PT1668003E

PT1668003E - Benzisoxazoles

Info

Publication number: PT1668003E
Application number: PT04787069T
Authority: PT
Inventors: Joachim Nozulak; Hans O Kalkman
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2007-12-31
Also published as: CY1107277T1; US20070197595A1; US20170129878A1; PL1668003T3; ES2297493T3; US20110172272A1; US20190276444A1; JP5794667B2; EP1668003B1; DK1668003T3; EP1668003A1; WO2005030763A1; US20180118729A1; ATE378331T1; GB0322994D0; US20200131166A1; JP2007507455A; US20190055228A1; JP2011157377A; DE602004010161T2

Description

DESCRIÇÃO "BENZISOXAZOLES" A presente invenção refere-se a novos ésteres de ácidos gordos do metabolito reversível iloperidona, P-88-8991, sua preparação, sua utilização como fármacos e composições farmacêuticas que os contenham.

A iloperidona e uma classe de compostos compreendendo iloperidona são referidas no documento EP-A-0402644. A iloperidona é um antipsicótico atípico desenvolvido para o tratamento de esquizofrenia, possuindo uma afinidade relevante para os receptores noradrenérgicos, dopaminérgicos e serotoninérgicos. Ver, por exemplo, Richelson E. e Sounder T., Life Sciences, 68:29-39 (2000). Ver, também, Strupczewski et al., J. Med. Chem., 38 (7): 1119-1131 (1995) e Kelleher et al., CNS Drugs, ADIS International, 16(4): 249-261 (2000). O documento US-B1-6258836 divulga conjugações de ácidos gordos com fármacos. O documento US-Bl-5955459 de Bradley et al., divulga derivados de amidas de ácidos gordos de clozapina, um antipsicótico atípico, assim como a derivação de outros antipsicóticos, incluindo iloperidona. A iloperidona é metabolizada, de um modo reversível, para P-88-8991 possuindo a fórmula II 1

II F

N-(CH2)3-O

CH

OH '3

'3

Ver, por exemplo, Mutlib AE et al., Drug Metab. Dispôs; 23(9): 951-964 (1995). Foi demonstrado que P-88-8991 possui niveis plasmáticos, em humanos, cerca de 1,5 vezes superiores aos dos seus fármacos percursores. É, aproximadamente, tão activo como a iloperidona.

Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula I

O F

em que R é alquilo (Ci_40) ou alcenilo (Ci_40), sob a forma de base livre ou sal de adição ácida.

Devido ao carbono assimétrico que está presente nos compostos de fórmula I, os compostos podem existir sob formas opticamente activas ou sob a forma de misturas de isómeros ópticos, e. g.f sob a forma de misturas racémicas. Todos os isómeros ópticos ou suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da presente invenção. 2

Noutro aspecto, a invenção proporciona um processo para a produção dos compostos de fórmula I e seus sais, compreendendo o passo de fazer reagir o metabolito P-88-8991 de fórmula II com um composto de fórmula III

O

III em que R é como definido acima e X é halogéneo, e recuperar o composto assim obtido, de fórmula I, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição ácida. A reacção pode ser efectuada de acordo com métodos convencionais, e. g., como descrito no Exemplo 1.

Na fórmula III, X é, de um modo preferido, cloro ou bromo. 0 processamento das misturas reaccionais e a purificação dos compostos assim obtidos pode ser feita de acordo com processos conhecidos.

Os sais de adição ácida podem ser produzidos a partir das bases livres, de modo conhecido, e vice-versa. Os sais de adição ácida adequados para utilização, de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, o cloridrato.

Os compostos de partida, de fórmula II, podem ser obtidos através da redução da iloperidona de fórmula IV 3

IVF

CH,

com um enantiómero do complexo de boro, de fórmula V

0 composto de fórmula II (S)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro--benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]propoxi}-3-metoxi-fenil)--etanol é obtido utilizando o reagente complexo de (R)-2-metil--CBS-oxazaborolidino-borano de fórmula Va

pelo que o composto de fórmula II (R)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro--benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]propoxi}-3-metoxi-fenil)- 4 -etanol é obtido utilizando o reagente complexo de (R)-2-metil -CBS-oxazaborolidino-borano de fórmula Vb

As reacções podem ser efectuadas de acordo com métodos convencionais, e. g., como descrito no Exemplo 1.

Os complexos de boro utilizados como materiais de partida podem ser produzidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula Via e vib

de acordo com processos conhecidos, e. g., como descrito no Exemplo 1.

Os materiais de partida de fórmula Via e VIb são conhecidos (para uma revisão destes catalisadores, ver Corey, E. et ai., 5

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 3_7, 1986).

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição ácida, farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante designados como agentes da invenção, exibem propriedades farmacológicas de grande valor, quando testados em animais, e são, portanto, úteis como medicamentos.

Em particular, os agentes da invenção exibem actividade antipsicótica e antimaniaca, como avaliados em testes convencionais, tais como, os testes de hipermobilidade induzida por anfetamina e de hiperlocomoção induzida por fenciclidina. 0 teste de hipermobilidade induzida por anfetamina é executado de acordo com o método descrito por Arnt J em Eur. J. Pharmacol. 283, 55-62 (1995). Neste teste, os agentes da invenção inibem significativamente a locomoção induzida por anfetamina dos animais, em doses de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg s.c. O teste de hiperlocomoção induzida por fenciclidina é executado de acordo com uma adaptação para ratos do método descrito por Gleason SD e Shannon HE em Psychopharmacol. 129, 79-84 (1997) . Neste teste, os agentes da invenção bloqueiam significativamente a hiperlocomoção induzida por fenciclidina dos ratos, em doses de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg s.c.

Os agentes da invenção são, portanto, úteis para o tratamento de distúrbios psicóticos, tais como, esquizofrenia e distúrbios bipolares. 6

Descobriu-se que os agentes da invenção são metabolizados enzimaticamente no composto activo de fórmula II que, pensa-se, é o responsável predominante da actividade in vivo nos testes acima mencionados. Descobriu-se que esta clivagem da ligação éster procede a um ritmo lento. Os agentes da invenção são, portanto, de particular interesse para a utilização em composições farmacêuticas que possuam como finalidade proporcionar uma libertação lenta do composto de fórmula II.

Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada com certeza que variará dependendo, por exemplo, do composto utilizado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade do estado a tratar. No entanto, de um modo geral, está descrita a obtenção de resultados satisfatórios, em animais, com uma dosagem diária desde cerca de 0,1 a cerca de 500, de um modo preferido, de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada será de cerca de 10 a 2000, de um modo preferido, de cerca de 100 a 1000 mg de um agente da invenção, convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou sob uma forma de libertação sustida. O agente da invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, de um modo preferido, por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis para administração intramuscular ou transdérmica.

De acordo com o seguinte, a presente invenção também proporciona um agente da invenção para utilização como medicamento, e. g., para o tratamento de distúrbios psicóticos. 7 A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção em associação com, pelo menos, um veículo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser produzidas de um modo convencional. Formulações de dose unitária contêm, por exemplo, desde cerca de 0,25 a cerca de 150, de um modo preferido, desde cerca de 0,25 a cerca de 25 mg de um composto de acordo com a invenção.

Além do mais, a presente invenção proporciona a utilização de um agente da invenção para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

Exemplo 1: Éster 1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazole-3-il)-piperi-din-l-il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)etílico de ácido (S)—(—)— -decanóico a) Agitam-se 200 mL de uma solução de (3aR)-l-metil-3,3--difenil-tetra-hidro-pirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborole (1 M em tolueno), à temperatura ambiente, sob azoto. Adicionam-se 1,2 equivalentes de complexo de boro-dimetilsulfureto, com uma seringa. A solução é agitada por mais 2 horas, à temperatura ambiente. Depois, o complexo de boro é cristalizado por adição de 4 vol de hexano seco e arrefecimento a -12 °C, durante 1,5 hora. O produto é isolado por filtração num funil de vidro sinterizado e seco, sob vácuo, a 40 °C. É obtido o complexo de boro de (3aR)-l-metil-3,3-difenil-tetra-hidro-pirrolo[1, 2--c][1,3,2]oxazaborole (cristais brancos). 8 b) Dissolvem-se 56,36 g de (3aR)-l-metil-3,3-difenil-tetra- -hidro-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (1 equivalente), sob azoto, em cloreto de metileno e arrefece-se a solução até 0 °C. Adiciona-se uma solução 1 M de 1-(4—{3—[4-(6-fluoro--benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-l-il]-propoxi}-3-metoxi--fenil)-etanona (iloperidona; 1 equivalente) em cloreto de metileno através de um funil, gota a gota, durante 90 minutos, enquanto a temperatura interna é mantida a 0 °C ± 2 °C. Depois da adição estar concluída, a mistura é agitada, a 0 °C, durante 20 horas. Depois, a mistura reaccional é vertida em metanol pré-arrefecido (0-5 °C) durante 1 hora. A solução é aquecida até à temperatura ambiente e agitada até cessar a libertação de H2. A solução é concentrada por destilação e o resíduo seco sob vácuo, tratado com metanol e agitado durante 1 hora, a 50 °C, e uma hora adicional a 0 °C. O produto é isolado por filtração e seco sob pressão reduzida, durante 3 horas, a 50 °C. Obtém-se (S)—(—)—1—(4—{3—[4—(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1--il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanol (cristais brancos).

[a]D20 - 19,3° (c=l em clorofórmio)

PF: 138,2 - 138,8 °C c) Suspende-se (S)-(-)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-l-il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanol (8,57 g, 0,02 mol) em diclorometano (150 mL) e adiciona-se piridina (9,7 mL, 0,02 mol). A mistura reaccional é arrefecida e mantida a 0 °C. Sequencialmente, é adicionado, lentamente, cloreto de ácido cáprico (16,4 mL, 0,08 mol). A mistura reaccional é ainda agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, a mistura reaccional é vertida sob água gelada e as fracções líquidas são separadas. A fracção aquosa é re-extraída com cloreto de metileno. As fracções orgânicas 9 combinadas são secas e o solvente evaporado. 0 resíduo bruto é purificado por cromatografia (óxido de alumínio neutro, actividade 3) para originar éster 1-(4—{3—[4-(6-fluoro- -benzo[d]isoxazole-3-il)-piperidin-l-il]-propoxi}-3-metoxi--fenil)etílico de ácido (S)-(-)-decanóico sob a forma de óleo amarelo com a rotação óptica [a] - 42,2° (c=0,5, metanol, T = 20 °C, 589 nm); e.e. 97,2%. O oxalato possui um ponto de fusão de 99-100,3 °C.

Os seguintes compostos de fórmula I são produzidos de um modo análogo ao Exemplo 1:

Exemplo R RMN de 13C C=0 (ppm) IV (C=0) cm"1 Rot. Ópt. Cone. Solv. 2 -(CH2)8-CH3 173,150 1733 -42,2 0, 5 Metanol 3 -ch3 169,97 1728 -43,9 0,5 Metanol 4 -c3h7 172,47 1730 -40,3 0,6 Metanol 5 -(ch2)6-ch3 173,105 1732 1 OO o 0,6 Metanol 6 -(ch2)10-ch3 173,161 1733 o o 1 0,7 Metanol 7 -(CH2)i2-CH3 173,138 1729 -37,0 0,5 Metanol 8 -(CH2)i4-CH3 173,179 1729 -34,5 0,6 Metanol 9 -CH2-(CH2- -CH=CH)6-CH2-CH3 172,392 1734 10 -(CH2)2-(CH2- -CH=CH)5-CH2-CH3 172,008 1733

Lisboa, 12 de Dezembro de 2007 10

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I F

,N-(CHj)3-0

em que R é alquilo (Ci_40) ou alcenilo (Ci_4o), sob a forma de base livre ou sal de adição ácida.
2. Processo para a produção de compostos de fórmula I, como definido na reivindicação 1, e seus sais, compreendendo o passo de fazer reagir um composto de fórmula II F

N-(CH2)3-o

II com um composto de fórmula III O

1 III em que R é como definido na reivindicação 1 e X é halogéneo e a recuperação do composto resultante sob a forma de base livre ou sal de adição ácida.
3. Composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento.
4. Composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios psicóticos.
5. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo ou diluente farmacêutico.
6. Utilização do composto da reivindicação 1 sob a forma de base livre ou sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios psicóticos. Lisboa, 12 de Dezembro de 2007 2