KR20230142554A - 테트라하이드로피롤로사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
식(I)으로 표시되는 테트라하이드로피롤로사이클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 불면증, 우울증에서 선택되는 선택적 오렉신-2(OX-2) 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN2021101461359, 출원일 2021년 2월 2일;
CN2021106175620, 출원일 2021년 6월 2일;
CN2021109065355, 출원일 2021년 8월 11일;
CN2021116252159, 출원일 2021년 12월 27일.
본 발명은 테트라하이드로피롤로사이클릭 화합물에 관한 것이며, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
오렉신(Orexin, 하이포크레틴(Hypocretin)) 신호 전달은 2개의 수용체와 2개의 펩타이드 작용제에 의해 매개된다. 즉 오렉신 A와 오렉신 B는 오렉신-1 수용체(OX-1 수용체)와 오렉신-2 수용체(OX-2 수용체)라고 하는 2개의 고친화성 수용체에 결합한다. OX-1 수용체는 오렉신 A와의 친화력이 더 높은 반면, OX-2 수용체는 유사한 친화력으로 오렉신 A 및 오렉신 B에 결합한다. 오렉신을 분비하는 뉴런은 주로 전두엽 핵, 등쪽 시상하부 및 외측 시상하부에 분포한다(C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996 내지 10015). 분비된 오렉신은 뇌의 많은 영역에 영향을 미칠 수 있으며 식사, 식수, 번식, 각성 시스템, 스트레스 시스템, 보상 시스템 등을 포함한 많은 행동 및 생리 기능에 참여할 수 있다(T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8 (3), 171 내지 181). 그 중, 오렉신 시스템은 수면-각성 과정에 유의한 조절 효과를 가지며, 복강 내에 오렉신을 투여한 설치류는 각성 시간이 길어진다(Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726 내지 730). 다른 한편, 돌연변이 또는 비기능성 오렉신-2 수용체는 개의 기면증을 유발(Lin et al., Cell 1999, 98,365-376)하고 기면증을 가진 사람의 뇌척수액에서 오렉신 신호가 부족한 것으로 밝혀졌다(Nishino et al., Lancet 2000, 355, 39 내지 40). 이는 모두 오렉신 시스템이 사람의 각성을 촉진하는 반면 오렉신 시스템을 억제하면 수면을 촉진하는 데 유리하다는 것을 보여준다. 따라서 오렉신 수용체 길항제는 불면증, 우울증, 불안증, 약물 중독, 정신 장애, 치매, 정신 분열, 파킨슨병, 알츠하이머병, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 담석, 협심증, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임, 수면무호흡증, 요통 및 관절통, 정맥류 및 골관절염 등과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에서 선택되는 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
각 R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택되고, 상기 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며;
각 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택되고, 상기 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬에서 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
고리 A는 및 에서 선택되고;
고리 B는 , , 및 에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 각 R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 상기 메틸 및 메톡시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 각 R1은 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 각 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 상기 메틸 및 메톡시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 각 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 H, 메틸 및 사이클로프로필에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-1), 식(I-2) 및 식(I-3)으로 표시되는 구조에서 선택되고,
상기 식에서, R1, R2, R3, m 및 n은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 양태는 상기 각 변량을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명은 하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 화합물은 하기에서 선택된다.
본 발명은 선택적 오렉신-2 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 선택적 오렉신-2 수용체 길항제와 관련된 질환은 불면증 및/또는 우울증에서 선택된다.
본 발명은 다음과 같은 시험 방법을 더 제공한다.
1. 랫트 혈장 약동학 매개변수의 측정
6 내지 9주령의 건강한 SD 랫트 4마리를 선택하여 군당 2마리씩 무작위로 2개 군으로 나누었다. 하나의 군은 정맥 주사로 2mg/kg의 시험 화합물을 투여하고, 다른 군은 위내 투여로 10mg/kg의 시험 화합물을 투여하였다. 정맥 투여군 및 위내 투여군의 동물에게 모두 약물을 투여한 후 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 24시간에 혈장 시료를 채취하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하고, WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 관련 약동학 매개변수를 계산하였다. AUC0-last는 0시점에서 마지막 검출 가능한 농도 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 나타내고; p.o.는 경구 투여를 나타내고; i.v.는 정맥 주사를 나타내고; T1/2는 반감기를 나타내고; CL은 제거율을 나타내고; Vd는 겉보기 분포 용적을 나타내고; Cmax는 피크 농도를 나타내고; Tmax는 피크 도달 시간을 나타내며; F%는 경구 생체이용률을 나타낸다.
2. 랫트의 뇌 조직에서 약물 농도 측정
6 내지 9주령의 건강한 SD 랫트 4마리를 선택하고 다른 군에 위내 투여로 10mg/kg의 시험 화합물을 투여하였다. 투여 후 0.5시간 및 2시간째에 각각 2마리의 동물을 무작위로 선택하여 혈장과 뇌 조직 시료를 수집하고, LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하였다.
OX-2 수용체 길항제로서, 본 발명의 화합물은 OX-2 수용체에 대한 선택적 길항 작용을 가지며, 체외 시험에서 우수한 활성을 나타내고, 불면증, 우울증 등 오렉신 신호 경로와 관련된 정신 질환을 치료하기 위한 약물의 개발에 사용될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 랫트 체내에서 우수한 약동학적 특성을 나타내고, 랫트 체내에서 혈뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 들어갈 수 있고, 보다 높은 약물 농도에 도달할 수 있다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구가 특별히 정의되지 않은 경우 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는 무기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산등을 포함하고; 및 유기산염을 포함하며, 상기 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하고; 또한 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염도 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조하는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등을 포함한다. C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, “C3-6사이클로알킬”은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리 및 이중 고리계이고, 상기 C3-6사이클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6사이클로알킬 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체”는 기하학적 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유된 혼합물과 같은 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 두 개 또는 복수개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선, “(-)”는 좌선, “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합()과 직선형 점선결합()으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합() 또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직선형 실선결합() 또는 직선형 점선결합()을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “1종의 이성질체가 풍부하게 함유된”, “이성질체가 풍부한”, “1종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 여기서 1종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며, 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 또는 90%보다 크거나 같고, 또는 95%보다 크거나 같으며, 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 또는 98%보다 크거나 같고, 또는 99%보다 크거나 같으며, 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 또는 99.7%보다 크거나 같고, 또는 99.8%보다 크거나 같으며, 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체 과잉” 또는 “거울상 이성질체 과잉”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예를 들어, 여기서 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 한가지 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 한가지 거울상 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분할한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 구현되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도법과 결합된다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 복수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 독성 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “임의로” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아니며, 해당 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다.
용어 “에 의해 치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환된 것을 지칭하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환된 후의 화합물이 안정되어 있는 한, 중수소 및 수소 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉, =0)인 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다.
용어 “에 의해 임의로 치환된”은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 지칭하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 실현 가능한 기초에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기가 0 내지 2개의 R에 의해 치환되는 경우, 상기 기는 최대 2개의 R에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 각 경우에서의 R은 모두 독립적인 옵션을 가진다. 또한, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
치환기의 수가 0일 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 -A-(R)0는 상기 구조가 실제로 -A임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다.
그중의 하나의 변량이 단일 결합에서 선택되는 경우, 상기 두개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 고리의 2개 이상의 원자에 교차하여 연결될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 상기 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조단위 또는 는 치환기 R이 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디엔의 임의의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것임을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우 결합방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결된 기 L은 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 기에 하나 또는 복수의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 기의 임의의 하나 또는 복수의 부위는 화학 결합을 통해 다른 기에 연결될 수 있다. 화학 결합의 연결 형태는 무정위이고, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합 연결 시, 해당 부위의 H 원자의 수는 연결된 화학 결합의 수에 따라 상응하게 감소되어 상응한 원자가의 기로 변한다. 상기 부위와 다른 기가 연결된 화학 결합은 직선형 실선결합(), 직선형 점선결합(), 또는 물결모양선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선형 실선결합은 상기 기 중의 산소 원자를 통해 다른 기에 연결되는 것을 나타내고; 의 직선형 점선결합은 상기 기 중의 질소 원자의 양단을 통해 다른 기에 연결되는 것을 나타내고; 의 물결모양선은 상기 페닐기 중의 1부위 및 2 부위의 탄소 원자를 통해 다른 기에 연결되는 것을 나타내고; 는 상기 피페리디닐의 임의의 연결 가능한 부위가 하나의 화학 결합을 통해 다른 기에 연결될 수 있음을 의미하며, 적어도 , , , 의 4개의 연결 형태가 포함되고, -N-에 H원자를 그리더라도 는 여전히 의 연결 형태의 기를 포함하며, 하나의 화학 결합만 연결된 경우, 상기 부위의 H는 이에 따라 하나가 감소되어 상응하는 1가 피페리디닐기로 된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, “5원 내지 7원 고리”는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 분야의 당업자에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 구조는 본 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드는 φ/ω스캔이고, 관련 데이터를 수집한 다음 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. H2O는 물을 나타내고; eq는 당량, 등량을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; HOAc는 아세트산을 나타내고; HCl은 염산을 나타내고; HPLC은 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고; H2SO4는 황산을 나타내고; HCl/EtOAc는 에틸 아세테이트의 염산 용액을 나타내고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; TEA는 트리에틸아민을 나타내고; DIEA 또는 DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고; mp는 융점을 나타내고; ℃는 섭씨를 나타내고; h는 시간을 나타내고; mL은 밀리리터를 나타내고; mM은 리터당 밀리몰을 나타내고; mmol은 밀리몰을 나타내고; μmol은 마이크로몰을 나타내고; HNMR은 수소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고; MS는 질량 스펙트럼을 나타내고; min은 분을 나타내고; pH는 수소 이온 몰 농도의 음의 로그를 나타내며; SFC는 초임계 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록 명칭을 사용한다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한을 의미하는 것이 아니다. 본문에서는 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 본 기술분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명한 것이다.
실시예 1
합성 경로:
단계 1: 화합물 1-2의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 1-1(233mg), 4-메톡시-o-페닐렌디아민(169.99mg), HATU(584.76mg), DIPEA(267.88μL) 및 용매 DMF(3mL)를 가하고, 25℃에서 질소 가스의 보호 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(40mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황상나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=60:40)으로 정제하여 화합물 1-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 - 7.20 (m, 1 H), 6.31 (br d, J=12.30 Hz, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 3.80 - 4.01 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.37 - 3.72 (m, 2 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.62 (br s, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.82 (br d, J=6.02 Hz, 1 H), 0.23 (q, J=4.27 Hz, 1 H).
단계 2: 화합물 1-3의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 1-2(100mg) 및 빙초산(5mL)을 가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL) 및 포화 NaHCO3(30mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황상나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물인 화합물 1-3을 수득하며, 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z = 330.0[M+H]+
단계 3: 화합물 1-4의 트리플루오로아세트산 염의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 1-3(90mg) 및 용매 DCM(2mL)을 가한 다음, TFA(2mL)를 가하고, 25℃에서 질소 가스 보호 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 건조될 때까지 농축하여 화합물 1-4의 트리플루오로아세트산 염의 조질의 생성물을 수득하며, 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS m/z = 230.0[M+H]+
단계 4: 화합물 1의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 1-4의 트리플루오로아세트산 염(60mg), 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(64.36mg), HATU(149.25mg), DIPEA(68.37μL) 및 용매 DMF(3mL)를 가하고, 25℃에서 15시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(10mL)를 가하여 희석하고, 물(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황상나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, Pre-HPLC(컬럼 유형: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm; 이동상: [H2O(10mM NH4HCO3)-ACN]; ACN%: 30% 내지 60%, 9분)로 분리하여 화합물 1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.08 (br s, 1 H), 8.24 - 8.00 (m, 1 H), 7.99 - 7.70 (m, 2 H), 7.68 - 7.25 (m, 4 H), 7.21 - 6.99 (m, 1 H), 6.94 - 6.72 (m, 1 H), 5.35 (s, 0.63H), 4.65 (s, 0.37H), 3.97 - 3.60 (m, 5H), 1.95 - 1.52 (m, 2 H), 0.91 - 0.43 (m, 2 H).LCMS m/z = 401.2[M+H]+
실시예 2
합성 경로:
단계 1: 화합물 2-2의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 2-1(500mg), HATU(1.25g) 및 DMF(10mL)를 가하고, 4-메톡시-o-페닐렌디아민(364.79mg) 및 DIPEA(1.15mL)를 더 가하고, 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(80mL)를 가하여 희석하고, 물(100mL) 및 식염수(100mL×2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=30:70)으로 정제하여 화합물 2-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (br s, 1H), 6.73-7.06 (m, 1H), 6.04-6.34 (m, 2H), 4.68-5.01 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (br s, 1H), 2.22-2.39 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.29-1.47 (m, 9H), 0.72 (td, J=5.55, 8.47 Hz, 1H), 0.42 (br s, 1H).
단계 2: 화합물 2-3의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 2-2(500mg) 및 빙초산(10mL)을 가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 직접 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물에 포화 탄산수소나트륨(80mL)을 가하고, DCM/MeOH(80mL×2, 10/1)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황상나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=50:50)으로 정제하여 화합물 2-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 6.85-7.74 (m, 3H), 4.99 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (br s, 2H), 2.40 (br t, J=10.92 Hz, 1H), 1.81 (br s, 1H), 1.50 (br s, 9H), 0.91 (td, J=5.62, 8.60 Hz, 1H), 0.50 (br s, 1H).
단계 3: 화합물 2-4의 염산염의 합성
미리 건조된 플라스크에 화합물 2-3(300mg) 및 용매 에틸 아세테이트(8mL)를 가한 다음, HCl/EtOAc(4M, 8mL)을 가하고, 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 농축하고 회전 건조시켜 화합물 2-4의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (br s, 1H), 7.64 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.79-4.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.37-3.49 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 2H), 1.95 (br dd, J=4.27, 8.53 Hz, 1H), 1.09-1.20 (m, 1H), 0.80-0.92 (m, 1H).
단계 4: 화합물 2의 합성
미리 건조된 플라스크에 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(128.14mg), HATU(372.02mg) 및 디클로로메탄(10mL)을 가하고, 화합물 2-4의 염산염(200mg) 및 DIEA(393.27μL)를 더 가하고, 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(80mL)을 가하여 희석하고, 물(80mL) 및 식염수(80mL×2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼(석유 에테르:에틸 아세테이트=30:70)으로 정제하여 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.26, 9.03 Hz, 1H), 5.58 (br d, J=5.77 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.97-3.09 (m, 2H), 2.44 (dd, J=9.66, 13.18 Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 0.73 (br s, 1H), 0.53 (br s, 1H). LCMS m/z = 401.1[M+H]+
실시예 3
합성 경로:
단계 1: 화합물 3-2의 합성
하나의 건조된 바이알에 H2SO4(50.00mL)를 가한 다음, 0℃에서 HNO3(2.84mL, 65% 농도)을 천천히 적가한 후 화합물 3-1(5g)을 가하고, 반응을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 100mL의 얼음물에 천천히 부은 후, 수상을 메틸 tert-부틸 에테르(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물에 50mL의 석유 에테르를 가하여 1시간 동안 균질화한 후 여과하고, 케이크를 수집하여 농축하고 건조시켜 화합물 3-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H). MS m/z : 239[M+23]+.
단계 2: 화합물 3-3의 합성
하나의 단구 플라스크에서 화합물 3-2(4.6g)를 EtOH(100mL) 및 H2O(50mL)에 용해시키고 Fe분말(11.86g) 및 NH4Cl(22.72g)을 가하고, 반응을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 200mL의 에탄올을 가하여 희석한 후 여과하고, 케이크를 에탄올(200mL×2)로 세척하고, 여액을 농축한 후 500mL의 에틸 아세테이트를 가하여 용해시키고 30분 동안 균질화한 후 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(PE:EtOAc=10:1 내지 1:1)하여 화합물 3-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.74 (d, J=8.4Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.4Hz, 1 H), 3.41 (br s, 4H), 2.26 (s, 3 H). MS m/z : 157[M+H]+.
단계 3: 화합물 3-4의 합성
하나의 건조된 바이알에서 화합물 3-3(227.42mg) 및 화합물 1-1(300mg)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호 하에 0℃에서 DIEA(511.83mg) 및 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(785.10μL, 50% 함량)을 가한 다음, 반응을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50mL의 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출(20mL×3)하고, 유기상을 합병하고 물로 세척(20mL×2)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(PE:EtOAc=10:1 내지 1:1)하였다. 화합물 3-4를 수득하였다. MS m/z : 310[M+H-56]+.
단계 4: 화합물 3-5의 합성
하나의 건조된 바이알에서 화합물 3-4(450mg)를 DMF(8mL)에 용해시키고 AcOH(703.44μL)를 가하고, 반응을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50mL의 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출(20mL×3)하고, 유기상을 합병하고 물로 세척(20mL×2)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(PE:EtOAc=10:1 내지 1:1)하여 화합물 3-5를 수득하였다. MS m/z : 348[M+H]+.
단계 5: 화합물 3-6의 염산염의 합성
하나의 건조된 바이알에서 화합물 3-5(310mg)를 EtOAc(5mL)에 용해시키고 HCl/EtOAc(4M, 4.46mL)를 가하고, 반응을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 조질의 생성물인 화합물 3-6의 염산염을 수득하며, 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. MS m/z: 248[M+H]+.
단계 6: 화합물 3의 합성
하나의 건조된 바이알에서 화합물 3-6의 염산염(100mg) 및 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(66.57mg)을 THF(5mL)에 용해시키고 TEA(146.93μL) 및 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(418.55μL, 50% 순도)을 가하고, 반응을 질소 가스 보호 하에 50℃에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 20mL의 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출(10mL×2)하고, 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 35% 내지 65%, 8분)하여 화합물 3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30-7.89 (m, 3 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.58-7.31 (m, 3 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 4.15-3.86 (m, 1 H), 2.67-2.59 (m, 3 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 1.82-1.58 (m, 3 H), 0.80-0.52 (m, 3H).MS m/z : 419[M+H]+.
실시예 4
합성 경로:
단계 1: 화합물 4의 합성
하나의 건조된 바이알에서 화합물 1-4의 트리플루오로아세트산 염(100mg) 및 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(82.49mg)을 THF(5mL)에 용해시키고 TEA(157.13μL) 및 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(447.61μL, 50% 함량)을 가하고, 반응을 질소 가스의 보호 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 20mL의 물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출(10mL×2)하고, 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 55%, 8분)하여 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.17-12.10 (m, 1 H), 8.09-8.08 (m, 2 H), 7.77-7.70 (m, 1 H), 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m, 1 H), 7.20-7.00 (m, 2 H), 6.93-6.79 (m, 1 H), 5.31-4.74 (m, 1 H), 3.99-3.76 (m, 6 H), 3.07 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 0.77-0.54 (m, 2H).MS m/z : 431[M+H]+.
실시예 5
합성 경로:
반응 플라스크에 화합물 1-4의 트리플루오로아세트산 염(50mg), 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(44.31mg) 및 THF(1mL)를 가하고, 교반하면서 TEA(151.77μL) 및 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액 (194.54μL, 50% 함량)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 분취용 HPLC로 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 45%, 8분)하여 화합물 5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.97 - 12.91 (m, 1 H), 7.81 - 8.39 (m, 1 H), 7.67 - 7.80 (m, 1 H), 7.22 - 7.65 (m, 3 H), 6.87 - 7.21 (m, 1 H), 6.72 - 6.86 (m, 1 H), 6.15 - 6.58 (m, 1 H), 4.61 - 5.38 (m, 1 H), 3.82 - 4.02 (m, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 3 H), 2.56 (br s, 1 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 1.57 - 1.86 (m, 3 H), 0.72 - 0.80 (m, 1 H), 0.51 - 0.61 (m, 1 H).MS m/z : 415 [M+H]+.
실시예 6
합성 경로:
반응 플라스크에 화합물 1-4 의 트리플루오로아세트산 염(100mg), 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(99.39mg) 및 THF(2mL)를 가하고, 교반하고, TEA(303.54μL), 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(389.09μL, 함량 50%)을 가하고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하며, 분취용 HPLC로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 45%, 8분)하여 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.53 - 12.33 (m, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 7.74 - 7.90 (m, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 7.11 - 7.60 (m, 3 H), 6.52 - 7.10 (m, 2 H), 4.52 - 5.50 (m, 1 H), 3.90 - 4.22 (m, 1 H), 3.79 (d, J=13.13 Hz, 3 H), 3.21 - 3.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.94 (m, 2 H), 0.33 - 0.88 (m, 2 H).MS m/z : 419 [M+H]+.
실시예 7
합성 경로:
반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(100mg), 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(97.49mg), THF(2mL)를 가하고, 교반하고, TEA(607.08μL), 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(778.18μL, 함량 50%)을 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 20% 내지 50%, 8분)로 정제하여 화합물 7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.75 - 12.09 (m, 1 H), 7.87 - 8.16 (m, 2 H), 7.63 - 7.85 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 6.38 - 7.40 (m, 3 H), 4.60 - 5.20 (m, 1 H) , 3.73 - 3.79 (m, 3 H), 3.11 (br d, J=6.02 Hz, 1 H), 2.30 - 2.45 (m, 4 H), 1.52 - 1.81 (m, 2 H), 0.46 - 0.98 (m, 2 H).MS m/z : 415 [M+H]+.
카이랄 순도는 카이랄 SFC(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OD-3, 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: [초임계 CO2-메탄올(0.1% 이소프로필아민을 함유)]; 메탄올(0.1% 이소프로필아민을 함유)%: 5% 내지 50%, 3분)로 검출하며, 머무름 시간=1.161분, ee=100%였다.
실시예 8
합성 경로:
반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(100mg), 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(105.16mg), THF(2mL)를 가하고, 교반하고, TEA(607.08μL), 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(778.18μL, 함량 50%)을 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 20% 내지 95%, 8분)로 정제하여 화합물 8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 11.71 (s, 1 H), 7.99 - 8.15 (m, 1 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H), 7.38 - 7.72 (m, 1 H), 7.07 - 7.36 (m, 2 H), 6.44 - 7.03 (m, 2 H), 4.76 - 5.18 (m, 1 H), 3.63 - 3.91 (m, 6 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.34 - 2.38 (m, 1 H), 1.70 - 1.85 (m, 1 H), 1.11 (s, 1 H), 0.55 - 0.89 (m, 2 H).MS m/z : 431 [M+H]+. 광학 회전 값: (+)60.99°±0.13°(10.38mg/mL의 클로로포름 용액, 길이=50mm, 온도=20℃, n=2). 카이랄 순도는 카이랄 SFC(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-3, 50×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: [초임계 CO2-메탄올(0.1% 이소프로필아민을 함유)]; 메탄올(0.1% 이소프로필아민을 함유)%: 5% 내지 50%, 3분)로 검출하며, 머무름 시간=0.980분, ee=100%였다.
실시예 9
합성 경로:
단계 1: 화합물 9-2의 합성
반응 플라스크에 화합물 9-1(4.5g), 1H-1,2,3-트리아졸(1.29g), 1,10-페난트롤린(152.43mg), 탄산세슘(8.27g) 및 1,4-다이옥세인(45mL)을 가하고, 요오드화제일구리(322.18mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, HCl로 pH=1 내지 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)하여 화합물 9-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.1 (s, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 7.81-7.83 (m, 1 H), 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.46-7.65(m, 1 H).MS m/z : 208 [M+H]+.
단계 2: 화합물 9의 합성
반응 플라스크에 화합물 9-2(100.00mg), 톨루엔(1mL)을 가하고, 교반하고, 염화티오닐(38.52μL)을 가하고, 50℃에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 감압 농축하고, 0.5mL의 디클로로메탄으로 용해시켜 준비하였다. 반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(100mg), 디클로로메탄(1mL), 트리에틸아민(261.89μL)을 가하고, 교반하고, 온도를 0℃로 낮추고, 상기 디클로로메탄 용액을 적가하고, 15℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 55%, 8분)로 정제하여 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 9.59 - 11.75 (m, 1 H), 7.82 (d, J=2.4, 1 H), 7.35 - 7.69 (m, 4 H), 7.04 - 7.23 (m, 2 H), 6.95 (d, J=4, 1 H), 5.63 (m, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.53 (m , 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 0.74 - 0.91 (m, 1 H), 0.36 - 0.62 (m, 1 H).MS m/z : 419 [M+H]+.
실시예 10
합성 경로:
단계 1: 화합물 10-2의 합성
반응 플라스크에 화합물 10-1(2.8g), 1H-1,2,3-트리아졸(811.78mg), 탄산세슘(5.22g), 1,10-페난트롤린(96.28mg) 및 1,4-다이옥세인(28mL)을 가하고, 요오드화제일구리(203.50mg)를 가하고, 100℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, HCl로 pH=1 내지 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)하여 화합물 10-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.9 (s, 1 H),8.06 (s, 2 H), 7.67 (d, J=8, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.39 (d, J=6.8, 1 H), 2.43 (s, 3 H).MS m/z : 204 [M+H]+.
단계 2: 화합물 10의 합성
반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(100mg), 화합물 10-2(97.49mg), 테트라하이드로푸란(2mL)을 가하고, 교반하고, 트리에틸아민(607.08μL), 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(778.18μL, 함량 50%)을 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 45%, 8분)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 45% 내지 75%, 10분)로 정제하여 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.72 - 12.20 (m, 1 H), 7.87 - 8.19 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 6.71 - 7.47 (m, 4 H), 4.53 - 5.32 (m, 1 H), 3.62 - 3.81 (m, 3 H), 3.30 (s, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H), 0.49 - 1.04 (m, 2 H).MS m/z : 415 [M+H]+.
실시예 11
합성 경로:
단계 1: 화합물 11-2의 합성
반응 플라스크에 화합물 11-1(3g), 1H-1,2,3-트리아졸(856.80mg), 탄산세슘(5.51g), 1,10-페난트롤린(101.62mg) 및 1,4-다이옥세인(30mL)을 가하고, 요오드화제일구리(214.79mg)를 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, HCl로 pH=1 내지 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)하여 수득된 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex luna C18 (250×70mm,15 μm); 이동상: [물(HCl을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 8% 내지 38%, 20분)로 더 정제하여 화합물 11-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 13.3 (s, 1 H), 8.08 (s, 2 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.57-7.63 (m, 2 H).MS m/z : 208 [M+H]+.
단계 2: 화합물 11의 합성
반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(50mg), 화합물 11-2(49.69mg), N,N-디메틸포름아미드(1mL)를 가하고 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(113.95μL), HATU(165.84mg)를 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 20% 내지 50%, 8분)로 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 11.75 - 12.21 (m, 1 H), 7.80 - 8.24 (m, 3 H), 7.69 (dd, J=8.13, 3.25 Hz, 1 H), 7.19 - 7.56 (m, 2 H), 6.60 - 7.14 (m, 2 H), 4.66 - 5.21 (m, 1 H), 3.69 - 3.81 (m, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 3.19 (s, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 0.55 - 1.03 (m, 2 H).MS m/z : 419 [M+H]+.
실시예 12
합성 경로:
단계 1: 화합물 12-2의 합성
반응 플라스크에 화합물 12-1(1g), 1H-1,2,3-트리아졸(285.60mg), 탄산세슘(1.84g), 1,10-페난트롤린(33.87mg) 및 1,4-다이옥세인(10mL)을 가하고, 요오드화제일구리(71.60mg)를 가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, HCl로 pH=1 내지 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)하여 화합물 12-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.67 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.71-7.80 (m, 1 H), 7.68-7.70 (m, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H).
단계 2: 화합물 12의 합성
미리 건조된 단구 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(50mg), 화합물 12-2(35.08mg) 및 아세토니트릴(1mL)을 가하고 교반하고, 이어서 시약 N,N-디이소프로필에틸아민(65.55μL), N-메틸이미다졸(52.49μL), N,N,N,N-테트라메틸클로로포름아미딘 헥사플루오로포스페이트(63.35mg)를 가하고, 반응을 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 20% 내지 50%, 8분)로 정제하여 화합물 12를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.34 - 12.19 (m, 1 H), 8.10 - 8.29 (m, 1 H), 7.63 - 7.92 (m, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 6.59 - 7.37 (m, 3 H), 4.52 - 5.52 (m, 1 H), 3.70 - 3.87 (m, 3 H), 3.12 - 3.31 (m, 1 H), 2.77 - 2.99 (m, 1 H), 2.34 - 2.63 (m, 1 H), 1.74 - 1.97 (m, 1 H), 0.72 - 1.18 (m, 1.5 H), 0.24 - 0.50 (m, 0.5 H).MS m/z : 419 [M+H]+.
실시예 13
합성 경로:
단계 1: 화합물 13의 합성
반응 플라스크에 화합물 2-4의 염산염(30mg), 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산(25.23mg), 테트라하이드로푸란(1mL)을 가하고 교반하고, 트리에틸아민(91.06μL), 트리-n-프로필 사이클릭 무수 인산 에틸 아세테이트 용액(233.45μL, 농도 50%)을 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1 내지 0:1)하여 수득된 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 25% 내지 55%, 8분)로 더 정제하여 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.18 - 8.33 (m, 3 H), 7.33 - 7.62 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 2 H), 5.64 (dd, J=8.82, 2.69 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.69 - 0.84 (m, 1 H), 0.48 - 0.61 (m, 1 H).MS m/z : 426 [M+H]+.
실시예 14
합성 경로:
단계 1: 화합물 14-2의 합성
반응 플라스크에 화합물 14-1(9g), 1H-1,2,3-트리아졸(2.42g), 1,4-다이옥세인(90mL)을 가하고 교반하고, 탄산세슘(15.57g), 1,10-페난트롤린(287.10mg), 요오드화제일구리(606.82mg)를 가하고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, HCl로 pH=1 내지 2로 조절하고, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(용리액 DCM:MeOH=100:1 내지 50:1)하여 화합물 14-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 13.46 (s, 1 H), 8.1 (s, 2 H), 7.77 - 7.82 (m, 3 H).MS m/z : 224 [M+H]+.
단계 2: 화합물 14의 합성
반응 플라스크에 아세토니트릴(1mL)을 가하고, 15℃에서 교반하면서 화합물 2-4의 염산염(50mg), 화합물 14-2(43.89mg), N,N-디이소프로필에틸아민(75.97μL), N-메틸이미다졸(60.84μL) 및 N,N,N,N-테트라메틸클로로포름아미딘 헥사플루오로포스페이트(73.43mg)를 가하고, 15℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3을 함유)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 30% 내지 60%, 8분)로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.03 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 7.38 - 7.62 (m, 5 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 6.96 (dd, J=8.82, 2.31 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=8.57, 2.19 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 2.83 (t, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 0.78 - 0.91 (m, 1 H), 0.54 (br s, 1 H). MS m/z : 435 [M+H]+.
생물학적 시험
실험예 1: OX1 및 OX2 수용체의 체외 활성 시험
실험 목적:
FLIPR로 세포내 칼슘 신호의 변화를 검출하고, 화합물의 IC50값을 지표로 하여 OX1R 및 OX2R 수용체에 대한 화합물의 길항 작용을 평가하고자 한다.
실험 재료:
세포주: 형질감염된 HEK293-OX1R 및 HEK293-OX2R 안정적인 세포주
HEK293-OX1R 세포 배양 배지(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10% 혈청 Gibco#10099141, L-Glutamine1×, Gibco#25030, 피루브산나트륨 1×, Gibco#11360, Geneticin 300μg/mL, Gibco#10131)
HEK293-OX2R 세포 배양 배지(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10% 혈청 Gibco#10099141, L-Glutamine1×, Gibco#25030, 피루브산나트륨 1×,Gibco#11360, Geneticin 300μg/mL, Gibco#10131, Blasticin 2μg/mL, Invitrogen#R21001)
실험 단계 및 방법:
a) 세포의 접종(HEK293-OX1R 및 HEK293-OX2R 세포)
1) 배양 배지, 트립신, DPBS를 37℃의 수욕에서 예열하였다. 세포를 배양한 배지를 흡인하고 10mL의 DPBS로 세척하며;
2) 예열된 트립신을 배양 플라스크에 가하고 배양 플라스크를 회전시켜 트립신이 배양 플라스크를 균일하게 덮도록 하고, 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 1분 내지 2분 동안 소화시키며;
3) 각 T150은 10 내지 15mL의 배양 배지로 세포를 현탁하고, 800rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 10mL의 배양 배지로 세포를 재현탁하고, 1mL의 세포 현탁액을 흡인하여 Vi-cell로 계수하며;
4) 배양 배지로 OX1R 세포를 5×105/mL로 희석하고 OX2R 세포를 4×105/mL로 희석하고, 다채널 피펫으로 희석된 세포를 384 플레이트에 가하였다(Greiner.781946)(50μL/웰, 25000세포/웰의 OX1R 세포, 20000세포/웰의 OX2R 세포). 세포 플레이트를 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 밤새 방치하였다.
b) 화합물의 로딩
1) DMSO로 화합물을 20mM으로 희석하고, 8개 구배로 3배 희석하고, 이중 웰이며, Echo 음파 피펫팅 기기(Echo liquid handler)로 화합물 플레이트에 가하였다. 그 다음 20μL의 완충액을 더 가하여, DMSO의 최종 농도를 0.1%로 보장하며;
c) FLIPR 실험
1) 진공 펌프로 384 플레이트의 세포 배양 배지를 씻어내고 30μL의 Fluo-4 Direct 형광 염료를 가하고, 37℃, 5%CO2의 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하고, 실온에서 다시 10분 동안 평형시켰다.
2) EC50시험: 얼음 위에서 Orexin A를 수동으로 희석하고, 8개 구배로 3배 희석하며, 이중 웰이었다. DMSO의 농도가 0.5%로 되도록 DMSO 플레이트를 다시 준비하였다. 세포 플레이트, OrexinA 플레이트, 및 DMSO 플레이트를 각각 FLIPR에 넣고 형광 값을 판독하였다.
3) Orexin A의 EC50값으로 EC70값을 계산하고, 5×EC70 용액을 준비하여 다채널 피펫으로 384 화합물 플레이트에 가하고, 얼음 위에 놓고 보관하였다.
4) FLIPR에 화합물 플레이트, 5×EC70플레이트, 세포 플레이트, FLIPR 팁을 순차적으로 가하고, 프로그램을 실행하여 형광 값을 판독하였다.
d) 데이터 분석: Prism5.0을 사용하여 데이터를 분석하고 화합물의 IC50값을 계산하였다.
실험 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 인간 오렉신 수용체에 대해 소정의 길항 활성을 가지며, OX2 수용체에 대해 더 높은 활성을 나타내었다.
실험예 2: SD 랫트의 혈장에서 시험 물질의 약동학적 매개변수의 측정
6 내지 9주령의 건강한 수컷 SD 랫트 4마리를 선택하여 군당 2마리씩 무작위로 2개 군으로 나누었다. 하나의 군은 정맥 주사로 2mg/kg의 시험 화합물을 투여하고, 다른 군은 위내 투여로 10mg/kg의 시험 화합물을 투여하였다. 정맥 투여군 및 위내 투여군의 동물에 모두 투여 후 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 24시간에 혈장 시료를 채취하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하고, WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 관련 약동학 매개변수를 계산하였다. AUC0-last는 0시점에서 마지막 검출 가능한 농도 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 나타내고; p.o.는 경구 투여를 나타내고; i.v.는 정맥 주사를 나타내고; T1/2는 반감기를 나타내고; CL은 제거율을 나타내고; Vd는 겉보기 분포 용적을 나타내고; Cmax는 피크 농도를 나타내고; Tmax는 피크 도달 시간을 나타내며; F%는 경구 생체이용률을 나타낸다. 실험 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 SD 랫트 체내에서 우수한 약동학적 특성을 나타내었다.
실험예 3: SD 랫트의 뇌조직에서 시험 물질의 약물 농도 측정
6 내지 9주령의 건강한 수컷 SD 랫트 4마리를 선택하여 시험 화합물을 위내 투여하였다. 투여 후 0.5시간, 2시간에 각각 2마리씩 무작위로 선택하여 안락사시키고, 혈장 및 뇌 조직 시료를 수집하여 LC-MS/MS 방법으로 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하였다. 실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 랫트 체내에서 혈뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 들어갈 수 있는 것으로 나타났다.
실험예 4: SD 랫트의 뇌 조직에서 시험 물질의 유리 약물 비율의 측정
SD 랫트의 뇌 균질액(즉 매트릭스, BioIVT에서 구입)을 취하여, 혈장 시료에서 시험 화합물 및 프로프라놀롤의 최종 농도가 모두 2μM이 되도록 시험 화합물의 DMSO 작업 용액 또는 대조군(프로프라놀롤)의 DMSO 작업 용액을 가하고, 시료를 완전히 혼합하였다. DMSO의 최종 농도를 0.5%로 제어하고, 50μL를 시료 수용 플레이트에 피펫팅하고 각 시료 웰의 최종 체적이 100μL이고 매트릭스:투석 완충액의 체적비가 1:1이 되도록 즉시 대응하는 블랭크 매트릭스/완충액의 상응하는 체적을 가한 다음, 이러한 시료에 정지 용액을 가하였으며, 상기 시료는 T0시료로 회수율 및 안정성 측정에 사용된다. 시험 화합물 및 프로프라놀롤 시료를 각 투석 웰의 투여 말단에 가하고, 투석 웰의 대응하는 수용 말단에 블랭크 투석 완충액을 가하였다. 그 다음 가습된 5% CO2의 인큐베이터에 넣고, 37℃에서 100rpm으로 진탕하면서 4시간 동안 배양하였다. 투석이 끝난 후, 50μL의 투석된 완충액 시료와 투석된 뇌 조직 균질액 시료를 새로운 시료 수용 플레이트에 피펫팅하였다. 각 시료 웰의 최종 체적이 100μL이고 혈장:투석 완충액의 체적비가 1:1이 되도록 시료에 대응하는 블랭크 매트릭스/완충액의 상응하는 체적을 가하였다. 모든 시료는 단백질이 침전된 후 LC/MS/MS로 분석하고, 하기의 공식을 통해 화합물의 유리율(% Unbound), 결합률(% Bound) 및 회수율(% Recovery)을 계산하였다.
% Unbound=100×FC/TC,
% Bound=100-% Unbound,
% Recovery=100×(FC+TC)/T0.
상기 식에서 FC는 투석 플레이트의 완충액 말단에 있는 화합물의 농도이고; TC는 투석 플레이트의 매트릭스 말단에 있는 화합물의 농도이며; T0은 0시간에서 혈장 시료에서의 화합물의 농도이다. 실험 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 SD 랫트의 뇌 조직에서 비결합 상태의 약물 비율이 비교적 높은 것으로 나타났다.
실험예 5: 비글견의 혈장에서 시험 물질의 약동학적 매개변수의 측정
건강한 수컷 비글견 4마리를 선택하여 군당 2마리씩 무작위로 2개 군으로 나누었다. 하나의 군은 정맥 주사로 1mg/kg의 시험 화합물을 투여하고, 다른 군은 위내 투여로 5mg/kg의 시험 화합물을 투여하였다. 정맥 투여군 및 위내 투여군의 동물에 모두 투여 후 각각 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 24시간에 혈장 시료를 채취하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하고, WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 관련 약동학 매개변수를 계산하였다. AUC0-last는 0시점에서 마지막 검출 가능한 농도 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 나타내고; p.o.는 경구 투여를 나타내고; i.v.는 정맥 주사를 나타내고; T1/2는 반감기를 나타내고; CL은 제거율을 나타내고; Vd는 겉보기 분포 용적을 나타내고; Cmax는 피크 농도를 나타내고; Tmax는 피크 도달 시간을 나타내며; F%는 경구 생체이용률을 나타낸다. 실험 결과는 표 6에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 비글견 체내에서 우수한 약동학적 특성을 나타내었다.
실험예 6: 비글견의 뇌척수액에서 시험 물질의 약물 농도 측정
건강한 수컷 비글견 2마리를 선택하여 위내 투여로 5mg/kg의 시험 화합물을 투여한 후, 투여 후 각각 0.5시간째, 2시간째 및 6시간째에 뇌척수액 시료를 채취하였다. LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 생물학적 시료의 정량 분석을 수행하고, WinNonlin™ Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 대수 사다리꼴 방법으로 관련 약동학 매개변수를 계산하였다. AUC0-last는 0시점에서 마지막 검출 가능한 농도 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 나타내고; p.o.는 경구 투여를 나타내고; i.v.는 정맥 주사를 나타내고; T1/2는 반감기를 나타내고; CL은 제거율을 나타내고; Vd는 겉보기 분포 용적을 나타내고; Cmax는 피크 농도를 나타내고; Tmax는 피크 도달 시간을 나타내며; F%는 경구 생체이용률을 나타낸다. 실험 결과는 표 7에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 개의 CSF에서 검출될 수 있으며, 이는 화합물이 혈뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있음을 나타내었다.
실험예 7: SD 랫트의 자발적 활동에 대한 시험 물질의 영향
시험 목적: 일정 기간 동안 랫트의 자발적인 활동 거리를 측정하는 방법으로 랫트의 활동성에 대한 시험 화합물의 영향을 판단하고자 한다.
시험 방안: 7주령의 수컷 SD 랫트 12마리를 시험을 시작하기 1일 전에 실험실에서 환경에 적응시켰다. 실험 당일 체중에 따라 군당 6마리씩 무작위로 2개 군으로 나누고, 각각 블랭크 용매 및 30mg/kg의 화합물 8을 투여하였다. 투여 30분 후 동물을 시험 박스에 넣고, Any-maze 소프트웨어로 5분 간격으로 동물의 활동 거리 데이터를 기록하며 60분 동안 기록을 계속하였다. 기록 시간 내에 동물의 총 이동 거리를 비교하여 약물이 동물의 자발적인 활동에 유의한 영향을 미치는지 여부를 판단하였다. 실험 데이터는 평균값±표준 편차(Mean±SEM)로 나타내며, 통계적 방법은 일원 분산 분석과 던넷(Dunnett’s)의 다중 비교를 사용하여, p<0.05에 도달하면 *로 표시하고, p<0.01에 도달하면 **로 표시하고, p<0.001에 도달하면 ***로 표시하였다. 실험 결과는 표 8에 나타낸 바와 같다.
결론: 본 발명의 화합물은 SD 랫트의 자발적 활동 거리를 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
실험예 8: 뇌파/근전도 원격 측정 기술로 SD 랫트의 수면에 대한 시험 물질의 영향 평가
시험 목적: 뇌파/근전도 원격 측정 기술(EEG)로 SD 랫트의 수면에 대한 시험 물질의 영향을 평가하고자 한다.
시험 방안: 5 내지 6주령의 수컷 SD 랫트 36마리는 시설에 도착한 후 5 내지 15일의 적응 기간이 필요하며, 이 기간 동안 실험 동물을 12시간의 명암교대 환경(점등: 19:00, 소등: 07:00)에 배치하여 리듬 타임을 조절하고, 동물의 건강 상태를 매일 모니터링하였다. 후속 원격 측정 데이터의 수집을 구현하기 위해 수술을 통해 동물에게 뇌파 및 근전도 전극을 이식하였다. 수술 실험 당일에 졸레틸(Zoletil)(i.p., 20mg/kg)을 자일라진(Xylazine)(i.p., 8mg/kg)과 병용하여 동물을 마취하고, 마취된 후 뇌 정위 기구로 고정하고, 머리의 털을 깎고 소독한 후 머리의 피부를 절개하고 두개골이 완전히 노출되도록 지혈 집게로 네 모서리를 고정하고 골막을 벗겨내고 표면이 마르고 깨끗해질 때까지 마른 흡수성 솜으로 깨끗하게 닦았다. 임플란트 모델에 따라 구멍을 뚫고 전극을 이식하여 경막과 접촉시키고 치과용 시멘트를 사용하여 전극을 두개골에 고정하며; 동시에 조직, 피부에 떨어지는 시멘트를 깨끗하게 제거하였다. 두 개의 근전도 전극을 각각 목 근육에 평행하게 삽입하고 양쪽 끝을 서로 닿지 않도록 봉합사로 고정하였다. 그 다음 임플란트를 피하에 넣고 수술 상처를 봉합하고 소독하였다. 수술 후 랫트를 깨끗한 회복 우리에 조심스럽게 넣고 기도가 잘 통하도록 옆으로 눕혔다. 단일 우리로 사육하고 차폐된 회복실에 배치하며 자동으로 12시간 명암교대(점등 시간: 19:00, 소등 시간: 07:00)되고, 온도는 20℃ 내지 26℃이고, 상대 습도는 40% 내지 70%였다. 수술 후 동물을 3일 동안 간호하고, 수술 절개 부위에 국소적으로 세프라딘 분말을 투여하여 처리하고, 4 내지 8mg/kg의 겐타마이신을 피하 투여하고, 0.1mL/마리의 멜록시캄을 연속 3일 동안 피하 주사하고 7 내지 10일 동안 회복한 후 실험을 수행하며, 실험하기 1일 전에 동물을 체중에 따라 무작위로 군을 나누었다.
실험 당일에 먼저 기초적인 뇌파, 근전도를 기록하고 완료된 후 투여를 시작하며, 투여 기간 및 투여 후 24시간까지 뇌파 및 근전도를 지속적으로 기록하였다. 원시 데이터는 DSI 시스템 Ponemah 소프트웨어로 수집하고 NeuroScore 소프트웨어로 분석하였다. 실험 데이터는 평균값±표준 오차(Mean±SEM)로 나타내고 일원 분산 방법을 사용하여 통계 분석을 수행하며, 블랭크 용매군과 비교하여 P<0.05는 유의한 차이를 나타내고 *로 표시하며; P<0.01은 매우 유의한 차이를 나타내고 **로 표시하며; P<0.001은 매우 큰 유의한 차이를 나타내고 ***로 표시하였다. 실험 결과는 표 9에 나타낸 바와 같다.
결론: 10mg/kg 및 30mg/kg의 본 발명의 화합물은 SD 랫트의 수면 대기 시간을 유의하게 단축시킬 수 있고, 30mg/kg의 본 발명의 화합물은 투여 후 7시간 이내에 각성 시간을 유의하게 감소시키고 수면 시간을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 수면 촉진 효과를 가진다.
Claims (11)
- 하기에서 선택되는 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
각 R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택되고, 상기 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며;
각 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시에서 선택되고, 상기 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬에서 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
고리 A는 및 에서 선택되고;
고리 B는 , , 및 에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
각 R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 상기 메틸 및 메톡시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
각 R1은 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
각 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸 및 메톡시에서 선택되고, 상기 메틸 및 메톡시는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 F에 의해 임의로 치환되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제4항에 있어서,
각 R2는 각각 독립적으로 F, Cl, 메틸 및 메톡시에서 선택되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R3은 H, 메틸 및 사이클로프로필에서 선택되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물이 식(I-1), 식(I-2) 및 식(I-3)으로 표시되는 구조에서 선택되고,
상기 식에서 R1, R2, R3, m 및 n은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제8항에 있어서,
하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 선택적 오렉신-2 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제10항에 있어서,
상기 선택적 오렉신-2 길항체 관련된 질환은 불면증 및/또는 우울증에서 선택되는
용도.
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