PT765323E

PT765323E - Derivados de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil)-1-piperidinil-propoxicromen-4-ona, sua preparacao e sua utilizacao no tratamentoda psicose, esquizofrenia e ansiedade

Info

Publication number: PT765323E
Application number: PT96912012T
Authority: PT
Inventors: Jose A Ortiz; Rafael Foquet; Aurelio Sacristan; Jordi Bolos; Lluis Anglada; Josep M Castello
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 2001-12-28
Also published as: DK0765323T3; NO965300L; ATE203022T1; CA2192596C; JPH10501557A; CA2192596A1; IL117646A; NO965300D0; EP0765323A1; IL117646A0; NZ306447A; DE69613783D1; GR3036825T3; AU5500496A; DE69613783T2; NO307517B1; EP0765323B1; AU696494B2; JP3916662B2; MX9601163A

Description

^Te ΪΓ323

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 4-(6-FLUORO-1,2-BENZISOXAZOUL)-1-PIPERIDINIL-PROPOXI-CROMEN-4-ONA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DA PSICOSE, ESQUIZOFRENIA E ANSIEDADE A presente invenção está relacionada com novos derivados de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil)-1-piperidinil-propoxi-cromen-4-ona possuindo a fórmula (I):

(D com a sua preparação e com a sua utilização no tratamento da psicose, esquizofrenia e ansiedade.

Jaen J.C. et al. (J. Med. Chem., vol. 34, pp. 248-256, 1991) referem agonistas do auto-receptor da dopamina como potenciais antipsicóticos, que são (aminoalcoxi)-4H-1-benzopiran-4-onas. Entre estes compostos, o mais relevante é a 7-[3-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]propoxi]-4H-1 -benzopiran-1 -ona (PD-119819). A EP-0 190 015 A1 descreve 4H-1-benzopiran-4-onas e os seus análogos que contêm enxofre. Com base em testes farmacológicos, espera-se que estes compostos sejam potenciais agentes antipsicóticos. A EP-0 428 437 A1 descreve derivados de 1,2-benzisoxazol contendo grupos benzofuran-2-ilo; 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo; 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5b]difuran-2-iIo; 4-oxo-4H-cromen-2-ilo; benzociclobutenilo; indanilo ou 1,2-dihidro-1-fenil-1,8-naftiridin-2-on-3-ilo. Estes grupos podem estar substituídos ou não. Alega-se que estes compostos são úteis como agentes antipsicóticos, sedativos, ansiolíticos, antiagressivos e analgésicos, assim como no tratamento da esquizofrenia e da depressão. 1

Strupczewski J.T. et al. (J. Med. Chem., vol. 28, pp. 761-769, 1985) descrevem 3-(1-substituídos-4-piperidinil)-1,2-benzisoxazóis que têm um interesse potencial como neurolépticos. A WO 95/25733 descreve derivados de 4-p-fluorobenzoíl-1-piperidinil-propoxi-cromen-4-ona com a fórmula

na qual e R2 são hidrogénio, alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, halogénio, trifluorometilo, fenilo opcionalmente substituído ou hidroximetilo, bem como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos exibem um perfil interessante como neurolépticos, como evidenciado por resultados quer bioquímicos, quer farmacológicos, e, desta forma, são úteis no tratamento da psicose e da esquizofrenia. A presente invenção está relacionada com derivados de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil)-1-piperidinil-propoxi-cromen-4-ona possuindo a fórmula (I): o R. (I)

F JÇ1 2 na qual R é hidrogénio ou alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído com hidroxilo, bem como com os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção, por exemplo 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1 -il]propoxi]cromen-4-ona, 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1 - il]propoxi)-3-metil-cromen-4-ona e 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1- il]propoxi)-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona, são obtidos por reacção de 7-(3-halopropoxi)-4H-1-benzopiran-4-onas de fórmula geral (II), na qual R é como definido para (I) e X é cloro ou bromo, com 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol (III), de acordo com o Esquema 1, na presença de uma base seleccionada entre um carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou um carbonato ácido e de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. A reacção decorre convenientemente sob aquecimento e num meio não polar, como seja o meio composto por um solvente seleccionado entre a N,N-dimetil-formamida, o acetonitrilo ou compostos semelhantes. A partir dos compostos (I), podem obter-se os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis por adição dos ácidos adequados, de acordo com métodos convencionais de Química Orgânica.

Esquema 1

0)

Os compostos de partida de fórmula geral (II) podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos de Química Orgânica, tal como descritos em “J. Med. Chem.” 3 34. 248-256, 1991 e em patentes de adição anteriores, WO 95/25733 (ES 9401437 e ES 9500163). A WO 95/25733 (ES 9400581) descreve a obtenção de cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]cromen-4-ona e a sua utilização como neuroléptico.

Os compostos de fórmula (I) são diferentes do composto na Patente Espanhola N.° 9400581 e não são evidentes a partir da descrição dessa patente. Os compostos da presente invenção também apresentam um perfil interessante como neurolépticos; os requerentes descobriram que o seu índice terapêutico é surpreendentemente mais elevado que o do seu predecessor. Isto proporciona uma maior segurança para o seu uso terapêutico e, adicionalmente, uma afinidade mais elevada para os receptores 5HT1a, o que também os torna potencialmente úteis no tratamento da ansiedade.

Os ensaios bioquímicos revelaram que os compostos de fórmula (I) exibem uma acção acentuada sobre os receptores envolvidos nas acções neurolépticas (D2 e 5HT2) e ansiolíticas (5HT1a) (B.A. McMillen et al., “Drug Dev. Res.”, 1988, 12, 53-62). A ligação especifica aos receptores D2, 5HT2 e 5HTia foi testada como se segue:

Receptores D?: Incubou-se uma solução 2 nM de espiperona radioactiva ([3H]-espiperona), que actua como um ligando específico, com a membrana correspondente a 20 mg de corpo estriado de rato durante 20 min a 35°C, tamponada a pH 7,4 com Tris.HCI. A ligação não específica foi, em seguida, determinada por adição de uma concentração micromolar de espiperona não marcada. A CI5o (concentração inibitória para 50%) foi calculada a partir da taxa de inibição da ligação específica, obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a testar. Após o final da incubação, filtrou-se a amostra através de um filtro de fibra de vidro e depois lavou-se três vezes com tampão Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem de cintilações em meio líquido.

Receptores 5HT,: Incubou-se uma solução 0,5 nM de quetanserina radioactiva ([3H]-quetanserina), que actua como um ligando específico, com a membrana correspondente a 1 mg de córtex de rato durante 30 min a 35°C, tamponada a pH 7,4 com Tris.HCI. A ligação não específica foi, em seguida, determinada por adição de uma concentração 5 micromolar de mianserina não marcada. A Cl50 (concentração inibitória para 50%) foi calculada a partir da taxa de inibição da ligação específica, obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a testar. Após o final da incubação, filtrou-se a amostra através de um filtro de fibra de vidro e depois lavou-se três vezes com tampão Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem de cintilações em meio líquido.

Receptores 5HTi?: Incubou-se uma solução 1 nM de 5-OH-DPAT radioactiva ([3H]-5-OH-DPAT), que actua como um ligando específico, com a membrana correspondente a 1 mg de córtex de rato durante 20 min a 35°C, tamponada a pH 7,4 com Tris.HCI. A ligação não especifica foi, em seguida, determinada por adição de uma concentração 20 micromolar de buspirona não marcada. A Cl50 (concentração inibitória para 50%) foi calculada a partir da taxa de inibição da ligação específica, obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a testar. Após o final da incubação, filtrou-se a amostra através de um filtro de fibra de vidro e depois lavou-se três vezes com tampão Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem de cintilações em meio líquido.

Os resultados bioquímicos, expressos como Cl50 em concentrações molares, estão apresentados na Tabela 1 em comparação com o composto da Patente ES 9400581. Observa-se uma afinidade mais elevada dos compostos da invenção para os três receptores. TABELA 1 -Cl50

Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 ES 9400581 (Ex. 1) d2 3,0x10·“ 1~,66x 10·“ 1,16x10-® 4,36 x 10’7 5HT2 1,12 x 10'8 1,13x10-® 4,71 x 109 1,71 x 10-® 5HT1a 3,83x10’7 2,49 x 10'7 1,52x10'7 1,56 x 10-®

Os compostos foram comparados em Farmacologia Animal através do teste de inibição do comportamento de escalamento induzido pela apomorfina (P. Protais et al.: “Psychopharmacology’', 50, 1-6, 1976). Para a execução prática desta experiência, 5 utilizaram-se ratinhos Swiss machos pesando 22-24 g. Na semana anterior à experiência, os animais foram mantidos nas nossas instalações a uma temperatura de 20-22°C e sob um ciclo de luz-escuridão de 12/12 h, tendo livre acesso a comida e água. Duas horas antes da experiência, os animais foram colocados em gaiolas individuais sem acesso a comida.

Administrou-se oralmente aos animais o fármaco em teste ou agar a 0,25% no tempo 0. Após 60 minutos, injectou-se apomorfina subcutaneamente numa dose de 1 mg/kg e, depois de mais 70 minutos, avaliou-se o comportamento do animal. Efectuaram-se duas avaliações adicionais a intervalos de 10 minutos.

Para a avaliação, colocou-se cada um dos animais no fundo de uma pequena caixa vertical (11 x 7,5 x 4,5 cm). As paredes da caixa eram feitas de metacrilato translúcido, com excepção de uma das superfícies laterais (7,5 cm de largura) que era uma rede de arame de 3 mm. Classificou-se a posição do animal durante 2 minutos, de acordo com os seguintes critérios: 0 = quatro patas no chão; 1 = três patas no chão; 2 = duas patas no chão; 3 = uma pata no chão; 4 = quatro patas a agarrar a rede de arame. Se um animal mantiver várias posições durante a observação de 2 minutos, registam-se os segundos passados em cada posição. Finalmente, calculou-se a classificação média. Nestas condições experimentais, as doses inibitórias para 50% (DUo) dos compostos estão expressas em mg/kg na Tabela 2. TABELA 2 - DUo

Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 ES 9400581 (Ex. 1) Escalamento 2,7 0,4 0,25 6,4

Esta experiência demonstra que os compostos da presente invenção são no mínimo duas vezes mais potentes como neurolépticos que o composto do Exemplo 1 na Patente ES 9400581. A actividade dos compostos da presente invenção foi determinada no teste da catalepsia. Os resultados, expressos como DE50 em mg/kg, pela via oral em ratos, juntamente com o 6 seu índice terapêutico (IT) versus os valores de Dl50 determinados no teste do comportamento de escalamento induzido pela apomorfina, estão apresentados na Tabela 3. TABELA 3 - DEso

Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 ES 9400581 (Ex. 1) Catalepsia 11,25 2,9 3,8 22,5 IT (DEso/DI50) 4,17 7,25 15,2 3,52

Assim, o índice terapêutico (IT) dos compostos da presente invenção é superior ao do composto do Exemplo 1 na Patente ES 9400581.

Exemplo 1: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1 -il]propoxi]cromen-4-ona

Suspenderam-se 2 g (8,4 mmoles) de 7-(3-cloropropoxi)-4H-1-benzopiran-4-ona, 2,15 g (8,4 mmoles) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol (Patente Europeia 196132), 4,64 g (33,6 mmoles) de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 40 ml de Ν,Ν-dimetil-formamida. Aqueceu-se a mistura reaccional durante 18 horas a uma temperatura que variou entre 85 e 90°C, depois arrefeceu-se para 20°C e, em seguida, verteu-se a reacção numa mistura contendo 100 ml de água e 100 ml de diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com 5 x 50 ml de água, secou-se e removeu-se o solvente por destilação a pressão reduzida. Purificou-se o sólido obtido numa coluna de sílica-gel, utilizando acetonitrilo/metanol como eluente. Obtiveram-se 1,5 g de produto cromatograficamente puro. Por recristalização a partir de metanol, obtiveram-se 1,3 g de um sólido amarelado-branco que correspondia a 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen-4-ona, p.f. 132,5-133,8°C. 1H - RMN (CDCI3): δ = 2,04 - 2,19, m, 8H; 2,6, t, 2H; 3,07 - 3,11, m, 3H; 4,14, t, 2H; 6,27, d, 1H; 6,87, d, 1H; 6,95-6,99, dd, 1H; 7,02 - 7,08, dt, 1H; 7,22 - 7,25, dd, 1H; 7,67 - 7,71, dd, 1H; 7,78, d, 1H; 8,09, d, 1H. IV (KBr): 1680, 1660, 1320, 1270, 820 cm·1. 7

Exemplo 2: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1 -il]propoxi]-3-metil-cromen-4- ona

Aqueceu-se sob refluxo, durante 18 horas, uma mistura de 0,90 g (3,56 mmoles) de 7-(3-cloropropoxi)-3-metil-cromen-4-ona, 0,91 g (3,54 mmoles) de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol, 1 g (7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 20 ml de acetonitrilo. Permitiu-se que o produto reaccional em bruto arrefecesse à temperatura ambiente e depois verteu-se numa mistura contendo 100 mi de água e 100 ml de clorofórmio. Decantou-se a fase orgânica, lavou-se com duas porções de 50 mi de água, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cristalização em acetato de etilo para originar 0,66 g de um sólido que correspondia a 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-metil-cromen-4-ona, p.f. 157-158°C. 1H - RMN (CDCI3): δ = 2,01 (s, 3H, CH3); 2,05 - 2,25 (m, 8H); 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H, N-ÇH2-CH2CH2); 3,09 (da + m, 3H, piper-2HC, -6HC e -4H); 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H, 0-CH2); 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 8H); 6,95 (dd, J = 9 e 2,1 Hz, 1H, 6-H); 7,05 (td, J = 8,7 e 2,1 Hz, 1H, benzisoxazol-5H); 7,25 (dd, J = 8,7 e 2,1 Hz, 1H, benzisoxazol-7H); 7,69 (dd, J = 8,7 e 4,8 Hz, 1H, benzisoxazol-4H); 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 2-H); 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H). IV (KBr): 1644, 1607, 1444, 1237 cm'1.

Exemplo 3: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1 -il]propoxi]-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona

Através do procedimento descrito acima e partindo de 2,0 g (7,5 mmoles) de 7-(3-cloropropoxi)-3-(hidroximetil)cromen-4-ona e 1,93 g (7,5 mmoles) de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol, obteve-se um sólido por cristalização do produto em bruto a partir de dimetilformamida, originando 1,27 g de 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona, p.f. 200-202°C. 8 1 H - RMN (CDCI3 + CD3OD): δ = 2,10 - 2,35 (m, 8H); 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, N-CH,-CH2CH2); 3,13 - 3,18 (da + m, 3H, p/per-2Hc, -6HC e 4H); 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H, 0-CH2); 4,57 (s, 2H, CH2OH); 6,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H, 8H); 7,03 (dd, J = 9 e 2,4 Hz, 1H, 6-H); 7,12 (td, J = 9 e 2,1 Hz, 1H, benzisoxazol-5H); 7,29 (dd, J = 8,7 e 2,1 Hz, 1H, benzisoxazol-7H); 7,53 (s, 1H, 2-H); 7,81 (dd, J = 9 e 5 Hz, 1H, benzisoxazoMH); 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H). IV (KBr): 3300 - 3600, 1634,1603, 1444, 1272, 1242 cm'1.

Exemplo 4: Cloridrato de 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1- il]propoxi]cromen-4-ona

Obteve-se o cloridrato de 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1- il]propoxi]cromen-4-ona por adição da quantidade estequiométrica de ácido clorídrico aquoso a uma solução da base em acetona. O sólido que precipitou foi recrístalizado a partir de metanol para originar 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen-4-ona, p.f. 260-262°C. 1H - RMN (CD3OD + D20): δ = 2,2 - 2,4, m, 8H; 2,59, t, 2H; 3,19 - 3,4, m, 5H; 6,34, d, 1H; 7,13, d, 1H; 7,15 - 7,19, dd, 1H; 7,28 - 7,36, dt, 1H; 7,60 - 7,64, dd, 1H; 7,09 - 8,04, m, 2H; 8,20, d, 1H. IV (KBr): 1705, 1660, 1450, 1275, 845, 825 απ’1.

Exemplo 5: Formulação para injecção.

Composição para 1 ampola: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen- 4-ona.................................................................................. 5,0 mg p-Hidroxibenzoato de metilo.............................................. 1,0 mg p-Hidroxibenzoato de propilo............................................. 0,1 mg Água bidestilada q.s.......................................................... 2,0 ml 9

Exemplo 6: Formulação para solução oral a 1% 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen- 4-ona................................................................................. 1 000 mg p-Hidroxibenzoato de metilo.............................................. 135 mg p-Hidroxibenzoato de propilo............................................. 15 mg

Sorbitol a 70%................................................................... 20 g

Sacarina de sódio.............................................................. 50 mg

Essência de laranja........................................................... 0,25 ml Água destilada q.s............................................................. 100 ml

Exemplo 7: Formulação para comprimido

Composição para comprimido a 10 ma: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen- 4-ona............................................................................... 10,0 mg

Amido de milho............................................................... 43,2 mg

Talco............................................................................... 6,0 mg Óleo de rícino hidrogenado........................................... 2,0 mg

Lactose q.s..................................................................... 200,0 mg

Exemplo 8: Formulação para comprimido

Composição para comprimido a 50 ma: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen- 4-ona............................................................................... 50,0 mg

Amido de milho............................................................... 86,4 mg

Talco............................................................................... 12,0 mg Óleo de rícino hidrogenado........................................... 4,0 mg

Lactose q.s..................................................................... 400,0 mg

Exemplo 9: Cloridrato de 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona

Obteve-se o cloridrato de 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona por adição da quantidade estequiométrica de ácido clorídrico aquoso à base dissolvida em metanol, p.f. 244-246°C. IV ( KBr): 3200 - 3600, 2500 - 2750, 1640, 1607,1445, 1274, 1240 cm'1.

Exemplo 10: Formulação para injecção Composição para 1 ampola: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3- (hidroximetil)-cromen-4-ona.............................................. 0,5 mg p-Hidroxibenzoato de metilo.............................................. 1,0 mg p-Hidroxibenzoato de propilo............................................. 0,1 mg Água bidestilada q.s.......................................................... 2,0 ml

Exemplo 11: Formulação para solução oral a 0,1% 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3- (hidroximetil)-cromen-4-ona.............................................. 100 mg p-Hidroxibenzoato de metilo.............................................. 135 mg p-Hidroxibenzoato de propilo............................................. 15 mg

Essência de laranja........................................................... 0,25 ml Água destilada q.s............................................................. 100 ml 11

Exemplo 12: Formulação para comprimido

Composição para comprimido a 1 ma: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3- (hidroximetil)-cromen-4-ona............................................ 1,0 mg

Amido de milho............................................................... 32,4 mg

Talco............................................................................... 4,5 mg Óleo de rícino hidrogenado........................................... 1,5 mg

Lactoseq.s..................................................................... 150,0 mg

Exemplo 13: Formulação para comprimido

Composição para comprimido a 5 ma: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3- (hidroximetil)-cromen-4-ona........................................... 5,0 mg

Lisboa, 2 6 SEI. 2001

Por FERRER INTERNACIONAL S.A.

Arco tiõ Conceição, > Π00 LIS3QA 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil)-1-piperidinil-prc)poxi-crornen-4*ona de fórmula (I): O

(l) na qual R é hidrogénio ou alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, opcionalmente substituído com hidroxilo, bem como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são: 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]cromen-4-ona; 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-metil-cromen-4-ona; 7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidin-1-il]propoxi]-3-(hidroximetil)-cromen-4-ona;

e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.
3. Compostos da reivindicação 1 ou reivindicação 2, assim como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, para uso terapêutico.
4. Composição farmacêutica que compreende um composto da reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com veículos e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Utilização de um composto da reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou de um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, para a produção de uma composição 1 farmacêutica para o tratamento da psicose, esquizofrenia e ansiedade, que compreende administrar a um mamífero uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula (I).
6. Processo para preparar um composto da reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, que compreende fazer reagir uma 7-(3-halopropoxi)-4H-1-benzopiran-4-ona de fórmula geral (II): o

(II) na qual R é como definido na fórmula (I) e X é cloro ou bromo, com 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol de fórmula (III):

(III) e, se desejado, converter a forma de base livre do composto de fórmula (I) no seu sal de adição ácido. Lisboa, 2 6 SET. 2001 Por FERRER INTERNACIONAL S.A.

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