JP2006500363A - 置換ピロロピリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の分野
本発明は、新規2−ヘテロアリール− および2−アリール−7−アザインドール [2−(ヘテロ)アリール−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン]誘導体、その製造方法、その中間体、それらを含む医薬組成物、治療におけるそれらの使用に関する。
本発明は、新規2−ヘテロアリール− および2−アリール−7−アザインドール [2−(ヘテロ)アリール−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン]誘導体、その製造方法、その中間体、それらを含む医薬組成物、治療におけるそれらの使用に関する。
本発明の背景
誘導型T細胞キナーゼ(Itk)は、細胞質型蛋白質チロシン・キナーゼのTec−ファミリーのメンバーである。哺乳動物において、このファミリーはまた、Btk、Tec、Bmx、およびTxkを含む。これらのキナーゼは、他の細胞質型チロシン・キナーゼ、およびセリン/トレオニン・キナーゼ、脂質キナーゼ、および小G蛋白質によって得られるシグナルを統合する、種々の免疫細胞機能を制御する。
誘導型T細胞キナーゼ(Itk)は、細胞質型蛋白質チロシン・キナーゼのTec−ファミリーのメンバーである。哺乳動物において、このファミリーはまた、Btk、Tec、Bmx、およびTxkを含む。これらのキナーゼは、他の細胞質型チロシン・キナーゼ、およびセリン/トレオニン・キナーゼ、脂質キナーゼ、および小G蛋白質によって得られるシグナルを統合する、種々の免疫細胞機能を制御する。
Tec−ファミリー・キナーゼは、下記の一般的な構造:N−末端プレクストリン相同(PH)ドメイン、Btkモチーフを含むTec−相同ドメイン、および1個もしくは2個のプロリン・リッチ(PR)モチーフ、SH3ドメイン、SH2ドメイン、およびc−末端触媒(SH1)ドメインを有する。これらのキナーゼは、TecおよびBmxが内皮細胞で検出される以外は、専ら造血組織において発現される。細胞の分布は、Tecファミリーのメンバーで異なっている。例えば、Itkは、T細胞、NK細胞、および肥満細胞によって発現され、一方Btkは、T細胞を除く全ての造血細胞によって発現される。従って、造血細胞は、1個もしくは数個のTecファミリー・キナーゼを発現し得る。例えば、T細胞は、Itk、Tec、およびTxkを発現し、肥満細胞は、Btk、Itk、およびTecを発現する。
Btkは、そのX関連無ガンマグロブリン血症(XLA)との関与のために、Tec−ファミリー・キナーゼの中で、抜きでて最も広く研究されており、そしてBtkは、現在、既知のヒトの表現型を有する唯一のTec−ファミリー・キナーゼである。XLA患者は、成熟B細胞が実質的に欠けており、そのIgレベルは、著しく減少している。
Itk−/−マウスは、T細胞活性化および分化における欠損を示している。Tヘルパー2(Th2)分化は、これらのマウスにおいて阻害されている。一方、Th1分化は、明らかに影響を受けていない。
Itk−/−マウスは、T細胞活性化および分化における欠損を示している。Tヘルパー2(Th2)分化は、これらのマウスにおいて阻害されている。一方、Th1分化は、明らかに影響を受けていない。
TおよびB細胞において、T細胞受容体およびB細胞受容体を介したシグナル伝達は、それぞれItkおよびBtkの活性化を引き起こす。異なるメッセンジャーのItkおよびBtkの下流に、足場蛋白質(SLP−76、LAT、SLP−65)、Srcキナーゼ、MAPキナーゼ、およびPI3−Kがある。これらの現象は、IP3産生および持続したCa2+フラックスを引き起こす。PLC−γ活性化を、次に転写因子の活性化をもたらす。PLC−γ1は、Itkの直接の基質と提案されている。
T細胞において、Itk(およびTec)はまた、CD28 共受容体(co-receptor)を介したシグナル伝達を媒介し得る。さらに、Itkは、T細胞において、β−インテグリンの活性化に関係している。Tecファミリーのキナーゼからのシグナル伝達はまた、PH ドメイン介在原形質膜局在化によって、および決定的なチロシン残基のSrcファミリー介在リン酸化によって制御され得る。興味深いことに、Itk、Btk、およびTxkは、近年、活性化後に、核へ移動することを示している。
Itk−/− マウスを用いた研究から、ItkはTh1ではなくTh2細胞発育に必要であることが提案されている。これは、N. brasiliensis および L. major 感染モデルで証明されており、Itk−/−動物は、そのままのTh1応答を示す Leishmania モデルで保護されている一方、感染の回復のためにそのままのTh2応答を必要とする N. Brasiliensis にかかりやすい。このことは、Itk活性の調節がTh2駆動疾患および状態の処置に有用であることを示している。
我々は、重要な肥満細胞および好塩基球の機能の制御における、Itkの重要な役割を決定し、そして肥満細胞または好塩基球の活性がItkの阻害を介して阻害され得ることを確認した。従って、Itk阻害剤は、肥満細胞駆動もしくは好塩基球駆動状態もしくは疾患の処置のための医薬として用いられ得る。特に、我々は、Itkを、アレルギー性鼻炎および喘息に一般的な、急性および遅延相アレルギー反応の両方における、幾つかのキーとなる現象を阻害するための標的とみなした。
WO 01/47922 は、キナーゼ阻害剤、特に蛋白質チロシンキナーゼ Sykの阻害剤として、置換アザ− およびジアザ−インドールを開示している。WO 01/47922 に開示された化合物は、本明細書の一般的な範囲ではない。
本発明は、Itk阻害剤として活性を有し、かつそれによって特にアレルギー性鼻炎および喘息の処置のための医薬として有用である新規置換2−ヘテロアリール−および2−アリール−7−アザインドールを開示している。
本発明の開示
本発明は、式(I):
[式中、
R1は、フェニル、または O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環を表し;
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO2R4、または−K−L−Mから独立して選択される1個以上の置換基によって、所望により置換されており;
Kは、O、NR12、または結合を表し;
Lは、所望によりOHもしくはOMeによってさらに置換されているC1−4アルキルを表すか、または
Lは結合を表し;
Mは、NR13R14またはOR15を表し;
R13とR14は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR13R14が、一緒になって、所望によりO、S、およびNR16から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R16は、H、C1−4アルキル、またはC2−4アルカノイルを表し;
R2は、飽和もしくは部分的に不飽和の3員環から7員環の環を表し、該環は、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CHO、C2−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、CO2R5、C(Z)NR17R18、またはピロリジン−2,5−ジオンによって、所望により置換されており;
該C1−4アルキルスルホニルは、所望により1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンによって、さらに置換されており;
Zは、OまたはSを表し;
R17とR18は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR17R18は、一緒になって、所望によりO、S、およびNR19から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む、飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R3は、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノを表し;
R4、R5、R12、R15、およびR19は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表し;
nは、整数0、1、または2を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式(I):
R1は、フェニル、または O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環を表し;
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO2R4、または−K−L−Mから独立して選択される1個以上の置換基によって、所望により置換されており;
Kは、O、NR12、または結合を表し;
Lは、所望によりOHもしくはOMeによってさらに置換されているC1−4アルキルを表すか、または
Lは結合を表し;
Mは、NR13R14またはOR15を表し;
R13とR14は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR13R14が、一緒になって、所望によりO、S、およびNR16から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R16は、H、C1−4アルキル、またはC2−4アルカノイルを表し;
R2は、飽和もしくは部分的に不飽和の3員環から7員環の環を表し、該環は、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CHO、C2−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、CO2R5、C(Z)NR17R18、またはピロリジン−2,5−ジオンによって、所望により置換されており;
該C1−4アルキルスルホニルは、所望により1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンによって、さらに置換されており;
Zは、OまたはSを表し;
R17とR18は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR17R18は、一緒になって、所望によりO、S、およびNR19から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む、飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R3は、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノを表し;
R4、R5、R12、R15、およびR19は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表し;
nは、整数0、1、または2を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物は、エナンチオマーの形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物はまた、互変異性体の形態で存在し得る。全ての可能な互変異性体の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
式(I)の化合物はまた、互変異性体の形態で存在し得る。全ての可能な互変異性体の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
別記しない限り、本明細書中で記載の“C1−4アルキル”という用語は、1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチルを含む。“C1−2アルキル”という用語は、同様に解釈されるべきである。
別記しない限り、本明細書中で記載の“C1−4アルコキシ”という用語は、1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合した酸素置換基を表す。該基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、およびt−ブトキシを含む。“C1−2アルコキシ”という用語は、同様に解釈されるべきである。
別記しない限り、本明細書中で記載の“C2−4アルカノイル”という用語は、1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合したカルボニルを表す。該基の例は、アセチルおよびプロピオニルを含む。
別記しない限り、本明細書中で記載の“C1−4アルキルスルホニル”という用語は、1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合したスルホニル、すなわち−SO2−を表す。該基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびイソプロピルスルホニルを含む。
別記しない限り、本明細書中で記載の“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピラジン、およびピリミジンを含む。
O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピラジン、およびピリミジンを含む。
所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含む、飽和もしくは部分的に不飽和の3員環から7員環の例は、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、1−ピペリジン、2−ピペリジン、3−ピペリジン、4−ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、オキサゾリジノン、ピペリジノン、テトラヒドロフラン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロイミダゾール、およびデヒドロピペリジンを含む。
所望によりO、S、およびNRから選択される1つのヘテロ原子をさらに含む飽和の5員環から7員環のアザ環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンを含む。
1つの具体的態様において、式(I)中のR1は、所望により置換されたフェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルを表す。別の具体的態様において、R1は、所望により置換されたフェニル、フリル、またはピロリルを表す。
1つの具体的態様において、式(I)中のR1は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、または−K−L−Mによって置換されたフェニルを表す。
1つの具体的態様において、KはOを表す。別の具体的態様において、KはNR12を表す。
1つの具体的態様において、KはOを表す。別の具体的態様において、KはNR12を表す。
1つの具体的態様において、LはC1−4アルキルを表す。
1つの具体的態様において、MはNR13R14を表す。
1つの具体的態様において、−K−L−Mは−O−(CH2)3−NR13R14を表す。
別の具体的態様において、−K−L−Mは−O−(CH2)3−N(CH3)2を表す。
1つの具体的態様において、MはNR13R14を表す。
1つの具体的態様において、−K−L−Mは−O−(CH2)3−NR13R14を表す。
別の具体的態様において、−K−L−Mは−O−(CH2)3−N(CH3)2を表す。
1つの具体的態様において、式(I)中のR3は、アザインドール環系の5位である。1つの具体的態様において、R3は、ハロゲン、メチル、またはシアノを表す。別の具体的態様において、R3はブロモを表す。別の具体的態様において、R3はクロロを表す。別の具体的態様において、R3はメチルを表す。
1つの具体的態様において、式(I)中のR2は、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の3員環から7員環を表し、そして、OH、C1−4アルキル、C2−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、またはC(Z)NR17R18によって、所望により置換されている。
1つの具体的態様において、R2は所望により置換されたピペラジンを表す。
1つの具体的態様において、R2は所望により置換されたピペラジンを表す。
1つの具体的態様において、R2は所望により置換されたピペリジンを表す。別の具体的態様において、R2は所望により置換された3−ピペラジンを表す。別の具体的態様において、R2は、所望により置換された4−ピペラジンを表す。別の具体的態様において、R2は、シクロプロパンまたはシクロヘキセンを表す。
1つの具体的態様において、本発明は、式(I):
[式中、R1は、フェニルまたは O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環を表し;
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはCO2R4から独立して選択される1個以上の置換基によって、所望により置換されており;
R2は、飽和もしくは部分的に不飽和の4員環から7員環を表し、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、またはCO2R5によって、所望により置換されており;
R3は、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノを表し;
R4とR5は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表し;
nは、整数0、1、または2を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、R1は、フェニルまたは O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環を表し;
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはCO2R4から独立して選択される1個以上の置換基によって、所望により置換されており;
R2は、飽和もしくは部分的に不飽和の4員環から7員環を表し、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、またはCO2R5によって、所望により置換されており;
R3は、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノを表し;
R4とR5は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表し;
nは、整数0、1、または2を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明に従って、特定の化合物は、
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[2−(2−フリル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
[3−(4−{5−クロロ−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
[3−(4−{3−[1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
(3−{4−[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボチオアミド;
2−(2−{[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;
3−[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2,5−ジオン;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
5−ブロモ−2−フェニル−3−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボアルデヒド;
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[2−(2−フリル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
[3−(4−{5−クロロ−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
[3−(4−{3−[1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
(3−{4−[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボチオアミド;
2−(2−{[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;
3−[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2,5−ジオン;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
5−ブロモ−2−フェニル−3−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボアルデヒド;
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸と無機酸の両方と形成されるものを含む。該酸付加塩は、通常薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩も、対象の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物を製造する方法であって、
a) 式(II):
[式中、R3は、式(I)で定義した通りである]の化合物を、式(III):
[式中、R1とR2は、式(I)で定義した通りである]の化合物と反応させること;
b) 式(IV):
[式中、R2とR3は、上記で定義した通りである]の化合物を、
式:R1−B(OH)2
[式中、R1は上記で定義した通りである] のボロン酸で、アリール化すること;
そして所望により もしくは必要であれば、
得られた式(I)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること;または
1つの式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
そして所望により
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法を提供する。
a) 式(II):
b) 式(IV):
式:R1−B(OH)2
[式中、R1は上記で定義した通りである] のボロン酸で、アリール化すること;
そして所望により もしくは必要であれば、
得られた式(I)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること;または
1つの式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
そして所望により
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法を提供する。
方法(a)は、適切な温度で、好ましくは不活性雰囲気下で、式(II)および式(III)の化合物を、一緒に、所望により不活性溶媒の存在下で加熱することによって行った。好ましくは、反応は、100℃から250℃の間の温度で、好ましくは溶媒の非存在下で行う。適切な反応時間は、一般的に5分から3時間である。
あるいは、方法(a)を2つの段階で行い得る。第1の段階において、式(II)および式(III)の化合物を一緒に縮合し、中間体の式(V):
[式中、R1、R2、およびR3は、式(I)で定義した通りである]のヒドラゾンを得る。
そして、第2の段階において、式(V)のヒドラゾンを、上記の1つの段階で用いた条件と同様の条件下で加熱することによって環化する。式(II) および式 (III) の化合物を縮合し、式(V)のヒドラゾンを得る縮合を、一般的に、不活性な溶媒(例えばベンゼンまたはトルエン)中で、酸性触媒(例えば酢酸またはp−トルエンスルホン酸)の存在下で、共沸蒸留による水の除去を伴って行う。
方法(b)において、アリール化を、適切なパラジウム触媒の存在下で、周知のクロス・カップリング条件、例えば A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168 によって記載された条件を用いて行い得る。
環化段階において、F. Ujjainwalla and D. Warner, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5355-5358 によって記載された条件を用い得る。シリル−ヨード−交換を、S. Berteina Raboin et al., Org. Letters, 2002, 4, 2613-2615 によって記載されたプロトコルに従って、N−ヨードスクシンイミド(NIS)を用いて行い得る。式(VI)の化合物を、例えば、G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3194-3195 で記載された条件を用いて、適切に置換された2−アミノ−ピリジンのヨウ素化によって得られる。
アリール ボロン酸:R1−B(OH)2は、市販されているか、または周知の文献の手順を用いて、例えば対応するハロゲン化アリールから製造し得るかの何れかである。
アリール ボロン酸:R1−B(OH)2は、市販されているか、または周知の文献の手順を用いて、例えば対応するハロゲン化アリールから製造し得るかの何れかである。
R1が基:−K−L−Mによって置換された芳香環を表す式(I)の化合物を、KがOを表す場合に、当業者に容易に明らかである反応を用いて、芳香環がOHによって置換されている対応する化合物をアルキル化することによって製造され得る。式(I)[式中、R1が−K−L−Mによって置換されている芳香環を表す]の化合物は、KがNR12を表す場合、芳香環がNHR12によって置換されている対応する化合物を、当業者に容易に明らかである反応を用いて、還元的にアミノ化することによって製造され得る。
式(VII)のアルキンを、適切に保護されたアルデヒドから出発し、K. Miwa, T.Aoyama and T. Shioiri, Synlett., 1994, 107-108 によって記載されたプロトコルと類似のプロトコルによって、合成し得る。
式(I)の化合物の塩は、その遊離塩基、または塩、エナンチオマー、互変異体、または保護された誘導体を、1当量以上の適切な酸と反応させることによって形成し得る。反応を、塩が不溶な溶媒もしくは媒体中、または塩が可溶な溶媒中で行い、次に溶媒を真空でまたは凍結乾燥によって除去し得る。適切な溶媒は、例えば、水、ジオキサン、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル、またはその混合物を含む。反応は、複分解であってもよく、またイオン交換樹脂上で行ってもよい。
式(I)の化合物およびそれへの中間体化合物を、そのまままたは保護された形態で製造し得る。官能基の保護および脱保護は、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離し得、必要であれば、さらに標準的な方法を用いることによって精製し得る。
本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離し得、必要であれば、さらに標準的な方法を用いることによって精製し得る。
式(I)の化合物は、エナンチオマーの形態またはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得、これら全てが本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体は、慣用の方法を用いた本化合物のラセミ混合物の分割によって、例えば分別結晶、またはHPLCを用いて単離し得る。あるいは、個別のエナンチオマーを、適切な光学活性な出発物質の反応によって、ラセミ化を起こさない条件下で製造し得る。
中間体化合物はまた、エナンチオマーの形態で存在し得、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物として用いられ得る。
本発明のさらなる態様に従って、我々は、医薬として使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、我々は、医薬として使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩が、これらが動物において薬理学的な活性を有するために、有用である。式(I)の化合物が医薬として、特にキナーゼ活性、特にItkキナーゼ活性のモジュレーターとして活性を有し、そのことから治療に有用であると予測される。アレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された器官もしくは組織の拒絶反応を含む免疫介在疾患、および後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置または予防に用いられ得る。
従って、本発明の別の態様は、Itk活性の阻害が有益である疾患もしくは状態の処置するまたは予防する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用;およびItk活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置する もしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患している もしくはそのリスクがあるヒトに、治療上効果的な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
これらの状態の例は、
(1)[呼吸管]
以下を含む気道疾患:
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば不可逆性COPD;喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過剰応答);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻洞ポリープ症;肺線維症;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹;
(5)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑;結核;
(6)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および慢性移植片対宿主病;
である。
(1)[呼吸管]
以下を含む気道疾患:
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば不可逆性COPD;喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過剰応答);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻洞ポリープ症;肺線維症;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(4)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹;
(5)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑;結核;
(6)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および慢性移植片対宿主病;
である。
我々は、特にTh2駆動および/または肥満細胞駆動および/または好塩基球駆動状態または疾患に興味がある。
従って、本発明のより特定的な態様は、Th2駆動および/または肥満細胞駆動および/または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;およびTh2駆動および/または肥満細胞駆動および/または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患している もしくはそのリスクがあるヒトに、治療上効果的な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
従って、本発明のより特定的な態様は、Th2駆動および/または肥満細胞駆動および/または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩;およびTh2駆動および/または肥満細胞駆動および/または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患している もしくはそのリスクがあるヒトに、治療上効果的な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の望ましい態様において、我々は、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息を処置するもしくは予防する方法であって、該疾患に罹患している もしくはかかりやすいヒトに、治療上効果的な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の望ましい態様において、我々は、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎に罹患している もしくはかかりやすいヒトに、治療上効果的な量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、またはそうでなくともそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患もしくは状態を発現するリスクのあるヒトは、該疾患もしくは状態の家族の病歴を有するヒト、または特に該疾患もしくは状態にかかりやすいと遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。
上記の治療適応において、投与されるべき本化合物の用量は、用いられた化合物、処置されるべき疾患、投与方法、患者の年齢、体重、および性別に依存する。該因子は、主治医によって決定され得る。しかし、一般的に、満足のいく結果は、0.1mg/kg〜100mg/kg(活性な成分として測定)の間の1日の用量で、本化合物をヒトに投与する際に得られる。
式(I)の化合物を、それ自身で、または薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、または担体と組み合わせた本発明の化合物を含む適切な医薬製剤の形態で用い得る。副作用、例えばアレルギー反応を起こす可能性のある材料を含まない組成物が特に望ましい。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
本発明に従って、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、好ましくは95重量%未満、より好ましくは50重量%の式(I)の化合物を含む医薬製剤を提供する。
我々はまた、該成分を混合することを含む該医薬製剤の製造方法を提供する。
我々はまた、該成分を混合することを含む該医薬製剤の製造方法を提供する。
本化合物を局所に、例えば肺および/または気道に、溶液、懸濁液、HFAエアゾール、または乾燥粉末製剤(例えばTurbuhaler(登録商標)として既知の吸入装置における製剤)の形態で;または全身的に、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、または顆粒の形態で、経口投与によって;または例えば滅菌された非経腸の溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって;または例えば坐剤の形態で直腸投与によって、投与し得る。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾールを、経口もしくは経鼻吸入によって投与し得る。吸入において、本化合物は、望ましくは微粉末化される。微粉末化された化合物は、好ましくは10μm未満の質量中位直径を有し、そして分散剤、例えばC8−C20脂肪酸もしくはその塩(例えばオレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル サッカリド、過フッ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けで噴射剤混合物中に懸濁され得る。
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与され得る。吸入器は、1回用量もしくは多回用量吸入器であり得、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であり得る。
1つの可能性は、微粉末化した化合物を、担体物質と、例えば単糖類、二糖類、もしくは多糖類、糖アルコール、または他のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、および澱粉である。あるいは、微粉末化した化合物を他の物質によってコートし得る。粉末混合物はまた、硬ゼラチンカプセル剤(それぞれが望ましい用量の活性化合物を含む)で投与され得る。
別の可能性は、微粉末化した粉末を、吸入操作で崩壊する球状物に加工することである。この球状物とした粉末を多回用量吸入器、例えば Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器、すなわち容量単位が望ましい用量に測定され、次に患者によって吸入される吸入器の薬物貯蔵部に充填し得る。この系で、活性な化合物は、担体物質と共にもしくはそれを伴わずに、患者に送達される。
経口投与において、活性な化合物を、アジュバント、または担体(例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール);澱粉(例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン);セルロース誘導体;結合剤(例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン);および/または滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン グリコール、ろう、パラフィン)などと混合し得、次に錠剤に打錠し得る。コートされた錠剤を必要とするならば、上記の通り製造した核を、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含む濃縮した糖の溶液でコートし得る。あるいは、錠剤をたやすく揮発する有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコートし得る。
軟ゼラチンカプセル剤の製造において、本化合物を、例えばベジタブル・オイルまたはポリエチレン グリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤において上記で記載の賦形剤を用いて、本化合物の顆粒を含み得る。また、本薬物の液体もしくは半固体製剤は、硬ゼラチンカプセル剤に充填し得る。
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤もしくは懸濁液、例えば本化合物を含む溶液の形態であり得、糖、および エタノール、水、グリセロール、およびプロピレン グリコールの混合物のバランスである。所望により、該液体製剤は、着色料、風味剤、サッカリン、および/またはカルボキシメチルセルロースを、当業者に既知の濃厚化剤もしくは他の賦形剤として含み得る。
本発明の化合物はまた、上記の状態の処置のために用いられる他の化合物と共に投与され得る。
下記の実施例は、例示することを意図しており、本発明の範囲を全く制限しない。
下記の実施例は、例示することを意図しており、本発明の範囲を全く制限しない。
一般的方法:全ての反応を、別記しない限り、乾燥したガラス容器中で、アルゴン雰囲気下、室温で行った。全ての試薬および溶媒は入手したものを用いた。Merck Silica gel 60 (0.040〜0.063mm)を、分取シリカゲル・クロマトグラフィーに用いた。Kromasil KR-100-5-C18 カラム (250×20mm, Akzo Nobel)、およびアセトニトリル/水の混合物を、流速10ml/分で、分取HPLCに用いた。反応を、254nmで、分析用HPLCによって、Kromasil C-18 カラム(150×4.6mm)、および水中5〜100%のアセトニトリルの濃度勾配(0.1% トリフルオロ酢酸を含む)を用いて、流速1ml/分でモニターした。溶媒の蒸発を、減圧下で、ロータリーエバポレーターを用いて、最高温度60℃で行った。生成物を減圧下で約40℃で乾燥した。
1H−NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury 300 MHz 装置で記録した。クロロホルム−d(δH=7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH=2.50ppm)、またはメタノール−d4(δH=3.35ppm)の溶媒ピークの中心を、内部標準として用いた。低分解能質量スペクトルを、APCIイオン化チャンバーを備えた Hewlett Packard 1100 LC-MS system で得た。
実施例1
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
5−クロロ−2−ヨード−3−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(55mg, 0.17mmol)と、{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸(82mg, 0.37mmol)と、炭酸カリウム(0.11g, 0.78mmol)と、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン ジクロロ−パラジウム(II)(11mg, 0.0013mmol)を、ジオキサン(10ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、100℃で14時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、過剰量の酸性 Dowex 50-W2 イオン交換樹脂と共に15分間撹拌した。樹脂をメタノールで、次に10%の水性濃アンモニアを含むメタノールで洗浄した。塩基性メタノール相を蒸発させ、分取HPLC(X-Terra RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3の濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(33mg, 52%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (s, 1H), 8.11 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.08 (quintet, J 7.0 Hz, 2H), 1.99 (septet, J 4.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 370.1 [MH+].
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
5−クロロ−2−ヨード−3−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(55mg, 0.17mmol)と、{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸(82mg, 0.37mmol)と、炭酸カリウム(0.11g, 0.78mmol)と、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン ジクロロ−パラジウム(II)(11mg, 0.0013mmol)を、ジオキサン(10ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、100℃で14時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、過剰量の酸性 Dowex 50-W2 イオン交換樹脂と共に15分間撹拌した。樹脂をメタノールで、次に10%の水性濃アンモニアを含むメタノールで洗浄した。塩基性メタノール相を蒸発させ、分取HPLC(X-Terra RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3の濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(33mg, 52%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (s, 1H), 8.11 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.08 (quintet, J 7.0 Hz, 2H), 1.99 (septet, J 4.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 370.1 [MH+].
a)5−クロロ−2−ヨード−3−イソプロペニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−クロロ−3−イソプロペニル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.56g, 2.11mmol)、N−ヨードスクシンイミド(0.71g, 3.17mmol)、およびジクロロメタン(5ml)の混合物を、マイクロ波反応器(a microwave reactor)中で、80℃で17分間加熱した。反応混合物を水性Na2S2O3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をK2CO3とシリカゲルで濾過し、蒸発させた後、表題化合物を得た(0.51g, 79%)。
APCI-MS m/z: 318.9 [MH+].
5−クロロ−3−イソプロペニル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.56g, 2.11mmol)、N−ヨードスクシンイミド(0.71g, 3.17mmol)、およびジクロロメタン(5ml)の混合物を、マイクロ波反応器(a microwave reactor)中で、80℃で17分間加熱した。反応混合物を水性Na2S2O3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をK2CO3とシリカゲルで濾過し、蒸発させた後、表題化合物を得た(0.51g, 79%)。
APCI-MS m/z: 318.9 [MH+].
b)5−クロロ−3−イソプロペニル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(1.00g, 3.93mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10g, 0.14mmol)と、1,4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(1.00g, 14.8mmol)と、2−メチル−4−トリメチルシリル−1−ブテン−3−イン(1.70g, 12.3mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で、110℃で16時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(0.56g, 54%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 8.27 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J 2.3 Hz, 1H), 5.30 (sextet, J 1.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J 1.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 265.0 [MH+].
5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(1.00g, 3.93mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.10g, 0.14mmol)と、1,4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(1.00g, 14.8mmol)と、2−メチル−4−トリメチルシリル−1−ブテン−3−イン(1.70g, 12.3mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で、110℃で16時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(0.56g, 54%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 8.27 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J 2.3 Hz, 1H), 5.30 (sextet, J 1.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J 1.1 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 265.0 [MH+].
実施例2
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン トリフルオロ酢酸塩
表題化合物(34mg, 8%)を、5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.35g, 0.98mmol)から、本質的に実施例1に記載されたように合成し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/TFA濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.9 Hz, 2H), 5.88 - 5.85 (m, 1H), 4.19 (t, J 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J 7.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+].
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン トリフルオロ酢酸塩
表題化合物(34mg, 8%)を、5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.35g, 0.98mmol)から、本質的に実施例1に記載されたように合成し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/TFA濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.9 Hz, 2H), 5.88 - 5.85 (m, 1H), 4.19 (t, J 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J 7.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+].
実施例3
Tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル
表題化合物(8mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(2−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(90mg, 0.20mmol)から、本質的に実施例1で記載されたように合成した。本化合物を、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/AcOH濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J 12.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J 11.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.95 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J 13.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 493.3 [MH+].
Tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル
表題化合物(8mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(2−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(90mg, 0.20mmol)から、本質的に実施例1で記載されたように合成した。本化合物を、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/AcOH濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J 12.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J 11.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 4H), 2.52 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.95 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J 13.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 493.3 [MH+].
a) tert−ブチル 3−(2−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル
tert−ブチル 3−[5−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸エステル(0.12g, 0.31mmol)と、N−ヨードスクシンイミド(89mg, 0.40mmol)と、1,2−ジクロロエタン(2ml)の混合物を、80℃で60分間加熱した。混合物を水性Na2S2O3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をK2CO3で濾過し、蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(89mg, 65%)。
APCI-MS m/z: 442.21 [MH+].
tert−ブチル 3−[5−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸エステル(0.12g, 0.31mmol)と、N−ヨードスクシンイミド(89mg, 0.40mmol)と、1,2−ジクロロエタン(2ml)の混合物を、80℃で60分間加熱した。混合物を水性Na2S2O3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をK2CO3で濾過し、蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(89mg, 65%)。
APCI-MS m/z: 442.21 [MH+].
b) tert−ブチル 3−[5−メチル−2−(トリメチルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸エステル
tert−ブチル 3−[(2−トリメチルシリル)−エチニルピペリジン]−1−カルボン酸エステル(5.22g, 18.5mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.72g, 1.0mmol)と、1,4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(2.87g, 25.6mmol)と、3−ヨード−5−メチルピリジン−2−アミン(4.55g, 19.4mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で110℃で19時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(4.24g, 58%)。
APCI-MS m/z: 388.3 [MH+].
tert−ブチル 3−[(2−トリメチルシリル)−エチニルピペリジン]−1−カルボン酸エステル(5.22g, 18.5mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.72g, 1.0mmol)と、1,4−ジアザビシクロ(2,2,2)オクタン(2.87g, 25.6mmol)と、3−ヨード−5−メチルピリジン−2−アミン(4.55g, 19.4mmol)と、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で110℃で19時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配0:100〜100:0)によって精製し、副題化合物を得た(4.24g, 58%)。
APCI-MS m/z: 388.3 [MH+].
c) tert−ブチル 3−[(2−トリメチルシリル)−エチニルピペリジン]−1−カルボン酸エステル
tert−ブチル 3−エチニルピペリジン−1−カルボン酸エステル(5.42g, 25.8mmol)、および乾燥テトラヒドロフラン(30ml)の溶液を、−70℃まで、アルゴン雰囲気下で冷却し、n−ブチルリチウムのヘプタン溶液(21ml, 33.6mmol)を加えた。5分後、塩化トリメチルシリル(4.3ml, 34mmol)を加えた。−70℃でさらに15分後、揮発性成分を蒸発させ、残渣をtert−ブチル メチル エーテルに懸濁し、スラリーをシリカゲルの小さい層を通して濾過した。溶出液を蒸発させ、副題化合物を得た(6.71g, 92%)。
EIMS m/z: 281.3 [M+].
tert−ブチル 3−エチニルピペリジン−1−カルボン酸エステル(5.42g, 25.8mmol)、および乾燥テトラヒドロフラン(30ml)の溶液を、−70℃まで、アルゴン雰囲気下で冷却し、n−ブチルリチウムのヘプタン溶液(21ml, 33.6mmol)を加えた。5分後、塩化トリメチルシリル(4.3ml, 34mmol)を加えた。−70℃でさらに15分後、揮発性成分を蒸発させ、残渣をtert−ブチル メチル エーテルに懸濁し、スラリーをシリカゲルの小さい層を通して濾過した。溶出液を蒸発させ、副題化合物を得た(6.71g, 92%)。
EIMS m/z: 281.3 [M+].
d) tert−ブチル 3−エチニルピペリジン−1−カルボン酸エステル
リチウム ジイソプロピルアミン(THF中2M, 23.4ml, 46.8mmol)に、THF(50ml)を加え、溶液を−70℃まで冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン(ヘプタン中2M, 23.4ml, 46.8mmol)を加え、30分後、THF(5ml)中のtert−ブチル 3−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸エステル(9.50g, 44.5mmol)を加えた。−70℃で30分後、混合物を150分間ゆっくりと室温に昇温させた。揮発性成分を蒸発させ、粗生成物をtert−ブチル メチル エーテルで水から抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配0:100〜50:50)によって精製し、副題化合物を得た(5.92g, 64%)。
EIMS m/z: 209.2 [M+].
リチウム ジイソプロピルアミン(THF中2M, 23.4ml, 46.8mmol)に、THF(50ml)を加え、溶液を−70℃まで冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン(ヘプタン中2M, 23.4ml, 46.8mmol)を加え、30分後、THF(5ml)中のtert−ブチル 3−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸エステル(9.50g, 44.5mmol)を加えた。−70℃で30分後、混合物を150分間ゆっくりと室温に昇温させた。揮発性成分を蒸発させ、粗生成物をtert−ブチル メチル エーテルで水から抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配0:100〜50:50)によって精製し、副題化合物を得た(5.92g, 64%)。
EIMS m/z: 209.2 [M+].
実施例4
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
表題化合物(72mg, 46%)を、tert−ブチル 3−(2−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3a, 243mg, 0.55mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性HClで処理し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した以外は、本質的に実施例3の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.66 (q, J 1.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.64 (t, J 12.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (q, J 12.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (d, J 12.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 382.2 [MH+].
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
表題化合物(72mg, 46%)を、tert−ブチル 3−(2−ヨード−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3a, 243mg, 0.55mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性HClで処理し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した以外は、本質的に実施例3の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.66 (q, J 1.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.64 (t, J 12.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (q, J 12.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (d, J 12.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 382.2 [MH+].
実施例5
3−[2−(2−フリル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例4, 21mg, 0.07mmol)と、トリメチルシリルイソシアネート(3滴)、およびEtOH(2ml)の混合物を50℃で45分間加熱した。揮発性成分をEtOHと共に3回蒸発させ、表題化合物を得た(17mg, 70%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 6.85 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.58 (q, J 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J 13.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 325.1 [MH+].
3−[2−(2−フリル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例4, 21mg, 0.07mmol)と、トリメチルシリルイソシアネート(3滴)、およびEtOH(2ml)の混合物を50℃で45分間加熱した。揮発性成分をEtOHと共に3回蒸発させ、表題化合物を得た(17mg, 70%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 6.85 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.58 (q, J 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (d, J 13.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 325.1 [MH+].
実施例6
5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
表題化合物(4mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3aで記載された手順と同様の手順によって合成, 35mg, 0.08mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性HClで処理し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した以外は、本質的に実施例1の合成で記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 301.0 [MH+].
5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
表題化合物(4mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3aで記載された手順と同様の手順によって合成, 35mg, 0.08mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性HClで処理し、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製した以外は、本質的に実施例1の合成で記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 301.0 [MH+].
実施例7
Tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル
表題化合物(16mg, 18%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3aで記載された手順と同様の手順によって合成, 80mg, 0.17mmol)から、本質的に実施例1の合成で記載した通りに、前もって酸性にすることなく、HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製して、合成した。
APCI-MS m/z: 513.3 [MH+].
Tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル
表題化合物(16mg, 18%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3aで記載された手順と同様の手順によって合成, 80mg, 0.17mmol)から、本質的に実施例1の合成で記載した通りに、前もって酸性にすることなく、HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製して、合成した。
APCI-MS m/z: 513.3 [MH+].
実施例8
{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
表題化合物(15mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(96mg, 0.21mmol)から、本質的に実施例7で記載された通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s, 1H), 8.18 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J 12.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.73 (t, J 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21 - 1.93 (m, 6H), 1.81 (d, J 12.5 Hz, 1H)
APCI-MS m/z: 413.2 [MH+].
{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
表題化合物(15mg, 17%)を、tert−ブチル 3−(5−クロロ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボン酸エステル(96mg, 0.21mmol)から、本質的に実施例7で記載された通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s, 1H), 8.18 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J 12.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.73 (t, J 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21 - 1.93 (m, 6H), 1.81 (d, J 12.5 Hz, 1H)
APCI-MS m/z: 413.2 [MH+].
実施例9
[3−(4−{5−クロロ−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
粗製の{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)と、塩化メタンスルホニル(100μl, 1.29mmol)を、NMP(250μl)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを添加することによって、pHを9に調節した。反応混合物を50℃で1時間加熱し、蒸発させ、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(6mg, 10%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.09 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 11.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J 7.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (t, J 11.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.38 - 2.18 (m, 5H), 1.93 (d, J 12.9 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 491.2 [MH+].
[3−(4−{5−クロロ−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
粗製の{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)と、塩化メタンスルホニル(100μl, 1.29mmol)を、NMP(250μl)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを添加することによって、pHを9に調節した。反応混合物を50℃で1時間加熱し、蒸発させ、分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/水性NH3濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(6mg, 10%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.09 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 11.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J 7.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (t, J 11.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.38 - 2.18 (m, 5H), 1.93 (d, J 12.9 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 491.2 [MH+].
実施例10
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド
表題化合物(11mg, 7%)を、{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mg, 0.45mmol)と、EDC(49mg, 0.26mmol)と、蟻酸(60μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.61 (d, J 13.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J 13.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 441.2 [MH+].
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド
表題化合物(11mg, 7%)を、{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mg, 0.45mmol)と、EDC(49mg, 0.26mmol)と、蟻酸(60μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.61 (d, J 13.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J 13.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 10.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 441.2 [MH+].
実施例11
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(10mg, 18%)を、{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)、およびトリメチルシリルイソシアネート(50mg, 0.51mmol)から、精製前に混合物を水性HClで酸性にする以外は、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (d, J 2.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 3H), 3.16 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 456.2 [MH+].
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(10mg, 18%)を、{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例8, 50mg, 0.12mmol)、およびトリメチルシリルイソシアネート(50mg, 0.51mmol)から、精製前に混合物を水性HClで酸性にする以外は、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.97 (d, J 2.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 3H), 3.16 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.22 - 1.96 (m, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 456.2 [MH+].
実施例12
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(1mg, 4%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(20mg, 0.05mmol)、および塩化ジメチルカルボニル(80μl)から、本質的に実施例9で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.70 (d, J 14.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 464.3 [MH+].
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(1mg, 4%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(20mg, 0.05mmol)、および塩化ジメチルカルボニル(80μl)から、本質的に実施例9で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.70 (d, J 14.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 464.3 [MH+].
a)N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン
tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3, 1.60g, 3.25mmol)と、1,4−ジオキサン(30ml)と、水性濃HCl(7ml)の混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、残渣を溶解し、EtOHから2回蒸発させた。分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/酢酸の濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(12mg, 16%)。
APCI-MS m/z: 393.2 [MH+].
tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル(実施例3, 1.60g, 3.25mmol)と、1,4−ジオキサン(30ml)と、水性濃HCl(7ml)の混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、残渣を溶解し、EtOHから2回蒸発させた。分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/酢酸の濃度勾配 10:90:0.2〜95:5:0.2)によって精製し、表題化合物を得た(12mg, 16%)。
APCI-MS m/z: 393.2 [MH+].
実施例13
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)と、イソプロピルイソシアネート(80μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J 8.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J 7.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (sextet, J 6.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J 14.3 Hz, 1H), 1.39 (t, J 14.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.02 (q, J 3.0 Hz, 6H).
APCI-MS m/z: 478.5 [MH+].
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)と、イソプロピルイソシアネート(80μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J 8.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J 7.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (sextet, J 6.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J 14.3 Hz, 1H), 1.39 (t, J 14.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.02 (q, J 3.0 Hz, 6H).
APCI-MS m/z: 478.5 [MH+].
実施例14
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)と、塩化ピロリジンカルボニル(80μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J 13.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J 13.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 490.5 [MH+].
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)と、塩化ピロリジンカルボニル(80μl)から、本質的に実施例9で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J 13.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J 13.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 490.5 [MH+].
実施例15
[3−(4−{3−[1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化イソプロピルスルホニル(80μl)から、本質的に実施例9の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.46 (d, J 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.66 (q, J 13.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J 12.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J 12.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 8H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.81 (t, J 15.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 7H).
APCI-MS m/z: 499.5 [MH+].
[3−(4−{3−[1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化イソプロピルスルホニル(80μl)から、本質的に実施例9の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.46 (d, J 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.66 (q, J 13.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J 12.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J 12.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 8H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.81 (t, J 15.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 7H).
APCI-MS m/z: 499.5 [MH+].
実施例16
(3−{4−[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン
表題化合物(2mg, 9%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および無水酢酸(80μl)から、本質的に実施例9に記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 - 11.47 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.43 (q, J 17.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J 13.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J 26.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J 16.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.04 (t, J 18.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.02 (s, 1.7H), 1.93 (s, 1.3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 435.4 [MH+].
(3−{4−[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン
表題化合物(2mg, 9%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および無水酢酸(80μl)から、本質的に実施例9に記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 - 11.47 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.43 (q, J 17.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J 13.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J 26.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J 16.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.04 (t, J 18.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.02 (s, 1.7H), 1.93 (s, 1.3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 435.4 [MH+].
実施例17
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボチオアミド
表題化合物(3mg, 13%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、およびメチルイソチオシアネート(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.09 (t, J 11.3 Hz, 1H), 1.87 (quintet, J 6.9 Hz, 1H), 1.73 (t, J 14.3 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 466.4 [MH+].
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボチオアミド
表題化合物(3mg, 13%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、およびメチルイソチオシアネート(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.09 (t, J 11.3 Hz, 1H), 1.87 (quintet, J 6.9 Hz, 1H), 1.73 (t, J 14.3 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 466.4 [MH+].
実施例18
2−(2−{[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
表題化合物(2mg, 6%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化 2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エタンスルホニル(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.43 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.66 (d, J 12.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J 7.1 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 5H), 1.60 - 1.46 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 630.5 [MH+].
2−(2−{[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
表題化合物(2mg, 6%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化 2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エタンスルホニル(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.43 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.66 (d, J 12.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J 7.1 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 5H), 1.60 - 1.46 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 630.5 [MH+].
実施例19
3−[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2,5−ジオン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、およびマレイミド(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 11.15 (s, 0.3H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.07 (t, J 6.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 490.4 [MH+].
3−[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2,5−ジオン
表題化合物(2mg, 8%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、およびマレイミド(100mg)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 11.15 (s, 0.3H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 4.07 (t, J 6.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 490.4 [MH+].
実施例20
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(1mg, 4%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化メチルスルホニル(80μl)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 471.4 [MH+].
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(1mg, 4%)を、N,N−ジメチル−3−[4−(5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−アミン(実施例12a, 20mg, 0.05mmol)、および塩化メチルスルホニル(80μl)から、本質的に実施例9に記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 471.4 [MH+].
実施例21
5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル ビスTFA塩(6mg, 0.0084mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、TFA(1ml)を加えた。混合物を30分間還流し、次に真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、純粋な表題化合物を、モノ−TFA塩として、白色の粉末として得た(2mg, 48%)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 12.00 (1H, s); 8.58 (2H, bs); 8.24 (2H, s); 8.01 (2H, d); 7.04 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.35-3.20 (8H, m).
APCI-MS m/z: 387.0 [MH+].
5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル ビスTFA塩(6mg, 0.0084mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、TFA(1ml)を加えた。混合物を30分間還流し、次に真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、純粋な表題化合物を、モノ−TFA塩として、白色の粉末として得た(2mg, 48%)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 12.00 (1H, s); 8.58 (2H, bs); 8.24 (2H, s); 8.01 (2H, d); 7.04 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.35-3.20 (8H, m).
APCI-MS m/z: 387.0 [MH+].
実施例22
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(1.14g, 5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。1−メチルピペラジン(1.04g, 10mmol)を加え、10分後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これから粗製のピペラジノメチルケトンを薄黄色の油状物として得た。それを放置して固化させ (540mg, 43%)、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(248mg, 1mmol)および(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、一緒に、230℃で1時間加熱した。冷却後、暗褐色のガラス状固体をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、分取HPLCにかけた。これで粗生成物を得て(27mg, 7%)、これは約90%純粋であった。この物質を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製し、純粋(>99%)な生成物を白色の粉末として得た(5mg)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.01 (1H, s); 9.60 (1H, bs); 8.24 (2H, m); 8.02 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.58-3.45 (4H, m); 3.55-3.20 (4H, m); 2.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 401.0 [MH+].
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(1.14g, 5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。1−メチルピペラジン(1.04g, 10mmol)を加え、10分後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これから粗製のピペラジノメチルケトンを薄黄色の油状物として得た。それを放置して固化させ (540mg, 43%)、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(248mg, 1mmol)および(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、一緒に、230℃で1時間加熱した。冷却後、暗褐色のガラス状固体をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、分取HPLCにかけた。これで粗生成物を得て(27mg, 7%)、これは約90%純粋であった。この物質を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製し、純粋(>99%)な生成物を白色の粉末として得た(5mg)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.01 (1H, s); 9.60 (1H, bs); 8.24 (2H, m); 8.02 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.58-3.45 (4H, m); 3.55-3.20 (4H, m); 2.91 (3H, s).
APCI-MS m/z: 401.0 [MH+].
実施例23
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(1.14g, 5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。1−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(931mg, 5mmol)と、DIEA(0.85ml, 5mmol)を加え、10分後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これより、粗製の保護ピペラジノメチルケトンを、薄黄色の油状物として得た。これを放置して固化させ(1.65g, 99%)、これをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(334mg, 1mmol)、および(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、一緒に、110℃で30分間、次に200℃で45分間加熱した。粗生成物を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって2回精製し、純粋(>99%)とし、生成物を白色の粉末として得た(12mg, 2.5%)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 10.78 (1H, s); 8.24(1H, s); 8.16 (1H, s); 8.10 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.84 (3H, s); 3.57 (4H, t); 3.18 (4H, t); 2.93 (1.8 H, bs); 1.46 (9H, s).
APCI-MS m/z: 487.2 [MH+].
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル ビス(トリフルオロ酢酸塩)
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(1.14g, 5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。1−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(931mg, 5mmol)と、DIEA(0.85ml, 5mmol)を加え、10分後、反応混合物を水(200ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これより、粗製の保護ピペラジノメチルケトンを、薄黄色の油状物として得た。これを放置して固化させ(1.65g, 99%)、これをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(334mg, 1mmol)、および(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、一緒に、110℃で30分間、次に200℃で45分間加熱した。粗生成物を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって2回精製し、純粋(>99%)とし、生成物を白色の粉末として得た(12mg, 2.5%)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 10.78 (1H, s); 8.24(1H, s); 8.16 (1H, s); 8.10 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.84 (3H, s); 3.57 (4H, t); 3.18 (4H, t); 2.93 (1.8 H, bs); 1.46 (9H, s).
APCI-MS m/z: 487.2 [MH+].
実施例24
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(5g, 25mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。モルホリン(4.35g, 50mmol)を加え、溶液は黄色となり発熱した。それを放置して冷却して、モルホリン臭化水素酸塩を晶出させ、濾過によって除去した。ろ液をトルエン(100ml)で希釈し、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(4.7g, 25mmol)を加えた。得られた混合物を、水を共沸留去しながら、14時間還流した。溶媒を真空で除去し、得られた赤褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製した。第2の溶出成分を集め、真空で濃縮し、ヒドラゾンを褐色の油状物として得た(6.8g, 72%)。この油状物(1.07g, 2.8mmol)を、200〜205℃で40分間加熱し、次に放冷した。暗褐色のガラス状生成物を沸騰アセトニトリルに溶解し、この溶液を放冷却して、表題化合物を結晶化させた。生成物を濾過によって集め、アセトニトリルで徹底的に洗浄した。この粗製の生成物を、さらにアセトン/ジクロロメタンから再結晶し、薄黄色の粉末を得た(8mg, 0.80%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.99 (1H, bs); 8.35 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.12 (2H, d); 7.48 (2H, t); 7.35 (1H, t); 3.73 (4H, t); 3.13 (4H, t).
APCI-MS m/z: 358.2 [MH+].
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(5g, 25mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。モルホリン(4.35g, 50mmol)を加え、溶液は黄色となり発熱した。それを放置して冷却して、モルホリン臭化水素酸塩を晶出させ、濾過によって除去した。ろ液をトルエン(100ml)で希釈し、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(4.7g, 25mmol)を加えた。得られた混合物を、水を共沸留去しながら、14時間還流した。溶媒を真空で除去し、得られた赤褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン濃度勾配 0:100〜100:0)によって精製した。第2の溶出成分を集め、真空で濃縮し、ヒドラゾンを褐色の油状物として得た(6.8g, 72%)。この油状物(1.07g, 2.8mmol)を、200〜205℃で40分間加熱し、次に放冷した。暗褐色のガラス状生成物を沸騰アセトニトリルに溶解し、この溶液を放冷却して、表題化合物を結晶化させた。生成物を濾過によって集め、アセトニトリルで徹底的に洗浄した。この粗製の生成物を、さらにアセトン/ジクロロメタンから再結晶し、薄黄色の粉末を得た(8mg, 0.80%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.99 (1H, bs); 8.35 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.12 (2H, d); 7.48 (2H, t); 7.35 (1H, t); 3.73 (4H, t); 3.13 (4H, t).
APCI-MS m/z: 358.2 [MH+].
実施例25
5−ブロモ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(1.86g, 10mmol)を、ピリジン(15ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(1.14g, 10mmol)を加えた。混合物が黄色となり温まった。10分後、反応物を水(150ml)で希釈し、放置し、その後沈殿物を集めた。この沈殿物に、ジクロロメタン(15ml)およびトリフルオロ酢酸(2.5ml)を加えた。混合物を沸騰するまで加熱し、次に冷却するまで放置した。溶媒を除去し、得られた黄色の油状物を酢酸エチル(20ml)に溶解した。1−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩の結晶を濾過によって集めた(0.871g, 72%)。1−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(2.2ml, 13mmol)を、次に2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(0.72g, 3.1mmol)を加えた。5分後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ、2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノンの結晶を集めた(1.11g, 67%)。このケトンの一部(312mg, 1mmol)および(5−ブロモピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、210℃で30分間共溶融させた。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化し、表題化合物を得た(31mg, 7%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.92 (1H, s); 8.31 (1H, s); 8.20 (1H, s); 8.04 (2H, d); 7.05 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.7-3.3 (8H, m); 2.97 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.4 [MH+].
5−ブロモ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(1.86g, 10mmol)を、ピリジン(15ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(1.14g, 10mmol)を加えた。混合物が黄色となり温まった。10分後、反応物を水(150ml)で希釈し、放置し、その後沈殿物を集めた。この沈殿物に、ジクロロメタン(15ml)およびトリフルオロ酢酸(2.5ml)を加えた。混合物を沸騰するまで加熱し、次に冷却するまで放置した。溶媒を除去し、得られた黄色の油状物を酢酸エチル(20ml)に溶解した。1−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩の結晶を濾過によって集めた(0.871g, 72%)。1−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(2.2ml, 13mmol)を、次に2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(0.72g, 3.1mmol)を加えた。5分後、反応混合物を水(50ml)に注ぎ、2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノンの結晶を集めた(1.11g, 67%)。このケトンの一部(312mg, 1mmol)および(5−ブロモピリジン−2−イル)−ヒドラジン(188mg, 1mmol)を、210℃で30分間共溶融させた。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化し、表題化合物を得た(31mg, 7%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.92 (1H, s); 8.31 (1H, s); 8.20 (1H, s); 8.04 (2H, d); 7.05 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.7-3.3 (8H, m); 2.97 (3H, s).
APCI-MS m/z: 465.4 [MH+].
実施例26
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボアルデヒド
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(2.24g, 10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。ピペラジン−1−カルボアルデヒド(2.3g, 20mmol)と、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.85ml, 5mmol)を加え、30分後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、混合物を塩水(4×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発して除いた。残渣をトルエン(50ml)と(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(1.88g, 10mmol)の混合物に溶解した。混合物を4時間還流し、次に放置して冷却した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン 1:1)にかけた。粗製の4−[2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラゾノ]−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボアルデヒドを210℃で20分間加熱した。粗生成物を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製した。適切なフラクションを蒸発させ、固体を1:1 アセトニトリル/水混合物で洗浄し、表題化合物を得た(12mg, 0.3%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.90 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.19 (1H, s); 8.09 (2H, d); 8.08 (1H, s); 7.05 (2H, d); 3.80 (3H, s); 3.54 (2H, t); 3.50 (2H, t); 3.15 (2H, t); 3.06 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.8; 158.8; 144.8; 142.0; 131.8; 128.8; 128.7; 123.3; 122.2; 118.7; 113.8; 110.2; 55.1; 52.4; 51.4; 45.7; 40.1.
APCI-MS m/z: 415.3 [MH+].
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボアルデヒド
2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン(2.24g, 10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。ピペラジン−1−カルボアルデヒド(2.3g, 20mmol)と、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.85ml, 5mmol)を加え、30分後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、混合物を塩水(4×100ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発して除いた。残渣をトルエン(50ml)と(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン(1.88g, 10mmol)の混合物に溶解した。混合物を4時間還流し、次に放置して冷却した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘプタン 1:1)にかけた。粗製の4−[2−[(5−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラゾノ]−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボアルデヒドを210℃で20分間加熱した。粗生成物を分取HPLC(RP-18, アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 濃度勾配 10:90:0.1〜95:5:0.1)によって精製した。適切なフラクションを蒸発させ、固体を1:1 アセトニトリル/水混合物で洗浄し、表題化合物を得た(12mg, 0.3%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.90 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.19 (1H, s); 8.09 (2H, d); 8.08 (1H, s); 7.05 (2H, d); 3.80 (3H, s); 3.54 (2H, t); 3.50 (2H, t); 3.15 (2H, t); 3.06 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.8; 158.8; 144.8; 142.0; 131.8; 128.8; 128.7; 123.3; 122.2; 118.7; 113.8; 110.2; 55.1; 52.4; 51.4; 45.7; 40.1.
APCI-MS m/z: 415.3 [MH+].
スクリーン
Itk LANCE TRF アッセイ
Itkキナーゼアッセイは、GST(グルタチオン S−トランスフェラーゼ)と融合させたリコンビナントのヒトItkキナーゼ・ドメインを用いた。蛋白質は、High five 昆虫細胞中で発現し、親和性クロマトグラフィー・グルタチオン・カラムで1段階で精製し、50mM Tris/HCl (pH 7.6)、150mM NaCl、5%(w/v) マンニトール、1mM DTT、30% グリセロール中、−70℃で保存した。本アッセイで用いたキナーゼの基質は、Src−最良基質(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995; ビオチン−AEEEIYGEFEAKKKK)から誘導されるビオチン化ペプチドであった。アッセイ添加は次のように行った。試験化合物(またはコントロール;100% DMSO中 1μL)を、黒色96ウェル平底プレート(Greiner 655076)に添加し、次にアッセイ緩衝液中20μL Itkを添加し、反応をアッセイ緩衝液中20μLのATPおよびペプチド基質を添加することによって開始した。リン酸化の際のアッセイ緩衝液の組成は、50mM HEPES(pH 6.8)、10mM MgCl2、0.015% Brij 35、1mM DTT、10% グリセロール、160ng/ウェル Itk、2μM ペプチド基質、および50μM ATPであった。アッセイを50分(RT)後、150μLの氷冷した停止溶液(50mM Tris/HCl, pH 7.5, 10mM EDTA, 0.9% NaCl, および0.1% BSA)を、LANCE試薬(2nM PT66−Eu3+, Wallac AD0069, および5μg/ml ストレプトアビジン−APC, Wallac AD0059. 両濃度は停止アッセイ溶液中の最終の濃度であった)と共に添加することによって停止した。プレートを Wallac 1420 Victor 2 装置で、TRFセッティングで1時間インキュベーションした後測定し、比:(665シグナル/615シグナル)*10000を用いて阻害値を計算した。IC50値をXLfitを用いて決定した。
Itk LANCE TRF アッセイ
Itkキナーゼアッセイは、GST(グルタチオン S−トランスフェラーゼ)と融合させたリコンビナントのヒトItkキナーゼ・ドメインを用いた。蛋白質は、High five 昆虫細胞中で発現し、親和性クロマトグラフィー・グルタチオン・カラムで1段階で精製し、50mM Tris/HCl (pH 7.6)、150mM NaCl、5%(w/v) マンニトール、1mM DTT、30% グリセロール中、−70℃で保存した。本アッセイで用いたキナーゼの基質は、Src−最良基質(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995; ビオチン−AEEEIYGEFEAKKKK)から誘導されるビオチン化ペプチドであった。アッセイ添加は次のように行った。試験化合物(またはコントロール;100% DMSO中 1μL)を、黒色96ウェル平底プレート(Greiner 655076)に添加し、次にアッセイ緩衝液中20μL Itkを添加し、反応をアッセイ緩衝液中20μLのATPおよびペプチド基質を添加することによって開始した。リン酸化の際のアッセイ緩衝液の組成は、50mM HEPES(pH 6.8)、10mM MgCl2、0.015% Brij 35、1mM DTT、10% グリセロール、160ng/ウェル Itk、2μM ペプチド基質、および50μM ATPであった。アッセイを50分(RT)後、150μLの氷冷した停止溶液(50mM Tris/HCl, pH 7.5, 10mM EDTA, 0.9% NaCl, および0.1% BSA)を、LANCE試薬(2nM PT66−Eu3+, Wallac AD0069, および5μg/ml ストレプトアビジン−APC, Wallac AD0059. 両濃度は停止アッセイ溶液中の最終の濃度であった)と共に添加することによって停止した。プレートを Wallac 1420 Victor 2 装置で、TRFセッティングで1時間インキュベーションした後測定し、比:(665シグナル/615シグナル)*10000を用いて阻害値を計算した。IC50値をXLfitを用いて決定した。
Claims (11)
- 式(I):
R1は、フェニル、または O、S、およびNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環の芳香族性複素環式環を表し;
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO2R4、または−K−L−Mから独立して選択される1個以上の置換基によって、所望により置換されており;
Kは、O、NR12、または結合を表し;
Lは、所望によりOHもしくはOMeによってさらに置換されているC1−4アルキルを表すか、または
Lは結合を表し;
Mは、NR13R14またはOR15を表し;
R13とR14は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR13R14が、一緒になって、所望によりO、S、およびNR16から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R16は、H、C1−4アルキル、またはC2−4アルカノイルを表し;
R2は、飽和もしくは部分的に不飽和の3員環から7員環の環を表し、該環は、所望によりO、N、およびS(O)nから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ所望により1もしくは2個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CHO、C2−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、CO2R5、C(Z)NR17R18、またはピロリジン−2,5−ジオンによって、所望により置換されており;
該C1−4アルキルスルホニルは、所望により1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンによって、さらに置換されており;
Zは、OまたはSを表し;
R17とR18は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表すか、または
−NR17R18は、一緒になって、所望によりO、S、およびNR19から選択されるさらに1つのヘテロ原子を含む、飽和5員環から7員環のアザ環式環を表し;
R3は、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはシアノを表し;
R4、R5、R12、R15、およびR19は、独立して、HまたはC1−4アルキルを表し;
nは、整数0、1、または2を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。 - R3がハロゲンまたはメチルを表す請求項1に記載の化合物。
- KがOを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- {3−[4−(5−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
{3−[4−(5−クロロ−3−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
tert−ブチル 3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
2−(2−フリル)−5−メチル−3−ピペリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−[2−(2−フリル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−2−(1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
tert−ブチル 4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エステル;
{3−[4−(5−クロロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
[3−(4−{5−クロロ−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボアルデヒド;
4−(5−クロロ−2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
[3−(4−{3−[1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン;
(3−{4−[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン;
3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−メチルピペリジン−1−カルボチオアミド;
2−(2−{[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]スルホニル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン;
3−[3−(2−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2,5−ジオン;
ジメチル[3−(4−{5−メチル−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロピル]アミン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−ピペラジン−1−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル;
5−ブロモ−2−フェニル−3−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−ブロモ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
4−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボアルデヒド;
である、請求項1から3の何れか1項に記載の式(I)の化合物、またはそれらの何れか1つの薬学的に許容される塩。 - 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項1から4の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
- Itkキナーゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくは罹患しやすいヒトに、治療上効果的な量の請求項1から4の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- Itkキナーゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防するための医薬の製造において、請求項1から4の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物の使用。
- 該疾患が喘息である、請求項8に記載の使用。
- 該疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項8に記載の使用。
- 請求項1から4の何れか1項に定義した通りの式(I)の化合物およびその光学異性体およびラセミ体およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
a) 式(II):
b) 式(IV):
式:R1−B(OH)2
[式中、R1は請求項1で定義した通りである] のボロン酸で、アリール化すること;
そして所望により もしくは必要であれば、
得られた式(I)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること;または
1つの式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換すること;
そして所望により
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法。
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