert til N-oksydformen, spesielt de N-oksyder hvori piperidinnitrogenet er N-oksydert.

I forbindelsene med formel (I) hvor R<4> og R<5> er Het, så kan nevnte Het være delvis eller fullstendig mettet, eller umettet. Forbindelsene med formel (I) hvor Het er delvis mettet eller umettet og er substituert med hydroksy, merkapto eller amino, kan også eksistere i deres tautomere former. Slike former er, selv om det ikke uttrykkelig er angitt ovenfor, ment å være innbefattet i oppfinnelsen.

Spesielt kan Het være:

i) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1,2,3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer er til stede; eller

ii) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra

oksygen, svovel og nitrogen, som er kondensert med en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet ring gjennom 2 karbonatomer eller 1 karbon- og 1 nitrogenatom, idet resten av den kondenserte ringen inneholder kun karbonatomer; eller

iii) en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, som er kondensert med en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring gjennom 2 karbonatomer eller 1 karbon- og 1 nitrogenatom, idet resten av den kondenserte ringen inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen;

idet Het er et monocyklisk ringsystem som eventuelt kan være substituert med opptil 4 substituenter, og hvor Het er et bicyklisk ringsystem som eventuelt kan være substituert med opptil 6 substituenter, hvor substituentene er de samme som definert ovenfor.

En mer spesiell undergruppe av Het omfatter cykliske eter-eller tioeterringsystemer inneholdende 1 eller 2 oksygen-og/eller svovelatomer, forutsatt at når 2 oksygen- og/eller svovelatomer er til stede, så er de i ikke-tilstøtende stillinger i ringen. Nevnte cykliske eter- eller tioeterringsystemer er eventuelt kondensert med en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring. Disse cykliske eter- eller tioeterring-systemene kan også være substituert med en eller flere C]_^-alkyl-, C^^-alkyloksy-, C1_^-alkyloksy-C1_6~alkyl- eller hydroksy-C^_£-alkylsubstituenter. Denne undergruppen av Het-radikaler vil være representert ved symbolet Het<1>.

Typiske cykliske etere og tioetere som omfattes av R<4> med betydningen Het i forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, kan representeres ved følgende formler:

hvor

hver X<*> og X<2> uavhengig er 0 eller S;

m er 1 eller 2;

hver R<11> er hydrogen, C1_4~alkyl, C1_4-alkyloksy-C1_4-alkyl

eller hydroksy-C^^-alkyl og

R1<2> er hydrogen, halogen eller C^_4~alkyl.

Ytterligere spesielle cykliske etere er valgt fra gruppen bestående av 1,3-dioksolanyl eventuelt substituert med C^_4~ alkyl; 1,3-dioksanyl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; tetrahydrofuranyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; tetrahydropyranyl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl; 2,3-dihydrobenzofuran og 3,4-dihydro-l(2E)-benzopyranyl, idet tetrahydrofuranyl er foretrukket.

En annen mer spesiell undergruppe av Het omfatter heterocykliske ringsystemer som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl som eventuelt er substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C^^-alkyl, trifluormetyl, C^^-alkyloksy, aminokarbonyl, mono- og di-(C^_^-alkyl)aminokarbonyl, amino, mono- og di(C1_&-alkyl)amino og C1_6~alkyloksykarbonyl; pyrimidinyl som eventuelt er substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C1_6~alkyl, ci_6~ alkyloksy, amino og mono- og diCC^^-alkyl)amino; pyridazinyl som eventuelt er substituert med C^_^-alkyl eller halogen; pyrazinyl som eventuelt er substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C^^-alkyl, C1_^-alkyloksy, amino, mono- og di(C1_^-alkyl)-amino og C^^-alkyloksykarbonyl; pyrrolyl som eventuelt er substituert med C^^-alkyl; pyrazolyl som eventuelt er substituert med C^^-alkyl; imidazolyl som eventuelt er substituert med C1_6~alkyl; triazolyl som eventuelt er substituert med C^_^-alkyl; kinolyl eventuelt substituert med opptil to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C^_^-alkyl, C^_^-alkyloksy, amino, mono- og di (C1_^}-alkyl )amino og trif luormetyl; isokinolinyl eventuelt substituert med opptil to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C^^-alkyl, C^^-alkyloksy, amino, mono- og di (C^^-alkyl )amino og trifluormetyl; kinoksalinyl eventuelt substituert med opptil to substituenter hver uavhengig valgt fra C^^-alkyl, hydroksy, halogen, cyano og C^_^-alkyloksy; kinazolinyl eventuelt substituert med C^_£-alkyl; benzimidazolyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl; indolyl eventuelt substituert med C1_^-alkyl; 5,6,7,8-tetrahydrokinolinyl eventuelt substituert med opptil to substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, cyano, C^^-alkyl, C^^-alkyloksy, amino, mono- og di(C1—^-alkyl)amino og trifluormetyl; 5,6,7,8-tetrahydrokinoksalinyl eventuelt substituert med opptil to substituenter hver uavhengig valgt fra C^_^-alkyl, hydroksy, halogen, cyano og C^_^-alkyloksy; tiazolyl eventuelt substituert med C]_6_ alkyl; oksazolyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl; benzoksalyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl; benzo-tiazolyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl. Denne undergruppen av Het-radikaler vil bli representert med symbolet Het<2>.

Ytterligere spesielle heterocykliske ringsystemer innen denne undergruppen er f.eks. piperidinyl, pyridinyl eventuelt substituert med opptil to substituenter valgt fra C^^-alkyl, cyano, halogen og trifluormetyl; pyrazinyl eventuelt substituert med cyano, halogen, C.j_4-alkyloksykarbonyl og C1_4~alkyl; og pyridazinyl eventuelt substituert med halogen.

En annen mer spesiell undergruppe av Het omfatter eventuelt substituerte 5- eller 6-leddede cykliske amider inneholdende et, to eller tre nitrogenatomer, hvor nevnte 5- eller 6-leddede heterocykliske ring eventuelt er kondensert med en 5-eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring inneholdende et eller to nitrogenatomer eller et svovel-eller oksygenatom. Denne undergruppen av Het vil bli representert i det følgende med symbolet Het<3>.

Typiske monocykliske amider som er dekket av R<4> og R<5> med betydningen Het i forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, kan representeres ved følgende formler:

hvor:

X<3> er 0 eller S;

R13 er hydrogen, C^^-alkyl eller aryl-C1_6~<al>kyl;

R1<4> er hydrogen, halogen, C1_6-alkyl eller aryl;

G<1> er -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N-N-, -C(=0)-CH2- eller

-CH2-CH2-CH2-, hvor et eller to hydrogenatomer hver

uavhengig kan være erstattet med C^^-alkyl; og

G<2> er -CH2-CH2-, -CH2-N(R13)- eller -CH2-CH2-CH2-, hvor et eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med C1_^)-alkyl.

Typiske bicykliske aminer som dekkes av definisjonen R<4> og R<5 >med betydningen Het, kan representeres med følgende formler:

hvor:

X<4> og X<5> hver uavhengig er 0 eller S:

hver R<15> uavhengig er hydrogen, C^^-alkyl eller aryl-C1_6- alkyl;

hver R<16> uavhengig er hydrogen, halogen, C1_^-alkyl eller

<C>1_6-alkyloksy;

R<17> er hydrogen, halogen, C^^-alkyl eller aryl; og

hver R<18> uavhengig er hydrogen, C^^-alkyloksy eller c1_()-alkyl

hvor radikalene (d-5), (d-6), (d-7) og (d-8) kan være forbundet med henholdsvis Alk eller X ved erstatning av enten et hydrogen eller et radikal R<15> og R<16> med en fri binding; G<3> er -CH=CE-CH=CH-, (CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-,

S-CH=CE-, -CH=CH-0-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- eller -NH-N=CH-;

G<4> er -CH=CE-CH=CH-, -CH=CC1-CH=CH-, -CC1=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CE-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CE-N=CH-, -CH=CE-CE=N-,

-N=CE-N=CE- eller -CE=N-CE=N-.

Ytterligere spesielle heterocykliske ringsystemer innenfor denne undergruppen er valgt fra gruppen bestående av 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl; 2-okso-l-imidazolidinyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; 2,5-diokso-l-imidazolidinyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; 3,4-dihydro-4-okso-l,2,3-benzotriazin-3-yl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 C1_4~alkyloksygrupper; l-okso-2(lE)-ftalazinyl, 2,3-dihydro-5-okso-5H-tiazolo-[3,2—a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; 5-okso-5H-tiazolo[3,2—a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; 1,6-dihydro-6-okso-l-pyridazinyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl eller halogen; og 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-kinazolinyl.

Interessante forbindelser som omfattes av oppfinnelsen er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller halogen; og/eller R<2> er hydrogen, amino eller C1_^-alkyl-amino; og/eller R<3> er hydrogen.

Andre interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller halogen; og/eller R<2> er hydrogen, amino eller C^_^-alkylamino; og/eller R<3> er C^_4~ alkyl.

Mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser hvor: L er Cg_£-cykloalkyl eller Cg_^-alkenyl eventuelt substituert

med aryl; eller

L er et radikal med formel (b-1) hvor R<4> er hydrogen, cyano,

C3_£-cykloalkyl, C5_^-cykloalkanon, aryl, di(aryl)metyl

eller Bet; eller

L er et radikal med formel (b-2) hvor X er 0, S eller NE og R<5> er hydrogen, C1_4-alkyl, C3_6-cykloalkyl, aryl eller Eet; eller

L er et radikal med formel (b-3) hvor Y er NR<8> eller en direkte binding, R<8> er hydrogen eller aryl og R<7> er hydrogen, C^^-alkyl, aryl, C^^-alkyloksy eller hydroksy;

eller

L er et radikal med formel (b-4) hvor Y er NH eller en direkte binding og R^ og R<10> uavhengig er hydrogen eller C1_4-alkyl, eller R^ og R<10> kombinert med nitrogenet som bærer R^ og R<1>^ kan danne et pyrrolidinyl- eller piperi-dinylradikal.

Mest interessante forbindelser er de mer interessante forbindelser hvor Å er et radikal med formel (a-1) eller (a—2) hvor karbonatomet tilstøtende oksygenatomet eventuelt er substituert med en eller to C^^-alkylsubstituenter.

Foretrukne forbindelser er de mest interessante forbindelser hvor

L er Cg_£-cykloalkyl eller Cg_^-alkenyl eventuelt substituert

med aryl; eller

L er et radikal med formel (b-1) hvor Alk er C^_4~alkandiyl og R<4> er cyano, Cg_^-cykloalkyl, diarylmetyl eller Het;

eller

L er et radikal med formel (b-2) hvor Alk er C^^-alkandiyl,

X er 0 eller NH og R<5> er hydrogen, C1_4~alkyl, C3_&-cykloalkyl, aryl eller Het; eller

L er et radikal med formel (b-3) hvor Alk er C1_4~alkandiyl,

Y er NH eller en direkte binding og R<7> er C^_4-alkyl, aryl, C1_4~alkyloksy eller hydroksy.

Mer foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor

Het er pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl eventuelt substituert med C^_^-alkyl eller cyano; pyrazinyl eventuelt substituert C1_6-alkyl; benzimidazolyl eventuelt substituert med C1_6~alkyl; eller indolyl eventuelt

substituert med C^_^-alkyl; eller

Het er et radikal med formel (c-1), (c-2) eller (c-4); eller

Het er et radikal med formel (d-1), (d-3), (d-5), (d-8),

(d-9), (d-12) eller (d-13).

Spesielt foretrukne forbindelser er de mer foretrukne forbindelser hvor Het er tetrahydrofuranyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; 1,3-dioksolanyl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; 3,4-dihydro-l(2H)-benzopyranyl; pyrrolidinyl; piperidinyl; pyridinyl eventuelt substituert med cyano; pyrazinyl eventuelt substituert med C^_4~alkyl; benzimidazolyl; indolyl; 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolyl eventuelt substituert med C^_4-alkyl; 2-okso-l-imidazolidinyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; 3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazin-3-yl eventuelt substituert med tre C^_4~ alkyloksygrupper; l-okso-2(1H)-ftalazinyl; 2,3-dihydro-5-okso-5H-tiazolo-[3,2—a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med C1_4-alkyl; 5-okso-5H-tiazolol-[3,2-a]pyrimidin-6-yl eventuelt substituert med C1_4~alkyl; 1,6-dihydro-6-okso-l-pyridazinyl eventuelt substituert med C1_4~alkyl eller halogen; og 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-3-kinazolinyl.

Mer spesielt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser hvor R<*> er hydrogen eller klor; og/eller R<2> er hydrogen, amino eller (1-metyletyl)amino; og/eller R<3> er hydrogen; og/eller L er et radikal med formel (b-1) hvor R<4 >er cyano, cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, 7-metyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl; 3-etyl-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazolyl; 1,6-dihydro-3-metyl-6-okso-1-pyridazinyl; eller

L er et radikal med formel (b-2) hvor X er 0 eller NH og R^

er H eller 4-fluorfenyl; eller

L er et radikal med formel (b-3) hvor Y er NH eller en direkte binding og R<7> er metyl, etoksy eller 3,4,5-tri-metoksyfenyl.

Mest foretrukne forbindelser er: 5-amino-6-klor-3,4-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyl )-metyl]-4-piperidinyl]-2H-l-benzopyran-8-karboksamid; ( -)-(R )-5-amino-6-klor-3,4-dihydro-N-[l-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-2H-l-benzopyran-8-karboksamid; 4- amino-5-klor-2 , 3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)-metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; (-)-(R)-4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; ( + )- (S)-4-amino-5-klor-2 , 3-dihydro-N- [ 1 - [ (tet rahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; etyl-[2-[4-[[( 5-am i no-6-kl or-3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl )karbonyl]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat; 5- amino-6-klor-N-[l-[4-(3-etyl-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl )butyl]-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksamid; etyl-4-[[( 5-amino-6-klor-3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl]amino-l-piperidinbutanoat; 5-amino-6-klor-3, 4-dihydro-N-[1-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl] -2H-l-benzopyran-8-karboksamid; og 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-N-[l-(4-oksopentyl )-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid, stereoisomerene og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav. For å forenkle de strukturelle representasjoner av forbindelsene med formel (I) og av enkelte utgangsmaterialer og mellomprodukter derav, vil radikalet

i det følgende bli representert med symbolet D.

De nye forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved

a) N-alkylering av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et mellomprodukt av formel L-W (III), hvor W er

en reaktiv avspaltningsgruppe og L er som definert under formel (I), i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær en base- og/eller et jodidsalt;

b) omsetning av et mellomprodukt av formel R<5-3->^<1> (VII) eller R<5>"<a->X-H (VIII) hvor R5"<a> er aryl eller Het, med en

piperidinforbindelse av formel HX-Alk-D (I-b-2-a) eller W<2->Alk-D, hvor Alk og X er som definert under formel (I) og W<1> og W<2> er begge reaktive avspaltningsgrupper, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvilket således gir en forbindelse av formel R<5>_<a->X-Alk-D (I-b-2-b);

c) omsetning av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et mellomprodukt av formel R<4>_<a->C2_6alkendiyl-H (XV), hvor R<4->a er cyano, aryl eller Het, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel hvilket således gir en forbindelse av formel R4_a-C2_6alkandiyl-D (I-b-1); d) omsetning av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et epoksyd

hvor R5 13 er H eller C1_6alkyl, i

et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvilket således gir en forbindelse av formel HO-CH(R<5_b>)-CH2-D (I-b-2-c);

hvor D i a)-d) ovenfor representerer radikalet:

hvor R<1>, R<2>, R<3> og A er som definert under formel (I);

og, om ønsket, eventuelt ytterligere omdanner de således oppnådde forbindelsene ved

(i) reduksjon av forbindelsene av formel (I) hvor R<4> er cyano

NC-Alk-D

til forbindelsen (I) hvor -XR<5> er amino

HgN-Alk-D

ved behandling med Raney-nikkel i metanol;

(ii) omdannelse av forbindelsene av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7> er karbamatgruppe -NH-C00-C1_4<a>lkyl

<C>1_4alkyl-0-C(=0)-NH-Alk-D

til forbindelsene av formel (I) hvor -XR<5> er amino H2N-Alk-D

ved behandling med et alkalimetallhydroksyd i en 4alkanol;

(iii) omdannelse av forbindelsene av formel (I) hvor -XR<5> er amino

H2N-Alk-D

til de forbindelser av formel (I) hvor -Y-(C=0)-R<7> er en karbamatgruppe -NH-COO-C^.^alkyl

C1_4alkyl-0-C(=0)-NH-Alk-D

ved omsetning med et C^_4<a>lkylklorformeat (C^_4alkyl-C0C1) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, i nærvær av en base;

(iv) hydrolyse av forbindelsene av formel (I) hvor R<4 >representerer en 2-Ci_4alkyl-l,3-dioksalanylgruppe

til de forbindelser av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7 >representerer et C^_4alkylkarbonylradikal <C>1_4alky-C(=0)-Alk-D

ved omrøring i en fortynnet vandig sur oppløsning; (v) reduktiv dehalogenering av de forbindelser av formel (I) hvor R<1> representerer halogen til de forbindelser av formel (I) hvor R<1> representerer hydrogen, ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskataly-sator i en C^_4alkanol; (vi) N-alkylering av de forbindelser av formel (I) hvor R<2 >representerer amino til de forbindelser av formel (I) hvor R<2> representerer C^.^alkylamino ved omsetning med en alkyleringsreagens av formel C^_^alkyl-1W hvor W representerer en reaktiv avspaltningsgruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (vii) hydrolyse av forbindelsen av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7> representerer en estergruppe C1_6alkyl-0-C(=0 )-Alk-D

til de tilsvarende forbindelser av formel (I) hvor -Y-(C=0)-R<7> representerer en karboksylisk gruppe HOOC-Alk-D

ved omsetning med en fortynnet vandig sur oppløsning ved tilbakeløpstemperatur;

og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse av formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk salt ved behandling med en passende syre eller omvendt, omdannelse av saltformen til den frie baseformen med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.

Fremgangsmåtene a)-d) skal omtales mer detaljert i det nedenstående.

Fremgangsmåte a)

Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved N-alkylering av en piperidinforbindelse med formel (II) med et mellomprodukt med formel (III).

W som angitt i reaksjonen av (III) med (II) og i nedenstående reaksjonsskjemaer er en passende avspaltningsgruppe slik som f.eks. halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksyd, 4-metylbenzen-sulfonyloksy og lignende avspaltningsgrupper.

N-alkyleringsreaksjonen av (II) med (III) blir hensiktsmessig utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. vann; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, metoksybenzen og lignende; en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende; en ester f. eks. etylacetat, •y-butyrolakton og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart, aprotisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfortriamid, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1E)-pyrimidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazo-lidinon, 1,1,3,3-tetrametylurea, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Tilsetningen av en passende base slik som f.eks. et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -karboksy-lat, -amid, -oksyd, -hydroksyd eller -alkoksyd, f.eks. natr iumkarbonat, natr iumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumoksyd, natriumacetat, natriumamid, natriumhydroksyd, natriummetoksyd og lignende eller en organisk base slik som f.eks. et amin, f.eks. N,N-dimetyl-4-pyridinamin, N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan, 4-etylmorfol in og lignende, kan benyttes for å oppta syren som frigjøres i løpet av reaksjonen. I noen tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, eller en kroneeter, f.eks. 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan og lignende, være egnet. Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan forhøye reaksjonshastigheten. Videre kan det være fordelaktig å utføre N-alkyleringen under en inert atmosfære slik som f.eks. oksygenfri argon- eller nitrogengass. Nevnte N-alkylering kan alternativt utføres ved anvendelse av kjente "betingelser for f aseoverførings-katalysereaksjoner. Nevnte betingelser omfatter omrøring av reaktantene med en passende base og eventuelt under en inert atmosfære som definert ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverføringskatalysator slik som f.eks. et trialkylfenyl-metylammonium-, tetraalkylammonium-, tetraalkylfosfonium-, tetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroksyd, -hydrogensulfat og lignende katalysatorer. Noe forhøyede temperaturer kan være egnet for å fremme reaksjonshastigheten.

I denne og følgende fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, om nødvendig, ytterligere renses i overensstemmelse med i og for seg kjent generell teknikk som f.eks. ekstraksjon, destillasjon, krystallisering, triturering og kromatografi.

Fremgangsmåte b)

Forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (b-2) og R<5> er aryl eller Het, hvor R<5> er representert ved

5—a

R , fremstilles ifølge en av de følgende alkylerings-metodene:

I (VII) og (IX) er W<1> og W<2> passende avspaltningsgrupper slik som f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom, C^^-al kyl ok sy eller C1_6-alkyltio, f.eks. metoksy eller metyltio. "W2 kan også være en sulfonyloksygruppe eller pyridiniumgruppe.

Alkyleringsreaksjonene av (VII) med (I-b-2-a) og (VIII) med (IX) kan utføres ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. omrøring av reaktantene uten et oppløsningsmiddel eller i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende, en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende, et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende, en eter, f.eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende, et polart, aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende eller en blanding av to eller flere av slike oppløsningsmidler. Tilsetningen av en passende base slik som f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd, -alkoksyd, -hydrid, -amid eller -oksyd, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, natriumamid, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende eller en organisk base slik som f.eks. et tertiært amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etylmorfolin og lignende, kan benyttes for å oppta syren som frigjøres under reaksjonsforløpet. I noen tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, eller en kroneeter, f.eks. 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadecan og lignende, være passende.

Fremgangsmåte c)

Forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (b-1) hvor R<4> representerer cyano, aryl eller Het, hvor

4—a

nevnte radikal er representert ved R og nevnte forbindelser ved (I-b-1), fremstilles ved addisjonsreaksjonen av en piperidinforbindelse av formel (II) med en alken av formel

(XV) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen og lignende, en alkanol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, et keton, f.eks. 2-propanon og lignende, en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Fremgangsmåte d)

Forbindelsene med formel (I) hvor L er et radikal med formel (b-2) hvor X er 0 og R<5> er H eller C^^-alkyl, hvor nevnte radikal er representert ved R<5>—<D> og nevnte forbindelser ved (I-b-2-c), fremstilles ved omsetning av en piperidinforbindelse av formel (II) med et epoksyd av formel (XVI).

Reaksjonen kan utføres ved omrøring og, om ønsket, oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. vann, et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan; en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol; et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Forbindelsene med formel (I) kan som nevnt i (i)-(vii) ovenfor også omdannes til hverandre ved å følge i og for seg kjente metoder for omdannelse av funksjonelle grupper. Således: Forbindelser med formel (I) som inneholder en hydroksyfunk-sjon kan O-alkyleres ved hjelp av i og for seg kjente 0- alkyleringsmetoder, f.eks. ved omrøring av førstnevnte med et passende alkyleringsmiddel, om ønsket, i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (I) som bærer en beskyttende dioksolanring kan deacetaliseres til oppnåelse av de tilsvarende oksoforbindelser. Nevnte deacetalisering kan utføres ved å følge fremgangsmåter som er utbredt kjent innen teknikken slik som f.eks. ved omsetning av utgangsmaterialene med et surt vandig medium.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder en cyanosubsti-tuent, kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, om ønsket, oppvarming av cyano-utgangsforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en passende katalysator slik som f.eks. platina-på-trekull. Raney-nikkel og lignende katalysatorer og eventuelt i nærvær av en base, slik som f.eks. et amin, f.eks. N,N-dietyletanamin og lignende, eller et hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd og lignende. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. alkanoler, f.eks. metanol, etanol og lignende; etere f.eks. tetrahydrofuran og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder en aminogruppe kan også fremstilles ved behandling av et karbamat med en base, slik som f.eks. et hydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd og lignende. Egnede oppløsningsmidler er alkanoler, f.eks. metanol, 2-propanol og lignende; etere, f.eks. tetrahydrofuran og lignende.

Aminogrupper kan alkyleres ved å følge i og for seg kjente metoder slik som f.eks. N-alkylering, reduktiv N-alkylering og lignende metoder, som beskrevet i det ovenstående.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende en estergruppe kan omdannes til de tilsvarende karboksylsyrer ved å følge kjente f orsåpningsmetoder, f. eks. ved "behandling av utgangsf orbin-delsen med en vandig alkalisk eller vandig sur oppløsning.

Forbindelsene med formel (I) hvor R<*> er halogen kan omdannes til forbindelser hvor R<1> er hydrogen ved å følge i og for seg kjente hydrogenolysemetoder, f.eks. ved omrøring og, om ønsket, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av hydrogen og en passende katalysator slik som f.eks. palladium-på-trekull og lignende katalysatorer.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksydformer ved å følge i og for seg kjente metoder for omdannelse av et treverdig nitrogen til dets N—oksydform. Nevnte N-oksyderingsreaksjon kan generelt utføres ved omsetning av utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksyd. Passende uorganiske peroksyder omfatter f.eks. hydrogenperoksyd, et alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksyd, f.eks. natriumperoksyd, kaliumperoksyd, bariumperoksyd og lignende; passende organiske peroksyder omfatter peroksysyrer slik som f.eks. benzenkarboperoksoinsyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksoinsyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksoin-syre og lignende, peroksyalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre og lignende, alkylhydroperoksyder, f.eks. butylhydroperoksyd og lignende.

Nevnte N-oksydasjon kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. vann, en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol og lignende; et hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et keton, f.eks. 2-propanon, 2-butanon og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende; eller blandinger av slike oppløsningsmidler. For å fremme reaksjonshastigheten kan det være passende å oppvarme reaksjonsblandingen.

Noen av mellomproduktene og utgangsmaterialene i de foregående fremstillinger er kjente forbindelser, mens andre er nye. De kan fremstilles ifølge i og for seg kjent metodikk for fremstilling av nevnte kjente eller lignende kjente forbindelser. Noen av disse er beskrevet i EP-A-0.389.037. Fremgangsmåtene for fremstilling av noen andre mellomprodukter vil bli beskrevet mer detaljert i det følgende.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også nye mellomprodukter som er kjennetegnet ved formelen:

en N-oksydform, et salt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor

A er et radikal av formel:

hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) til (a-2) kan være erstattet med et C^^-alkylradikal;

R<1> er hydrogen eller halogen;

R<2> er hydrogen, amino, mono- eller di(C^^-alkyl )amino eller C1_^-alkylkarbonylamino; og

R<3> er hydrogen eller C1_6~alkyl.

Mellomproduktene med formel (II) kan avledes fra en passende substituert piperidinforbindelse med formel (XVII) ved omsetning av sistnevnte med en reagens med formel (V) eller et funksjonelt derivat derav, ved å følge amideringsmetodene som beskrevet for fremstillingen av (I) med utgangspunkt i (IV) og (V), og etterfølgende fjerning av den beskyttende gruppen P<1> i det således oppnådde mellomprodukt (XVIII) ved å følge i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hydrolyse i et surt eller et alkalisk medium eller ved katalytisk hydroge-ner ing, avhengig av typen av P<1>.

I reaksjonen av (XVII) med (V) og i følgende reaksjonsskjemaer representerer P<1> en egnet beskyttende gruppe som lett kan fjernes ved hydrogenering eller hydrolyse. Foretrukne beskyttende grupper kan f.eks. være hydrogenolyserbare grupper, f.eks. fenylmetyl og lignende eller hydrolyserbare grupper slik som C^^-alkyloksykarbonyl, f.eks. etoksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende.

Mellomproduktene med formel (II) hvor R<3> er E, hvilke mellomprodukter er representert med formel (II-a), kan alternativt fremstilles som beskrevet i følgende reak-sjonsskjema. Omsetning av et isocyanat med formel (XIX) med et mellomprodukt med formel (XX) gir et mellomprodukt med formel (XVIII) hvor R<3> er E, idet mellomproduktet er representert av formelen (XVIII-a). I formel (XX) er W<5> et alkalimetall, f.eks. litium, natrium og lignende; eller halogenmagnesium, f.eks. magnesiumbromid eller magnesium-klorid. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel slik som f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, 1,2-dimetoksyetan og lignende; et hydrokarbon, f.eks. pentan, heksan og lignende. Reaksjonen kan utføres ifølge reaksjonsmetoder som beskrevet i Tetrahedron Letters, 27, 1971 (1986) eller i J. Org. Chem. , 32, 1273

(1967).

De således oppnådde mellomprodukter (XVIII-a) kan behandles for fjerning av beskyttelsesgrupper som beskrevet i det ovenstående til oppnåelse av mellomproduktene med formel (II-a).

Forbindelsene med formel (I) kan ha asymmetriske karbonatomer i sin struktur. Den absolutte konfigurasjonen til disse sentrene kan indikeres med de stereokjemiske angivelsene R og S. Med mindre annet er angitt, så betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvor nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstrukturen. Stereokjemisk isomere former samt blandinger derav omfattes åpenbart av foreliggende oppfinnelse .

Forbindelsene med formel (I) som inneholder en alkendel kan være til stede i en "E"- eller "Z"-form, hor E- og Z-betegnelsen har de betydninger som er beskrevet i J. Org. Chem. , 35, 2849-2868 (1970).

Stereokjemisk isomere former av mellomproduktene som er beskrevet i de foregående reaksjonsskjemaer og av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente metoder. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske separeringsmetoder slik som destillasjon, selektiv krystallisasjon, kromatografiske teknikker, f.eks. motstrøms-fordeling, væskekromatografi og lignende teknikker. Rene enantiomerer kan oppnås ved separering av de tilsvarende racemater, f.eks. ved selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive spaltningsmidler, kromatografi av diastereomere derivater, kromatografi av racematet over en chiral stasjonær fase og lignende teknikker. Enantiomerisk rene former kan alternativt hensiktsmessig oppnås fra de enantiomerisk rene isomere formene av de passende utgangsmaterialene, forutsatt at de etterfølgende reaksjoner forløper stereospesifikt.

Forbindelsene med formel (I) N-oksydformene, de farmasøytisk akseptable saltene og mulige stereoisomere former derav er i besittelse av gunstige motilitetsstimulerende egenskaper i mage/tarmkanalen. Spesielt viser forbindelser med formel (I) betydelige motilitetsforbedrende effekter på colon. Sistnevnte egenskap fremgår klart ved de resultater som er oppnådd i testen for "colon ascendens induserte kontraksjoner" som beskrevet i det nedenstående.

Den stimulerende effekten til forbindelsene med formel (I) på motiliteten i mage/tarmkanalsystemet kan videre vises f.eks. ved forskjellige testmodeller beskrevet i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234. 775-783

(1985) og i Drug Development Research 8, 243-250 (1986). Testen for "Gastrisk tømming av et flytende måltid hos rotter", testen for "Gastrisk tømming av et akalorisk måltid hos bevisst hund etter administrasjon av lidamidin" og testen for "Forsterkning av kontraksjoner indusert ved transdermal stimulering av marsvin-ileum" som alle er beskrevet i de ovennevnte artikler, viste videre at et representativt antall forbindelser også i betydelig grad akselererte gastrisk tømming.

I tillegg har forbindelsene med formel (I) N-oksydformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene og mulige stereomere former derav, en spesiell reseptorbindingsprofil. Noen grupper forbindelser som omfattes av oppfinnelsen, spesielt de hvor radikalet A ikke er substituert med Cl. —o,-alkyl, har en dårlig 5HT3 antagonistisk aktivitet. De fleste forbindelsene av formel (I) viser ikke noen tydelig markert reseptorbindingsaffinitet med serotonergisk-5HT^ og sero-tonergisk-SHTg-reseptorer og har liten eller ingen dopaminer-gisk antagonistisk aktivitet.

I betraktning av deres nyttige molitetsfremmende egenskaper i mage/tarmkanalsystemet så kan forbindelsene av formel (I) formuleres til forskjellige former for administråsjonsformål.

For å fremstille farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddi-sjonssaltform, som aktiv bestanddel kombinert i intim blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, og denne bæreren kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen på preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske preparatene er helst i enhetsdoseform egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i f.eks. oral doseringsform, så kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet for flytende orale preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende, i tilfellet for pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfellet anvendes faste farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren i det minste delvis vanligvis omfatte sterilt vann, skjønt andre bestanddeler, f.eks. for å hjelpe oppløselighet kan inkluderes. Det kan f.eks. fremstilles injiserbare oppløsninger i hvilke bæreren omfatter salt-oppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt-oppløsning og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjon kan også fremstilles og i dette tilfellet kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I preparatene som er egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et inntrengningsfremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type i mindre mengder, og disse additivene forårsaker ikke en signifikant skadelig effekt på huden. Nevnte additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være en hjelp for fremstilling av de ønskede preparatene. Disse preparatene kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en salve og lignende. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres forøkede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform åpenbart mer egnet for fremstilling av vandige preparater.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de nevnte farmasøy-tiske preparatene i doseenhetsform for lett administrasjon og ensartet dosering. Doseenhetsformen som benyttet i foreliggende sammenheng refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetsdoser, hvor hver enhet inneholder en bestemt menge aktiv bestanddel beregnet for frembringelse av den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike dose-enhetsformer er tabletter (inkludert merkede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskje-mengder, spiseskje-mengder og lignende, og segregerte multipler derav.

I betraktning av deres evne til å stimulere motiliteten i mage/tarmkanalsystemet og spesielt deres evne til å fremme motiliteten i colon, så er forbindelsene av formel (I) nyttige for å normalisere eller forbedre tømming av magen og tarmen hos personer som lider av en forstyrret motilitet, f.eks. en nedsatt peristaltikk i magen og/eller i tynn-og/eller tykktarmen.

Varmblodige dyr som lider av motilitetsforstyrrelser i mage/tarmkanalsystemet, slik som f.eks. gastroparese, flatulent dyspepsi, ikke-ulcus dyspepsi, pseudo-obstruksjon og spesielt svekket colon-gjennomgang, kan behandles ved systemisk administrasjon av en effektiv mage/tarm-motorstimulerende mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksyd, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr. Noen spesielle forbindelser har også terapeutisk verdi i behandlingen av forstyrrelser er øvre del av tarmen og gastroesofageal refluksforstyrrelser.

Fagfolk på området vil lett kunne bestemme den effektive motorstimulerende mengde fra de nedenfor angitte testresul-tater. Generelt antas det at en effektiv mengde vil være fra 0,001 til 10 mg/kg legemsvekt, og mer spesielt 0,01-1 mg/kg legemsvekt.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Men mindre annet er angitt, er alle delangivelser beregnet på vekt.

EKSPERIMENTELL DEL

A. Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en oppløsning av 310 deler metyl-4-(acetylamino)-2-hydroksybenzoat i 2820 deler N,N-dimetylformamid ble det

porsjonsvis tilsatt 71 deler av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50$) og etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, et krystall kaliumjodid og 172 deler 3-klor-3-metyl-l-butyn under en nitrogenatmosfære. Det hele ble omrørt i 24 timer ved 90°C og ble deretter helt i NaOH 10% (vandig). Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble suksessivt omrørt i petroleumeter og oppløst i diklormetan. Sistnevnte oppløsning ble vasket med vann, NaOH 10% og vann og ble deretter tørket, filtrert og inndampet.

Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2). Eluerlngsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet hvilket i to fraksjoner ga 41 deler (10,1%) metyl-4-(acetylamino)-2-(1,l-dimetyl-2-propynyloksy)benzoat (mellomprodukt 1). b) En blanding av 36 deler av mellomprodukt 1 og 188 deler N,N—dimetylacetamid ble omrørt i 24 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i diklormetan. Denne oppløsningen ble vasket med vann, NaOH 5% og vann, og ble deretter tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 99:1). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjon ble inndampet hvilket ga 23,7 deler (66,2%) metyl-5-(acetylamino)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-8-karboksylat (mellomprodukt 2). c) En blanding av 23,7 deler av mellomprodukt 2 og 198 deler metanol ble hydrogenert natten over ved normalt trykk og romtemperatur med 2 deler palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var opptatt, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet hvilket 21,2 deler (88,9%) metyl-5-(acetylamino)-3,4-dihydro-2,2- dimety1-2H-l-benzopyran-8-karboksylat (mellomprodukt 3).

d) En blanding av 21,2 deler av mellomprodukt 3; 10,3 deler N-klorsuccinimid og 158 deler acetonitril ble omrørt i 2

timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i diklormetan. Denne oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtret og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CH30H 99:1). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet hvilket ga 23 deler (95,8%) metyl-5-(acetylamino)-6-klor-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-8-karboksylat (mellomprodukt 4).

e) En blanding av 20 deler av mellomprodukt 4; 36 deler kaliumhydroksyd og 250 deler vann ble omrørt i 16 timer

ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble oppløs-ningsmidlet dekantert og resten ble vasket med diklormetan (2x). Det vandige laget ble surgjort med 69,9 deler HC1 (kons.). Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 70 °C, hvilket ga 13 deler (79,4%) 5-amino-6-klor-3, 4-dihydro-2 ,2-d ime tyl-2E-l-benzopyran-8-karboksylsyre; smp. 165°C (mellomprodukt 5).

Eksempel 2

a) En blanding av 58 deler metyl-4-(acetylamino)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat, 123 deler kaliumhydroksyd og 1100 deler vann ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort til pE 1 med EC1. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 80"C hvilket ga 36 deler (79,0%) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzo-furankarboksylsyre (mellomprodukt 6). b) En blanding av 36 deler av mellomprodukt 6; 66,2 deler svovelsyre og 142 deler metanol ble omrørt i Yi time ved

tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort basisk med metanol mettet med ammoniakk og ble deretter inndampet. Resten ble skilt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril ved 0°C. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 40°C, hvilket ga 20 deler (53,2%) metyl-4-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksylat (mellomprodukt 7).

c) En blanding av 15,3 deler av mellomprodukt 7; 23,3 deler 2-jodpropan, 9,13 deler N,N—dietyletanamin og 72,1 del

heksametylfosforsyretriamid ble omrørt i 28 timer ved 130°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og

ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 99:1). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble krystallisert fra 2,2 *-oksybispropan ved 0°C. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 40°C hvilket ga 10 deler (54,2%) metyl-2,3-dihydroksy-2,2-dimetyl-4-[(1-metyletyl)amino]-7-benzofurankarboksylat (mellomprodukt 8).

d) En blanding av 9 deler av mellomprodukt 8; 3,2 deler natriumhydroksyd og 60 deler vann ble omrørt i 1 time ved

tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 6 med HC1 (kons.). Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 60°C hvilket ga 7,2 deler (76,0%) 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-[(1-metyletyl)amino]-7-benzofurankarboksylsyre (mellomprodukt 9).

Eksempel 3

a) Til en suspensjon av 17,0 deler 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre (fremstilt som beskrevet

i EP-A-0.389.037) i 435 deler triklormetan ble det suksessivt tilsatt 9,13 deler N,N-dietyletanamin og 8,68 deler etylklorformiat, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Etter omrøring i 2 timer under avkjøling på is, ble det hele tilsatt til en oppløsning av 14,5 deler etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat i 218 deler triklormetan ved en temperatur under 5°C. Omrøring ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med NaOH 5% (2x) og med vann (2x) og ble deretter tørket, filtrert og inndampet. Resten ble suksessivt triturert med 2,2'-oksybispropan (3x) og krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert, vasket med acetonitril og tørket, hvilket ga 19,7 deler (66,9%) produkt. En ytterligere mengde på 1,2 deler (4,1%) ble oppnådd fra de kombinerte 2,2'-oksybispropanlagene. Totalt utbytte: 20,9

deler (71%) etyl-4-[[(4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]-1-piperidinkarboksylat; smp. 158,6"C (mellomprodukt 10).

b) En oppløsning av 18,4 deler av mellomprodukt 10 og 28,0 deler kaliumhydroksyd i 125 deler 2-propanol ble omrørt i

4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet ble

inndampet og erstattet med 100 deler vann. Blandingen ble inndampet på nytt og resten ble omrørt i 100 deler vann i 15 minutter under oppvarming på et vannbad. Etter

avkjøling ble det faste stoffet frafiltrert, vasket med vann og oppløst i kokende 2-propanol. Det ble tilsatt 400 deler vann til oppløsningen. Produktet krystalliserte ved avkjøling og ble frafiltrert, vasket med vann og tørket hvilket ga 12,335 deler (83,5%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-(4-piperidinyl )-7-benzofurankarboksamid; smp. 190,3°C (mellomprodukt 11).

Alle mellomproduktene angitt i tabell 1 ble fremstilt på lignende måte.

Eksempel 4

Til en omrørt og avkjølt (isbad) blanding av 20 deler (-)-(R )-tetrahydro-2-furanmetanol og 39,2 deler pyridin ble det dråpevis tilsatt 24,7 deler metansulfonylklorid. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 16 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt diklormetan og det hele ble vasket med HC1 IN, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 99,5:0,5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjon ble inndampet hvilket ga 26,7 deler (75,6%) (-)-(R)-tetrahydro-2-furanmetanol-metansulfonat(ester); [a]fj° = -15,78° (kons. = 1% i CH2C12) (mellomprodukt 19).

På lignende måte ble følgende også fremstilt: (+ )-(S)-tetrahydro-2-furanmetanol-metansulfonat(ester );

[a]g° = +16,17° (kons. = 1% i CH2C12) (mellomprodukt 20).

Eksempel 5

Til en oppløsning av 10 deler 3(cykloheksyloksy)-l-propanol i 160 deler diklormetan ble det tilsatt 11,2 deler N,N-dietyletanamin og dråpevis 8,14 deler metansulfonylklorid. Det hele ble omrørt i 9 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med Na2C03 (vandig) og vann og ble deretter tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OH 99:1). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble fordampet sammen med metylbenzen. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 8,6 deler (57,8%) 3-(cykloheksyloksy)-l-propanol-metansulfonat(ester) (mellomprodukt 21).

Eksempel 6

En oppløsning av 5,5 deler 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-propanol og 2,92 deler tionylklorid i 39,9 deler diklormetan ble omrørt i 4 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og deretter fordampet sammen med metylbenzen. Resten ble oppløst i etylacetat og denne oppløsningen ble vasket med Na2C03 (vandig), vann og NaCl (mettet) og ble deretter tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; (C2H5)20/n.heksan 2:98). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjon ble inndampet hvilket ga 4,5 deler (76,7%) l-[3-klor-l-(4-fluorfenyl)-propyl]-4-fluorbenzen (mellomprodukt 22).

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel 7

En oppløsning av 2,96 deler av mellomprodukt 11; 3,2 deler natriumkarbonat og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i Vi time ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Det ble tilsatt 3,6 deler tetrahydro-2-furan-metanolmetansulfonat(ester) og omrøring ved tilbakeløps-temperatur ble fortsatt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble opptatt i diklormetan og denne oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2CI2/CH3OE 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 1,63 deler (42,9%) 4-amino-5-klor-2, 3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; smp. 175,4°C (forbindelse 3).

Eksempel 8

En blanding av 3,09 deler av mellomprodukt 12; 3,18 deler natriumkarbonat og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Det ble tilsatt 2,74 deler 6-(2-kloretyl)-7-metyl-5H-tiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on og 0,1 deler kaliumjodid og omrøring ved tilbakeløpstemperatur ble fortsatt i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble skilt mellom triklormetan og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H 90:10). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble kokt i acetonitril. Etter avkjøling ble produktet frafiltrert og tørket, hvilket ga 2,7 deler (53,8%) 5-amino-6-klor-3,4-dihydro-N-[l-[2-(7-metyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-6-yl)etyl] - 4-piperidinyl] -2H-l-benzopyran-8-karboksamid; smp. 211,8°C (forbindelse 2).

Eksempel 9

En blanding av 21,7 deler av mellomprodukt 12; 5,7 deler kloracetonitril, 9,2 deler N,N-dietyletanamin og 430 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt natten over ved 60° C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og til resten ble det tilsatt Na2C03 (vandig). Produktet ble ekstrahert med diklormetan (3x) og de kombinerte ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble suspendert i acetonitril. En første fraksjon av produktet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NE3) 97:3). Elueringsmidlet i de ønskede fraksjonene ble inndampet og resten ble omrørt i acetonitril. En annen fraksjon av produktet ble oppnådd og de kombinerte fraksjonene ble tørket i vakuum, hvilket ga 22,1 deler (90,5%) 5-amino-6-klor-N-[l-(cyanometyl)-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksamid; smp. 194°C (forbindelse 10).

Eksempel 10

En blanding av 4,3 deler 2-(3-klorpropyl)-2-metyl-l,3-dioksolan, 7,4 deler av mellomprodukt 13; 4,7 deler N,N-dietyletanamin, en katalytisk mengde kaliumjodid og 106 deler N,N-dimetylformamid, ble omrørt i 17 timer ved 70° C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og til resten ble det tilsatt Na2C03 (vandig). Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CE2C12/CH30H(NE3) 97:3). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket hvilket ga 2,1 deler (20,2%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-N-[1- [3 - ( 2-metyl-l, 3-dioksolan-2-yl )propyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; smp. 136,5°C (forbindelse 8).

Eksempel 11

En blanding av 6 deler av mellomprodukt 14; 1,13 deler 2-propennitril og 78 deler 2-propanol ble omrørt i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 60°C hvilket ga 6,8 deler (96,6%) 5-amino-6-klor-N-[l-(2-cyanoetyl)-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-8-karboksamid (forbindelse 25).

Eksempel 12

En blanding av 22 deler av forbindelse 10 i 356 deler tetrahydrofuran og 79 deler metanol ble redusert ved normalt trykk og romtemperatur med 6 deler Raney-nikkel. Etter fullføring av reaksjonen ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i , (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CH30H(NH3) 97:3). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble suksessivt triturert i 2,2'-oksybispropan og omrørt i en liten mengde acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket hvilket ga 14 deler (63,0%) 5-amino-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-6-klor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksamid; smp. 130"C (forbindelse 11).

Eksempel 13

En blanding av 16,7 deler av forbindelse 55; 19 deler kaliumhydroksyd og 92 deler 2-propanol ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble fordampet sammen med vann (2x) og deretter skilt mellom diklormetan, metanol og vann. Det vandige laget ble separert og reekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert fra vann. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 8,3 deler (65,1%) N-[l-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl]-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksamid-hemihydrat; smp. 123,1°C (forbindelse 71).

Eksempel 14

Til en avkjølt (isbad) blanding av 2,3 deler av forbindelse 11 og 74 deler triklormetan ble det tilsatt 0,86 deler N,N-dietyletanamin og dråpevis en oppløsning av 0,77 deler etylklorformiat i 40 deler triklormetan, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter omrøring i tø time ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silisiumdioksydgel; CH2Cl2/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket hvilket ga 1,4 deler (50,7%) etyl-[2-[4-[[(5-amino-6-klor-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)-karbonyl]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat; smp. 160,3°C (forbindelse 16).

Eksempel 15

En blanding av 3,67 deler av forbindelse 14; 1,85 deler 2-klor-lH-benzamid, 4,7 deler N,N-dimetylacetamid, en katalytisk mengde kaliumjodid og 2,10 deler natriumkarbonat ble omrørt i 3 timer ved 120°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan (2x) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i (silisiumdioksydgel; CEtøClg/C^OEKNHs) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble omdannet til etandioat (1:2) salt i etanol. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 0,56 deler (8,3%) 4-amino-N-[l-[2-(lH-benzimidazol-2-ylamino )etyl]-4-piperidinyl]-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-benzofurankarboksamid-etandioat (1:2) hemihydrat; smp. 211,7°C (forbindelse 70).

Eksempel 16

En blanding av 3,1 deler 2-klor-3-metylpyrazin, 4,4 deler av forbindelse 14 og 0,79 deler kalsiumoksyd ble omrørt i 24 timer ved 120°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen skilt mellom diklormetan og NH4OH (fortynnet). Det vandige laget ble separert og reekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NH3) 98:2). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket,0 hvilket ga 3,3 deler (59,9%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-d ime tyl -N- [ 1- [2 - [ (3-metyl-2-pyrazinyl )amino] etyl] -4-piperidinyl]-7-benzofuran-karboksamid; smp. 163,2°C (forbindelse 15 ).

Eksempel 17

Gjennom en oppløsning av 3,5 deler av mellomprodukt 11 i 19,8 deler etanol og 25 deler vann ble det boblet oksiran i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NH3) 95:5). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 70°C hvilket ga 1,64 deler (40,2%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N[1-(2-hydroksyetyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid; smp. 185,7°C (forbindelse 49).

Eksempel 18

Til en blanding av 12,2 deler av forbindelse 8 og 83 deler vann ble det tilsatt 1,53 deler svovelsyre. Etter omrøring i 4Vi time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av NH4OH (fortynnet) og is. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NE3) 97:3). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble triturert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvilket ga 2,3 deler (40,3%) 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-N-[1-(4-oksopentyl)-4-piper idinyl]-7-benzofurankarboksamid; smp. 119,2°C (forbindelse 9).

Eksempel 19

a) En blanding av 7,6 deler av forbindelse 3; 5 deler kaliumacetat og 158 deler metanol ble hydrogenert ved

normalt trykk og 50°C med 2 deler palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengden av hydrogen var opptatt, så ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 6,91 deler (100%) 4—ami no-2 , 3-dihydro-N-[1-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid (forbindelse 75).

b) En blanding av 8 deler av forbindelse 75; 5 deler 2-jodpropan, 3,1 deler N,N-dietyletanamin og 25,8 deler

heksametylfosfortriamid ble omrørt i 20 timer ved 130°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble opptatt i 2,2'-oksybispropan. Etter filtrering ble denne oppløsningen inndampet og resten ble opptatt i 2-propanol. 2,2'-oksybispropan ble tilsatt for å fremme krystallisasjon. Bunnfallet ble frafiltrert og oppløst i diklormetan. Denne oppløsningen ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel; CH2C12/CH30H(NE3) 97:3). Elueringsmidlet i den ønskede fraksjonen ble inndampet og resten ble omdannet til etandioat (1:1)-saltet. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 60° C og dette ga 0,3 deler (2,7%) 2,3-dihydro-4-[(1-metyletyl)amino]-N-[l-[ (tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboksamid-etandioat (1:1); smp. 211,7°C (forbindelse 76).

Eksempel 20

En blanding av 5 deler av forbindelse 63 og 230 ml HC1 3N ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble omrørt i 5 deler vann. Produktet ble frafiltrert, vasket med litt vann og tørket i vakuum ved 70°C hvilket ga 1,7 deler (31,5%) 4-[[(5-amino-6-klor-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl )-karbonyl]amino]-1-piper idinbutansyre-monohydroklorid-monohydrat; smp. 204,5°C (forbindelse 68).

Alle forbindelsene som er angitt i tabell 2 ble fremstilt ved å følge fremgangsmåtene som beskrevet i eksemplene 7-20, som angitt i kolonnen Eks.nr.

55 Forbindelsene angitt i tabell 3 fremstilles ifølge lignende fremgangsmåter som beskrevet i hvilke som helst av de foregående eksempler (7-20).

C. Farmakologiske eksempler

De nyttige mage/tarm-motilitetsstimulerende egenskaper til forbindelsene med formel (I) og spesielt deres evne til å forbedre kontraktiliteten i colon kan demonstreres i følgende test.

Eksempel I

Colon ascendes- induserte kontraksjoner

Forsøket ble utført ifølge lignende metoder som beskrevet i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234. 776-783 (1985). Colon-segmenter av en lengde på 4,5 cm ble suspendert vertikalt med en forbelastning på 2 g i 100 ml av en De Jalon-oppløsning [KC1 5,6 mM; CaCl2*2H20 0,54 mM; NaHC03 5,9 mM; NaCl 154,1 mM; glukose 2,8 mM] ved 37,5°C og gasset med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Kontraksjoner ble målt isotonisk med en EP 7 DCDT-1000,JSID fortrengnings-transducer-kontrollenhet.

Etter en stabiliseringsperiode på ca. 20 minutter ble 3,4 x 10~<6>M metakolin gitt ved et tidsintervall på 15 minutter., Da reproduserbare kontraksjoner ble oppnådd, ble forbindelsen administrert til badoppløsningen. Forbindelses-effekten ble fulgt i 10 minutter og uttrykt i forhold til de maksimale kontraksjonene indusert med 3,4 x 10_<6>M metakolin. Den prosentvise effekt for et representativt antall av forbindelser med formel (I) er angitt i nedenstående tabell 4.

D. Preparateksempler

Følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske preparater i doseenhetsform egnet for systemisk eller topisk administrasjon til varmblodige dyr.

"Aktiv bestanddel" (A.I.) som benyttet i disse eksemplene angår en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel II; Orale oppløsninger.

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne oppløs-ningen oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandioinsyre og deretter 20 g av A.I. Sistnevnte oppløsning kombineres med den gjenværende del av førstnevnte oppløsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitoloppløsning 70% tilsettes dertil. 40 g natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær-og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte oppløsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1, under tilveiebringelse av en oral oppløsning omfattende 5 mg av A.I. pr. teskje-mengde (5 ml). Den resulterende oppløsning fylles i egnede beholdere.

Eksempel III; Kapsler.

20 g av A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumdioksyd og 1,2 g magnesium-stearat omrøres kraftig sammen. Den resulterende blanding fylles deretter i 1000 egnede herdede gelatinkapsler, som hver omfatter 20 mg av nevnte A.I.

Eksempel IV; Filmbelagte tabletter.

Fremstilling av tablettk. ierne

En blanding av 100 g av nevnte A. I., 570 g laktose og 200 g stivelse blandes godt og fuktigjøres deretter med en oppløs-ning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulver-blandingen siktes, tørkes og siktes på nytt. Deretter tilsettes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®). Det hele blandes godt og presses til tabletter, hvilket gir 10 000 tabletter, som hver omfatter 1 mg av den aktive bestanddel.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose (Methocel 60 EG®) i 75 ml denaturert etanol tilsettes en oppløsning av 5 g etylcellulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propan-triol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 75 ml diklormetan. Sistnevnte oppløsning tilsettes til den førstnevnte og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumokta-decanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), og det hele homogeni-seres. Tablettkjernene belegges med den således oppnådde blanding i et belegningsapparat.

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser som har formelen:

en N-oksydform, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor

A er et radikal av formelen:

hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikalene (a-1) og (a-2) kan være erstattet med et C1_^-alkylradikal; R<*> er hydrogen eller halogen;

R<2> er hydrogen, amino, mono- eller di(C^^-alkyl )amino;

R<3> er hydrogen eller C^_^-alkyl;

L er C3_6cykloalkyl, Cg_6cykloalkanon, Cg_^alkenyl eventuelt substituert med aryl, eller L er et radikal av formelen:

hvor hver Alk er C^_^alkandiyl; og

R<4> er hydrogen, cyano, C^^alkylsulfonylamino, Cg_6cykloalkyl, Cg_6cykloalkanon, aryl, di(aryl)metyl eller Het;

R<5> er hydrogen, C1_^alkyl, hydroksyC1_&alkyl, Cg_^cykloalkyl, aryl eller Het;

X er 0, S, S02 eller NR<6>; hvor R<6> er hydrogen, C1_6alkyl eller aryl;

R<7> er hydrogen, C^alkyl, Cg_6cykloalkyl, aryl, arylC^-alkyl, dl(aryl)metyl, C^^alkyloksy eller hydroksy;

Y er NR<8> eller en direkte binding, hvor R<8> er hydrogen, alkyl eller aryl;

R9 og R<10> er uavhengig hydrogen, C1_&alkyl, Cg_6cykloalkyl, aryl eller arylC^^alkyl, eller R<9> og R<10> kombinert med nitrogenatomet som bærer R<9> og R^^ kan danne en pyrrolidinyl- eller piperidinylring som begge eventuelt er substituert med C^_^alkyl, amino eller mono- eller di (C^^alkyl )-amino, eller R<9> og R<1>^ kombinert med nitrogenatomet som bærer R<9> og R<1>^ kan danne et piperazinyl- eller 4—morfolinyl-radikal som begge eventuelt er substituert med C1_^alkyl; idet hver arylgruppe er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, C^^alkyl, C^^alkyloksy, aminosulfonyl, C^_^alkylkarbonyl, nitro, trifluormetyl, amino eller aminokarbonyl; og

idet hver Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at ikke mer enn 2 oksygen-og/eller svovelatomer er til stede, hvor nevnte 5- eller 6-leddede ring eventuelt er kondensert med en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring som også inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, forutsatt at sistnevnte ring ikke inneholder mer enn 2 oksygen- og/eller svovelatomer og at det totale antall heteroatomer i det bicykliske ringsystemet er mindre enn 6; når Het er et monocyklisk ringsystem, så kan det eventuelt være substituert med opptil 4 substituenter; når Het er et bicyklisk ringsystem, så kan det eventuelt være substituert med opptil 6 substituenter; hvor nevnte substituenter er valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, cyano,

trifluormetyl, C^^alkyl, arylC^^alkyl, aryl, C-^^alkyloksy, <C>1_6alkyloksyC1_6alkyl, hydroksyC1_6alkyl, C1_&alkyltio, merkapto, nitro, amino, mono- og di(C^_^alkyl)amino, aryl-C1_6alkylamino, aminokarbonyl, mono- og di (C^^alkyl )aminokarbonyl, C^^alkyloksykarbonyl, arylC^^alkyloksykarbonyl, et toverdig radikal =0 og =S; forutsatt at når R<5> er Het, så er Het forbundet med X på et karbonatom, karakterisert veda) N-alkylering av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et mellomprodukt av formel L-W (III), hvor "W er en reaktiv avspaltningsgruppe og L er som definert under formel (I), i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær en base- og/eller et jodidsalt; b) omsetning av et mellomprodukt av formel R5-8—^ (VII) eller R<5>-a<->X-H (VIII) hvor R<5>_<a> er aryl eller Het, med en piperidinforbindelse av formel HX-Alk-D (I-b-2-a) eller W<2->Alk-D, hvor Alk og X er som definert under formel (I) og W<1> og W<2> er begge reaktive avspaltningsgrupper, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvilket således gir en forbindelse av formel R<5->a<->X-Alk-D (I-b-2-b); c) omsetning av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et mellomprodukt av formel R<4>-a<->C2_6alkendiyl-H (XV), hvor R<4_a> er cyano, aryl eller Het, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel hvilket således gir en forbindelse av formel R<4>_<a->C2_6alkandiyl-D (I-b-1); d) omsetning av en piperidinforbindelse av formel H-D (II) med et

epoksyd

hvor R5 b er H eller C^alkyl, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvilket således gir en forbindelse av formel H0-CH(R<5_b>)-CH2-D (I-b-2-c);

hvor D i a)-d) ovenfor representerer radikalet:

hvor R<1>, R<2>, R<3> og A er som definert under formel (I);

og, om ønsket, eventuelt ytterligere omdanner de således oppnådde forbindelsene ved (i) reduksjon av forbindelsene av formel (I) hvor R<4> er cyano

NC-Alk-D

til forbindelsen (I) hvor -XR<5> er amino

H2N-Alk-D

ved behandling med Raney-nikkel i metanol; (ii) omdannelse av forbindelsene av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7> er karbamatgruppe -NH-COO-Ci_4alkyl <C>1_4alkyl-0-C(=0)-NH-Alk-D

til forbindelsene av formel (I) hvor -XR<5> er amino H2N-Alk-D

ved behandling med et alkalimetallhydroksyd i en 4alkanol; (iii) omdannelse av forbindelsene av formel (I) hvor -XR<5> er amino

H2N-Alk-D

til de forbindelser av formel (I) hvor -Y-(C=0)-R<7> er en karbamatgruppe -NH-COO-C^-^alkyl <C>1_4alkyl-O-C(=0)-NE-Alk-D

ved omsetning med et C-j^alkylklorformeat (C1_4alkyl-C0C1) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, i nærvær av en base; (iv) hydrolyse av forbindelsene av formel (I) hvor R<4 >

representerer en 2-C1_4alkyl-l,3-dioksalanylgruppe til de forbindelser av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7 >representerer et Ci_4alkylkarbonylradikal <C>1_4alky-C(=0)-Alk-D

ved omrøring i en fortynnet vandig sur oppløsning; (v) reduktiv dehalogenering av de forbindelser av formel (I) hvor R<1> representerer halogen til de forbindelser av formel (I) hvor R<1> representerer hydrogen, ved behandling med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskataly-sator i en C^_4alkanol; (vi) N-alkylering av de forbindelser av formel (I) hvor R<2 >representerer amino til de forbindelser av formel (I) hvor R<2> representerer C^.^alkylamino ved omsetning med en alkyleringsreagens av formel C^_Dalkyl-W hvor W representerer en reaktiv avspaltningsgruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller (vii) hydrolyse av forbindelsen av formel (I) hvor -Y-C(=0)-R<7> representerer en estergruppe <C>1_6alkyl-0-C(=0)-Alk-D

til de tilsvarende forbindelser av formel (I) hvor -Y-(C=0)-R<7> representerer en karboksylisk gruppe EOOC-Alk-D

ved omsetning med en fortynnet vandig sur oppløsning ved tilbakeløpstemperatur;

og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse av formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk salt ved behandling med en passende syre eller omvendt, omdannelse av saltformen til den frie baseformen med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.;2.

Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-amino-6-klor-N-[l-(cyanometyl)-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboksamid, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialene.;3.

Forbindelse, karakterisert ved formelen:

en N-oksydform, et salt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor

A er et radikal av formel:

hvor et eller to hydrogenatomer i nevnte radikaler (a-1) til (a-2) kan være erstattet med et C^^-alkylradikal; R<*> er hydrogen eller halogen;

R<2> er hydrogen, amino, mono- eller di(C^^-alkyl)amino eller Cj_£-alkylkarbonylamino; og

R<3> er hydrogen eller C^^-alkyl.