CN1042225C - 新的取代的异噁唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通式(I)化合物：
[其中：R1是氢，卤素或烷基；R2是氢，烷基，任意取代的苯基或杂环基；或R1和R2一起形成通式-CR4＝CR5-CR6＝CR7-基团，其中R4，R5，R6和R7是氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代甲基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基，硝基，脂族羧酸酰胺基或氨基；且R5是哌啶基，取代的哌啶基或奎宁环基]可用于治疗和预防认识紊乱，尤其是老年性痴呆，包括Alzheimer氏病。也提供了制备该化合物的方法。

Description

新的取代的异噁唑衍生物的制备方法
本发明涉及一种新的可用于治疗和预防各种紊乱，尤其是老年性痴呆(包括Alzheimer氏病)的哌啶氧基异噁唑及奎宁环氧基异噁唑衍生物。本发明还提供了使用这些化合物的方法和组合物以及制备它们的方法。
近年来，人口中老年人的数目有很大的提高，并且与年龄有关的疾病和紊乱，尤其是老年性痴呆，包括Alzheimer氏病，也有相应的增高。目前，在世界范围内老年性痴呆是一个日趋严重的问题，它不仅使受害者也使其亲属和负责者感到难过和痛苦，目前已做了许多研究工作试图治疗和减轻这种情况。特别是Alzheimer氏病导致了许多痛苦，其中老年性痴呆过早地折磨着病人。由于目前还不知道老年性痴呆和Alzheimer氏病的病因，因此很难开展治疗，通常仅能减轻其症状。
我们已经知道患老年性痴呆的病人所表现的一个特征是大脑微循环的减弱和大脑新陈代谢的降低，二者共同导致了认识的机能障碍。而且，老年性痴呆的早期阶段通常伴有抑郁，因此抑郁状态的减轻能提高患者的生活质量。
乙酰胆碱是一种人体中具有广泛活性的化学递质，干扰其产生和/或活性，能导致许多紊乱。已经发现患有老年性痴呆，包括Alzheimer氏病，的病人，其脑中乙酰胆碱的生物合成比较缺乏；然而，即使这样的病人，其脑中乙酰胆碱受体很少受到影响，并且它们仍然可以很好地发挥作用。位于大脑中突触前末端的乙酰胆碱受体是M2受体，而位于大脑中突触后膜上的乙酰胆碱受体是M1和M3受体。M2受体在心脏的突触前和突触后上很丰实，而许多M1受体位于大脑的大脑皮层和海马中，它在记忆和认识中扮演一个十分重要的角色。相应地，如果在痴呆症发展的早期能激发M1受体，将有可能减轻痴呆症的症状并有可能防止其进一步衰退。另一方面，更为理想的情况是所发现的用于激动M1受体的试剂不同时激动M2受体，因为M2受体抑制乙酰胆碱的释放，并且能减少由心脏的激动导致的付作用。
我们现在已经发现了一系列新的哌啶氧基异噁唑和奎宁环氧基异噁唑衍生物，它们可选择性结合于M1受体而较小程度地结合于M2受体并且如上面所解释的那样它们对于老年性痴呆，包括Alzheimer氏病，的治疗和预防是有效的。
令人惊喜的是，我们已发现本发明化合物也可结合于5-HT3受体并干扰5-HT3的活性。我们已经知道5-HT3拮抗剂具有抗焦虑，抗抑郁和抗精神病活性，因此本发明化合物也可望在更宽范围内有效地治疗认识紊乱病人，尤其是焦虑，抑郁和精神病。
许多异噁唑衍生物已由本发明者和合作者在前作了描述，用于治疗和预防许多疾病的紊乱，包括脑血管紊乱，作为中枢作用的肌肉松弛剂和抗抑郁剂。这些已在下列专利上公开，如末决案的美国专利申请序号07/620843，申请日1990年11月30日，美国专利申请序号07/537517，申请日1990年6月13日美国专利申请序号07/585828，申请日1990年9月20日。其中，结构最接近的化合物在美国专利申请序号07/620843上公开，在该专利申请中公开了下面通式的化合物：
Figure C9110376800111
其中符号R各自代表不同的基团和原子，符号R′代表不同的有机基团，或与跟它们相连的氮原子一起代表杂环基，包括哌啶基。这些现有技术中化合物与本发明化合物不同，在现有技术的化合物中由-NR＇R′代表的哌啶基必须通过氮原子与分子残基相连，并且最为重要的是现有技术化合物中存在以下结构式的基团：
Figure C9110376800112
迄今为止它被认为是对所需活性必须的，而本发明化合物中却没有这个基团。
本发明的一个目的是提供一种新的能有效的治疗和预防老年性痴呆症，包括Alzheimer氏病，的化合物。
本发明的进一步的目的是提供一些化合物，其中某些化合物更常用于治疗和预防认识紊乱。
本发明的其它目的和优点在描述过程中可表现出来。
本发明的化合物是具有通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表氢原子，卤原子或具有1到6个碳原子的烷基；
R代表氧原子；具有1到6个碳原子的烷基；未取代或至少由一个下面定义的取代基(a)取代的苯基；或5元或6元杂环基，该杂环基含1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，所说的杂环基可不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a)取代；
或者
R1和R2一起形成下列通式的基团：
         -CR4=CR5-CR6=CR7-，
其中R4,R5,R6和R7独立地选自下列基团：氢原子；卤原子；含1到6个碳原子的烷基；含1到4个碳原子的烷氧基；卤甲基；含1到4个碳原子的烷基氨基；其中每个烷基含1到4个碳原子的二烷基氨基；羟基；硝基；含2到4个碳原子的脂族羧酸酰胺基；氨基；且
R3代表哌啶基，其中氮原子被一个具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基；
取代基(a)：
卤原子；含1到6个碳原子的烷基；含1到6个碳原子的烷氧基；含1到4个碳原子的烷基氨基；其中每个烷基含1到4个碳原子的二烷基氨基；羟基；硝基和氨基
本发明也提供了用于治疗和预防认识紊乱的药物组合物，该药物组合物包含至少一种有效量的活性化合物，它与药学上可接受的载体或稀释剂混合，其中活性化合物选自上面定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明进一步提供了一种治疗或预防哺乳动物(可以是人)的认识紊乱特别是焦虑，抑郁和精神病的方法，它包括给所说的哺乳动物服用有效量的至少一种活性化合物，其中活性化合物选自上面定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明还进一步提供了一种治疗或预防哺乳动物(可以是人)的老年性痴呆，包括Alzheimer氏病，的方法，它包括给所说的哺乳动物服用有效量的至少一种活性化合物，其中活性化合物选自上面定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明也提供了制备本发明化合物的方法，它在后面做了更为详细的描述。
本发明化合物中，R1代表卤原子时，它可以是氟、氯、溴或碘原子，优选氟，氯或溴原子。
R1和/或R2代表含1到6个碳原子的烷基时，它们可以是直链或支链的含1到6个优选1到4个碳原子的基团，例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，已基和异已基。其中优选含1到4个碳原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，最优选甲基。
R2代表苯基时，它可以被取代或未被取代。取代基可被一个或多个取代基(a)取代，如上面定义及下面例举的。被取代的基团，其取代基的数目没有特殊的限定，除非可取代的位置数及可能的位阻产生影响的情况，例如，对于苯基最大的是5个取代基。然而，通常优选1到3个取代基。这些取代基的例子包括：
卤原子，如氟，氯，溴和碘原子；
含1到6个优选1到4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，最优选甲基；
含1到6个优选1到4个最优选1或2个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基；
含1到4个碳原子的烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基和叔丁基氨基，优选甲基氨基；
其中每个烷基含1到4个碳原子的二烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-丁基，N-乙基-N-丙基和N-乙基-N-丁基基团；
羟基，硝基和氨基。
R2代表杂环基的情况，它有5或6个环原子。在这些原子中，有1到3个选自氮，氧及硫杂原子的杂原子。有3个杂原子的情况，我们优选至少一个(更为优选2个)是氮原子和1个或2个是氮，氧或硫原子(且有2个的情况，它们可以相同或不同)。有2个杂原子的情况，它们可以相同或不同且选自氮，氧和硫原子；然而，更为优选一个是氮原子而另一个是氮，氧或硫原子。这些基团可以不被取代或至少被一个(优选1到3个)取代基(a)取代，如上面定义和例举的。这些未被取代的基团的例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡喃基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，噁唑啉基，噁唑烷基，吡唑烷基，哌嗪基，四氢嘧啶基，二氢哒嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷酮基，哌啶酮基，吡啶酮基，2H-吡咯基，呋咱基和吡唑啉基。这些基团可以不被取代或至少被一个选自上面定义并例举的取代基(a)的取代基所取代。
同样，R1和R2可以一起形成通式-CR4=CR5-CR6=CR7-的基团，其中R4,R5,R6和R7如上定义，例如，它们可以形成与异噁唑系统稠合的任意取代的苯环。
R4,R5,R6和R7代表卤原子，含1到6个碳原子的烷基，含1到4个碳原子的烷氧基，含1到4个碳原子的烷基氨基或其中每个烷基含1到4个碳原子的二烷基氨基，可以是与包含于取代基(a)中的相似基团有关的上面所例举的基团。R4,R5,R6或R7代表的卤代甲基可以是如氯甲基，氟甲基，溴甲基，碘甲基，二氯甲基，二氟甲基，二溴甲基，二碘甲基，三氯甲基，三氟甲基，三溴甲基或三碘甲基，优选三氟甲基。R4,R5,R6或R7代表的含2到4个碳原子的脂族羧酸酰氨基可以是直链或支链基团并优选链烷酰氨基基团，例子有乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，丙烯酰氨基，异丁烯酰氨基，丙炔酰氨基和巴豆酰氨基。
R3代表取代或未取代的哌啶基或未取代的奎宁环基，它们最好通过碳原子与异噁唑氧基相连。对于取代的哌啶基，取代基选自含1到6个优选1到4个碳原子的烷基，如上面R1和R2中例举的。
本发明优选的化合物组包括通式(Ⅰ)的化合物及其盐，其中：
(A)R1代表氢原子，卤原子或含1到3个碳原子的烷基。
(B)R2代表：氢原子；含1到3个碳原子的烷基；未取代的苯基或被至少一个下面定义的取代基(a′)取代的苯基；或5元或6元杂环，其中含1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，所说的杂环基可不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代。
取代基(a′)：
卤原子；含1到4个碳原子的烷基；含1到4个碳原子的烷氧基及羟基。
(C)R1和R2一起形成下列通式基团
  -CR4=CR5-CR6=CR7-，
其中R4,R5,R6和R7分别选自氢原子；卤原子；含1到3个碳原子的烷基；含1到3个碳原子的烷氧基；三氟甲基和羟基。
(D)R5代表哌啶基，其中氮原子被一个含1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
其中，优选R1和R2如(A)和(B)或(C)定义的且R3如(D)定义的通式(Ⅰ)化合物及其盐。
本发明更为优选的化合物组包括通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中：
(E)R1代表氢原子或卤原子。
(F)R2代表：氢原子；未取代的苯基或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代的苯基；或5元或6元杂环，其中1到3个更优选1到2个是选自氮，氧和硫杂原子的杂原子，所说的杂环基可不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)所取代。
取代基(a″)：
卤原子；含1到4个碳原子的烷氧基和羟基。
(G)R1和R2一起形成下列通式的基团
                  -CR4=CR5-CR6=CR7-，
其中R4,R5,R6和R7分别选自氢原子，卤原子和羟基。
(H)R5代表其中氮原子被含1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
其中，优选R1和R2如(E)和(F)或(G)所定义的，且R5如(H)所定义的通式(Ⅰ)化合物。
本发明的某些化合物的例子如下列通式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-4)所示，其中结构式中所用的符号分别如表1到表4之一所定义的那样，即表1相应于通式(Ⅰ-1)，表2相应于通式(Ⅰ-2)等等。表1中，苯并异噁唑基可以连结在哌啶环的2-,3-或4-位，它们分别表示为邻-，间-，或对-，这样，例如第18号化合物的2-位异构体叫做第18邻位(180)化合物，3-位异构体叫做18间位(18m)等等。表3中遵循同样的叫法。在表中，采用了下列简写：
Bu                 丁基
iBu                异丁基
sBu                仲丁基
tBu                叔丁基
Et                 乙基
Fur                呋喃基
Hx                 己基
Me                 甲基
Ph                 苯基
Pn                 戊基
Pr            丙基
iPr           异丙基
Pyr           吡啶基
Thi           噻吩基
Figure C9110376800181
其中Z代表：
Figure C9110376800191
(分别是“对”，“间”和“邻”)，Z′代表：
Figure C9110376800192
(分别是“对”和“间”)，“Quin”代表喹宁环基。
                    表1化合物号       R6      R2      R3      R4       R51-1 o/ m/ p   H        H        Cl       H         H1-2 o/ m/ p   Me       H        Cl       H         H1-3 o/ m/ p   H        Cl       H        H         H1-4 o/ m/ p   Me       Cl       H        H         H1-5 o/ m/ p   H        H        H        Cl        H1-6 o/ m/ p   Me       H        H        Cl        H1-7 o/ m/ p   H        H        H        H         Cl1-8 o/ m/ p   Me       H        H        H         Cl1-9 o/ m/ p   H        Cl       Cl       H         H1-10 o/ m/ p  Me       Cl       Cl       H         H1-11 o/ m/ p  H        Cl       H        Cl        H1-12 o/ m/ p  Me       Cl       H        Cl        H1-13 o/ m/ p  H        Cl       H        H         Cl1-14 o/ m/ p  Me       Cl       H        H         Cl1-15 o/ m/ p  H        H        Cl       Cl        H1-16 o/ m/ p  Me       H        Cl       Cl        H1-17 o/ m/ p  H        H        Cl       H         Cl1-18 o/ m/ p  Me       H        Cl       H         Cl1-19 o/ m/ p  H        H        H        Cl        Cl1-20 o/ m/ p  Me       H        H        Cl        Cl1-21 o/ m/ p  H        Cl       Cl       Cl        H1-22 o/ m/ p  Me       Cl       Cl       Cl        H1-23 o/ m/ p  H        Cl       Cl       H         Cl1-24 o/ m/ p  Me       Cl       Cl       H         Cl1-25 o/ m/ p  H        Cl       H        Cl        Cl1-26 o/ m/ p  Me       Cl       H        Cl        Cl1-27 o/ m/ p  H        H        Cl       Cl        Cl1-28 o/ m/ p  Me       H        Cl       Cl        Cl
                    表1(续)化合物号        R6      R2      R3   R4       R51-29 o/ m/ p  H        Cl       Cl     Cl        Cl1-30 o/ m/ p  Me       Cl       Cl     Cl        Cl1-31 o/ m/ p  H        H        Br     H         H1-32 o/ m/ p  Me       H        Br     H         H1-33 o/ m/ p  H        H        F      H         H1-34 o/ m/ p  Me       H        F      H         H1-35 o/ m/ p  H        H        I      H         H1-36 o/ m/ p  Me       H        I      H         H1-37 o/ m/ p  H        H        OH     H         H1-38 o/ m/ p  Me       H        OH     H         H1-39 o/ m/ p  H        H        OMe    H         H1-40 o/ m/ p  Me       H        OMe    H         H1-41 o/ m/ p  H        H        OEt    H         H1-42 o/ m/ p  Me       H        OEt    H         H1-43 o/ m/ p  H        H        OPr    H         H1-44 o/ m/ p  Me       H        OPr    H         H1-45 o/ m/ p  H        H        O iPr H         H1-46 o/ m/ p  Me       H        O iPr H         H1-47 o/ m/ p  H        H        OBu    H         H1-48 o/ m/ p  Me       H        OBu    H         H1-49 o/ m/ p  H        H        O iBu H         H1-50 o/ m/ p  Me       H        O iBu H         H1-51 o/ m/ p  H        H        O sBu H         H1-52 o/ m/ p  Me       H        O sBu H         H1-53 o/ m/ p  H        H        O tBu H         H1-54 o/ m/ p  Me       H        O tBu H         H1-55 o/ m/ p  H        H        Me     H         H1-56 o/ m/ p  Me       H        Me     H         H
                    表1(续)化合物号         R6   R2   R3    R4   R51-57 o/ m/ p   H     H      Et     H     H1-58 o/ m/ p   Me    H      Et     H     H1-59 o/ m/ p   H     H      Pr     H     H1-60 o/ m/ p   Me    H      Pr     H     H1-61 o/ m/ p   H     H      ipr   H     H1-62 o/ m/ p   Me    H      iPr   H     H1-63 o/ m/ p   H     H      Bu     H     H1-64 o/ m/ p   Me    H      Bu     H     H1-65 o/ m/ p   H     H      iBu   H     H1-66 o/ m/ p   Me    H      iBu   H     H1-67 o/ m/ p   H     H      sBu   H     H1-68 o/ m/ p   Me    H      sBu   H     H1-69 o/ m/ p   H     H      tBu   H     H1-70 o/ m/ p   Me    H      tBu   H     H1-71 o/ m/ p   H     H      NH2   H     H1-72 o/ m/ p   Me    H      NH2   H     H1-73 o/ m/ p   H     H      NHMe   H     H1-74 o/ m/ p   Me    H      NHMe   H     H1-75 o/ m/ p   H     H      NHEt   H     H1-76 o/ m/ p   Me    H      NHEt   H     H1-77 o/ m/ p   H     H      NHPr   H     H1-78 o/ m/ p   Me    H      NHPr   H     H1-79 o/ m/ p   H     H     NH iPr H     H1-80 o/ m/ p   Me    H     NH iPr H     H1-81 o/ m/ p   H     H      NHBu   H     H1-82 o/ m/ p   Me    H      NHBu   H     H1-83 o/ m/ p   H     H     NH iBu H     H1-84 o/ m/ p   Me    H     NH iBu H     H
                    表1(续)化合物            R6   R2     R3    R4    R51-85 o/ m/ p    H     H       NH sBu H       H1-86 o/ m/ p    Me    H       NH sBu H       H1-87 o/ m/ p    H     H       NH tBu H       H1-88 o/ m/ p    Me    H       NH tBu H       H1-89 o/ m/ p    H     H       CF3    H       H1-90 o/ m/ p    Me    H       CF3    H       H1-91 o/ m/ p    Et    H       Cl      H       H1-92 o/ m/ p    Et    H       Br      H       H1-93 o/ m/ p    Et    H       OH      H       H1-94 o/ m/ p    Et    H       OMe     H       H1-95 o/ m/ p    Et    H       OEt     H       H1-96 o/ m/ p    Et    H       Me      H       H1-97 o/ m/ p    Et    H       Pr      H       H1-98 o/ m/ p    Et    H       Bu      H       H1-99 o/ m/ p    Et    H       NH2    H       H1-100 o/ m/ p   Et    H       NHMe    H       H1-101 o/ m/ p   Et    H       NHEt    H       H1-102 o/ m/ p   Et    H       CF3    H       H1-103 o/ m/ p   Pr    H       Cl      H       H1-104 o/ m/ p   Pr    H       Br      H       H1-105 o/ m/ p   Pr    H       OH      H       H1-106 o/ m/ p   Pr    H       OMe     H       H1-107 o/ m/ p   Pr    H       OEt     H       H1-108 o/ m/ p   Pr    H       Me      H       H1-109 o/ m/ p   Pr    H       Pr      H       H1-110 o/ m/ p   Pr    H       Bu      H       H1-111 o/ m/ p   Pr    H       NH2    H       H1-112 o/ m/ p   Pr    H       NHMe    H       H
                    表1(续)化合物号           R6     R2     R3   R4      R51-113 o/ m/ p    Pr      H       NHEt    H       H1-114 o/ m/ p    Pr      H       CF3    H       H1-115 o/ m/ p    iPr    H       Cl      H       H1-116 o/ m/ p    iPr    H       Br      H       H1-117 o/ m/ p    iPr    H       OH      H       H1-118 o/ m/ p    iPr    H       OMe     H       H1-119 o/ m/ p    iPr    H       Me      H       H1-120 o/ m/ p    iPr    H       Pr      H       H1-121 o/ m/ p    iPr    H       NHMe    H       H1-122 o/ m/ p    iPr    H       NHEt    H       H1-123 o/ m/ p    iPr    H       CF3    H       H1-124 o/ m/ p    Bu      H       Cl      H       H1-125 o/ m/ p    Bu      H       Br      H       H1-126 o/ m/ p    Bu      H       OH      H       H1-127 o/ m/ p    Bu      H       OMe     H       H1-128 o/ m/ p    Bu      H       Me      H       H1-129 o/ m/ p    Bu      H       Pr      H       H1-130 o/ m/ p    Bu      H       NHMe    H       H1-131 o/ m/ p    Bu      H       NHEt    H       H1-132 o/ m/ p    Bu      H       CF3    H       H1-133 o/ m/ p    iBu    H       Cl      H       H1-134 o/ m/ p    iBu    H       Br      H       H1-135 o/ m/ p    iBu    H       OMe     H       H1-136 o/ m/ p    iBu    H       Me      H       H1-137 o/ m/ p    iBu    H       NHEt    H       H1-138 o/ m/ p    iBu    H       CF3    H       H1-139 o/ m/ p    sBu    H       Cl      H       H1-140 o/ m/ p    sBu    H       OMe     H       H
                    表1(续)化合物号          R6     R2     R3      R4     R51-141 o/ m/ p    tBu    H       Cl       H       H1-142 o/ m/ p    tBu    H       OMe      H       H1-143 o/ m/ p    Me      H       Cl       Br      H1-144 o/ m/ p    Me      H       Cl       OMe     H1-145 o/ m/ p    Me      H       Cl       Me      H1-146 o/ m/ p    Me      H       Cl       NHMe    H1-147 o/ m/ p    Me      H       Cl       CF3    H1-148 o/ m/ p    Me      H       OMe      H       Me1-149 o/ m/ p    Me      H       OMe      H       NHMe1-150 o/ m/ p    Ke      H       OMe      H       CF31-151 o/ m/ p    Me      NHMe    Me       H       H1-152 o/ m/ p    Me      CF3    Me       H       H1-153 o/ m/ p    Me      H       NHMe     H       CF31-154 o/ m/ p    Me      H       NHMe     H       OMe1-155 o/ m/ p    Me      OMe     Cl       Br      H1-156 o/ m/ p    Me      NHMe    Cl       Br      H1-157 o/ m/ p    Me      Me      Cl       Br      H1-158 o/ m/ p    Me      OMe     Cl       OMe     OMe1-159 o/ m/ p    Me      Me      Cl       NHMe    NHMe1-160 o/ m/ p    Me      Cl      Cl       Me      Me1-161 o/ m/ p    H       H       NHMe2     H       H1-162 o/ m/ p    H       H       NEt2    H       H1-163 o/ m/ p    H       H       NO2     H       H1-164 o/ m/ p    H       H       NHCOMe   H       H1-165 o/ m/ p    H       H       NHCOEt   H       H1-166 o/ m/ p    H       H       NHCOPr   H       H1-167 o/ m/ p    H       H       NHCOBu   H       H1-168 o/ m/ p    H       H       NMePr    H       H
         表2化合物号      R1          R22-1           H             H2-2           H             Me2-3           H             Et2-4           H             Pr2-5           H             iPr2-6           H             Bu2-7           H             iBu2-8           H             sBu2-9           H             tBu2-10          H             p-ClPh2-11          H             p-FPh2-12          H             o-ClPh2-13          H             p-MeOPh2-14          H             m-MeOPh2-15          H             o-MeOPh2-16          H             3,4-diMeOPh2-17          H             p-HOPh2-18          H             p-NO2Ph2-19          H             p-MeNHPh2-20          Cl            H2-21          Cl            Me2-22          Cl            Et2-23          Cl            Pr2-24          Cl            iPr2-25          Cl            Bu2-26          Cl            iBu2-27          Cl            sBu2-28          Cl            tBu
         表2(续)化合物号      R1                      R22-29          Cl                       p-ClPh2-30          Cl                       p-FPh2-31          Cl                       o-ClPh2-32          Cl                       p-MeOPh2-33          Cl                       m-MeOPh2-34          Cl                       o-MeOPh2-35          Cl                       3,4-diMeOPh2-36          Cl                       p-HOPh2-37          Cl                       p-NO2Ph2-38          Cl                       p-MeNHPh2-39          Br                       H2-40          Br                       Me2-41          Br                       p-ClPh2-42          F                        H2-43          F                        Me2-44          F                        p-ClPh2-45          Me                       H2-46          Me                       Me2-47          Me                       Et2-48          Me                       Pr2-49          Me                       iPr2-50          Me                       Bu2-51          Me                       iBu2-52          Me                       sBu2-53          Me                       tBu2-54          Me                       p-ClPh2-55          Me                       m-ClPh2-56          Me                       p-FPh
         表2(续)化合物号      R1                        R22-57          Me                        p-MeOPh2-58          Me                        m-MeOPh2-59          Me                        o-MeOPh2-60          Me                        3,4-diMeOPh2-61          Me                        p-HOPh2-62          Me                        p-NO2Ph2-63          Me                        p-MeNHPh2-64          Et                        H2-65          Et                        Me2-66          Et                        p-ClPh2-67          Pr                        H2-68          Pr                        Me2-69          Pr                        p-ClPh2-70          iPr                      H2-71          iPr                      Me2-72          iPr                      p-ClPh2-73          Bu                        H2-74          Bu                        Me2-75          Bu                        p-ClPh2-76          iBu                      H2-77          iBu                      Me2-78          iBu                      p-ClPh2-79          sBu                      H2-80          sBu                      Me2-81          sBu                      p-ClPh2-82          tBu                      H2-83          tBu                      Me2-84          tBu                      p-ClPh
         表2(续)化合物号     R1                    R22-85         Pn                      H2-86         Pn                      Me2-87         Pn                      Pr2-88         Pn                      p-ClPh2-89         Pn                      p-FPh2-90         Pn                      p-MeOPh2-91         Pn                      p-HOPh2-92         Pn                      p-NO2Ph2-93         Pn                      p-Me2N-Ph2-94         Hx                      H2-95         Hx                      Me2-96         Hx                      p-ClPh2-97         H                       2-Thi2-98         Cl                      2-Thi2-99         H                       3-Pyr2-100        Cl                      3-Pyr2-101        H                       2-Fur2-102        Cl                      2-Fur2-103        Cl                      o-HOPh2-104        Cl                      m-HOPh2-105        H                       o-HOPh2-106        H                       m-HOPh2-107        H                       Ph
                   表3化合物号         R6        R2               R43-1 m/ p       H          H                  H3-2 m/ p       H          H                  Me3-3 m/ p       H          H                  Et3-4 m/ p       H          H                  Pr3-5 m/ p       H          H                  ipr3-6 m/ p       H          H                  Bu3-7 m/ p       H          H                  iBu3-8 m/ p       H          H                  sBu3-9 m/ p       H          H                  Pn3-10 m/ p      H          H                  Hx3-11 m/ p      H          Me                 H3-12 m/ p      H          Me                 Me3-13 m/ p      H          Me                 Et3-14 m/ p      H          Me                 Pr3-15 m/ p      H          Me                 iPr3-16 m/ p      H          Me                 Bu3-17 m/ p      H          Me                 iBu3-18 m/ p      H          Me                 sBu3-19 m/ p      H          Me                 tBu3-20 m/ p      H          Me                 Pn3-21 m/ p      H          Me                 Hx3-22 m/ p      H          Et                 Me3-23 m/ p      H          Et                 Et3-24 m/ p      H          Et                 Pr3-25 m/ p      H          Et                 iPr3-26 m/ p      H          Pr                 Me3-27 m/ p      H          Pr                 Et3-28 m/ p      H          Pr                 Pr
                   表3(续)化合物号         R6          R2               R43-29 m/ p      H             Pr                 iPr3-30 m/ p      H             iPr               Me3-31 m/ p      H             iPr               Et3-32 m/ p      H             iPr               Pr3-33 m/ p      H             iPr               iPr3-34 m/ p      H             Bu                 Me3-35 m/ p      H             Bu                 Et3-36 m/ p      H             Bu                 Pr3-37 m/ p      H             Bu                 iPr3-38 m/ p      H             iBu               Me3-39 m/ p      H             iBu               Et3-40 m/ p      H             iBu               Pr3-41 m/ p      H             iBu               iPr3-42 m/ p      H             sBu               Me3-43 m/ p      H             sBu               Et3-44 m/ p      H             sBu               Pr3-45 m/ p      H             sBu               iPr3-46 m/ p      H             tBu               Me3-47 m/ p      H             tBu               Et3-48 m/ p      H             tBu               Pr3-49 m/ p      H             tBu               iPr3-50 m/ p      H             p-ClPh            H3-51 m/ p      H             p-ClPh            Me3-52 m/ p      H             p-ClPh            Et3-53 m/ p      H             p-ClPh            Pr3-54 m/ p      H             p-ClPh            iPr3-55 m/ p      H             p-ClPh            Bu3-56 m/ p      H             p-ClPh            iBu
                   表3(续)化合物号         R6             R2              R43-57 m/ p      H             p-ClPh            sBu3-58 m/ p      H             p-ClPh            tBu3-59 m/ p      H             p-ClPh            Pn3-60 m/ p      H             p-ClPh            Hx3-61 m/ p      H             m-ClPh            Me3-62 m/ p      H             m-ClPh            Et3-63 m/ p      H             m-ClPh            Pr3-64 m/ p      H             m-ClPh            iPr3-65 m/ p      H             p-FPh             Me3-66 m/ p      H             p-FPh             Et3-67 m/ p      H             p-FPh             Pr3-68 m/ p      H             p-FPh             iPr3-69 m/ p      H             p-MeOPh           Me3-70 m/ p      H             p-MeOPh           Et3-71 m/ p      H             p-MeOPh           Pr3-72 m/ p      H             p-MeOPh           iPr3-73 m/ p      H             m-MeOPh           Me3-74 m/ p      H             m-MeOPh           Et3-75 m/ p      H             m-MeOPh           Pr3-76 m/ p      H             m-MeOPh           iPr3-77 m/ p      H             3,4-diMeOPh        Me3-78 m/ p      H             3,4-diMeOPh        Et3-79 m/ p      H             3,4-diMeOPh        Pr3-80 m/ p      H             3,4-diMeOPh        iPr3-81 m/ p      H             p-HOPh            Me3-82 m/ p      H             p-HOPh            Et3-83 m/ p      H             p-HOPh            Pr3-84 m/ p      H             p-HOPh            iPr
                   表3(续)化合物号         R6           R2               R43-85 m/ p      H            p-NO2Ph           Me3-86 m/ p      H            p-MeNHPh           Pr3-87 m/ p      Cl           H                   H3-88 m/ p      Cl           H                   Me3-89 m/ p      Cl           H                   Et3-90 m/ p      Cl           H                   Pr3-91 m/ p      Cl           H                   iPr3-92 m/ p      Cl           H                   Bu3-93 m/ p      Cl           H                   iBu3-94 m/ p      Cl           H                   sBu3-95 m/ p      Cl           H                   Pn3-96 m/ p      Cl           H                   Hx3-97 m/ p      Cl           Me                  H3-98 m/ p      Cl           Me                  Me3-99 m/ p      Cl           Me                  Et3-100 m/ p     Cl           Me                  Pr3-101 m/ p     Cl           Me                  iPr3-102 m/ p     Cl           Me                  Bu3-103 m/ p     Cl           Me                  sBu3-104 m/ p     Cl           Me                  tBu3-105 m/ p     Cl           Me                  Pn3-106 m/ p     Cl           Me                  Hx3-107 m/ p     Cl           Et                  Me3-108 m/ p     Cl           Et                  Et3-109 m/ p     Cl           Et                  Pr3-110 m/ p     Cl           Et                  iPr3-111 m/ p     Cl           Pr                  Me3-112 m/ p     Cl           Pr                  Et
                   表3(续)化合物号         R6            R2                  R43-113 m/ p     Cl             Pr                   Pr3-114 m/ p     Cl             Pr                   iPr3-115 m/ p     Cl             iPr                 Me3-116 m/ p     Cl             iPr                 Et3-117 m/ p     Cl             iPr                 Pr3-118 m/ p     Cl             iPr                 iPr3-119 m/ p     Cl             Bu                   Me3-120 m/ p     Cl             Bu                   Et3-121 m/ p     Cl             Bu                   Pr3-122 m/ p     Cl             Bu                   iPr3-123 m/ p     Cl             iBu                 Me3-124 m/ p     Cl             iBu                 Et3-125 m/ p     Cl             iBu                 Pr3-126 m/ p     Cl             iBu                 iPr3-127 m/ p     Cl             sBu                 Me3-128 m/ p     Cl             sBu                 Et3-129 m/ p     Cl             sBu                 Pr3-130 m/ p     Cl             sBu                 iPr3-131 m/ p     Cl             tBu                 Me3-132 m/ p     Cl             tBu                 Et3-133 m/ p     Cl             tBu                 Pr3-134 m/ p     Cl             tBu                 iPr3-135 m/ p     Cl             p-ClPh              Me3-136 m/ p     Cl             p-ClPh              Et3-137 m/ p     Cl             p-ClPh              Pr3-138 m/ p     Cl             p-ClPh              iPr3-139 m/ p     Cl             m-ClPh              Me3-140 m/ p     Cl             p-FPh               Me
                   表3(续)化合物号         R6            R2              R43-141 m/ p     Cl            p-FPh             Et3-142 m/ p     Cl            p-FPh             Pr3-143 m/ p     Cl            p-FPh             iPr3-144 m/ p     Cl            p-MeOPh           H3-145 m/ p     Cl            p-MeOph           Me3-146 m/ p     Cl            p-MeOPh           Et3-147 m/ p     Cl            p-MeOPh           Pr3-148 m/ p     Cl            p-MeOPh           iPr3-149 m/ p     Cl            p-MeOPh           Bu3-150 m/ p     Cl            p-MeOph           iBu3-151 m/ p     Cl            p-MeOPh           sBu3-152 m/ p     Cl            p-MeOPh           tBu3-153 m/ p     Cl            p-MeOPh           pn3-154 m/ p     Cl            p-MeOPh           Hx3-155 m/ p     Cl            m-MeOPh           Me3-156 m/ p     Cl            m-MeOPh           Et3-157 m/ p     Cl            m-MeOPh           Pr3-158 m/ p     Cl            m-MeOPh           iPr3-159 m/ p     Cl            3,4-diMeOPh        Me3-160 m/ p     Cl            3,4-diMeOPh        Et3-161 m/ p     Cl            3,4-diMeOPh        pr3-162 m/ p     Cl            3,4-diMeOPh        iPr3-163 m/ p     Cl            p-HOPh            Me3-164 m/ p     Cl            p-HOPh            Et3-165 m/ p     Cl            p-HOPh            Pr3-166 m/ p     Cl            p-HOPh            iPr3-167 m/ p     Cl            p-NO2Ph          Me3-168 m/ p     Cl            p-MeNHPh          Me
                   表3(续)化合物号          R6          R2                R43-169 m/ p      Br            H                   Me3-170 m/ p      Br            H                   Et3-171 m/ p      Br            H                   Pr3-172 m/ p      Br            H                   iPr3-173 m/ p      Br            Me                  Me3-174 m/ p      Br            Me                  Et3-175 m/ p      Br            Me                  Pr3-176 m/ p      Br            Me                  ipr3-177 m/ p      Br            Et                  Me3-178 m/ p      Br            Pr                  Me3-179 m/ P      Br            iPr                Me3-180 m/ p      Br            Bu                  Me3-181 m/ p      Br            iBu                Me3-182 m/ p      Br            sBu                Me3-183 m/ p      Br            tBu                Me3-184 m/ p      Br            p-Clph             Me3-185 m/ p      Br            m-ClPh             Me3-186 m/ p      Br            p-Fph              Me3-187 m/ p      Br            p-FPh              Et3-188 m/ p      Br            p-FPh              Pr3-189 m/ p      Br            p-FPh              iPr3-190 m/ p      Br            p-MeOPh            Me3-191 m/ p      Br            m-MeOPh            Me3-192 m/ p      Br            3,4-diMeOPh         Me3-193 m/ p      Br            p-HOPh             Me3-194 m/ p      Br            p-MeNHPh           Me3-195 m/ p      F             Me                  Me3-196 m/ p      F             Me                  Et
                   表3(续)化合物号         R6            R2                 R43-197 m/ p      F               Me                  Pr3-198 m/ p      F               Me                  iPr3-199 m/ p      Me              H                   Me3-200 m/ p      Me              H                   Et3-201 m/ p      Me              H                   Pr3-202 m/ p      Me              H                   iPr3-203 m/ p      Me              Me                  Me3-204 m/ p      Me              Me                  Et3-205 m/ p      Me              Me                  Pr3-206 m/ p      Me              Me                  ipr3-207 m/ p      Me              p-ClPh             Me3-208 m/ p      Me              p-ClPh             Et3-209 m/ p      Me              p-ClPh             Pr3-210 m/ p      Me              p-ClPh             ipr3-211 m/ p      Me              p-MeOPh            Me3-212 m/ p      Me              p-MeOPh            Et3-213 m/ p      Me              p-MeOPh            Pr3-214 m/ p      Me              p-MeOPh            iPr3-215 m/ p      Et              H                   Me3-216 m/ p      Et              Me                  Me3-217 m/ p      Et              p-ClPh             Me3-218 m/ p      Et              p-MeOPh            Me3-219 m/ p      Pr              H                   Me3-220 m/ p      Pr              Me                  Me3-221 m/ p      Pr              p-ClPh             Me3-222 m/ p      Pr              p-MeOPh            Me3-223 m/ p      iPr            H                   Me3-224 m/ p      iPr            Me                  Me
                   表3(续)化合物号           R6           R2                 R43-225 m/ p       iPr          p-ClPh              Me3-226 m/ p       iPr          p-MeOPh             Me3-227 m/ p       iPr          p-FPh               Me3-228 m/ p       Bu            H                    Me3-229 m/ p       Bu            Me                   Me3-230 m/ p       Bu            p-ClPh              Me3-231 m/ p       Bu            p-MeOPh             Me3-232 m/ p       Bu            p-HOPh              Me3-233 m/ p       iBu          H                    Me3-234 m/ p       iBu          Me                   Me3-235 m/ p       iBu          p-ClPh              Me3-236 m/ p       iBu          p-MeOPh             Me3-237 m/ p       iBu          p-FPh               Me3-238 m/ p       iBu          p-MeNHPh            Me3-239 m/ p       sBu          H                    Me3-240 m/ p       sBu          Me                   Me3-241 m/ p       sBu          Et                   Me3-242 m/ p       sBu          p-MeOPh             Me3-243 m/ p       sBu          p-FPh               Me3-244 m/ p       tBu          H                    Me3-245 m/ p       tBu          Me                   Me3-246 m/ p       tBu          Et                   Me3-247 m/ p       tBu          p-HOPh              Me3-248 m/ p       tBu          p-FPh               Me3-249 m/ p       tBu          p-MeOPh             Me3-250 m/ p       Pn            H                    Me3-251 m/ p       Pn            Me                   Me3-252 m/ p       Pn            p-ClPh              Me
                   表3(续)化合物号          R6            R2              R43-253 m/ p      Pn             m-ClPh            Me3-254 m/ p      Pn             p-MeOPh           Me3-255 m/ p      Pn             m-MeOPh            Me3-256 m/ p      Pn             3,4-diMeOPh        Me3-257 m/ p      Pn             p-NO2Ph          Me3-258 m/ p      Hx             H                  Me3-259 m/ p      Hx             Me                 Me3-260 m/ p      Hx             p-ClPh            Me3-261 m/ p      Hx             p-FPh             Me3-262 m/ p      Hx             p-MeOPh           Me3-263 m/ p      Hx             p-HOPh            Me3-264 m/ p      H              2-Thi              Me3-265 m/ p      Cl             2-Thi              Me3-266 m/ p      H              3-Pyr              Me3-267 m/ p      Cl             3-Pyr              Me3-268 m/ p      H              2-Fur              Me3-269 m/ p      Cl             2-Fur              Me
                              表4化合物号    R2           R3          R4            R54-1         H             Cl           H               H4-2         Cl            H            H               H4-3         H             H            Cl              H4-4         H             H            H               Cl4-5         Cl            Cl           H               H4-6         Cl            H            Cl              H4-7         Cl            H            H               Cl4-8         H             Cl           Cl              H4-9         H             Cl           H               Cl4-10        H             H            Cl              Cl4-11        Cl            Cl           Cl              H4-12        Cl            Cl           H               Cl4-13        Cl            H            Cl              Cl4-14        H             Cl           Cl              Cl4-15        Cl            Cl           Cl              Cl4-16        H             Br           H               H4-17        H             F            H               H4-18        H             I            H               H4-19        H             OH           H               H4-20        H             OMe          H               H4-21        H             OEt          H               H4-22        H             OPr          H               H4-23        H            O iPr        H               H4-24        H             OBu          H               H4-25        H            O iBu        H               H4-26        H            O sBu        H               H4-27        H            O tBu        H               H4-28        H             Me           H               H
                              表4(续)化合物号    R2          R3           R4          R54-29        H            Et             H             H4-30        H            Pr             H             H4-31        H            iPr           H             H4-32        H            Bu             H             H4-33        H            iBu           H             H4-34        H            sBu           H             H4-35        H            tBu           H             H4-36        H            NH2           H             H4-37        H            NHMe           H             H4-38        H            NHEt           H             H4-39        H            NHPr           H             H4-40        H            NH iPr        H             H4-41        H            NHBu           H             H4-42        H            NH iBu        H             H4-43        H            NH sBu        H             H4-44        H            NH tBu        H             H4-45        H            CF3           H             H4-46        H            Cl             Br            H4-47        H            Cl             OMe           H4-48        H            Cl             Me            H4-49        H            Cl             NHMe          H4-50        H            Cl             CF3          H4-51        H            OMe            H             Me4-52        H            OMe            H             NHMe4-53        H            OMe            H             CF34-54        NHMe         Me             H             H4-55        CF3         Me             H             H4-56        H            NHMe           H             CF3
                              表4(续)化合物号    R2         R3          R4            R54-57        H           NHMe         H              OMe4-58        OMe         Cl           Br             H4-59        NHMe        Cl           Br             H4-60        Me          Cl           Br             H4-61        OMe         Cl           OMe            OMe4-62        Me          Cl           NHMe           NHMe4-63        Cl          Cl           Me             Me4-64        H           NMe2        H              H4-65        H           NEt2        H              H4-66        H           NO2         H              H4-67        H           NHCOMe       H              H4-68        H           NHCOEt       H              H4-69        H           NHCOPr       H              H4-70        H           NHCOBu       H              H4-71        H           NMePr        H              H
上面所列的化合物中，下列化合物是优选的，即下列号数化合物：1-1,1-2,1-4,1-6,1-8,1-10,1-12,1-14,1-16,1-18,1-22,1-24,1-28,1-32,1-33,1-34,1-38,1-39,1-40,1-56,1-89,1-90,1-91,1-144,1-145,1-147,2-1,2-2,2-10,2-11,2-12,2-13,2-16,2-17,2-20,2-21,2-22,2-29,2-30,2-32,2-39,2-40,2-42,2-44,2-45,2-97,2-98,2-99,2-100,2-101,2-102,2-103,2-107,3-2,3-51,3-87,3-88,3-144,3-145,3-169,3-264,3-265,3-266,3-267,3-268及3-269，其中更为优选第1-2,2-1,2-2,2-10,2-20,2-21,2-97,2-98,2-99,2-100和2-107号化合物，最优选的化合物是：
2-1 3-(3-奎宁环氧基)异噁唑，包括
    R-(+)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑和
    S-(-)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑异构体；
2-20 4-氯-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑；
2-107 4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑；
及其在药学上可接受的盐，尤其是盐酸化物。
本发明化合物可用许多制备此类化合物的已知方法制备。例如，通常情况下，它们可以通过通式(Ⅱ)化合物：
Figure C9110376800441
与通式(Ⅲ )化合物：
                   Y-R3            (Ⅲ)在有效的缩合条件下缩合制得(在上面结构式中，R1,R2和R3如上定义，X和Y代表互补的离去基团)。
例如，X可以代表卤原子(如氯，溴或碘原子)且Y可以代表羟基或式MO-基，其中M代表金属(如碱金属，尤其是钠或钾)原子，或者X和Y都代表羟基，此时，反应须在脱水剂存在下进行。如果需要，化合物可以进行成盐以制得其盐。
更详细地说，制备本发明化合物的一个优选的方法包括使通式(Ⅳ)化合物：
Figure C9110376800442
(其中R1和R2定义如上)与通式(Ⅴ)的化合物
                    R3-OH       (Ⅴ)(其中R3定义如上)在脱水剂的存在下反应得到通式(Ⅰ)化合物，如果需要，将所得通式(Ⅰ)的化合物进行成盐。
对于该反应中使用的脱水剂的性质没有特殊的限制，可以采用能参加缩合反应以除去水的任何化合物，如同本领域中已知的，只要它对反应试剂不产生任何有害作用。可用于本发明反应的一种特别优选的脱水剂是由偶氮二羧酸二乙酯与三苯基磷反应制得的化合物，如
Figure C9110376800451
其中Ph代表苯基，Et代表乙基。
该反应可以用Mitsunobu氏反应完成，如Bull.Chem,Soc.Japan, 40,2380(1967)上描述的那样。
明确地说，反应优选在有机溶剂中进行。对所使用的溶剂的性质没有任何特殊的限定，只要它对反应及所用反应试剂没有任何有害的作用并能至少以某种程度溶解反应试剂。合适的溶剂包括：芳烃，如苯或甲苯；醚，如二噁烷或四氢呋喃；腈，如乙腈；酮，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺，尤其是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；及亚砜，如二甲基亚砜。
两种反应试剂的摩尔比也没有特殊的限定，优选差不多等摩尔量或通式(Ⅴ)化合物稍稍过量。
反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不是关键的。通常，反应在-20℃至+50℃之间可方便地进行，实际上，室温很方便且是最优选的。反应所需时间也可有很大变化，它依赖于许多因素，尤其是反应温度和反应试剂的性质。然而，例如反应是在上面列出的优选条件下进行，通常需要5到48小时，而24小时是比较合适的。
该反应的产物可用常规方法自反应混合物中分离。例如，一种合适的回收过程包括用一种合适的有机溶剂如乙酸乙酯萃取混合物，从萃取液中通常蒸发除去溶剂，然后，如果需要，使产品进行进一步的纯化，如重结晶或采用一种色谱技术，如柱色谱法或制备性薄层色谱法。
制备本发明化合物特别是那些其中R1定义如上，而R2是任意取代的苯基或杂环基的化合物的另一优选的方法包括将通式(Ⅵ)的异噁唑化合物或哌啶基或奎宁环基化合物的卤化或磺基衍生物；
        Ra-X′            (Ⅵ)与通式(Ⅶ)的羟基化合物：
        Rb-OH             (Ⅶ)反应或与相应的通式(Ⅶa)的金属化合物反应：
        Rb-OM             (Ⅶa)这里，X′代表卤原子或磺酸基；M代表金属原子，优选碱金属原子最优选钠或钾原子；Ra和Rb之一代表通式(Ⅷ)基团：
且Ra和Rb中的另一个代表如上定义的R3基。优选的反应包括通式(Ⅸ)的化合物：
Figure C9110376800472
(其中R1,R2和X′定义如上)与通式(Ⅹ)的羟基化合物：
                 HO-R3                   (Ⅹ)或与相应的通式(Ⅹa)的金属化合物反应：
                 MO-R3                   (Ⅹa)(其中M和R5定义如上)。在这个反应中，X′优选卤原子，最优选氯原子。
对两种反应试剂的摩尔比率没有特殊的限定，由于反应需要等量的每种反应试剂，因此优选几乎等摩尔。然而，两种组分中任何一种的摩尔数过量是可以的，虽然，由于任何过量仅仅是浪费，因此最好减少这种过量。
该反应通常并最好在非水溶剂中进行。对所使用的溶剂的性质没有特殊的限定，只要它对反应或使用的反应试剂不产生有害作用并能至少以某种程度溶解反应试剂。合适的溶剂的例子包括：卤代脂肪烃，如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳；醚，如二乙醚，二丁醚，二异丁醚，二噁烷，四氢呋喃和1,2-亚乙基二醇二甲醚；芳烃，如苯，甲苯和二甲苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如二甲基甲酰胺和六甲基磺酰胺；以及这些溶剂的任可两种或多种的混合物。
反应可在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对本发明并不是关键的。通常，反应可在0℃到100℃温度下方便地进行，实际上优选0℃到50℃。反应所需时间也可有很大变化，它依赖于许多因素，主要是反应温度和反应试剂的性质。然而，如果反应是在上述优选条件下进行，通常需要1到48小时，实际上优选1到20小时。
反应完成后，可以用合适的回收方法将所需化合物从反应混合的中分离出来。例如，一种合适的方法包括：将反应混合物倾入冰水中；用与水不互溶的有机溶剂萃取混合物，如用乙酸乙酯；从萃取液中除去溶剂，如蒸馏；然后，如果需要，将产物进行进一步纯化，如重结晶或色谱技术，例如柱色谱法或制备性薄层色谱法。
用作起始物质之一的通式(Ⅸ)化合物例如可按Chem.Ber.,00,3326-3330(1967)上描述的方法或相似的已知方法制备。
由于分子中存在看不对称碳原子，本发明化合物可以以许多光学异构体和非对映异构体的形式存在。光学异构体可用光学拆分的常规技术进行拆分，以得到光学活性化合物。本发明包括单独异构体也包括其混合物(如外消旋混合物)，无论是由合成反应得到的，还是混合得到的。如果需要单独异构体，可通过常规方法从混合物中制得，或通过本技术领域中已知的立体有择合成技术制得。
通式(Ⅰ)化合物的盐可以通过本技术领域熟练技术人员已知的常规成盐技术制备。例如，将通式(Ⅰ)化合物溶解在合适的，最好是非水溶剂中，然后加入任意溶于溶剂中的所需的酸。盐逐渐沉淀出来(最好选择能发生沉淀的单一溶剂或混合溶剂)并通过过滤或类似技术收集沉淀。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所用的反应试剂不产生有害作用并至少以某种程度溶解反应试剂。合适的溶剂包括：醇，如甲醇或乙醇；醚，如二乙醚或四氢呋喃；及芳烃，如苯或甲苯。对通式(Ⅰ)化合物对酸的摩尔比率没有限定，但优选约等摩尔比或稍微过量的酸，如每当量的通式(Ⅰ)化合物用1到1.2当量的酸。反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不是关键的。通常，反应可在-5℃到30℃温度下方便地进行。
当然，酸的性质将取决于将要制得的盐，合适的酸的例子包括：无机酸盐，尤其是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸；芳基磺酸盐，如苯磺酸或对甲苯磺酸；有机羧酸盐，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸；以及氨基酸盐，如谷氨酸或天冬氨酸。
分离后，如果需要，盐可以通过重结晶从一种合适溶剂如醇，例如乙醇中纯化。
如后面的实施例所说明的那样，本发明化合物与大脑中分布于乙酰胆碱受体间的蕈毒碱受体有特殊的结合作用，乙酰胆碱是一种神质递质；更详细地说，它们优选结合于位于突触后膜上的蕈毒碱1(M1)受体。此外，它们具有抗利血平活性而没有抗组胺活性，这一点对于作为抗抑郁剂是必需的。同样它们具有对5-HT3受体的拮抗活性。由于我们已经知道5-HT3拮抗剂具有抗焦虑和抗精神病活性，因此本发明化合物可望用于治疗认识紊乱病人的相关症状。由于这种特性，本发明化合物可望用于治疗和预防由于损伤了乙酰胆碱生物合成路线而导致的Alzheimer型痴呆症，老年性痴呆症和Huntington氏舞蹈病，并很少对心脏和肠道产生付作用。
此外，由于5-HT3拮抗剂是已知的抗催吐剂，并且M1激动剂是已知的具有中枢作用非麻醉止痛活性，因此可以预测本发明化合物也可以用作抗催吐剂及中枢作用的非麻醉止痛剂。
我们也已经发现本发明化合物可以改善由于血液的粘滞性过高引起的局部缺血，并且这种活性也可望能提高认识紊乱病人的大脑的微循环，这将减轻他们的症状。
此外，最为重要的是已经发现本发明化合物具有低的毒性。
本发明化合物可以用于治疗和预防诸如上面提到的那些紊乱，并为此，如本技术领域中熟练人员已知的那样配制成常规的药物制剂。这样，化合物可口服给药，如以片剂，胶囊，颗粒，粉剂，糖浆或其它已知的形式，或者非肠道给药，如注射，栓剂等等。
这些药物制剂可以用常规的方法制备并含已知几种本领域中常用的辅药，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂等等，它取决于所需用途及制剂的形式。剂量取决于条件，年龄，病人的体重以及所治疗的紊乱的性质和严重性，对于成年病人口服给药的情况，我们通常建议日服药量为5mg到50mg，可以单剂量服用或分剂量服用，如一天一到三次。
本发明化合物的制备可进一步由下列实施例说明，这些化合物配制成药学上有用的剂型由后面的配方加以说明。化合物的生物活性由后面的实验加以说明。
             实施例1
4-氯-5-甲基-(3-奎宁环氧基)异噁唑
将7.86g三苯基膦在100ml四氢呋喃中的溶液冷至5℃，然后将5.22g偶氮二羧酸二乙酯滴加入该冷却溶液中，接着再加入4.00g4-氯-3-羟基-5-甲基异噁唑。然后将3.81g 3-羟基奎宁环加入所得混合物中，将该混合物于室温下搅拌24小时。搅拌终了时，减压蒸馏除去混合物中的溶剂。用柱色谱法通过硅胶纯化所得残余物，使用乙酸乙酯作洗脱液，得到4.72g(产率64.8％)无色粉末状标题化合物，熔点37-38℃。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1632,1520,1455。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.34-2.00(4H，多重峰)；
2.25-2.39(1H，多重峰)；
2.33(3H，单峰)；
2.68-3.04(5H，多重峰)；
3.26-3.35(1H，多重峰)；
4.71-4.78(1H，多重峰)。
                实施例2
3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
将9.18g三苯基膦在100ml四氢呋喃中的溶液冷至5℃。然后将6.10g偶氮二羧酸二乙酯滴加到该冷却溶液中，此后再加入2.98g 3-羟基异噁唑和4.45g 3-羟基奎宁环，并将所得混合物于室温下搅拌24小时。搅拌终了时，减压蒸馏除去溶剂，并用柱色谱法通过硅胶纯化所得残余物，使用乙酸乙酯作洗脱液，得到5.18g(产率76.2％)无色粉末状标题化合物，熔点80-81℃。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1581,1486,1465,1423。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.27-1.97(4H，多重峰)；
2.24-2.30(1H，多重峰)；
2.68-3.01(5H，多重峰)；
3.27-3.37(1H，多重峰)；
4.69-4.76(1H，多重峰)；
5.96(1H，双峰，J=1.97Hz)；
8.12(1H，双峰，J=1.97Hz)。
           实施例3
4-氯-5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)-异噁唑盐酸化物
将2.30g 4-氯-5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(接实施例1所述制备)在30ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后将2.50ml 4N的氯化氢二噁烷溶液滴加到该溶液中，将所得混合物于相同温度下搅拌10分钟。在搅拌终了时，通过减压蒸发浓缩反应混合物，将这样所得固体残余物用异丙醇重结晶，得到2.42g(产率91.6％)无色粉末状标题化合物，熔点195-198℃(分解)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1633,1521,1461,1425。核磁共振谱(D2O)δppm:
1.87-2.36(4H，多重峰)；
2.62-2.73(1H，多重峰)；
2.38(3H，单峰)；
3.28-3.57(5H，多重峰)；
3.75-3.84(1H，多重峰)；
5.09-5.15(1H，多重峰)。
实施例4
3-(3-奎宁环氢基)异噁唑盐酸化物
将1.70g 3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(按实施例2所述制备)在20ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后将2.30ml 4N氯化氢二噁烷溶液滴加到该溶液中，将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。搅拌终了时，通过减压蒸馏浓缩反应混合物，将这样所得固体残余物用异丙醇重结晶，得到1.83g(产率91.0％)无色粉末状标题化合物，熔点221-223℃(分解)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1579,1475,1456,1430。核磁共振谱(D2O)δppm:
1.16-2.35(4H，多重峰)；
2.64-2.70(1H，多重峰)；
3.28-3.53(5H，多重峰)；
3.75-3.84(1H，多重峰)；
5.05-5.11(1H，多重峰)；
6.24(1H，双峰，J=1.97Hz)；
8.41(1H，双峰，J=1.97Hz)。
               实施例5
R-(+)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
将62.50g 2,3-二-P-甲苯酰基-L-酒石酸-水合物在200ml甲醇中的溶液加入30.00g3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(按实施例2所述制备)在800ml甲醇中的溶液中，将所得混合物于室温下放置过夜。过滤收集沉淀出的晶体并用300ml乙醇洗涤，得到28.21g(产率62.8％)3-(3-R-奎宁环氧基)异噁唑2,3-二-P-甲苯酰基-L-酒石酸盐粗晶体。合并这些粗晶体和乙醇洗液，用作实施例6所述合成的起始原料。
同时，从甲醇中三次重结晶此粗晶体，得到16.32g相对纯的3-(3-R-奎宁环氧基)异噁唑2,3-二-P-甲苯酰基-L-酒石酸盐，是无色柱状晶体，熔点165-166℃(分解)，并具有折射率[α]24 D=-48.7°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。
将这样所得16.00g酒石酸化物悬浮于200ml乙酸乙酯中，将所得溶液冷至5℃。将36ml 1N盐酸水溶液加入悬浮液中，所得混合物于相同温度下搅拌10分钟。搅拌终了时，分离水层并冷至5℃。然后加入63g碳酸钠，将此混合物萃取两次，每次用200ml乙酸乙酯。然后将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤除去干燥剂。减压蒸馏从滤液中除去溶剂。将所得晶状残余物从二异丙醚中重结晶，得到5.10g(产率34.0％)无色柱状晶体标题化合物，熔点69-70℃。[α]24 D=+7.7°(C=1.0，乙醇)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1577,1473,1424。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.35-1.98(4H，多重峰)；
2.26-2.32(1H，多重峰)；
2.70-3.03(5H，多重峰)；
3.28-3.37(1H，多重峰)；
4.71-4.77(1H，多重峰)；
5.96(1H，双峰，J=1.95Hz)；
8.12(1H，双峰，J=1.95Hz)。
           实施例6S-(-)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
将按实施例5所述获得的滤液和洗液的混合物通过减压蒸发进行浓缩，并将其残余物悬浮于400ml乙酸乙酯中。将悬浮液冷至5℃，并将353ml 1N盐酸水溶液加入其中，然后将它再搅拌10分钟。搅拌终了时，分离水层并冷至5℃，然后将75.2g碳酸钠加入其中，之后将所得混合物萃取三次，每次用400ml乙酸乙酯。合并的萃取液在无水硫酸镁上干燥，然后过滤除去干燥剂。通过减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到20.01g主要含S-异构体的3-(3-奎宁环氧基)异噁唑。将全部产品溶于700ml甲醇中，并将所得溶液与39.80g 2,3-二-P-甲苯酰基-D-酒石酸在200ml甲醇中的溶液混合。将所得混合物于室温放置过夜。过滤收集所沉淀的晶体，并用300ml乙醇洗涤。然后将晶体在甲醇中重结晶三次，得到23.56g(产率52.7％)无色柱状结晶3-(3-S-奎宁环氧基)异噁唑二-P-甲苯酰基-D-酒石酸盐，熔点165-166℃(分解)，旋光率[α]24 D=+48.5°(C=1.0，二甲基甲酰胺)。将22.00g这样所得的酒石酸盐悬浮于200ml乙酸乙酯中，将悬浮液冷至5℃。将50ml 1N盐酸水溶液加入悬浮液中，并将所得混合物于相同温度下搅拌10分钟。搅拌终了时，分离水层并冷至5℃，然后将10.59g碳酸钠加入其中，将此混合物萃取两次，每次用200ml乙酸乙酯。分离有机层并在无水硫酸镁上干燥，然后过滤除去干燥剂。然后通过减压蒸馏从滤液中除去溶剂。将所得晶体状残余物从二异丙醚中重结晶，得到6.95g(产率46.3％)无色柱状晶体标题化合物，熔点69-70℃。[α]24 D=-7.6°(C=1.0，乙醇)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1577,1473,1423。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.35-1.98(4H，多重峰)；
2.25-2.31(1H，多重峰)；
2.66-3.02(5H，多重峰)；
3.28-3.37(1H，多重峰)；
4.70-4.76(1H，多重峰)；
5.96(1H，双峰，J=1.95Hz)；
8.12(1H，双峰，J=1.95Hz)。
          实施例7
R-(-)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
将4.30gR-(+)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(按实施例5所述制备)在50ml异丙醇中的溶液冷至5℃并将6.07ml 4N的氯化氢二噁烷溶液加入其中。将混合物搅拌10分钟，然后过滤收集沉淀出的晶体产从甲醇中重结晶，得到4.85g(产率95.0％)无色针状晶体标题化合物，熔点255-257℃(分解)。[α]24 D=-29.7°(C=1.0,H2O)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1579,1485,1477,1456,1430。核磁共振谱(D2O)δppm:
1.86-2.33(4H，多重峰)；
2.63-2.68(1H，多重峰)；
3.30-3.53(5H，多重峰)；
3.74-3.83(1H，多重峰)；
5.05-5.11(1H，多重峰)；
6.24(1H，双峰，J=1.96Hz)；
8.41(1H，双峰，J=1.96Hz)。
          实施例8
S-㈩-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
将5.95gS-(-)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(按实施例6所述制备)在60ml异丙醇中的溶液冷至5℃并将8.41ml 4N的氯化氢二噁烷溶液加入其中。将混合物搅拌10分钟，然后过滤收集所沉淀的晶体并从乙醇中重结晶，得到6.64g(产率94.0％)无色针状晶体标题化合物，熔点255-257℃(分解)。[α]24 D=+29.8°(C=1.0,H2O)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1579,1484,1477,1456,1430。核磁共振谱(D2O)δppm:
1.86-2.34(4H，多重峰)；
2.63-2.69(1H，多重峰)；
3.30-3.53(5H，多重峰)；
3.74-3.83(1H，多重峰)；
5.05-5.11(1H，多重峰)；
6.24(1H，双峰，J=1.86Hz)；
8.41(1H，双峰，J=1.96Hz)。
          实施例9
4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑
将1.96g3-奎宁环醇在30ml二甲基甲酰胺中的溶液在氮气氛中冷至5℃。然后将0.67g氢化钠(55％W/W在矿物油中的分散体)加入冷却溶液中，然后于室温下将溶液搅拌30分钟。搅拌终了时，将反应混合物冷至5℃并加入3.0g3.4-二氯-5-苯基异噁唑。然后将所得混合物于室温下搅拌5小时。搅拌终了时，将其倾入100ml冰水中并萃取两次，每次用100ml乙酸乙酯。合并乙酸乙酯萃取液并洗涤两次，每次用100ml 10％W/V的氯化钠水溶液。然后将其在无水硫酸镁上干燥，之后过滤除去干燥剂。然后减压蒸馏除去滤液中的溶剂。使用柱色谱法通过硅胶纯化这样所得的残余物，用体积比10∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液，得到4.21g(产率98.7％)无色透明油状标题化合物。n28 D=1.5701红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-1:
1625,1520,1460,1375。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.38-2.05(5H，多重峰)；
2.31-3.40(6H，多重峰)；
4.80-4.86(1H，多重峰)；
7.44-7.54(3H，多重峰)；
7.93-7.99(2H，多重峰)。
            实施例10
 4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物
将2.12g 4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑(按实施例9所述制备)在20ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后将2.1ml 4N的氯化氢二噁烷溶液滴加到该溶液中，将所得混合物于室温下搅拌30分钟。搅拌终了时，通过减压蒸馏浓缩反应混合物，将这样所得固体残余物从乙醇中重结晶，得到2.35g(产率96.1％)无色粉末状标题化合物，熔点235-237℃(分解)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1627,1522,1450,1421。核磁共振谱(六氘代二甲基亚砜)δppm:
1.8l-2.56(5H，多重峰)；
3.16-3.79(6H，多重峰)；
5.08-5.14(1H，多重峰)；
7.59-7.65(3H，多重峰)；
7.90-7.95(2H，多重峰)。
          实施例11
5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
将1.53g(13.3mmole)4-羟基-1-甲基哌啶在25ml二甲基甲酰胺中的溶液于氮气氛下冷至5℃。将0.58g(13.3mmole)氢化钠(55％W/W矿物油中的分散体)加入该溶液，然后于室温下将该溶液搅拌30分钟。将反应混合物冷至5℃，然后向其中加入2.50g(13.3mmole)3,5-二氯-1,2-苯并异噁唑，然后将所得混合物于5℃搅拌30分钟，于室温再搅拌1小时。搅拌终了时，将混合物倾入50ml冰水中然后萃取两次，每次用50ml乙酸乙酯。分离乙酸乙酯层并用100ml 10％W/V氯化钠水溶液洗涤，然后将其在无水硫酸镁上干燥，过滤除去干燥剂。通过减压蒸馏从滤液中除去溶剂。用柱色谱法通过硅胶纯化所得残余物，用乙酸乙酯作洗脱液，得到2.38g(产率67.00％)无色粉末状标题化合物，熔点55-56℃。红外吸收光谱(CHCl3)νmaxcm-1:
1535,1470,1440,1360,1310。核磁共振谱(CDCl3)δppm:
1.73-3.00(8H，多重峰)；
2.32(3H，单峰)；
4.92(1H，双峰的双双峰，
J=13.5,9.0和4.5Hz)；
7.30-7.76(3H，多重峰)。
            实施例12
      5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)
       -1,2-苯并异噁唑盐酸化物
将2.20g(8.24mmole)5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑(按实施例11所述制备)在20ml乙醇中的溶液冷至3℃。将2.5ml 4N的氯化氢二噁烷溶液滴加到冷却溶液中，将所得混合物于室温下搅拌30分钟。搅拌终了时，通过减压蒸馏从反应混合物中除去溶剂。将这样所得固体残余物从乙醇中重结晶，得到2.47g(产率98.7％)无色凝乳状晶体标题化合物，熔点212-214℃(分解)。红外吸收光谱(KBr)νmaxcm-1:
1532,1471,1440,1311。核磁共振谱(六氘代二甲基亚砜)δppm:
2.06-2.43(4H，多重峰)；
2.78(3H，单峰)；
2.90-3.63(4H，多重峰)；
5.16(1H，多重峰)；
7.66-8.03(3H，多重峰)。
          实施例13-108
使用类似于实施例1至12所述的方法制备下列化合物。实施例13(+)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
n24 D=1.6290
[α]24 D=+8.4°(C=1.0,CHCl3)。实例14(一)4-氯-5-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑n24 D=1.6290[α]24 D=-8.5°(C=1.0,CHCl3)。实施例15(+)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点250-255℃(分解)
[α]24 D=+33.3°(C=1.0,H2O)。实施例16(-)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点250-255℃(分解)
[α]24 D=-33.5°(C=1.0,H2O)。实施例175-氯-3-(4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点253-256℃(分解)实施例185-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点52-53℃(分解)实施例195-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点207-209℃(分解)实施例205-甲基-3-(4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点209-211℃(分解)。实施例215-(3-吡啶基)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点250-253℃(分解)。实施例223-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-(3-吡啶基)异噁唑盐酸化物
熔点217-220℃(分解)。实施例234-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑
n28 D=1.5579。实施例244-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑
熔点43-44℃。实施例255-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
n28 D=1.5734。实施例263-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑
n28 D=1.5612。实施例273-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑
熔点70.5-71.5℃实施例285-(P-氯苯基)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点81-83℃实施例295-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)异噁唑
n28 D=1.5645实施例305-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
熔点122-123℃实施例314-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物
熔点101-102℃实施例324-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物
熔点192-193℃(分解)实施例335-苯基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点238-240(分解)实施例34(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物
熔点189-190℃实施例35(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物
熔点210-212℃(分解)实施例365-(P-氯苯基)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点227-229℃(分解)实施例375-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点215-217℃(分解)实施例385-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点209-211℃(分解)实施例394,5-二甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
n26 D=1.5332实施例404,5-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n26 D=1.5437实施例415-乙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点71-72℃实施例425-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n26 D=1.5612实施例435-异丙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点75-76℃实施例445-异丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n24 D=1.5634实施例454-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
熔点78-80℃实施例464-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n24 D=1.5802实施例474-氯-5-异丙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点81-83℃实施例484-氯-5-异丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n24 D=1.5724实施例495-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
熔点39-40℃实施例504-氯-5-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
熔点30-31℃实施例513-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
熔点40-40.5℃实施例524-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑
n26 D=1.6340实施例534-氟-5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
熔点40-41℃实施例544,5-二甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点212-214℃(分解)实施例554,5-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点219-222℃(分解)实施例565-乙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点211-213℃(分解)实施例575-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点184-186℃(分解)实施例585-异丙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点210-212℃(分解)实施例595-异丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点196-198℃(分解)实施例604-氯-5-乙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点219-222℃(分解)实施例614-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点211-214℃(分解)实施例624-氯-5-异丙基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点213-216℃(分解)实施例634-氯-5-异丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点209-212℃(分解)实施例645-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点198-200℃(分解)实施例654-氯-5-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点211-214℃(分解)实施例663-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑富马酸化物
熔点148-150℃(分解)实施例674-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点201-204℃(分解)实施例684-氟-5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
熔点200-203℃(分解)实施例693-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点67-68℃实施例706-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点73.5-74.5℃实施例716-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点64-65℃实施例726-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点106.5-107.5℃实施例737-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点63-64℃实施例747-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点74-75℃实施例755-甲氧基-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点85-86℃实施例765-甲氧基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
n26 D=1.5390实施例775-氟-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点90-91℃实施例785-氟-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2苯并异噁唑
熔点83-84℃实施例795-氯-3-(1-乙基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点62-63℃实施例805-氯-3-(1-丙基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点71-72℃实施例815-氯-3-(1-异丁基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点76-77℃实施例825-甲基-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点94-95℃实施例835-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点87-88℃实施例845-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点61-62℃实施例855-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点69-70℃实施例865-氯-3-(4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑
熔点81-82℃实施例873-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点197-199℃(分解)实施例886-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点237-239℃(分解)实施例896-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点213-215℃(分解)实施例906-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点238-240℃(分解)实施例917-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点251-253℃(分解)实施例927-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点238-240℃(分解)实施例935-甲氧基-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点245-247℃(分解)实施例945-甲氧基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点225-227℃(分解)实施例955-氟-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点231-233℃(分解)实施例965-氟-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点234-236℃(分解)实施例975-氯-3-(1-乙基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点186-188℃(分解)实施例985-氯-3-(1-丙基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点226-228℃(分解)实施例995-氯-3-(1-异丁基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点215-217℃(分解)实施例1005-甲基-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点262-264℃(分解)实施例1015-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点233-235℃(分解)实施例1025-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点204-206℃(分解)实施例1035-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点269-271℃(分解)实施例1043-(1-甲基-3-(1-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点188-190℃(分解)实施例1053-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物
熔点248-250℃(分解)实施例1064-氯-5-苯基-3-(3-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物
熔点111-113℃实施例1073-(3-奎宁环氧基)-5-(2-噻吩基)异噁唑盐酸化物
熔点240-242℃(分解)实施例1083-(1-甲基哌啶氧基)-5-(2-噻吩基)异噁唑盐酸化物
熔点216-218℃(分解)
               实施例109
     4-氯-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑
将6.99g(40.2mmole)二偶氮二羧酸二乙酯滴加到10.54g(40.2mmole)三苯基膦在150ml四氢呋喃的溶液中，同时冷至0-10℃，将所得混合物于相同温度下搅拌30分钟。搅拌终了时，加入5.10g(40.2mmole)3-奎宁环醇，并将混合物于0-5℃搅拌30分钟，然后于室温下再搅拌24小时。搅拌终了时，减压蒸馏除去溶剂，并使用柱色谱法通过硅胶进一步纯化所得残余物，使用乙酸乙酯作洗脱液，得到3.90g(产率50.9％)无色粉末状标题化合物，熔点68-69℃。元素分析：
C10H13N2O2Cl计算值：
C,52.52％；H,5.73％；N,12.25％；Cl,15,51％。
实测值：
C,52.28％；H,5.61％；N,12.21％；Cl,15.49％。红外吸收光谱(KBr),νmaxcm-1:
1582,1514,1418。核磁共振谱(CDCl3,270MHz),δppm:
1.36-2.00(4H，多重峰)；
2.27-2.33(1H，多重峰)；
2.68-3.05(5H，多重峰)；
3.27-3.36(1H，多重峰)；
4.74-4.80(1H，多重峰)；
8.18(1H，单峰)。
            实施例110
4-氯-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物
将3.00ml(12.0mmole)4N的氯化氢二噁烷溶液滴加到2.29g(10.0mmole)4-氯-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑(按实施例109所述制备)在20ml乙醇的溶液中，同时冷至5℃，然后在相同温度下将混合物搅拌10分钟。搅拌终了时，减压蒸馏除去溶剂，固体残余物从异丙醇中重结晶，得到2.40g(产率90.4％)无色粉末状标题化合物，熔点235-238℃(分解)。元素分析：
C10H14N2O2Cl2计算值：
C,45.30％；H,5.32％；N,10.57％；Cl,26,74％。
实测值：
C,44.55％；H,5.37％；N,10.44％；Cl,26.45％。红外吸收光谱(KBr),νmaxcm-1:
1590,1513,1484,1455,1422。核磁共振谱(CDCl3,270MHz),δppm:
1.87-2.39(4H，多重峰)；
2.68-2.75(1H，多重峰，J=0.97Hz)；
3.28-3.58(5H，多重峰)；
3.76-3.86(1H，多重峰)；
5.13-5.19(1H，多重峰)；
8.56(1H，单峰)。
                  配方1胶囊
5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-
1,2-苯并异噁唑盐酸化物    10.0mg
乳糖                      153.6mg
玉米淀粉                  100.0mg
硬脂酸镁                  1.4mg
                          总280.0mg
混合上述化合物粉末并使其通过60目筛(泰勒标准)，将280mg所得粉末装入3号胶囊。
                   配方2粉末
将按配方1所述制备的粉末进行压片，使其每片含120mg，使用的是一般的制片机。
                   配方3胶囊
3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物    10.0mg
乳糖                              153.6mg
玉米淀粉                          100.0mg
硬脂酸镁                          1.4mg
总                                280.0mg
混合上述化合物粉末并使其通过60目筛(泰勒标准)，将280mg所得粉末装入3号胶囊。
                   配方4粉末
将按配方3所述制备的粉末进行压片，使其每片含120mg，使用的是一般的制片机。
                   试验1蕈毒硷受体结合试验
试验时，将从鼠大脑皮层制备的膜部分和3H-氧震颤素-M-起加到化合物中(至最终浓度3nM)，使混合物于30℃反应60分钟。反应终了时，通过滤纸过滤混合物。存留在滤纸上的膜所结合的3H的放射性通过液体闪烁计数器测定。
由于与蕈毒硷受体结合的化合物会取代3H-氧震颤素-M，因而受试化合物的较大的蕈毒硷结合活性会由存留在滤纸上的膜的较低放射性所显示。试验时，将低于3H放射活性50％的化合物浓度(IC50)作为受试化合物蕈毒硷受体结合能力的指标，并列于下表5中。对M1-受体的选择性结合试验
试验时，将从鼠大脑皮层制备的膜部分(其中M1受体是大量的)和3H-哌吡_酮一起加到化合物中(至最终浓度1nM)，使混合物于30℃反应60分钟。同时，在试验时将从鼠心脏制备的膜部分(其中M2受体占优势)和苄化3H-奎宁环一起加到化合物中(它非选择性地与M1和M2受体结合，至最终浓度为0.12nM)并使混合物于30℃反应120分钟。在各情况下，反应时间终了时，将制剂过滤，存留在滤纸上的放射性用与上述相似的方法测定。
结果也合计于下表5中。
受试化合物在表5中由下面的符号表示：A1：5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1,2-苯并异噁唑盐酸化物(本发明化合物，接实施例12所述制备)；B1：氧震颤素，已知的M1促效剂，它具有下式：
Figure C9110376800771
B2：RS-86，它具有下式：
Figure C9110376800781
B3：AF-102-B，它具有下式：
Figure C9110376800782
B4：槟榔硷，它具有下式：
               表5化合物号        (IC50)            M10XO-M      Pirenzp(a)QNB(b)     选择性(大脑皮层)(大脑皮层)(心脏)     (b)/(a)A1    2.2    1.9    41    22B1    0.02   1.3    1.2   0.9B2    0.3    3.1    21    6.8B3    0.4    3.6    14    3.9B4    0.1    7.2    12    1.7在表中，OXO-M是3H-氧震颤素，Pirenzp是3H-哌吡_酮，QNB是苄化3H-奎宁环。
                        试验2抗利血平效应
确信小鼠或鼠服用利血平或四苯喹嗪所引起的镇静作用产生一种类似临床抑郁症状的效果。由这些化合物所引起的各种药理学效应中，下垂(上眼睑下垂)和体温降低被广泛用作它们的活性指标，并已表明抑制下垂或体温降低的任何化合物也具有抗临床抑郁症状活性。从而，抗利血平或抗丁苯喹嗪效应在长期内被广泛用作抗抑郁剂的筛分方法。用来评价本发明化合物的试验指标是受试化合物在小鼠体内抗利血平诱发下垂的拮抗效果。
试验动物用ddY系成熟雄性小鼠，四周令，每只重22至27g。将动物分组，每组三只小鼠。试验时，将化合物溶解或悬浮于合适的溶剂中[生理盐水或0.5％CMC(羧甲基纤维素)溶液]并口服给药给试验组的小鼠，其剂量记载于下表6中。对于对照组的小鼠只给溶剂，不给任何活性化合物，以相同方式给药。给药后，立即给每只小鼠皮下注射2mg/kg利血平。90分钟后，通过将小鼠拿到笼外来测定眼睑闭合程度(下垂度)并观察眼睛的形状。为评估结果，没有下垂并因而有正常园眼睛的正常小鼠记为0，同时表现出下垂1/3至1/2的小鼠记为1，表现出下垂2/3至微睁开眼的小鼠为2，完全闭上眼睑的小鼠记为3。
结果列于表6中。
装有待试样品溶液的瓶子的标签全部用符号标明，负责给药的那些人不知道符号的含义，给药按任意顺序进行，以使记分员不知道哪种药给哪些小鼠服用了。根据所得分数，用下述公式计算各剂量水平的抑制率：
Figure C9110376800801
在计算结果时，不低于71％，从41％至70％，和不高于40％的抑制率分别定为(+),(±)和(-)。
所使用的试验化合物由下面的符号表示：A2：4-氯-5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例3所述制备)；A3：3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例4所述制备)；A4：5-甲基-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例19所述制备)。
                  表6
抗利血平诱发下垂的拮抗效应化合物     剂量     给药途径      最大抑制率    评定
      (mg/kg)                   (％)A2          3        PO               60         -A2          30       PO               100        +A3          1        PO               21         -A3          3        PO               57         ±A3          10       PO               86         +A3          30       PO               100        +A4          30       PO               45         ±A4          100      PO               80         +
                试验3抑制由血液粘度增加引起的大脑局部缺血
使用Wistar系成年雄性鼠作试验动物。给每只鼠口服3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例4所述制得的化合物)悬浮在0.5％CMC赋形剂中的溶液，或者赋形剂本身。给药后立即腹膜内给40mg/kg戊巴比妥使其麻醉。将鼠在背部位置固定，从一侧的正常颈静脉取出0.6ml血液样品。使用粘度计(Biorheolyzer,TokyoKeiki产品的商品名)在剪切值为37.5/秒，75/秒，150/秒和375/秒时测量每个样品的粘度。然后从另一侧取出0.5ml血并用同一方法测定它的粘度。
采得首次的两个样品后，将每个动物两侧的颈动脉结扎。结扎后一小时，在对照动物(仅给了赋形剂)中，血液粘度值于每个剪切率下提高5％和20％(剪切率愈低，粘度愈高)。然而，在服用了本发明化合物的动物中，在每一剪切率下这种增长显然受阻。
因而，有改善血液粘度能力的化合物可望在冲击的情况下改善微循环。
                试验45-HT3受体结合研究
将从鼠大脑皮层制得的膜部分与试验化合物和3H-GR65630(至最终浓度1nM，作为5-HT3受体的配位体)于37℃培养45分钟。培养结束时，过滤样品。如试验1中一样用闪烁计数器来测定结合在滤纸上的3H放射性。用ordansetron(10-5M)测定非特异性结合。结果总计入表7，从中可以看出，本发明化合物如ondansetron一样能有力地与5-HT3受体结合。
所使用的试验化合物由下列符号表示：A5：4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物(如实施例10所述制备)；A6：5-氯-3-(3-奎宁环氧基)-1,2-苯并异噁唑(按实施例85所述制备的化合物)；A7：5-(P-氯苯基)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例28所述制备的化合物的盐酸化物)；A8：4-氯-5-苯基-3-(3-哌啶氧基)异噁唑盐酸化物(按实施例106所述制备)；A9：3-(3-奎宁环氧基)-5-(2-噻吩基)异噁唑盐酸化物(按实施例107所述制备)；B5：ondansetron
    表7
化合物           IC50(×10-7M)
  A5                 2.2
  A6                 1.8
  A7                 3.2
  A8                 2.6
  A9                 1.5
  B5                 2.4
                    试验5在离体豚鼠回肠上的效应
将从豚鼠体内分离出的回肠悬于充满Tyrode′s溶液的Magnus杯中。使用等比传感器(isometric transducer)测量回肠施加在选择性5-HT3激动剂(2-甲基-5-HT)施用物上的收缩力。然后将试验化合物加入此浴中，加入后30分钟再测量收缩力。计算对收缩力的抑制率。结果总计入表8中，从中可以看出本发明化合物4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑盐酸化物(化合物A5)是如ondansetron一样的有效拮抗剂。
                    表8
化合物    浓度(M)    抑制(％)
 A5         10-6       82
 B5         10-6       79
              试验6急性毒性
将实施例3和4的每种化合物悬浮于0.5％CMC溶液中，将悬浮液以足够能提供75mg/kg剂量活性化合物的量给小鼠施药。观察小鼠5天，在此期间内未观察到小鼠死亡，小鼠未显示任何不利症状。

Claims (20)

1、一种制备通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中：
R1代表氢原子，卤原子或具有1到6个碳原子的烷基；
R2代表氢原子，具有1到6个碳原子的烷基；未取代或至少被一个下面定义的取代基(a)取代的苯基；或5或6元杂环基，其中1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基可不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a)所取代；或
R1和R2一起形成下式基团
         -CR4=CR5-CR6=CR7-，
其中R4,R5,R6和R7可以相同或不同且各自代表：氢原子；卤原子；具有1到6个碳原子的烷基；具有1到4个碳原子的烷氧基；卤代甲基；或羟基；并且
R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基；
取代基(a)：
卤原子；具有1到6个碳原子的烷基；具有1到6个碳原子的烷氧基；和羟基；
该方法包括：
使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物在缩合条件下缩合，并且如果需要，使最终产物成盐，所述通式(Ⅱ)和(Ⅲ)如下：
Figure C9110376800031
      Y-R3                    (Ⅲ)其中，R1,R2和R3定义如上，X和Y代表互补的离去基团，其中，X和Y中之一代表OH或OM，其中M代表金属原子。
2、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂及反应条件以制备得到通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子；卤原子或具有1到3个碳原子的烷基。
3、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂及反应条件以制得通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表：氢原子，具有1到3个碳原子的烷基；未取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代的苯基；或具有5或6个环原子的杂环基，其中1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基未被取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代；取代基(a′)：
卤原子；具有1至4个碳原子的烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基以及羟基。
4、按照权利要求2的方法，其中选择反应试剂及反应条件以制得通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表：氢原子；具有1到3个碳原子的烷基；未取代或至少被一个下面定义的取代基(a＇)取代的苯基；或具有5或6个环原子的杂环基，其中1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基未被取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代；取代基(a′)：
卤原子；具有1至4个碳原子的烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基以及羟基。
5、按照权利要求1的制备方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1和R2一起形成下式基团
     -CR4=CR5-CR6=CR7-，其中R4,R5,R6和R7可以相同或不同且各自代表氢原子，卤原子，具有1到3个碳原子的烷基；具有1到3个碳原子的烷氧基，三氟甲基及羟基。
6、按照权利要求1至5之任一项的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表哌啶基或其中氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
7、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中：
R1代表氢原子，卤原子或具有1到3个碳原子的烷基；
R2代表氢原子，具有1到3个碳原子的烷基；未被取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代的苯基或具有5或6个环原子的杂环基，其中1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基可以不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a′)取代；取代基(a′)：
卤原子；具有1到4个碳原子的烷基；具有1至4个碳原子的烷氧基和羟基；以及
R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基；
8、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中：R1和R2一起形成下式基团
    -CR4=CR5-CR6=CR7-，其中R4,R5,R6和R7相同或不同且各自代表氢原子，卤原子，具有1到3个碳原子的烷基；具有1到3个碳原子的烷氧基，三氟甲基和羟基；且R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
9、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表氢原子或卤原子。
10、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂及反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表：氢原子；未取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代的苯基；或具有5或6个环原子的杂环基，其中的1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基可以不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代；取代基(a″)：
卤原子；具有1到4个碳原子的烷氧基和羟基。
11、按照权利要求2的方法，其中选择反应试剂及反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表：氢原子；未取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代的苯基；或具有5或6个环原子的杂环基，其中的1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基可以不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代；取代基(a″)：
卤原子；具有1到4个碳原子的烷氧基和羟基。
12、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1和R2一起形成下式基团
       -CR4=CR5-CR6=CR7-，其中R4,R5,R6和R7相同或不同且各自代表氢原子，卤原子和羟基。
13、按照权利要求1和9至12的任何一种方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表其中氮原子被具有1到6碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
14、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中：
R1代表氢原子或卤原子；
R2代表：氢原子，未取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代的苯基；或具有5或6个环原子的杂环基，其中1个环原子是选自氮或氧或硫的杂原子，所说的杂环基可不被取代或至少被一个下面定义的取代基(a″)取代；取代基(a″)：
卤原子；具有1到4个碳原子的烷氧基及羟基；并且
R3代表其中的氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
15、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以制备通式(Ⅰ)化合物或其盐，其中：
R1和R2一起形成下式基团
       -CR4=CR5-CR6=CR7-，其中R4,R5,R6和R7相同或不同且各自代表氢原子，卤原子和羟基；且
R3代表其中的氮原子被具有1到6个碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎宁环基。
16、按照权利要求1的方法，其中选择反应试剂和反应条件以能按照权利要求1制备下列化合物：
3-(3-奎宁环氧基)异噁唑；
R-(+)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑；
S-(-)-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑；
4-氯-3-(3-奎宁环氧基)异噁唑；
4-氯-3-(3-奎宁环氧基)-5-苯基异噁唑；以及它们药物上可接受的盐。
17、按照权利要求1的方法，它包括将通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)化合物在脱水剂存在下反应，得到通式(Ⅰ)化合物，然后，如果需要，使所得通式(Ⅰ)化合物成盐；所述通式(Ⅳ)和(Ⅴ)如下：
Figure C9110376800071
其中R1和R2如权利要求1所定义，
         R3-OH             (Ⅴ)其中R3如权利要求1所定义。
18、按照权利要求17的方法，其中的脱水剂是由偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦反应制得的化合物。
19、按照权利要求1的方法，其中将通式(Ⅵ)化合物：
           Ra-X′          (Ⅵ)与通式(Ⅶ)的羟基化合物：
        Rb-OH            (Ⅶ)或与相应的通式(Ⅶa)的金属化合物：
        Rb-OM            (Ⅶa)反应，其中：X′代表卤原子或磺酸基；M代表金属原子，Ra和Rb之一代表通式(Ⅷ)基团：
Figure C9110376800081
且Ra和Rb中另一个代表如权利要求1中定义的基团R3。
20、按照权利要求19的方法，它包括将通式(Ⅸ)的化合物：
Figure C9110376800082
与通式(Ⅹ)的羟基化合物：
         HO-R3          (Ⅹ)或与相应的通式(Xa)的金属化合物：
         MO-R3          (Ⅹa)进行反应；上述通式中的X′代表卤原子或磺酸基，R1和R2如权利要求1所定义，M代表金属原子，R3如权利要求1所定义。
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