CN1166665C - 芳基哌啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抑制精神的作用：其中D为碳原子或氮原子，E为CH基团或氮原子，G为氧原子、硫原子、氮原子或NH基团，Y1为氢原子或卤原子，n为1到4的整数，R1为在说明书中定义的式(i)到(iv)的任一个基团。

Description

芳基哌啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及具有抑制精神作用的芳基哌啶衍生物。
背景技术
精神抑制药不仅用于治疗精神分裂症，而且可以用于治疗与脑血管疾病或老年痴呆(例如攻击性行为、精神病引起的兴奋、ecdemomania和精神错乱)有关的行为障碍。然而传统的作为精神抑制剂的多巴胺D2受体拮抗剂存在严重的问题，它有导致严重的锥体束外疾病的副作用。
另一方面，最近发现，虽然多巴胺D4受体和多巴胺D2受体在结构和性质上相近，但在大脑内分布却完全不同，多巴胺D4受体以高浓度分布在与精神分裂症发作有关的大脑皮层前叶，以低浓度分布在与锥体束外疾病有关的纹状体，因此和多巴胺D2受体拮抗剂不同，多巴胺D4受体拮抗剂就成为新的精神分裂症治疗剂，它不会产生锥体束外疾病的副作用(Nature(自然)，350，(610-614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature 365，393(1993)；Nature 365，441-445(1993))。
有一种氯氮平的化合物，据报道，氯氮平对多巴胺D4受体的亲和性高于多巴胺D2受体(Nature，350，610-614(1991))，也有报道认为，在临床观察中，氯氮平和多巴胺D2受体拮抗剂不同，它对耐药性精神分裂症和抗拒症有效，而且不易导致锥体束外疾病(Arch.Gen.Psych.，45，789-796(1988))。然而，氯氮平可以导致称为粒细胞缺乏症的血液疾病，并且已经有报道(Summary and Clinical Data.Sandoz，CanadaInc.(1990))这种疾病可以导致死亡，这是氯氮平的严重缺陷。
因此没有这些副作用的多巴胺D4受体拮抗剂用于治疗精神分裂症和类似疾病非常有效，它不易于导致锥体束外疾病。
发明公开
本发明提供了一种多巴胺D4受体拮抗剂化合物，它具有精神抑制作用但不会导致锥体束外疾病。
本发明人发现了芳基哌啶衍生物并接着发现了与多巴胺D4受体具有高的亲和性的新的芳基哌啶，从而完成了本发明。
以下来解释本发明。
本发明为式(I)代表的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
[其中D为碳原子或氮原子，E为CH或氮原子，G为氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1为氢原子或卤原子，n为1到4的整数，和R1为下式(i)：
(其中R2为氢原子、1到5个碳原子的烷基、氨基、1到5个碳原子的单烷基氨基、羟基、2到6个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基或羧基的金属盐、和Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基)，下式(ii)基团：
Figure C9881391700063
(其中R3为1到5个碳原子的烷基，每个X1和X2彼此不同，为氮原子或NH基团，Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基团)，下式(iii)基团：
Figure C9881391700071
(其中X1和X2如上所述，Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基团)，或下式的(iv)基团：
Figure C9881391700072
(其中R4为氢原子、巯基或1到5个碳原子的烷硫基、Ar为取代或未取代的苯基或噻吩基团)]。
在本发明中，取代的苯基指含有1到2个取代基的苯基，取代基选自卤原子、1到5个碳原子的烷基、1到5个碳原子的烷氧基和三氟甲基，可以为例如，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
卤原子为氟、氯、溴或碘。
1到5个碳原子的烷基为直链、支链或环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基或其类似基团。
1到5个碳原子的烷氧基为直链或支链烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基或类似基团。
1到5个碳原子的单烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基或其类似基团。
1到5个碳原子的烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、异丁硫基或其类似基团。
2到6个碳原子的烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或其类似基团。
本发明药学上可接受的盐为，例如与无机酸的盐，例如硫酸、盐酸、磷酸或其类似物，或与有机酸的盐，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、马来酸、三氟乙酸、甲基硫酸、双羟萘酸、癸酸、庚酸或其类似物。
由于它们的化学结构，其中R1为式(ii)(iii)的式(I)的芳基哌啶有互变异构体，本发明包括这些互变异构体。
本发明化合物优选式(II)芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
(其中R2、Ar、Y1、D、E、G和n如上所述)
所述的化合物进一步优选为式(III)芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C9881391700082
(其中Y1如上所述，Y2为氢原子或卤原子，J为氧原子、硫原子或NH基团，R5为含有1到5个碳原子的烷基、氨基或氨基甲酰基)。
式(I)化合物可以通过任何下述的方法制备。
在下述的反应方程式中，Ar，D，E，G，R3，R4，X1，X2，Y1和n如上述式(I)所定义，R6为氢原子、含有1到5个碳原子的烷基、氨基、1到5个碳原子的单烷基氨基，R7和R8一起与相邻的氮原子形成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、N-甲基哌嗪子基或其类似基团，Z为氯、溴或碘原子，M1为例如钠、钾或NH4，和M2为碱金属离子(例如钠、钾、锂或钙)、碱土金属离子或氢原子。
(反应式1)
在惰性溶剂中用卤化剂将(1)酮衍生物卤化，然后在惰性溶剂中，在有或无脱水试剂的存在下，与式(2)的硫脲或硫代酰胺衍生物反应，或者与式(3)的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化试剂反应，得到化合物(4)。接着，在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物(4)和式(5)的哌啶衍生物反应，得到本发明化合物(6)。
在这些反应中，惰性溶剂为，例如有机羧酸例如乙酸；有机卤化物例如氯仿或四氯化碳；醇例如乙醇或异丙醇；醚例如四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；酮例如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或这些溶剂的混合物。卤化试剂为例如，氯、溴、碘或硫酰氯。
脱水试剂为，例如分子筛如分子筛3A或分子筛4A；无机盐例如无水硫酸镁、无水硫酸钙或无水氯化钙，或五氧化二磷。硫化试剂为，例如五硫化二磷或Lawesson’s试剂。碱为例如，有机胺例如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；醇盐例如乙醇钠；碱金属酰胺例如酰胺钠；无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。
(反应式2)
以与反应式1相同的方法，用卤化试剂先将酮(1)衍生物卤化，并在惰性溶剂中和硫代氰酸盐(7)反应，用酸处理得到的产物，得到2-羟基噻唑衍生物(8)。
在上述反应中，惰性溶剂为，例如有机羧酸例如乙酸；有机卤化物例如四氯化碳或氯仿；醇例如乙醇或异丙醇；醚例如乙醚或四氢呋喃；碳氢化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或这些溶剂的混合物。酸处理是用一种酸或两种或更多种酸的混合物处理，例如在醇(如甲醇或乙醇)、醚(如二噁烷)或水中用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等处理。
然后，在惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物(8)和哌啶衍生物(5)反应，得到本发明的式(9)化合物。
在这个反应中，惰性溶剂为例如，醇例如乙醇或异丙醇；醚例如四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或这些溶剂的混合物。碱为例如，有机胺如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；醇盐如乙醇钠；碱金属酰胺例如酰胺钠；无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。
(反应式3)
Figure C9881391700111
以反应式1相同的方法，用卤化试剂先将酮(1)衍生物卤化，然后在惰性溶剂中，在有或无脱水试剂的存在下，和硫代酰胺(10)反应，得到三唑衍生物(11)。接着，在惰性溶剂中，在碱存在下，化合物(11)和哌啶衍生物(5)反应，得到本发明化合物(12)。
在上述反应中，惰性溶剂为，例如醇例如乙醇或异丙醇；醚例如四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或这些溶剂的混合物。
碱为例如，有机胺如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；醇盐如乙醇钠；碱金属酰胺例如酰胺钠；无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。
可以通过在惰性溶剂中用氨处理化合物(12)，将其转化为本发明的化合物(13)。
在这个反应中，惰性溶剂为例如醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；乙腈；或水。
(反应式4)
Figure C9881391700121
在惰性溶剂中，在碱或酸存在下，将化合物(12)的酯基水解，得到本发明的化合物(14)。
在上述反应中，惰性溶剂为，例如醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；酮如丙酮；有机羧酸如乙酸；N，N-二甲基甲酰胺；或水。碱为例如，无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙或碳酸钠。酸为例如，无机酸如盐酸、氢溴酸或硫酸；或有机酸如三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸。
(反应式5)
Figure C9881391700131
以反应式1相同的方法，用卤化试剂先将酮(1)衍生物卤化，然后在惰性溶剂中，在碱存在下，和S-烷基异硫脲衍生物(15)反应，得到咪唑衍生物(16)。接着，在惰性溶剂中，在碱存在下，化合物(16)和哌啶衍生物(5)反应，得到本发明化合物(17)。
在上述反应中，惰性溶剂为，例如醇如乙醇或异丙醇；醚例如四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或这些溶剂的混合物。碱为例如，有机胺如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；醇盐如乙醇钠；碱金属酰胺例如酰胺钠；无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。
(反应式6)
Figure C9881391700141
在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下，在存在或不存在碱的情况下，酮衍生物(1)和哌啶衍生物(5)反应，得到氨基酮(18)。
在这个反应中，碱为例如有机胺如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。惰性溶剂为例如，醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；醇如乙醇。
然后，在惰性溶剂中，在环胺的存在下，将氨基酮(18)和N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛(19)反应，得到烯胺衍生物(20)，它和肼反应得到本发明化合物(21)。
在前述的反应中，环胺为例如，吡咯烷、哌啶、吗啉或N-甲基哌嗪。惰性溶剂为例如，醚如四氢呋喃或二噁烷；碳氢化合物例如苯或甲苯；乙腈；或N，N-二甲基甲酰胺。用于和肼反应的溶剂为，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇；醚如乙醚或四氢呋喃；碳氢化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或这些溶剂的混合物。
(反应式7)
在惰性溶剂中，非必需地在碱存在下，将烯胺衍生物(20)与甲酰胺和甲酸铵(22)的混合物、硫脲(23)或S-烷基异硫脲(14)反应，得到本发明化合物(24)。
在这个反应中，碱为例如，有机胺如三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶；无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠；或有机酸盐例如乙酸钠。惰性溶剂为例如，有机羧酸如乙酸；有机卤化物如四氯化碳或氯仿；醇如乙醇或异丙醇；醚如乙醚或四氢呋喃；碳氢化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或这些溶剂的混合物。
本发明化合物与多巴胺D4受体的亲和力高，但与多巴胺D2受体的亲和力低，即所述化合物具有优良的选择性。因此本发明化合物可以用于预防和治疗精神分裂症和与脑血管疾病或老年痴呆有关的行为障碍，它可以用作药物，不会有导致锥体束外疾病的副作用。
为了上述的目的，本发明化合物可以配制为片剂、丸剂、胶囊、颗粒、粉末、溶液、乳液、悬浮液、注射剂或其类似剂型，可以通过传统的配制方法，通过加入常规添加剂例如填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、增溶剂等来配制。
本发明化合物可以以0.1到500mg每天的剂量分一次或多次给病人经口服或非肠道给药。剂量根据疾病的种类和病人的年龄、体重和症状而变化。
实施本发明的最好方式
参考下述实施例和试验实施例来具体说明本发明。
实施例1
2-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢溴化物(化合物A-01)的制备
将10.03g 4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于40ml的乙酸中，接着加入一滴47％的氢溴酸水溶液，在30分钟内，逐滴加入8.07g溴的10ml乙酸溶液，在室温下搅拌1.5小时，减压下蒸馏掉乙酸。
向残留物中加入50ml的乙醇和3.81g的硫脲，得到的混合物回流加热5小时，再将反应混合物减压浓缩，得到晶体，从乙醇中重结晶，得到11.62g 2-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢溴化物。
M.P.185.0-187.0℃
表A列出了这个化合物和以上述同样方法得到的化合物的结构和物理性质数据。
通过用氢氧化钠水溶液或饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到表A中游离碱，如果需要，用硅胶柱色谱纯化游离碱。
实施例2
5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢氯化物(化合物A-10)的制备
将10.03g 4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于50ml的四氯化碳中，接着，在15分钟内，逐滴加入8.68g溴，在室温下搅拌1.5小时，减压下浓缩。
在100℃下，先将2.63g甲酰胺和2.53g五硫化二磷在100ml二噁烷中搅拌1.5小时，然后将上述残留物加入到此悬浮液中，减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯提取，先后用饱和的碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，然后用无水硫酸钠干燥。过滤掉干燥剂后，减压浓缩滤液，用快速柱色谱(硅胶：Wakogel C2000，洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝10∶1)进行纯化。然后用4N在乙酸乙酯中的氢氯酸溶液处理得到的游离碱，再从异丙醇中重结晶，得到3.10g 5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢氯化物。
M.P.114.5-116.5℃
表A列出了这个化合物的结构和物理性质的数据。
实施例3
2-羟基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑(化合物A-11)的制备
将20.08g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于80ml的氯仿中，接着在30分钟内，逐滴加入5.2ml溴的10ml氯仿溶液，在室温下搅拌混合物1小时，减压下浓缩。
将残留物溶于120ml的乙醇中，接着加入9.80g硫氰酸钾，回流加热并搅拌混合物1小时，减压浓缩反应混合物后，加入水，接着用乙酸乙酯提取，提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤干燥剂，将滤液碱压浓缩。
将残留物在140ml乙酸，40ml水和15ml硫酸的混合物中，搅拌加热回流3小时，将反应溶液减压浓缩后，残留物倒入冰水，接着用乙酸乙酯提取，提取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，将滤液进行减压浓缩，在残留物中加入异丙基醚进行结晶，然后用己烷-乙酸乙酯进行重结晶，得到16.40g 2-羟基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑。
M.P.140.0-141.5℃
表A列出了这个化合物的结构和物理性质的数据。
实施例4
5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯(化合物A-12)的制备
将50.00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于250ml的四氯化碳中，接着在30分钟内，逐滴加入40.30g溴，在室温下搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。
将残留物和33.20g硫代草氨酸乙酯在250ml乙醇中搅拌加热回流15小时，将反应混合物减压浓缩后，在残留物中加入乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，将滤液进行减压浓缩，用快速柱色谱(硅胶：WakogelC2000，洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝10∶1到9∶1)进行纯化。然后从异丙醚中重结晶，得到29.14g5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯。
M.P.81.5-82.5℃
表A列出了这个化合物和以同样方法得到的化合物的结构和物理性质的数据。
实施例5
2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑(化合物A-15)的制备
将2.00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于5ml的氯仿中，接着在5分钟内，逐滴加入0.52ml溴的1ml氯仿溶液，在室温下搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。
将残留物溶于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，接着加入3.50g S-甲基异硫脲氢氯化物，2.76g无水碳酸钾和0.15g碘化钠，将反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后将反应溶液倒入冰水中，再用乙醚提取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，将滤液进行减压浓缩，残留物用快速柱色谱(硅胶：WakogelC2000，洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，然后从异丙醚中重结晶，得到1.13g 2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑[2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑]。
M.P.134.0-135.0℃
实施例6
2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-01)的制备
将0.917g 2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢溴化物、0.511g 4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氢氯化物、1.5ml二异丙基乙基胺和3ml甲醇混和，并加热搅拌回流混合物12小时，将反应混合物冷却到室温，然后倒入冰水中，再用氯仿提取，用硫酸镁干燥提取液，减压蒸馏掉溶剂，然后向残留物中加入乙醚，过滤收集晶体，用乙醇重结晶，得到0.57g 2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M.P.162.0-164.0℃。
表B列出了这个化合物和以同样方法得到的化合物的结构和物理性质的数据。
如果需要，用硅胶柱色谱纯化这些化合物。
实施例7
2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-26)的制备
将0.917g 2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氢溴化物、0.441g 4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、1ml二异丙基乙基胺和4ml甲醇混和，并加热搅拌回流混合物12小时，将反应混合物冷却到室温，加入乙醇，过滤收集晶体，用氯仿-乙醇重结晶，得到0.56g 2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M.P.234.0-235.0℃。
表B列出了这个化合物和以同样方法得到的化合物的结构和物理性质的数据。
实施例8
2-羟基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-06)的制备
将0.134g 5-(2-氯代乙基)-2-羟基-4-(4-氟代苯基)噻唑、0.11g 4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氢氯化物、0.28ml二异丙基乙基胺和0.5ml甲醇混和，并加热搅拌回流混合物15小时，将反应混合物冷却到室温，减压蒸馏掉溶剂，残留物用快速色谱(硅胶：Merckkieselgel 60 230到400目，洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。用乙酸乙酯-己烷对纯化产品重结晶得到0.066g 2-羟基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M.P.186.0-188.0℃。
表B列出了这个化合物和以同样方法得到的化合物的结构和物理性质的数据。
实施例9
2-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑(化合物C-03)的制备
将0.141g 2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑、2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑、0.095g 4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、0.19ml二异丙基乙基胺和0.6ml甲醇的混合物加热并搅拌回流17小时，将反应混合物冷却到室温，减压蒸馏掉溶剂，残留物用快速色谱(硅胶：Chromatorex NHDM1020，洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化。用乙醇-己烷对纯化产品重结晶得到0.104g 2-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑{2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑}。
M.P.223.0-224.0℃。
表C列出了这个化合物和以同样方法得到的化合物的结构和物理性质的数据。
实施例10：
5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑的制备
(1)将1.5g 2-(4-氟代苯基)-2-(3-氯代丙基)-1，3-二噁烷、1.5g4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶氢氯化物、3.3ml二异丙基乙基胺和2.5ml甲醇的混合物加热并搅拌回流25小时，用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液将混合物进行分离，用氯仿提取水层，合并有机层后，再用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，残留物用快速色谱(硅胶：Merckkieselgel 60 230-400目，洗脱剂：己烷∶乙酸乙脂＝1∶2)纯化，得到0.71g 2-(4-氟代苯基)-2-[3-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]丙基]-1，3-二噁烷。
在室温下，将上述化合物在3ml 1N盐酸和4ml四氢呋喃的混合物中搅拌20小时，减压蒸馏掉溶剂后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分离残留物，并用乙酸乙酯提取水层，合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂，将残留物溶解于20ml乙酸乙酯中，并用1ml 4N的氯化氢/1，4-二噁烷溶液处理，得到0.54g 6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氢氯化物。
(2)在120℃的油浴条件下，将0.15g 6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氢氯化物、0.05g无水碳酸钾、0.36ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、0.25ml吡咯烷和0.5ml N，N-二甲基甲酰胺混合物搅拌3.5小时，将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯和水将混合物进行分离，用乙酸乙酯提取水层，合并的有机层再用氯化钠饱和水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，得到6-氟代-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亚甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩。
将上述化合物溶于2ml的甲醇中，加入0.3ml 80％肼的水溶液，将反应混合物加热回流2小时，再冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分离混合物，继续用乙酸乙酯提取水层，合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸馏掉溶剂，残留物用柱色谱(硅胶：Chromatorex NHDM1020，洗脱剂：己烷-乙酸乙酯＝1∶2)纯化。用乙酸乙酯将提纯的产品进行重结晶，得到0.02g5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑{3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑}。
M.P.162.0-163.0℃。
实施例11
6-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶的制备
以实施例10相同的方法从0.35g 6-氟-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氢氯化物开始，得到粗的6-氟-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亚甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩，将3.6ml甲酰胺、0.4g甲酸铵和0.1ml水加入到上述粗产品中，在180℃下，加热搅拌混合物1.5小时，将反应混合物冷却到室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分离，水层继续用乙酸乙酯提取，将有机层合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏掉溶剂，得到的残留物用柱色谱(硅胶：ChromatorexNHDM1020，洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，将纯化的产物用乙醚进行重结晶，得到0.04g 6-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶。
M.P.123.0-124.0℃。
Figure C9881391700231
表A
化合物号  R2       Ar         Z     Salt    m.p.(℃)
                                                      (重结晶溶剂)*1
A-01      NH2      4-F-Ph     Cl    HBr    185.0-187.0  (EtOH)
A-02      NH2      4-F-Ph     Br    HBr    162.0-164.0  (EtOH)
A-03      NH2      4-Cl-Ph    Cl    HBr    203.0-205.0  (EtOH)
A-04      NH2      4-Me-Ph    Cl    HBr    183.0-184.5  (EtOH)
A-05      NH2      Ph         Cl           128.0-129.0  (PhCH3)
A-06      NHMe      4-F-Ph     Cl    HCl    125.0-126.5   (IPA)
A-07      Me        4-F-Ph     Cl    HCl    122.5-123.5   (IPA)
A-08      Me        4-Me-Ph    Cl    HCl    141.0-143.0   (IPA)
A-09      Me        Ph         Cl    HCl    111.5-113.0   (IPE)
A-10      H         4-F-Ph     Cl    HCl    114.5-116.5   (IPA)
A-11      OH        4-F-Ph     Cl           140.0-141.5   (Hex-AcOEt)
A-12      CO2Et    4-F-Ph     Cl           81.5-82.5    (IPE)
A-13      CO2Et    4-MePh     Cl           79.0-80.0    (IPE)
A-14      CO2Et    Ph         Cl           油*2
*1：重结晶的溶剂；EtOH＝乙醇，PhCH3＝甲苯，IPA＝异丙醇，IPE＝二异丙基醚，Hex＝己烷，AcOEt＝乙酸乙酯
*2：NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.44(3H，t)，3.44(2H，d)，3.74(2H，d)，4.49(2H，q)，7.38-7.64(4H，m)
Figure C9881391700241
表B
化合物号    R2      Ar         D  E     G    Y1      m.p.(℃)
                                                             (重结晶溶剂)*1
B-01        NH2     4-F-Ph     C  CH    O    6-F    210.0-211.0(EtOH)
B-02        NH2     Ph         C  CH    O    6-F    199.0-201.0(AcOEt-Hex)
B-03        Me       4-F-Ph     C  CH    O    6-F    121.0-123.0(醚)
B-04        Me       Ph         C  CH    O    6-F    103.0-105.0(AcOEt-Hex)
B-05        H        4-F-Ph     C  CH    O    6-F    130.0-132.0(AcOEt-
                                                     醚)
B-06        OH       4-F-Ph     C  CH    O    6-F    186.0-188.0(AcOEt-Hex)
B-07        CONH2   4-F-Ph     C  CH    O    6-F    199.0-201.0(EtOH)
B-08        NH2     Ph         C  CH    S    6-F    216.0-218.0(CHCl3-EtOH)
B-09        NH2     4-F-Ph     C  CH    NH   H      203.0-203.5(EtOH)
B-10        NH2     4-Me-Ph    C  CH    NH   H      99.0-101.0(AcOEt-醚)
B-11        Me       4-F-Ph     C  CH    NH   H      165.0-167.0(AcOEt-Hex)
B-12        Me       4-F-Ph     C  CH    NH   6-F    190.0-191.0(AcOEt-
                                                     醚)
B-13        Me       4-Me-Ph    C  CH    NH   H      138.0-141.0(醚)
B-14        H        4-F-Ph     C  CH    NH   H      141.0-143.0(AcOEt-
                                                     醚)
B-15        MeNH     4-F-Ph     C  CH    NH   H      173.0-175.0(醚)
B-16        CO2Et   4-F-Ph     C  CH    NH   H      184.0-186.0(EtOH)
B-17        CO2Me   4-Me-Ph    C  CH    NH   H      194.0-196.0(AcOEt-
                                                     醚)
表B(续)
化合物号   R2      Ar       D  E    G   Y1   m.p.(℃)
                                                      (重结晶溶剂)*1
B-18       CO2Me   Ph       C  CH   NH  H    182.0-183.0(醚)
B-19       CONH2   4-F-Ph   C  CH   NH  H    206.0-209.0(AcOEt-
                                             醚)
B-20       CONH2   4-F-Ph   C  CH   NH  6-F  208.0-209.5(AcOEt-
                                             醚)
B-21       NH2     4-F-Ph   C  N    O   6-F  208.0-209.0(EtOH-Hex)
B-22       Me       4-F-Ph   C  N    O   6-F  102.0-103.0(EtOH-Hex)
B-23       NH2     4-F-Ph   C  N    S   6-F  203.0-204.0(EtOH)
B-24       NH2     4-F-Ph   C  N    NH  6-F  104.0-106.0(EtOH)
B-25       NH2     4-F-Ph   N  CH   N   5-F  282.0-284.0(CHCl3-EtOH)
B-26       NH2     4-F-Ph   N  N    N   5-F  234.0-235.0(CHCl3-EtOH)
B-27       NH2     4-Cl-Ph  N  N    N   5-F  225.0-227.0(CHCl3-EtOH)
B-28       Me       4-F-Ph   N  N    N   H    122.0-123.0(醚-Hex)
B-29       Me       4-F-Ph   N  N    N   5-F  145.0-146.0(AcOEt-Hex)
B-30       H        4-F-Ph   N  N    N   5-F  144.0-146.0(AcOEt-Hex)
*1：重结晶的溶剂；EtOH＝乙醇，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷，CHCL3＝氯仿
表C
化合   R3  X1*2  X2*2    Ar       D    E    G    Y1      m.p.(℃)
物号                                                         重结晶溶剂)*1
C-01   Me    N    NH       4-F-Ph    C    CH   O    6-F    151.0-152.0
                                                           (AcOEt-醚)
C-02   Me    N    NH       4-F-Ph    C    CH   NH   H      111.0-114.0
                                                           (AcOEt-醚)
C-03   Me    N    NH       4-F-Ph    N    N    N    5-F    223.0-224.0(EtOH-
                                                           Hex)
*1：重结晶的溶剂；CHCL3＝氯仿，EtOH＝乙醇，AcOEt＝乙酸乙酯，Hex＝己烷
*2：只列出了咪唑的一种互变异构体
试验实施例[受体结合分析]
1、多巴胺D4受体结合分析
用可以表达人D4.2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜作为受体制备品。
用[3H]螺哌隆作为[3H]-标记的配体。
用[3H]-标记的配体进行结合反应，根据在Eur.J.pharmacol。(欧洲药理杂志)，233，173(1993)所描述的以下方法进行。
人D4.2受体结合分析：在27℃下，在含有5mM EDTA、1.5mM氯化钙、5mM氯化钾、120mM氯化钠的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中，将可以表达人D4.2受体的(CHO)细胞膜、[3H]螺哌隆(0.5nM)和所进行测试的药物保温2小时。
在反应完全后，用玻璃过滤器(GF/B)将反应混合物进行抽滤，用液体闪烁光谱仪检测滤纸上的放射性。
将在10μM氟哌啶醇存在时与[3H]螺哌隆的结合反应定义为[3H]螺哌隆的非特异性(nonspecific)结合，整个结合和非特异性结合间的差异定义为特异性结合。在上述条件下，将固定浓度的[3H]螺哌隆与不同浓度的每种测试药物进行反应，得到抑制曲线，测定测试药物抑制[3H]螺哌隆结合50％[IC50]时的药物浓度，其结果见表D。
2、多巴胺D2受体结合分析
用大鼠的纹状体膜作为受体制备物。
用[3H]雷氯必利作为[3H]-标记的配体。
用[3H]-标记的配体进行结合反应，根据在Mol.，Pharmacol.(分子药理学)，43，749(1993)所描述的以下方法进行。
受体制备物的制备：在50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中将大鼠的纹状体膜进行均浆，均浆物以48,000×g离心，用Tris-盐酸缓冲液洗涤沉淀，再将洗涤后的沉淀悬浮于含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM氯化镁的50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中，得到膜制备物。
多巴胺D2受体结合分析：在25℃将膜制备物(0.5mg蛋白/ml)、[3H]雷氯必利(1nM)和所进行测试的各个药物保温1小时。
在反应完全后，用玻璃过滤器(GF/B)将反应混合物进行抽滤，用液体闪烁光谱仪检测滤纸上的放射性。
将在10μM氟哌啶醇存在时与[3H]雷氯必利的结合反应定义为[3H]雷氯必利的非特异性(nonspecific)结合，整个结合和非特异性结合间的差异定义为特异性结合。在上述条件下，将固定浓度的[3H]雷氯必利和不同浓度的每种测试药物进行反应，得到抑制曲线，测定测试药物抑制[3H]雷氯必利结合50％[IC50]时的药物浓度，其结果见表D。
表D
                            IC50(nM)
化合物号
                      D4              D2
B-01                  3.1               67.3
B-09                  2.0               81.1
B-11                  0.4               26.6
B-25                  32.0              ＞1000
B-26                  5.5               298.4
B-29                  2.4               205.7
氯氮平                130.0             394.4
工业实用性
本发明化合物与多巴胺D4受体亲和性高，但与多巴胺D2受体亲和性低，即所述化合物具有优良的辨别能力。
因此，本发明化合物可以用于预防和治疗以下疾病，例如精神分裂症和与心血管疾病或老年痴呆有关的行为障碍，并可以作为不产生锥体束外疾病副作用的药物。

Claims (5)

1、式(I)的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C988139170002C1
其中D为碳原子或氮原子，E为CH或氮原子，G为氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1为氢原子或卤原子，n为1到4的整数，而R1为下式(i)：
其中R2为氢原子、1到5个碳原子的烷基、氨基、1到5个碳原子的单烷基氨基、羟基、2到6个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基，和Ar为未取代的苯基或者被卤素或含1到5个碳原子的烷基取代的苯基，
或者R1为下式(ii)基团：
其中R3为1到5个碳原子的烷基，每个X1和X2彼此不同，为氮原子或NH基团，Ar为未取代的苯基或者被卤素或含1到5个碳原子的烷基取代的苯基，
或者R1为下式(iii)基团：
Figure C988139170003C1
其中X1和X2如上所述，Ar为未取代的苯基或者被卤素或含1到5个碳原子的烷基取代的苯基，
或者R1为下式的(iv)基团：
其中R4为氢原子、巯基或1到5个碳原子的烷硫基、Ar为未取代的苯基或者被卤素或含1到5个碳原子的烷基取代的苯基。
2、权利要求1所述的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)的结构：
Figure C988139170003C3
其中D为碳原子或氮原子，E为CH或氮原子，G为氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1为氢原子或卤原子，n为1到4的整数，R2为氢原子、1到5个碳原子的烷基、氨基、1到5个碳原子的单烷基氨基、羟基、2到6个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、或羧基的金属盐，和Ar为未取代的苯基或者被卤素或含1到5个碳原子的烷基取代的苯基)。
3、权利要求1所述的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐，其具有式(III)的结构：
其中Y1和Y2为氢原子或卤原子，R5为含有1到5个碳原子的烷基、氨基或氨基甲酰基，J为氧原子、硫原子或NH基团。
4、多巴胺D4受体拮抗剂，包括权利要求1到3任一项的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
5、权利要求1到3任一项的芳基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐用于制备作为多巴胺D4受体拮抗剂的药物的用途。
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