JP4249012B2

JP4249012B2 - 新規な２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及びこの有効成分の製法

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Publication number: JP4249012B2
Application number: JP2003515525A
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Inventors: バルコーツイヨージェフ; コータイナヂペーター; シミグヂュラ; レーヴァイヂェルヂィ; ガチャーリュイイシュトヴァーン; エヂエドアンドラーシュ; ラーツネーバイュノーゲルイユディット; パッラギカタリン; シュミットエヴァ; セーナーシュイガーボル; ミクローシュネコヴァーチュアニコー; ウェルマンヤーノシュ
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Publication date: 2009-04-02
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Description

本発明は、新規な2H-ピリダジン-3-オン誘導体、有効成分として該誘導体を含有する医薬組成物及びこの有効成分の製法に関する。この新規な化合物は神経遮断作用を有し、主として、精神分裂症の治療に使用される。

感情に関する各種の臨床像を含む精神疾患（精神分裂症、不安症、うつ病）は、医学に対する大きな課題を形成している。人口の約１％が精神分裂症で苦しんでいる。しかし、最近の薬物療法は、このような疾患の治療に関して、必ずしも完全には好適なものではない。臨床的には、精神分裂症は、病因及び薬物療法に対する反応について、根本的に異なる２つの症候群によって特徴付けられる。これらは、いわゆる、陽性又は生産的症状（幻覚、妄想）及び陰性又は欠乏的症状（情緒的な活気がなくなること、無言症）である（Crow, T.J., Brit. Med. J., 280, 66(1980)）。生産的症状の形成は、中脳辺縁ドーパミン作動系の機能亢進によるものであり（Kahn, R.S.及びDavis, K.L., The Fourth Reneration of Progress, 編者：Bloom, F.E.及びkupfer, D.J., Raves Press, ニューヨーク, p1215(1995)）、これらの症状は、いわゆる古典的な神経遮断薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）によって、良好にコントロールされる。しかし、陰性症状の場合には、中脳辺縁ドーパミン作動系の機能低下が特徴であり（Knable, M.B.及びWinberger, D.M., Psychopharmacology, 11, 123(1997)）、上述の薬剤は無効であり、さらに、これらは陰性症状の悪化の原因となりうる。主としてドーパミンＤ₂リセプター拮抗物質である、いわゆる古典的な神経遮断薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）は、これまで、治療の中心であった。その結果、上述のように、これらは多くの好ましくない副作用を有し、精神分裂症の症候群の１つ（陰性症状）においては無効である（Ellenbroek, B.A., Pharmacol. Ther., 57, 1(1993)）。

5-HT_2Aリセプターの発見（Leysenら, Biochem. Pharmacol., 27, 307(1978)）の後、これらリセプターの役割が、精神分裂症に対する治療効果において評価されている。クロザピンは、Ｄ₂リセプターよりも5-HT_2Aリセプターに強く結合し、古典的な薬剤の特徴である望ましくない副作用を持たない第１の薬剤であり、さらに、クロザピンは陰性症状をもコントロールする（Melzer, H.Y., Schizophr. Bull., 17, 263(1991)）。クロザピンに続いて、いくつかの新たな次世代神経遮断薬（例えば、オランザピン、セロクエル等）が開発されたが、クロザピンは標準的な非定型神経遮断薬と認められる。上記の新たな非定型薬剤も、精神分裂症の特徴である陽性症状（幻覚、妄想）及び陰性症状（情緒面の空疎化、無言症）に等しく有効である。

神経遮断作用を有する3-(1-置換-4-ピペリジニル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール誘導体は、論文（J. Med. Chem., 28(6), 761-769(1985)）に開示されている。抗不整脈作用を有する3(2H)-ピリダジンノン誘導体は、米国特許第5,395,934号によって知られている。

本発明の目標は、精神分裂症の両症状に対して好ましい影響を及ぼし、クロザピンよりも有効であり、錐体外路系及び内分泌系のいずれの副作用も持たない、神経遮断作用を有する新規な化合物を調製することにある。

さらに詳述すれば、本発明は、式(Ｉ)

（式中、Ｒは、水素又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｘ及びＹは、独立して、水素原子、ハロゲン原子又は式(II)

（ここで、ｎは１又は２である）で表される基であり、ただし、Ｘ及びＹの１つは、常に式(II)で表される基であり、他の１つは、水素原子又はハロゲン原子である）で表される新規な2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩に関する。

発明者らは、(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イルアルキルアミノ基によって置換された2H-ピリダジン-3-オン誘導体が非常に好ましい神経遮断作用を有し、精神分裂症の両症状の治療に使用されるとの知見を得た。

明細書及び請求の範囲において、Ｃ_1-4アルキル基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、第２級ブチル基、イソブチル基又は第３級ブチル基であり、好ましくはメチル基である。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。

式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体の薬学上好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の如き有機酸によって形成される該誘導体の無毒性の酸付加塩を意味する。

本発明の化合物の好適なサブグループは、式(Ｉ)において、Ｘが式(II)で表される基であり；Ｙが水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して限定されるものである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩でなる。

上記サブグループにおいて、特に好適な式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩は、式(Ｉ)において、Ｙが水素原子又は塩素原子を表し、Ｒが水素原子又はメチル基を意味し、Ｘが式(II)で表される基（ここで、ｎは式(Ｉ)に関連して定義される）であるものである。

本発明の化合物の他の好適なサブグループは、式(Ｉ)において、Ｙが式(II)で表される基であり；Ｘが水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して限定されるものである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩でなる。

このサブグループにおいて、特に好適な式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩は、式(Ｉ)において、Ｘが塩素原子を表し、Ｒがメチル基を意味し、Ｙが式(II)で表される基（ここで、ｎは式(Ｉ)に関連して定義される）であるものである。

上記の特に好適な化合物の中でも、下記のものが好適である：
4-クロロ-5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン、
4-クロロ-5-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン、及び
その薬学上好適な酸付加塩。

本発明の化合物は、次のようにして調製される。
ａ）式(Ｉ)において、Ｙが式(II)で表される基であり、Ｘ、Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して定義されるものである式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体を調製するため、式(III)

（式中、Ｚは脱離基であり；Ｒ、Ｙ及びｎは前記のとおりである）で表されるアルキルアミノピリダジン-3-オン誘導体を、式(IV)

で表される6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾールと反応させるか；又は
ｂ）式(Ｉ)において、Ｘが式(II)で表される基であり、Ｙ、Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して定義されるものである式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体を調製するため、式(Ｖ)

（式中、Ｚは脱離基であり；Ｒ、Ｙ及びｎは前記のとおりである）で表されるアルキルアミノピリダジン-3-オン誘導体を、式(IV)で表される6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾールと反応させるか；又は
ｃ）式(Ｉ)において、Ｘが水素原子を表し、Ｙが式(II)で表される基であり、及び／又はＹが水素原子を表し、Ｘが式(II)で表される基であり、Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して限定されるものである式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体を調製するため、式(VI)

（式中、Ｘ'及びＹ'はハロゲン原子を意味し；Ｒは前記のとおりである）で表されるジハロピリダジン-3-オン誘導体を、式(VII)

（ここで、ｎは前記のとおりである）で表されるベンゾイソオキサゾール誘導体と反応させ；及び
所望により、得られた式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体を、その薬学上好適な酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から脱離させる。

本発明のプロセスａ）、ｂ）及びｃ）は、文献（例えば、March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, 1992）から公知の方法に従って実施される。本発明のプロセスｃ）の場合、原料化合物によって、通常、式(Ｉ)型の化合物、すなわち、式(Ｉ)において、Ｘが式(II)で表される基であり、Ｙがハロゲン原子である化合物、及び、式(Ｉ)において、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが式(II)で表される基であり、Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して定義されるされるものである化合物の混合物が生成される。混合物の各成分は、分取有機化学の常法、例えば、分別結晶化によって分離される。

式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体は、その薬学上好適な酸付加塩を得るために、それ自体公知の様式で、無機酸又は有機酸と反応されるか、又は、好適な無機塩基又は有機塩基を使用して、その酸付加塩から脱離される。

原料物質として使用される式(III)及び(Ｖ)で表されるアルキルアミノピリダジン-3-オン誘導体は、国際特許出願（PCT/HU98/00054号）に開示された方法によって調製される。
式(IV)で表される6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾールは、論文（J. Med. Chem., 28(6), 761-769(1985)）に開示されている。

式(VI)で表されるジハロピリダジン-3-オン誘導体も公知である（J. Chem. Soc., 1948, 2192, 2194）。

式(VII)で表されるベンゾイソオキサゾール誘導体は、文献（Arch. Pharm., 329(1), 3-10(1996); J.Med. Chem., 28(12), 1934-1943(1985)）から公知の様式でのアミノアルキル化によって、式(IV)で表される6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾールから調製される。

式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体の薬理活性を、下記のテストについて検討した。

１．陽性症状をモデル化する方法
１.１条件回避反応（CAR）の阻止
学習条件回避反射の阻止を測定することによって、抗精神病（神経遮断）作用を評価した。教授の開始に当たり、体重120〜150ｇの雄Wistarラットを実験に使用した。実験装置は、壁によって相互に分離された２個の室（サイズ：２４cm×24.5cm×２３cm）でなる、いわゆる、シャトルボックスである。２個の室を、ゲート（サイズ：６cm×９cm）によって接続した。テストの間、動物の仕事は、適切な警告刺激があった場合に、ゲートを通って一方の室から他の室に移動して、これによって、懲罰（無条件）刺激を回避することである。警告（条件）刺激は、動物が滞在する室において出現する。条件刺激（ＣＳ）は、白色光（１Hz）の１５秒間の発光である。無条件刺激（ＵＳ）は、条件刺激の最後の５秒間で出現する強さ０.６mAの足裏へのランダムな電気ショックである。条件刺激の間におけるシャトルボックスの１個の室から他の室への通過を回避反応とみなし、一方、無条件刺激の間の通過を逃亡反応とみなした。両反応があったときに実際の刺激を停止し、試験を終了した。試行間間隔（ITI）は１５秒である。１日当たり８０回の試行を行った。学習能力を、成功した回避反応の回数／試行の総回数の比（％）として測定した。条件反射の安定化後、少なくとも７５％の能力を示した動物について、神経遮断薬の作用を測定した。テスト化合物を、毎週１回、一連の実験前１時間の時点で、ラットに投与した。各群において神経遮断薬の作用を評価する際、コントロールとして、前日における動物の能力を使用した。得られたデータから、５０％阻止用量（ＩＤ₅₀）を測定した。これらの値を表１に示す。対照物質として、クロルプロマジン（2-クロロ-10-(3-ジメチルアミノプロピル)フェノチアジン）及びクロザピン（8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン）を使用した。

表１
条件回避反応の阻止

化合物（実施例番号）条件反射，ＩＤ ₅₀ （mg/kg）
１０.７
２５.８
４０.３〜０.５
５ ≦３.０
クロルプロマジン１３.２
クロザピン２１.３

表１に示した結果は、テストして本発明の各化合物が、条件回避反応を効果的に阻止したことを示している。その効力は、対照の分子のものを少なくとも１桁上回るものである。

１.２マウスに関するアポモルフィン常同症及びクライミングの阻止
実験では、体重２０〜２４ｇの雄NMRIマウスを使用した。動物を、それぞれ、キャリヤー及びテスト物質（２０ml(容量)／kg(体重））にて処置し、３０分後、馴化のため、動物を、パイレックス（登録商標）ガラスによって覆うことができるワイヤースクリーンケージ（サイズ：１２cm×１２cm×１２cm）に入れた。３０分後、塩酸アポモルフィン１ml/kgを、動物に、容量１０ml/kgで皮下投与した。アポモルフィンでの処置直後に常同化された行動の測定を開始し、２５分間続けた。５つの等級をもつスケール手段によって測定を実施した。５つ等級は次のとおりである。
０ポイント：コントロールの動物のものに相当する正常な行動
１ポイント：永続的な探査活動；嗅ぎまわる又は時折、頭部を横向きに動かす行動
２ポイント：激しく、連続して頭部を動かす又は嗅ぎまわる行動；定期的な探査活動
３ポイント：時折、なめる、かみつく又はかじる行動；激しく嗅ぎまわること又は頭部を動かすことを交互に行う行動；非常に短い時間の自発運動
４ポイント：全く自発運動又は探査活動を行うことなく、同一の位置において、連続して、激しくなめる及び／又はかじる行動

マウスが垂直壁に少なくとも３肢で上った時の状態を、クライミングとみなした。イエス／ノー（＋／−）を基準として、最後の１０分間で評価を行った。

常同症の評価：各動物において、観察の間に得られた最高ポイントを考慮し、それぞれ記録した。最大ポイント値から、各群に関する平均値を算定し、作用を％で算定するため、この平均値を、コントロール群の平均値と関連させた。これらの値から、用量対作用の関係に基づき、直線回帰によってＩＤ₅₀（阻止５０％を生ずる用量）を算定した。

クライミングの評価：阻止作用を評価する際、クライミングを示した動物の数を考慮した。各群における頻度を算定し、コントロール群に関して得られた結果を100％として、作用を％として測定した。作用（％）から、ＥＤ₅₀（動物の５０％において阻止を生ずる用量）の値を、Litchfield及びWilcoxon（J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99(1949)）に従って、用量対作用の関係に基づいて算定した。

得られた結果を表２に要約する。この場合も、対照物質として、クロルプロマジン及びクロザピンを使用した。

表２
アポモルフィン惹起常同症及びクライミングの阻止

化合物(実施例番号) 常同症の阻止, ID ₅₀ (mg/kg) クライミングの阻止, ED ₅₀ (mg/kg)
１０.４０.３
２２.００.６
３１.２０.８
４０.２０.０６
５２.００.６
クロルプロマジン６.８６.１
クロザピン３５.４１１.８

表２のデータから、本発明の化合物が、対照物質のものよりも多少低い用量において、アポモルフィンによって惹起される行動反応と拮抗することが理解される。非定型クロザピンと同様に、テストした新規な化合物は、常同症に対するよりも効果的にクライミング反応を阻止した。

２．陰性症状をモデル化するテスト
２.１フェンシクリジン（PCP）によって惹起される自発運動過剰症の阻止
１個の通路当たり動物１匹を使用し、通路１０個の「デジタル形運動測定装置」にて実験を行った。各測定部位（サイズ４４cm×８cm×１０cmのボックス）において、３個の平行の赤外光ビームの遮断（装置によって記録する）によって、動物の動きを表示した。テストに供する化合物及びキャリヤーを経口投与（２０ml/kg）後６０分の時点で、それぞれ、フェンシクリジン（1-(1-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン）３mg/kgを、用量１０ml/kgで、動物に腹腔内投与した。１５分後、処置した動物を装置に入れ、４５分後、各通路における赤外光の遮断回数を読みとった。各テスト群としてマウス１０匹を使用した。評価の間、各テスト群において平均値を算定し、コントロール群の平均値を100％として、作用を決定した。作用（％）から、ＩＤ₅₀の値を、用量対作用の関係に基づいて、直線回帰によって算定した。得られた結果を表３に示す。対照物質として、ハロペリドール（4-(4-クロロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノン）及びクロザピンを使用した。

表３
フェンシクリジンによって惹起される自発運動過剰症の阻止

化合物（実施例番号）ＩＤ ₅₀ （mg/kg）
１０.４
４０.０７
５０.４６
６０.９
７０.４
８０.２
９１.４
ハロペリドール１.２
クロザピン２.９

表３から、本発明のテストした化合物は、対照物質よりも多少効果的にフェンシクリジンによって惹起される行動の増大を阻止したことが理解される。

３．cataleptogenous作用
Morpurgoの方法（Morpurgo, C., Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 84(1962)）に従って、cataleptogenous作用を検討した。実験では、体重220〜240ｇの雄Wistarラットを使用した。１匹ずつ、ラットの前肢をゴムストッパーの上に置き、動物が異常な姿勢にどのように耐えうるかを観察した。正常な（非カタレプシー）動物は、測定時間１０秒の間にストッパーから足を離す。この測定時間の間、動物が足をストッパーの上に維持したままの場合、筋緊張症を伴うこの硬直した状態をカタレプシーと評価する。テストした各化合物について、最小有効量（MED）を測定した。得られた結果を表４に示す。対照物質として、ハロペリドール及びリスペリドン（3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジニル]エチル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン）を使用した。カタレプシーを惹起する用量及び条件回避反応（CAR）の阻止を特徴付けるＩＤ₅₀値の比も表４に示している。

表４
cataleptogenous作用

化合物（実施例番号） MED ₅₀ （mg/kg）p.o. 比Cat/CAR（MED/ID ₅₀ ）
４３約６
５１０＞３
６＞３０
７〜３０
８〜１０
９＞１０
ハロペリドール１１.６
リスペリドン１２

表４のデータから、本発明の化合物が対照物質よりも明らかに高い用量範囲（差異は少なくとも３倍である）においてカタレプシーを惹起することが明らかである。治療上の用量範囲及びカタレプシーを惹起する用量の比較から、式(Ｉ)で表される化合物が、対照物質よりもかなり有利な副作用プロフィールを有していることが明らかである。

４．心臓毒性作用
心臓毒性作用を、ウサギの単離した右心室乳頭筋においてインビトロ測定した。

方法
Hacketらの変法を使用した（Hacket, A.M., Mc Donald S.J., P., Schweingruber, F.及びGartwaite, S.M.: 抗不整脈薬を特徴付ける簡単なインビトロ法, J. Pharmacol. Methods, 23, 107-116, 1990）。

ウサギの単離した右心室乳頭筋において、有効不応期（ERP）をインビトロ測定した。
体重２.５〜３.２kgのNew Zealandウサギから得た乳頭筋プレパラートの収縮を評価した。収縮（１Hzで同じペース）を、４チャンネルHugo Sachs装置によって記録した。テスト化合物又は対照の作用を、濃度１μMで測定した。

化合物がEPRを明らかに（ｐ＜0.01又はｐ＜0.001）延長する場合、作用を心臓毒性とみなした。

結果を表５に要約する。

表５

化合物（実施例番号） ERP(１μM)の変化(％)
４１１.１±１.７
５５.３±０.４
６６.１±１.９
８１.５±１.５
９０.４±１.１
リスペリドンル３４.８±４.８***
イロペリドン３１.９±７.８**

注 **：ｐ＜0.01； ***：ｐ＜0.001 vs.ベースライン

驚くべきことには、本発明の化合物は、ベンゾイソオキサゾール構造部分を含有するとの事実にもかかわらず、濃度１μMにおいて、心臓毒作用を有していない。構造的に類似する対照物質リスペリドン及びイロペリドンは、相当の、かつ顕著な心臓毒性を示した。

要約すると、本発明の化合物は、精神及び情緒面の障害を伴う疾患の治療に有効であるといえる。新規な化合物は、精神分裂症の陽性及び陰性症状の両方に対して顕著な治療有効性を有している。これは、条件回避反応を測定するテスト、フェンシクリジンの作用の阻止と共に、アポモルフィンによって惹起される相互作用テストにおいて得られた結果によって支持される。すなわち、フェンシクリジンは、精神分裂症の欠乏的症状に非常に類似した精神病的症状をヒトにおいて惹起できる。従って、テストで使用したPCPモデルは、陰性症状に関する作用の評価に特に適している（Steinpreis, R.E., Behav. Brain Res., 74, 1-2, 45(1995)）。検査した新規な化合物が、常同症行動よりもかなり低い用量範囲において、アポモルフィンによって惹起されるクライミング反応を阻止することが特に顕著である。文献記載のデータによれば、アポモルフィン常同症の阻止は、線状体ドーパミンリセプターの遮断に関連し、一方、クライミングの阻止は、中隔側坐核のドーパミンリセプターの遮断に関連する（Costallら, Eur. J. Pharmacol., 50, 39(1978)）ため、このような知見は重要である。その結果、本発明の化合物は、治療用量において、錐体外路系の副作用を惹起しないことが予測される。

本発明の化合物は、ベンゾイソオキサゾールの構造要素にもかかわらず、心臓毒作用を持たないことが見出された。

上記テストに基づき、本発明の化合物及びその薬学上好適な酸付加塩は、医薬組成物における有効成分として使用される。

さらに、本発明は、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩及び１以上の一般的なキャリヤーを含有する医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、一般に、有効成分０.１〜９５質量％、好ましくは１〜５０質量％、好適には５〜３０質量％を含有する。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、直腸又は経皮投与又は局所投与に適しており、固状又は液状である。

経口投与に適する固体医薬組成物は、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコーティング錠剤、マイクロカプセル等であり、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等の如き結合剤；ラクトース、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム等の如き賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等の如き打錠用助剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の如き湿潤剤をキャリヤーとして含有できる。

経口投与に適する液状医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等の如き懸濁化剤；モノオレイン酸ソルビタン等の如き乳化剤；水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等の如き溶媒；ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル等の如き保存料をキャリヤーとして含有できる。

非経口投与に適する医薬組成物は、一般に、有効成分の殺菌溶液でなる。

上記の剤形及び他の剤形は、それ自体公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA(1990)参照）。

医薬組成物は、一般に、用量単位を含有する。大人の患者の代表的な用量は、１日、体重１kg当たり、式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩０.１〜1000mgである。日用量は、１回で又は数回に分けて投与される。実際の用量は、多数のファクターに左右され、医師によって決定される。

医薬組成物は、式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩を１以上のキャリヤーと混合し、得られた混合物を、それ自体公知の様式で、医薬組成物に変換することによって調製される。使用できる方法は、文献、例えば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesから公知である。

本発明の医薬組成物の１つのサブグループは、有効成分として、式(Ｉ)において、Ｘが式(II)で表される基であり；Ｙが水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して定義されるものである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する。

このサブグループにおいて、好適な医薬組成物は、有効成分として、式(Ｉ)において、Ｒが水素原子又はメチル基を意味し、Ｙが水素原子又は塩素原子を表し、Ｘ及びｎが上記のとおりである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する。

本発明の医薬組成物の他のサブグループは、有効成分として、式(Ｉ)において、Ｘが水素原子又はハロゲン原子であり；Ｙが式(II)で表される基であり；Ｒ及びｎが式(Ｉ)に関連して定義されるものである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩含有する。

このサブグループにおいて、好適な医薬組成物は、有効成分として、式(Ｉ)において、Ｒが水素原子又はメチル基を意味し、Ｘが水素原子又は塩素原子を表し、Ｙ及びｎが上記のとおりである、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する。

特に好適な医薬組成物は、有効成分として、4-クロロ-5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン、4-クロロ-5-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン、又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する。

本発明は、式(Ｉ)で表される化合物又はその薬学上好適な酸付加塩の、神経遮断作用を有する医薬組成物の製造における使用にも関する。

さらに、本発明は、式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩の非毒性量を、精神及び情緒面の障害を伴う疾患、特に精神分裂症に罹った患者に投与する治療法に関する。

本発明を、下記の実施例によって、さらに説明する。

4-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-5-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミン１.５ｇ（５.７ミリモル）、ジオキサン５０cm³、4,5-ジクロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン0.93ｇ（５.２ミリモル）及び炭酸カリウム1.38ｇの混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を濾過し、蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン及びアセトンの３：１混合物を溶媒として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、乾燥させた。

このようにして、題記の化合物0.74ｇ（35.4％）が得られた。

融点：108〜109℃
ＩＲ（KBr）：3290, 1630, 1607, 1554
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：7.76(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.24(dd, J₁=1.7Hz, J₂=8.5Hz, 1H), 7.70(〜dt, J_d=1.8Hz, J_t=8.8Hz, 1H), 6.47(b, 1H), 3.91(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.08(m, 3H), 2.72(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.03(m, 4H)
¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：164.07(d, J=251.0Hz), 163.81, 160.83, 156.37, 139.79, 139.07, 122.81, 117.15, 112.37(d, J=25.6Hz), 97.38(d, J=26.7Hz), 57.44, 53.06, 40.53, 39.93, 34.34, 30.31

4-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-5-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
4-(3-ブロモプロピルアミノ)-5-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン1.12ｇ（４ミリモル）、アセトニトリル２０cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール1.05ｇ（４.８ミリモル）及びトリエチルアミン0.87cm³の混合物を、撹拌下で、２時間沸騰させた。ついで、反応混合物を蒸発させ、粗製生成物に水３０cm³を添加した。水相を、各回、酢酸エチル３０cm³を使用して３回抽出した。合わせた有機相を、各回、水３０cm³を使用して２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発させ、得られた粗製生成物を２-プロパノールから再結晶した。

このようにして、題記の生成物１.１ｇ（65.8％）が得られた。

融点：117〜119℃
Ｃ₂₀Ｈ₂₃ClＦＮ₅Ｏ₂（419.89）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 57.21％, Ｈ 5.52％, Ｎ 16.68％, Cl 8.44％
測定値：Ｃ 56.94％, Ｈ 5.50％, Ｎ 16.57％, Cl 8.43％
ＩＲ（KBr）：3200, 1611, 1493
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：8.16(bdd, J₁=5.3Hz, J₂=8.3Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.04(〜td, J_d=2.1Hz, J_t=8.9Hz, 1H), 3.92(〜q, J=6.1Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.14(m, 3H), 2.58(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.85(m, 2H)
¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：164.11(d, J=250.6Hz), 164.02(d, J=13.4Hz), 161.23, 156.48, 139.92, 139.45, 123.70(d, J=10.7Hz), 117.15, 112.15(d, J=24.8Hz), 105.82, 97.21(d, J=26.7Hz), 57.28, 53.73, 44.06, 39.88, 34.73, 30.01, 26.49

4-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-5-クロロ-2H-ピリダジン-3-オンの調製
4-(3-ブロモプロピルアミノ)-5-クロロ-2H-ピリダジン-3-オン4.32ｇ（１６ミリモル）、アセトン８０cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール4.11ｇ（16.8ミリモル）、炭酸カリウム4.48ｇ（３２ミリモル）及びヨウ化カリウム0.27ｇ（１.６ミリモル）の混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を蒸発させ、粗製生成物を、ヘキサン、酢酸エチル及びメタノールの１：１：０.２混合物を溶媒として使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁化させ、濾過し、乾燥させた。

このようにして、題記の化合物1.94ｇ（30.0％）が得られた。

融点：198〜200℃
Ｃ₁₉Ｈ₂₁ClＦＮ₅Ｏ₂に関する元素分析：
理論値：Ｃ 56.23％, Ｈ 5.22％, Ｎ 17.26％, Cl 8.74％
測定値：Ｃ 55.80％, Ｈ 5.17％, Ｎ 16.99％, Cl 8.52％
ＩＲ（KBr）：3348, 1615, 1494
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：12.82(s, 1H), 8.22(bdd, J₁=5.6Hz, J₂=8.2Hz, 1H), 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32(m, 3H), 3.81(m, 2H), 3.4〜3.0(m, 5H), 2.4〜2.0(m, 6H), 1.84(m, 2H)
¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：166.05(d, J=250.3Hz), 163.15(d, J=14.5Hz), 161.22, 156.94, 140.03, 139.53, 124.05(d, J=11.1Hz), 117.19, 112.55(d, J=25.3Hz), 105.43, 97.20(d, J=27.5Hz), 56.06, 52.95, 42.74, 33.51, 29.53, 26.73

4-クロロ-5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
4-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン１.９ｇ（８.６ミリモル）、アセトニトリル４０cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール2.07ｇ（９.４ミリモル）、炭酸カリウム2.36ｇ（３２ミリモル）及びヨウ化カリウム0.17ｇ（１.６ミリモル）の混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を、硫酸マグネシウムを含有する炭素床を通して濾過し、有機相を蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後、有機相を蒸発させ、得られた粗製生成物を酢酸エチルから再結晶した。

このようにして、題記の化合物２.８ｇ（80.5％）が得られた。

融点：145〜147℃
Ｃ₁₉Ｈ₂₁ClＦＮ₅Ｏ₂（405.86）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 56.23％, Ｈ 5.22％, Ｎ 17.26％, Cl 8.74％
測定値：Ｃ 55.73％, Ｈ 5.26％, Ｎ 16.98％, Cl 8.89％
ＩＲ（KBr）：3278, 1635, 1616
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：7.66(dd, J₁=5.1Hz, J₂=8.7Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.25(dd, J₁=2.1Hz, J₂=8.5Hz, 1H), 7.07(〜td, J_d=2.1Hz, J_t=8.8Hz, 1H), 5.62(bt, 1H), 3.76(s, 3H), 3.40(〜q, J=5.6Hz, 2H), 3.13(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.75(t, J=6.0Hz, 2H), 2.32(m, 2H), 2.10(m, 4H)
¹³C-NMR（CDCl₃, i400）：164.03(d, J=250.6Hz), 163.81(d, J=13.4Hz), 160.71, 157.75, 144.04, 125.62, 122.35(d, J=11.1Hz), 117.13, 112.39(d, J=25.6Hz), 107.40, 97.40(d, J=27.1Hz), 56.02, 52.92, 40.11, 39.23, 34.20, 30.48

4-クロロ-5-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
4-クロロ-5-(2-クロロプロピルアミノ)-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン２.４ｇ（１０ミリモル）、アセトニトリル４０cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール2.46ｇ（１１ミリモル）、炭酸カリウム２.８ｇ及びヨウ化カリウム0.18ｇの混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過した物質を、撹拌下、水100cm³に懸濁させ、再度、濾過した。濾取した粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。

このようにして、題記の化合物２.４ｇ（57.3％）が得られた。

融点200〜202℃
Ｃ₂₀Ｈ₂₃ClＦＮ₅Ｏ₂（419.89）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 57.21％, Ｈ 5.52％, Ｎ 16.68％, Cl 8.44％
測定値：Ｃ 56.78％, Ｈ 5.48％, Ｎ 16.38％, Cl 8.44％
ＩＲ（KBr）：3348, 1606
¹H-NMR（DMSO-d₆, i400）：8.00(dd, J₁=5.3Hz, J₂=8.7Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68(dd, J₁=2.1Hz, J₂=9.1Hz, 1H), 7.28(〜dtm, J_d=2.1Hz, J_t=9.0Hz, 1H), 6.94(bt, J=5.7Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 3.42(〜q, J=6.1Hz, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H), 2.43(t, J=6.3Hz, 2H), 2.07(m, 4H), 1.89(m, 2H), 1.74(〜qn, J=6.4Hz, 2H)
¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.81(d, J=248.0Hz), 163.15(d, J=14.1Hz), 161.56, 156.92, 144.84, 126.58, 123.89(d, J=11.1Hz), 117.44, 112.65(d, J=25.2Hz), 104.34, 97.27(d, J=27.5Hz), 56.07, 53.18, 41.66, 39.59, 33.52, 30.20, 26.08

5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
5-(2-クロロエチルアミノ)-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン3.67ｇ（16.4ミリモル）、アセトニトリル９０cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール4.05ｇ（18.4ミリモル）、炭酸カリウム6.84ｇ及びヨウ化カリウム0.37ｇの混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過した物質に水100cm³を添加し、水相を、各回、ジクロロメタン５０cm³を使用して５回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過した。得られた粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。

このようにして、題記の化合物３.４ｇ（55.9％）が得られた。

融点：200〜202℃
Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₅Ｏ₂（371.42）に関する元素分析：
理論値：Ｃ 61.44％, Ｈ 5.97％, Ｎ 18.86％
測定値：Ｃ 62.00％, Ｈ 5.98％, Ｎ 18.84％
ＩＲ（KBr）：3261, 1620, 1571, 1114
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：8.01(dd, J₁=5.4Hz, J₂=8.6Hz, 1H), 7.68(dd, J₁=2.1Hz, J₂=9.1Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.28(dd, J₁=2.1Hz, J₂=8.5Hz, 1H), 6.80(bt, J=5.9Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.16(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.84(m, 2H)
¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.80(d, J=247.6Hz), 163.16(d, J=14.1Hz), 161.52, 161.03, 149.17, 131.01, 123.95(d, J=11.4Hz), 117.44, 112.65(d, J=25.2Hz), 97.50(d, J=27.5Hz), 94.40, 56.11, 53.16, 39.49, 38.29, 33.54, 30.22

5-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの調製
5-(3-クロロプロピルアミノ)-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン塩酸塩4.12ｇ（17.3ミリモル）、アセトニトリル100cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール4.29ｇ（19.5ミリモル）、炭酸カリウム7.24ｇ及びヨウ化カリウム0.39ｇの混合物を、撹拌下で、２４時間沸騰させた。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過した物質に水150cm³を添加し、各回、ジクロロメタン９０cm³を使用して、水相を５回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、活性炭を通して濾過した。有機相を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、ついで、濾過した。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。

このようにして、題記の化合物4.14ｇ（62.2％）が得られた。

融点：163〜165℃
Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₅Ｏ₂（385.44）関する元素分析：
理論値：Ｃ 62.32％, Ｈ 6.28％, Ｎ 18.17％
測定値：Ｃ 62.18％, Ｈ 6.27％, Ｎ 18.09％
ＩＲ（KBr）：3264, 1624, 1591, 1119
¹H-NMR（CDCl₃, i400）：7.71(dd, J₁=5.0Hz, J₂=8.7Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.26(dd, J₁=2.1Hz, J₂=8.4Hz, 1H), 7.10(dt, J_d=2.1Hz, J_t=8.8Hz, 1H), 6.48(b, 1H), 5.65(d, J=2.7Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.22(m, 5H), 2.72(m, 2), 2.42(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.93(m, 2H)
¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：164.26(d, J=251.8Hz), 164.00(d, J=13.7Hz), 162.23, 160.42, 148.81, 130.69, 122.29(d, J=11.1Hz), 117.22, 112.61(d, J=25.2Hz), 97.52(d, J=26.7Hz), 96.38, 57.21, 53.22, 42.31, 38.94, 33.70, 30.16, 23.92

5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-4-クロロ-2H-ピリダジン-3-オンの調製
5-(3-ブロモエチルアミノ)-4-クロロ-2H-ピリダジン-3-オン５.６ｇ（22.2ミリモル）、無水ジメチルホルムアミド１６cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール5.62ｇ（25.5ミリモル）、トリエチルアミン8.85cm³及びヨウ化カリウム0.44ｇの混合物を、６０℃において２時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、水５０cm³中に炭酸ナトリウム5.46ｇを含有する溶液を１滴ずつ添加した。混合物を３０分間攪拌し、得られた懸濁液を濾過し、濾過によって分離した物質を、各回、水２０cm³を使用して３回洗浄した。得られた粗製生成物を、沸騰させながら、アセトニトリル及び水の９：１混合物に溶解させ、熱時濾過し、母液を初期容量の１/３まで蒸発させた。ついで、母液を氷にて冷却し、２時間攪拌した。得られた結晶を濾取した。

このようにして、題記の化合物6.75ｇ（77.6％）が得られた。

融点：229〜231℃
Ｃ₁₈Ｈ₁₉ClＦＮ₅Ｏ₂（391.84）関する元素分析：
理論値：Ｃ 55.18％, Ｈ 4.89％, Cl 9.05％, Ｎ 17.87％
測定値：Ｃ 54.79％, Ｈ 4.94％, Cl 8.75％, Ｎ 17.56％
ＩＲ（KBr）：3305, 3141, 1641, 1607
¹H-NMR（DMSO-d₆, i400）：12.58(bs, 1H), 7.96(dd, J₁=5.3Hz, J₂=8.8Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.68(dd, J₁=2.1Hz, J₂=9.1Hz, 1H), 7.30(〜td, J_d=2.1Hz, J_t=9.1Hz, 1H), 6.42(bt, J=5.9Hz, 1H), 3.47(〜q, J=6.1Hz, 2H), 3.15(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.57(t, J=6.2Hz, 2H), 2.23(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.80(m, 2H)
¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.79(d, J=248.0Hz), 163.18(d, J=14.1Hz), 161.46, 157.98, 145.28, 128.09, 127.96, 123.90(d, J=11.0Hz), 123.80(d, J=8.7Hz), 117.37(d, J=0.8Hz), 112.72(d, J=24.0Hz), 112.66(d, J=24.8Hz), 104.40, 97.61(d, J=27.1Hz), 97.45(d, J=27.5Hz), 57.23, 57.40, 53.12, 39.70, 33.54, 33.44, 30.40

5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2H-ピリダジン-3-オンの調製
5-(2-クロロエチルアミノ)-2H-ピリダジン-3-オン塩酸塩2.72ｇ（12.9ミリモル）、無水ジメチルホルムアミド１１cm³、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾール５.０ｇ（22.7ミリモル）、トリエチルアミン６.３cm³及びヨウ化カリウム0.21ｇの混合物を、還流温度において８時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。母液に、水４０cm³中に炭酸水素ナトリウム２.６ｇを含有する溶液を１滴ずつ添加した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタン100mlに懸濁させ、３０分間攪拌し、再度、濾過した。得られた粗製生成物を、水及びアセトニトリルの４：１混合物から再結晶した。生成した結晶を濾取した。

このようにして、題記の化合物2.98ｇ（64.6％）が得られた。

融点：９７〜９９℃
Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏ₂（357.39）関する元素分析：
理論値：Ｃ 60.49％, Ｈ 5.64％, Ｎ 19.60％
測定値：Ｃ 59.97％, Ｈ 5.74％, Ｎ 19.28％
ＩＲ（KBr）:3261, 1616, 1272, 1176
¹H-NMR（DMSO-d₆, i400）：11.92(bs, 1H), 8.00(dd, J₁=5.0Hz, J₂=8.8Hz, 1H), 7.68(dd, J₁=2.2Hz, J₂=9.2Hz, 1H), 7.52(d, J=2.6Hz, 1H), 7.28(td, J_d=2.2Hz, J_t=9.0Hz, 1H), 6.84(bt, J=5.2Hz, 1H), 5.42(d, J=2.4Hz, 1H), 3.15(m, 1H), 3.01(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.56(t, J=6.5Hz, 2H), 2.20(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.87(m, 2H)
¹³C-NMR（DMSO-d₆, i400）：163.80(d, J=248.0Hz), 163.18(d, J=14.1Hz), 162.34, 161.5, 149.43, 131.67, 123.93(d, J=11.4Hz), 117.42, 112.64(d, J=25.2Hz), 97.49(d, J=27.1Hz), 94.36, 56.10, 57.40, 53.16, 39.37, 33.56, 30.22

Claims

式(Ｉ)

（式中、Ｒは水素又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｘ及びＹは、独立して、水素原子、ハロゲン原子又は式(II)

（ここで、ｎは１又は２である）で表される基であり、ただし、Ｘ及びＹの１つは、常に式(II)で表される基であり、他の１つは、水素原子又はハロゲン原子である）で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩。
Ｒが水素又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｘが水素又はハロゲンであり；Ｙが式(II)で表される基であり；及びｎが１又は２である請求項１記載の式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩。
Ｒがメチル基であり；Ｘが塩素であり；Ｙが式(II)で表される基であり；及びｎが１又は２である請求項２記載の化合物及びその薬学上好適な酸付加塩。
4-クロロ-5-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン及びその薬学上好適な酸付加塩である請求項３記載の化合物。
4-クロロ-5-{3-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピルアミノ}-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン及びその薬学上好適な酸付加塩である請求項３記載の化合物。
Ｒが水素又はＣ_1-4アルキル基であり；Ｘが式(II)で表される基であり；Ｙが水素又はハロゲンであり；及びｎが１又は２である請求項１記載の式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩。
Ｒが水素又はメチル基であり；Ｘが式(II)で表される基であり；Ｙが塩素であり；及びｎが１又は２である請求項６記載の2H-ピリダジン-3-オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩。
請求項１記載の式(Ｉ)で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体であって、Ｙが式 (II) で表される基であり、Ｘ、Ｒ及びｎが請求項１において定義されたとおりである2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、式(III)

（式中、Ｚは脱離基であり；Ｒ、Ｘ及びｎは前記のとおりである）で表されるアルキルアミノピリダジン-3-オン誘導体を、式(IV)

で表される6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソオキサゾールと反応させ；及び
所望により、得られた式(Ｉ)で表される2H-ピリダジン-3-オン誘導体を、その薬学上好適な酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から脱離させることを特徴とする2H-ピリダジン-3-オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩の製法。
請求項１記載の式 ( Ｉ ) で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体であって、Ｘが式 (II) で表される基であり、Ｙ、Ｒ及びｎが請求項１において定義されたとおりである 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、式 ( Ｖ )

（式中、Ｚは脱離基であり；Ｒ、Ｙ及びｎは前記のとおりである）で表されるアルキルアミノピリダジン -3- オン誘導体を、式 (IV)

で表される 6- フルオロ -3- ピペリジン -4- イル -1,2- ベンゾイソオキサゾールと反応させ；及び
所望により、得られた式 ( Ｉ ) で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体を、その薬学上好適な酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から脱離させることを特徴とする 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩の製法。
請求項１記載の式 ( Ｉ ) で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体であって、Ｘが水素原子を表し、Ｙが式 (II) で表される基であるか、又はＹが水素原子を表し、Ｘが式 (II) で表される基であり、Ｒ及びｎが請求項１において定義されたとおりである 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を製造する方法であって、式 (VI)

（式中、Ｘ ' 及びＹ ' はハロゲン原子を意味し；Ｒは前記のとおりである）で表されるジハロピリダジン -3- オン誘導体を、式 (VII)

（ここで、ｎは前記のとおりである）で表されるベンゾイソオキサゾール誘導体と反応させ；及び
所望により、得られた式 ( Ｉ ) で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体を、その薬学上好適な酸付加塩に変換するか、又はその酸付加塩から脱離させることを特徴とする 2H- ピリダジン -3- オン誘導体及びその薬学上好適な酸付加塩の製法。
一般的なキャリヤーに加えて、請求項１記載の式 ( Ｉ ) （式中、ｎ、Ｒ、Ｘ及びＹは請求項１において定義したとおりである）で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
有効成分として、式 ( Ｉ ) （式中、ｎ、Ｒ、Ｘ及びＹは請求項２において定義したとおりである）で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項１１記載の医薬組成物。
有効成分として、式 ( Ｉ ) （式中、ｎ、Ｒ、Ｘ及びＹは請求項３において定義したとおりである）で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項１１記載の医薬組成物。
有効成分として、 4- クロロ -5-{2-[4-(6- フルオロ -1,2- ベンゾイソオキサゾール -3- イル ) ピペリジン -1- イル ] エチルアミノ }-2- メチル -2H- ピリダジン -3- オン又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項１１記載の医薬組成物。
有効成分として、 4- クロロ -5-{3-[4-(6- フルオロ -1,2- ベンゾイソオキサゾール -3- イル ) ピペリジン -1- イル ] プロピルアミノ }-2- メチル -2H- ピリダジン -3- オン又はその薬学上好適な酸付加塩を含有する請求項１１記載の医薬組成物。
神経遮断作用を有する医薬組成物の製造における、請求項１記載の式 ( Ｉ ) （式中、ｎ、Ｒ、Ｘ及びＹは請求項１において定義したとおりである）で表される 2H- ピリダジン -3- オン誘導体又はその薬学上好適な酸付加塩の使用。