CZ284343B6 - Piperidyloxy-a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty, způsob jejich výroby a použití - Google Patents
Piperidyloxy-a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty, způsob jejich výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284343B6 CZ284343B6 CS911385A CS138591A CZ284343B6 CZ 284343 B6 CZ284343 B6 CZ 284343B6 CS 911385 A CS911385 A CS 911385A CS 138591 A CS138591 A CS 138591A CZ 284343 B6 CZ284343 B6 CZ 284343B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ipr
- group
- multiplet
- meoph
- ciph
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- TYKDAIZLVDFALU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yloxy)-1,2-oxazole Chemical class C1CN2CCC1CC2OC=1C=CON=1 TYKDAIZLVDFALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- IQFSHLAGZNHHEX-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yloxy-1,2-oxazole Chemical compound C1CCCCN1OC1=NOC=C1 IQFSHLAGZNHHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 269
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims abstract description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 472
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 162
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 134
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 126
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 claims description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 40
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 20
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 16
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 16
- FBHYIUWJDHHCCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C2)CCC1C2OC=1C=CON=1 FBHYIUWJDHHCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OXYNUEMBGXSDRS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C(OC2C3CCN(CC3)C2)=NOC=1C1=CC=CC=C1 OXYNUEMBGXSDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DLGPNZCEIFFJRE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-phenyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C(OC2C3CCN(CC3)C2)=NOC=1C1=CC=CC=C1 DLGPNZCEIFFJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- DLKKYFUAVVVSBD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2)CCC1C2OC=1C=CON=1 DLKKYFUAVVVSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 8
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 8
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- FBHYIUWJDHHCCJ-VIFPVBQESA-N 3-[[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]oxy]-1,2-oxazole Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(C1)CC2)C=1C=CON=1 FBHYIUWJDHHCCJ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SOIKJIGFGYOOCW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 SOIKJIGFGYOOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- HWIPGJQEMNEHGB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 HWIPGJQEMNEHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=NOC=1 YUKUDJRCHPSDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFQKPNYCINRMMI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 AFQKPNYCINRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSOFZZFFUHZIBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-methyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 HSOFZZFFUHZIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKURWTNMOKSHJG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C21 ZKURWTNMOKSHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZIJJSUATGXWKQV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-methyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=N1 ZIJJSUATGXWKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKMOFNHUKYMPNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-thiophen-2-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2)CCC1C2OC(=NO1)C=C1C1=CC=CS1 BKMOFNHUKYMPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKJYTTRZYFGIPY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-phenyl-3-piperidin-3-yloxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1OC(C=2C=CC=CC=2)=C(Cl)C=1OC1CCCNC1 OKJYTTRZYFGIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CALNLJCDUOYRLM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 CALNLJCDUOYRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 2
- OFBFQMSRAOKCQX-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=NOC=1.OC(=O)\C=C\C(O)=O OFBFQMSRAOKCQX-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGMZDADYWFFVOX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl HGMZDADYWFFVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJMDBZXSQGQSDQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(Cl)=NOC2=C1 PJMDBZXSQGQSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMVBOOMPVZEOFX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(OC3C4CCN(C3)CC4)=NOC2=C1 NMVBOOMPVZEOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLOUVKYFMUBFV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 GOLOUVKYFMUBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLNSHDXBFFAQFN-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4,5-dimethyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 DLNSHDXBFFAQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAJHWMJIVQKCOA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 SAJHWMJIVQKCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQXJDKARXCTEOB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-ethyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(CC)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 LQXJDKARXCTEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QABZLELCQSYKRB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C(C)C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 QABZLELCQSYKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTPGNIZYHIZJKF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-chloro-5-propan-2-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C(C)C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 PTPGNIZYHIZJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQUQPWJBYFQOR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-fluoro-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound FC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 HXQUQPWJBYFQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLGXIVNIUAFGNM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-4-fluoro-5-methyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=C(C)ON=C1OC1C(CC2)CCN2C1 WLGXIVNIUAFGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOWUJPMXXCPCKD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=NO1 LOWUJPMXXCPCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVWVSPQUAHVTNH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=NO1 VVWVSPQUAHVTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVQPFVJNQYKVKI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-chloro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C21 RVQPFVJNQYKVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVOSHDDRDOWOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-ethyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(CC)=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=N1 GVOSHDDRDOWOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZUBQMSLLUREDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-ethyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CC)=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=N1 HZUBQMSLLUREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVMWXPDQKGHSEO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(F)C=C21 ZVMWXPDQKGHSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVSFNKQLVLZCLJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-fluoro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(F)C=C21 ZVSFNKQLVLZCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWXGZESTYVAYRR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(OC)C=C21 HWXGZESTYVAYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZPMTSJCSGCZTD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-methoxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(OC)C=C21 VZPMTSJCSGCZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEGJYPXOHMIYIV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-methyl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC=C(C)C=C21 PEGJYPXOHMIYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVDJKSDUCLHKEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C2)CCC1C2OC(=NO1)C=C1C1=CC=CC=C1 LVDJKSDUCLHKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLARVLBSAQCTCF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-phenyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2)CCC1C2OC(=NO1)C=C1C1=CC=CC=C1 JLARVLBSAQCTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWIHCDYSPFNDCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C(C)C)=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=N1 IWIHCDYSPFNDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCPVRXJWGYIMJV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-propan-2-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(C)C)=CC(OC2C3CCN(CC3)C2)=N1 GCPVRXJWGYIMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPCYJMDKJCSPTM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-5-pyridin-3-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C2)CCC1C2OC(=NO1)C=C1C1=CC=CN=C1 UPCYJMDKJCSPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVJZURSEZKYSBO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-6-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC(Cl)=CC=C21 WVJZURSEZKYSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMMOQTSBZVEAKU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-6-chloro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=CC(Cl)=CC=C21 HMMOQTSBZVEAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZYMXNXETZWBID-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-7-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=C1C=CC=C2Cl ZZYMXNXETZWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGLHOZQFZPWDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxy)-7-chloro-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2C1OC1=NOC2=C1C=CC=C2Cl XGLHOZQFZPWDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGQQLHNIZCDLCI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1N(C)CCCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XGQQLHNIZCDLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLSIICKVYHYUQR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=CC=C12 ZLSIICKVYHYUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQDIBJKVMDHNKR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=CC=C12 DQDIBJKVMDHNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHEJDSUKHIXOHG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC=C1 SHEJDSUKHIXOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCZQTQBDBUXEJS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SCZQTQBDBUXEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKDYKSOXTVMGPB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BKDYKSOXTVMGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEDUPJDBRORBHK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C(C)C)=CC(OC2CCN(C)CC2)=N1 DEDUPJDBRORBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNWOPKDYOXDOLR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-pyridin-3-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=NC=CC=2)=C1 CNWOPKDYOXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLIOEGKSMIUJKP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C)=C1C NLIOEGKSMIUJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXHYFLDTCCETKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1N(C)CCCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl SXHYFLDTCCETKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXVSTASJNKJBAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RXVSTASJNKJBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAGSCWQZWGTPSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC=C1Cl UAGSCWQZWGTPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKSRSMHNWGQHMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RKSRSMHNWGQHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHPPBLHYAGCYRP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-phenyl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl AHPPBLHYAGCYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKIGOADQMBGNFV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-propan-2-yl-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C(C)C)ON=C1OC1CCN(C)CC1 PKIGOADQMBGNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGWDRKKQAVSATQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-5-propan-2-yl-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C(C)C)ON=C1OC1CCN(C)CC1 BGWDRKKQAVSATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRAPSUXIIAKPJA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(CC)ON=C1OC1CCN(C)CC1 RRAPSUXIIAKPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTZRILSBIKWXNY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(CC)ON=C1OC1CCN(C)CC1 LTZRILSBIKWXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYMXLDHCKQDKAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C)=C1Cl TYMXLDHCKQDKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYLDVKMWSBAHPM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C)=C1Cl SYLDVKMWSBAHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULVOUROLENAHMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound C1N(C)CCCC1OC1=NOC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ULVOUROLENAHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSQVUKAAPRURCP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCCC1OC1=NOC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 YSQVUKAAPRURCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZALSZZWCNRJBMO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZALSZZWCNRJBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYXCALARHZDGCG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(CC)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 LYXCALARHZDGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWLAJOIYUAZYPE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 TWLAJOIYUAZYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTDWMLKKFSFJDP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 MTDWMLKKFSFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKOLHFYUNZDJMI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-propylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(CCC)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 HKOLHFYUNZDJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHUZJEAKMGGHRP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-propylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 BHUZJEAKMGGHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHFLKIDDSVIMPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 HHFLKIDDSVIMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHJHKKTWSZDIOQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(Cl)C=C12 YHJHKKTWSZDIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUWHBRPQMRHAQU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yloxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2ON=C1OC1CCNCC1 TUWHBRPQMRHAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXSQJTUGMYYYSL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yloxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2ON=C1OC1CCNCC1 HXSQJTUGMYYYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNXJEZPCAHHAKI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole Chemical compound O1C(CC)=CC(OC2CCN(C)CC2)=N1 LNXJEZPCAHHAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FELJDLDXJVUEKI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CC)=CC(OC2CCN(C)CC2)=N1 FELJDLDXJVUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQIXSHLUIKFZFK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(F)C=C12 NQIXSHLUIKFZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJGYPNZTJZUVGC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(F)C=C12 MJGYPNZTJZUVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSTGQXXUEQXUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2ON=C1OC1CCN(C)CC1 RSTGQXXUEQXUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGVPBVLYHQIPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2ON=C1OC1CCN(C)CC1 BUGVPBVLYHQIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWARWWWJXMKODB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(C)C=C12 MWARWWWJXMKODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFWFIFVTRHYIMK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC=C(C)C=C12 VFWFIFVTRHYIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHBBEUQLOKIHHV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC(C)=C1 XHBBEUQLOKIHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUBUFKDZGRSVSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-piperidin-4-yloxy-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=CC(OC2CCNCC2)=N1 ZUBUFKDZGRSVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEODXKVGWJOZRO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1-methylpiperidin-3-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCCC1OC1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 HEODXKVGWJOZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQTFTUHXVRJXKM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 UQTFTUHXVRJXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYKDTEVCIOXNPQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 KYKDTEVCIOXNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKKNVVODPIJUJQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=C(Cl)C=CC=C12 VKKNVVODPIJUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUPKUGKGYRZNBS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-1,2-benzoxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC1OC1=NOC2=C(Cl)C=CC=C12 XUPKUGKGYRZNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 2
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N Perisoxal citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims description 2
- 101100438134 Rattus norvegicus Cabs1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 claims description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 claims description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.znamená vodík, halogen nebo alkyl; R.sup.2 .n.znamená vodík, alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo heterocyklus; nebo tvoří R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.dohromady skupinu obecného vzorce -CR.sup.4.n.=CR.sup.5.n.-CR.sup.6.n.=CR.sup.7.n.-, kde R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, halogenmethylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alifatickou acylaminoskupinu nebo aminoskupinu; R.sup.3 .n.znamená piperidyl, substituovaný piperidyl nebo chinuklidinyl. Tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě a prevenci poruch vnímání, zvláště senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci. Vynález poskytuje také způsob pro přípravu těchto sloučenin.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká série nových piperidyloxyisoxazolových a chinuklidinyloxyisoxazolových derivátů, které mají použití při léčbě a preventivní ochraně před různými zdravotními poruchami, zvláště senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci. Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu a prevenci takových zdravotních poruch. Dále poskytuje způsoby přípravy uvedených derivátů.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech značně vzrostl počet starších lidí v populaci a odpovídající měrou také stoupal počet nemocí a zdravotních poruch, které souvisí se stářím. Nejvíce zřetelný by l vzestup u senile dementia (stařecké sešlosti), včetně Alzheimerovy nemoci. Senile dementi je vážný a rostoucí problém v nynějším světě, který' může být příčinou mnohých komplikací, potíží a nesnází nejen pro toho, kdo jí trpí, ale také pro jeho příbuzné a blízké a pro ty, kteří mají za nemocného zodpovědnost. Proto se značná část vědeckých výzkumů zaměřila na pokusy, jak vy léčit nebo zmírnit zdravotní potíže tohoto charakteru. Zejména Alzheimerova nemoc, při níž se projevují problémy pacienta již v raném stádiu, je příčinou mnohých potíží a bolestí. Poněvadž příčiny senile dementia a Alzheimerovy nemoci dosud nejsou známé, je obtížné vyvinout spolehlivou léčbu; celkově spolehlivá je zatím pouze léčba, spočívající ve zmírňování příznaků.
Je známo, že u pacientů, trpících nemocí senile dementia, se tato nemoc charakteristicky projevuje zmenšením mozkové mikrocirkulace a poklesem mozkového metabolismu, což společně vede k poruše vnímání. Rané stádium senile dementia je obecně doprovázeno depresemi a úleva od těchto depresí by vedla ke zlepšení způsobu života trpícího.
Acetylcholin je chemický mediátor. který- má širokou oblast působnosti v těle a významně zasahuje do činnosti a funkcí organismu, jak prokázaly výsledky pozorování u velkého počtu nemocí. U pacientů, trpících nemocí senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci, byla zjištěna porucha biosyntézy v mozku; avšak právě u takových pacientů může být sice funkce receptorů pro acetylcholin v mozku určitým způsobem ovlivněna, ale přesto mohou být stále ještě dostatečně funkční. Receptory pro acetylcholin, které jsou umístěné v pre-synaptických zakončeních v mozku se označují receptory M2, zatímco receptory, které jsou umístěny v postsynaptických mozkových blánách jsou receptory M, a M3. Receptory M2 jsou bohaté na pře- a post-synapsi srdce, zatímco mnoho receptorů M[ je umístěno v mozkové kůře a v hippocampu v mozku, kde hrají důležitou roli v paměti a schopnosti poznávání. Proto pokud mohou být receptory Mi stimulovány v průběhu raných stádií vývoje dementia, je možné zmírnění symptomů dementia a tedy i zabránění dalšímu rozvoji nemoci. Bylo bv však třeba, aby činidlo, vyvinuté ke stimulování receptorů Mt, zároveň odpovídajícím způsobem nestimulovalo receptory M2. Receptory M2 totiž inhibují vylučování acetylcholinu a tak mohou omezit na minimum vedlejší účinky, vyvolávané při stimulaci srdeční činnosti.
Nyní byla objevena řada nových derivátů piperidyloxyisoxazolu a chinuklidinyloxyisoxazolu, u nichž bylo zjištěno, že se selektivně vážou na receptory M|, zatímco vazebnost na receptory M2 je daleko menší a proto jsou, jak bylo výše vysvětleno, významné pro léčbu a prevenci senile dementia. včetně Alzheimerovy nemoci.
Podstata vynálezu
Překvapivé bylo zjištěno, že sloučeniny, uvedené v tomto vynálezu, se také vážou na receptory
5-HT3 a tím porušují jejich aktivitu. Protože je známo, že látky působící proti účinku 5-HT3, jsou aktivní v působení proti úzkostlivosti, depresím a duševním poruchám, lze také očekávat u sloučenin podle tohoto vynálezu mnohem význačnější uplatnění při léčbě pacientů s poruchami vnímání a poznávání, zvláště při úzkostlivosti, depresích a duševních poruchách.
Již dříve popsali autoři tohoto vynálezu a jejich spolupracovníci velké množství isoxazolových derivátů a jejich použití při léčbě a prevenci velkého počtu rozmanitých nemocí a zdravotních poruch, včetně poruch cerebrovaskulámích, jako centrálně působící svalové relaxanty a jako antidepresiva. Strukturálně nejtěsnější sloučeniny uvádí poprvé USA patent Application Seriál No. 07/620 843; jsou to sloučeniny vzorce:
O- CH2- CH- CH2- N
OH
R'
R' ve kterém každý ze symbolů R znamená různé skupiny a atomy a symboly R' mohou znamenat různé organické skupiny, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému mohou být vázány, mohou znamenat heterocv kličkou skupinu, včetně piperidylové skupiny. Tylo již popsané sloučeniny se liší od sloučenin, které uvádí tento vynález, v tom, že piperidylová skupina, reprezentovaná zde jako skupina -NR'R’ je nezbytně vázána na zbytek molekuly přes atom dusíku a, což je nejdůležitější, ve sloučenině je přítomna skupina, kterou vystihuje vzorec:
-CH2-CH-CH2OH o níž se dosud předpokládalo, že je základem požadovaného účinku, a která úplně chybí ve sloučeninách podle tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy řady nových sloučenin, které mohou být velmi významné pro léčbu a prevenci nemoci senile dementia. včetně Alzheimerovy nemoci.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin, u nichž lze zaručit obecnější použití při léčení a prevenci takových zdravotních poruch, při nichž je obecně porušena schopnost vnímání.
Další předměty vynálezu a jeho výhody se stanou zřejmými během popisu vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vystihuje vzorec (I):
(I),
-2CZ 284343 B6 kde R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, R2 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo která je substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů (a), která bude dále definována; nebo heterocyklická skupina mající pět nebo šest atomů v kruhu, v níž je jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, sestávající zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina bývá nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze skupiny substituentů (a), která bude dále definována; nebo dohromady tvoří R1 a R2 skupinu o vzorci:
-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém jsou R4, R’, R6 a R7 nezávisle vy brány ze skupiny, kterou tvoří: atomy vodíku; atomy halogenů: alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; halogenmethylové skupiny; alkyiaminové skupiny mající jeden až čtyři atomy uhlíku; dialkylaminové skupiny ve kterých má každá z alkylových skupin od jednoho do čtyř atomů uhlíku; hydroxylové skupiny; nitroskupiny; alifatické acylaminoskupiny mající od dvou do čtyř atomů uhlíku; a aminoskupinv. Konečně R3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinu.
Substituenty (a):
halogenové atomy: alkylové skupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku; alkoxyskupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku; alkyiaminové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; dialkylaminové skupiny, ve kterých má každá z alkylových skupin od jednoho do čtyř atomů uhlíku; nitroskupiny: aminoskupinv: dále též jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu a prevenci poruch schopnosti vnímání, které obsahují účinné množství alespoň jedné účinné látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným pevným nosičem, většinou ve formě prášku, nebo rozpouštědlem, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vy brána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (1) a jejich soli, jak byla právě definována v předchozí části.
Vynález dále poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci poruch schopnosti vnímání, zvláště úzkostlivosti, deprese a psychózy u savců a též i lidí, zahrnující podávání léků těmto savcům a to účinného množství alespoň jedné účinné látky, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, jak byla tato skupina definována v předchozí části.
Vynález ještě dále poskytuje způsob pro léčení nebo prevenci senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci, u savců a to i u lidí, zahrnující podávání léků těmto savcům a to účinného množství alespoň jedné účinné látky, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, jak byla tato skupina definována v předchozí části.
Vynález rovněž poskytuje způsoby pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, které zde budou dále podrobněji popsány.
Znamená-li ve sloučeninách pole tohoto vynálezu R1 atom halogenu, pak jím může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a výhodou atom fluoru, chrómu nebo bromu.
Znamená-li R1 a/nebo R2 alkylovou skupinu, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, může to byt přímý nebo rozvětvený řetězec tvořený jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou jedním až čtyřmi atomy uhlíku; například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl,
-3 CZ 284343 B6 terc.butyl, pentyl, isopentyl. neopentyl, hexyl a isohexyl. Mezi nimi jsou výhodné takové alkylové skupiny, které mají od jednoho do čtyř atomů uhlíku, s výhodou je to skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a isobutylová a nejvíce je výhodná skupina methylová.
Znamená-li R2 fenylovou skupinu, může to být skupina substituovaná nebo nesubstituovaná. Substituované skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty (a), definovanými v předcházejícím textu tohoto vynálezu a v dalším dokumentovanými. Tam, kde je skupina substituována, neplatí žádná zvláštní omezení pro počet substituentů, vyjma takových, které jsou dány počtem substituovatelných poloh a možnými stérickými omezeními, tj. pro fenylovou skupinu je maximum pět substituentů. Obecně se však za výhodné považuje, aby byl počet substituentů od jednoho do tří. Příklady takových substituentů zahrnují:
- atomy halogenů, jako jsou atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
- alkylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku, s výhodou mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako jsou methy lové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové a terc.butylové skupiny a nejvýhodnější je methylová skupina;
- alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku, výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku a nejvýhodněji jeden nebo dva atomy uhlíku, takové jako jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxv- skupiny a výhodná je skupina methoxylová;
- alky laminoskupiny mající jeden až čtyři atomy uhlíku, jako jsou methylamino-, ethylamino-, propyiamino-, isopropylamino—, butylamino-, isobuty lamino-, sek.butylamino- a terc.butylamino-skupiny a výhodná je methylaminoskupina;
- dialkylaminoskupiny, v nichž má každá alkylová skupina jeden až čtyři atomy uhlíku, jako dimethylamino-, diethy lamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, Nmethy l-N-ethylamino-. N-methyl-N-butylamino-, N-ethyl-N-propylamino- a N-ethyl-Nbuty laminoskupiny:
- hydroxy lové skupiny, nitroskupiny a aminoskupiny.
Jestliže R2 znamená heterocyklickou skupinu, má tato skupina pět až šest atomů v kruhu. Z těchto atomů je jeden až tři atomy vybrán ze skupiny , sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry . Tam, kde jsou tři heteroatomy, je výhodné, když alespoň jeden (výhodnější jsou však dva) může být atom dusíku a jeden nebo dva mohou být atomy dusíku, vodíku nebo síry (a pokud jsou dva, pak mohou být stejné nebo odlišné). Tam, kde jsou dva heteroatomy, mohou být buď stejné nebo odlišné ajsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, avšak výhodnější je, jestliže jeden je atom dusíku a další je atom dusíku, kyslíku nebo síry. Takové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované alespoň jedním - s výhodou jedním až třemi substituenty (a), definovanými a demonstrovanými v předchozím textu. Takové nenasycené skupiny jsou například: furyl-, thienyl-, pyrrol-, pyridy 1—, thiazoly1-, isothiazolyl-, oxazoly 1-, isoxazolyl-, imidazolyl- pyrazolyl-, pyranyl- pyrazinyl- pyridazinyl-, pyrimidiny 1-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrothienyl-, pyrrolidinyl-, thiazolidinyl-, imidazolidiny I-, imidazolinyl-, oxazolinyl- oxazolidinyl-, pyrazolidinyl-, piperazyl-, tetrahydropyrimidinyldihydropyridazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyrrolidonyl-, piperidonyl, 2H-pyrroly 1-, furazanyl- a pyrazolinyl-skupiny. Takovéto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou mít alespoň jeden substituent, vybraný ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), definovaných a dokumentovaných v předchozí části textu.
-4CZ 284343 B6
Alternativně mohou R1 a R2 dohromady tvořit skupinu, která má obecný vzorec -CR4=CR5CR6=CR7-, kde význam R4, R3, R6 a R7 je uveden v předchozí části textu, tj. tvoří případně substituovaný benzenový kruh kondenzovaný do isoxazolového systému.
Když R4, R3, R6 anebo R7 znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylaminoskupinu mající jeden až čtyři atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu, ve které má každá alkylová skupina jeden až čtyři atomy uhlíku, mohou to být například takové skupiny, jaké jsou uvedeny v příkladech výše a takové, jaké jsou uvedeny v substituentech (a).
Když R4, R3, R6 nebo R7 znamenají halogenmethylovou skupinu, může to být například skupina chlormethylová, fluormethylová, brommethylová, jodomethylová, dichlormethylová, difluormethylová, dibrommethylová, dijodomethylová, trichlormethylová. trifluormethylová, tribrommethylová nebo trijodmethylová, přičemž je výhodná trifluormethylová skupina.
Když R4, R3, R5 nebo R7 znamenají alifatickou acylaminoskupinu mající dva až čtyři atomy uhlíku, může to být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodná je alkylaminoskupina; například acetamido-, propionamido-, butyramido-, isobutyramido-, akrylamido-, methakrylamido-, propioloylamino- a krotonylaminoskupina.
R3 může znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou piperidylovou skupinu nebo nesubstituovanou chinuklidinvlovou skupinu, která je s výhodou vázána na isoxazolyloxvskupinu přes uhlíkový atom. V případě substituované piperidylové skupiny jsou substituenty vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících jeden až šest uhlíkových atomů, s výhodou jeden až čtyři uhlíkové atomy, tak jak to bylo ukázáno v předchozí části, týkající se R1 a R2.
Výhodné druhy sloučenin podle vynálezu jsou například tyto sloučeniny vzorce (I) ajejich soli:
(A) R1 znamená: atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, mající jeden až tři atomy uhlíku.
(B) R2 znamená: atom vodíku; alkylovou skupinu, mající jeden až tři atomy uhlíku; fenylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a') dále definovaných; nebo heterocyklická skupina, mající pět až šest atomů v kruhu, z nichž jeden až tři jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina bývá buď nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'), které jsou dále definovány;
Substituenty fa'):
atomy halogenů; alkylové skupina, mající jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxvskupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku; hydroxylové skupiny.
(C) R1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:
-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém jsou R4, R3, Rb a R' nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku; atomů halogenů; alkylových skupin, majících jeden až tři atomy uhlíku; trifluormethylové skupiny; hydroxylové skupiny.
(D) R3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu ve které je atom dusíku substituován alkylovou skupinou, mající jeden až šest atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinu.
Z uvedených jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých jsou R1 a R takové, jak byly definovány v bodech (A) a (B) nebo v bodě (C), a R' takové, jak je definováno v bodě (D); tedy ve výše uvedených bodech.
Výhodnější jsou podle vynálezu například takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:
(E) R1 znamená: atom vodíku nebo atom halogenu.
(F) R‘ znamená; atom vodíku; fenylovou skupinu která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), které jsou níže definovány; nebo heterocyklickou skupinu, mající pět nebo šest atomů v kruhu, z nichž jeden až tři - s výhodou jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrané ze skupiny, sestávající zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), definovaných níže:
Substituenty (a):
atomy halogenů: alkoxyskupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku: a hydroxylové skupiny.
(G) R' a R3 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:
-CR4=CR5-CR6=CR7v němž R4, R\ R6 a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku, atomů halogenů a hydroxylových skupin.
(H) R' znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituován alkylovou skupinou, mající jeden až šest atomů uhlíku nebo chinuklidiny lovou skupinu.
Z uvedených sloučenin jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých mají R1 a R‘ takový význam, jak je uveden v bodech (E) a (F) nebo v bodě (G) a R3 má význam takový, jaký je uveden v bodu (H) výše.
Příklady vhodných sloučenin podle vynálezu ukazují následující obecné vzorce (I-1) až (1-4), ve kterých jsou použité symboly, jejichž význam je uveden v Tabulce 1 až Tabulce 4, přičemž se Tabulka 1 vztahuje ke vzorci (I-1), Tabulka 2 se vztahuje ke vzorci (1-2) a tak dále. V Tabulce 1. kde benzisoxazolyloxyiová skupina může být vázána v poloze 2-, 3- nebo v poloze 4piperidinového kruhu, se tato poloha udává pomocí o-, m- nebo p-, takže například 2-isomer Sloučeniny č. 18 se zde udává jako Sloučenina č. 18o, dále například 3-isomer jako 18m a tak dále.
Podobná konvence je použita v Tabulce 3. V těchto Tabulkách se používají následující zkratky:
| Bu | butyl | Me | methyl |
| iBu | isobutyl | Ph | fenyl |
| sBu | sek.butyl | Pn | pentyl |
| tBu | terč.butyl | Pr | propvl |
| Et | ethyl | iPr | isopropyl |
-6CZ 284343 B6
| Fur | furyl | Pyr | pyridyl |
| Hx | hexyl | Thi | thienyl |
C- O-Z
(1-1) (1-2) (1-3) (1-4) kde Z znamená:
N-R6
N-R6
(udává se event. jako p, m a o)
Z' znamená:
(udává se event. jako p a m) a Chin znamená chinuklidinylovou skupinu.
Tabulka 1
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R3 | R4 | R3 |
| 1-lo/m/p | H | H | Cl | H | H |
| l-2o/m/p | Me | H | Cl | H | H |
| l-3o/m/p | H | Cl | H | H | H |
| l-4o/m/p | Me | Cl | H | H | H |
| l-5o/m/p | H | H | H | Cl | H |
| l-óo/m/p | Me | H | H | Cl | H |
| l-7o/m/p | H | H | H | H | Cl |
| l-8o/m/p | Me | H | H | H | Cl |
| l-9o/m/p | H | Cl | Cl | H | H |
| l-10p/m/p | Me | Cl | Cl | H | H |
| 1-1 lo/m/p | H | Cl | H | Cl | H |
| l-12o/m/p | Me | Cl | H | Cl | H |
| l-13o/m/p | H | Cl | H | H | Cl |
| l-14o/m/p | Me | Cl | H | H | Cl |
| l-15o/m/p | H | H | Cl | Cl | H |
| l-16o/m/p | Me | H | Cl | Cl | H |
| l-17o/m/p | H | H | Cl | H | Cl |
| l-18o/m/p | Me | H | Cl | H | Cl |
| l-19o/m/p | H | H | H | Cl | Cl |
| l-20o/m/p | Me | H | H | Cl | Cl |
| 1-2lo/m/p | H | Cl | Cl | Cl | H |
| l-22o/m/p | Me | Cl | Cl | Cl | H |
| l-23o/m/p | H | Cl | Cl | H | Cl |
| l-24o/m/p | Me | Cl | Cl | H | Cl |
| l-25o/m/p | H | Cl | H | Cl | Cl |
| l-26o/m/p | Me | Cl | H | Cl | Cl |
| l-27o/m/p | H | H | Cl | Cl | Cl |
| l-28o/m/p | Me | H | Cl | Cl | Cl |
| l-29o/m/p | H | Cl | Cl | Cl | Cl |
| l-30o/m/p | Me | Cl | Cl | Cl | Cl |
| 1-3lo/m/p | H | H | Br | H | H |
| l-32o/m/p | Me | H | Br | H | H |
| l-33o/m/p | H | H | F | H | H |
| l-34o/m/p | Me | H | F | H | H |
| l-35o/m/p | H | H | I | H | H |
| l-36o/m/p | Me | H | I | H | H |
| l-37o/m/p | H | H | OH | H | H |
-8CZ 284343 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R3 | R4 R5 | ||
| 5 | 1-38o/m/p | Me | H | OH | H | H |
| l-39o/m/p | H | H | OMe | H | H | |
| l-40o/m/p | Me | H | OMe | H | H | |
| 1-4lo/m/p | H | H | OEt | H | H | |
| l-42o/m/p | Me | H | OEt | H | H | |
| 10 | l-43o/m/p | H | H | OPr | H | H |
| 1—14o/m/p | Me | H | OPr | H | H | |
| l-45o/m/p | H | H | OiPr | H | H | |
| 1—46p/m/p | Me | H | OiPr | H | H | |
| l-47o/m/p | H | H | OBu | H | H | |
| 15 | 1—48o/m/p | Me | H | OBu | H | H |
| l-49o/m/p | H | H | OiBu | H | H | |
| l-50o/m/p | Me | H | OiBu | H | H | |
| 1-5lo/m/p | H | H | OsBu | H | H | |
| l-52o/m/p | Me | H | OsBu | H | H | |
| 20 | l-53o/m/p | H | H | OtBu | H | H |
| l-54p/m/p | Me | H | OtBu | H | H | |
| l-55o/m/p | H | H | Me | H | H | |
| l-56o/m/p | Me | H | Me | H | H | |
| 1 -5 7o/m/p | H | H | Et | H | H | |
| 25 | l-58o/m/p | Me | H | Et | H | H |
| l-59o/m/p | H | H | Pr | H | H | |
| l-60o/m/p | Me | H | Pr | H | H | |
| 1-6lo/m/p | H | H | iPr | H | H | |
| l-62o/m/p | Me | H | iPr | H | H | |
| 30 | l-63o/m/p | H | H | Bu | H | H |
| l-64o/m/p | Me | H | Bu | H | H | |
| l-65o/m/p | H | H | iBu | H | H | |
| l-66o/m/p | Me | H | iBu | H | H | |
| l-67o/m/p | H | H | sBu | H | H | |
| 35 | l-68o/m/p | Me | H | sBu | H | H |
| l-69o/m/p | H | H | tBu | H | H | |
| l-70o/m/p | Me | H | tBu | H | H | |
| 1-7lo/m/p | H | H | NH? | H | H | |
| l-72o/m/p | Me | H | NH, | H | H | |
| 40 | l-73o/m/p | H | H | NHMe | H | H |
| l-74o/m/p | Me | H | NHMe | H | H | |
| l-75o/m/p | H | H | NHEt | H | H | |
| l-76o/m/p | Me | H | NHEt | H | H | |
| l-77o/m/p | H | H | NHPr | H | H | |
| 45 | l-78o/m/p | Me | H | NHPr | H | H |
| l-79o/m/p | H | H | NHiPr | H | H | |
| l-80o/m/p | Me | H | NHiPr | H | H | |
| 1-8lo/m/p | H | H | NHBu | H | H | |
| l-82o/m/p | Me | H | NHBu | H | H | |
| 50 | l-83o/m/p | H | H | NHiBu | H | H |
| l-84o/m/p | Me | H | NHiBu | H | H | |
| l-85o/m/p | H | H | NHsBu | H | H | |
| l-86o/m/p | Me | H | NHsBu | H | H | |
| l-87o/m/p | H | H | NHtBu | H | H |
-9CZ 284343 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R3 | R4 | R5 | |
| 5 | l-88o/m/p | Me | H | NHtBu | H | H |
| l-89o/m/p | H | H | cf3 | H | H | |
| l-90o/m/p | Me | H | cf3 | H | H | |
| l-91o/m/p | Et | H | Cl | H | H | |
| l-92o/m/p | Et | H | Br | H | H | |
| 10 | l-93o/m/p | Et | H | OH | H | H |
| I-94o/m/p | Et | H | OMe | H | H | |
| l-95o/m/p | Et | H | OEt | H | H | |
| l-96p/m/p | Et | H | Me | H | H | |
| l-97o/m/g | Et | H | Pr | H | H | |
| 15 | l-98o/m/p | Et | H | Bu | H | H |
| l-99o/m/p | Et | H | nh2 | H | H | |
| l-100p/rn/p | Et | H | NHMe | H | H | |
| l-lOlo/rn/g | Et | H | HNEt | H | H | |
| l-102o/m/p | Et | H | cf3 | H | H | |
| 20 | l-103o/m/p | Pr | H | Cl | H | H |
| l-104o/m/p | Pr | H | Br | H | H | |
| l-105o/m/g | Pr | H | OH | H | H | |
| l-106o/m/p | Pr | H | OMe | H | H | |
| 1-107p/m/p | Pr | H | OEt | H | H | |
| 25 | 1—108o/rn/p | Pr | H | Me | H | H |
| l-109o/m/p | Pr | H | Pr | H | H | |
| 1-1lOo/m/p | Pr | H | Bu | H | H | |
| 1-11 lo/ni/p | Pr | H | nh2 | H | H | |
| 1-112o/m/p | Pr | H | NHMe | H | H | |
| 30 | 1-113o/m/p | Pr | H | NHEt | H | H |
| 1-114o/m/p | Pr | H | cf3 | H | H | |
| 1-115o/m/p | iPr | H | Cl | H | H | |
| 1-116o/rn/p | iPr | H | Br | H | H | |
| 1-117o/m/p | iPr | H | OH | H | H | |
| 35 | l-l18o/m/p | iPr | H | OMe | H | H |
| 1-119o/m/p | iPr | H | Me | H | H | |
| l-l20o/m/p | iPr | H | Pr | H | H | |
| l-121o/m/p | iPr | H | NHMe | H | H | |
| l-122o/m/p | iPr | H | NHEt | H | H | |
| 40 | l-123o/m/p | iPr | H | cf3 | H | H |
| l-124p/m/p | Bu | H | Cl | H | H | |
| 1-125p/rn/p | Bu | H | Br | H | H | |
| l-126o/rn/p | Bu | H | OH | H | H | |
| l-127o/m/p | Bu | H | OMe | H | H | |
| 45 | l-128o/m/p | Bu | H | Me | H | H |
| l-129o/m/E | Bu | H | Pr | H | H | |
| l-130o/m/p | Bu | H | NHMe | H | H | |
| l-131o/m/p | Bu | H | NHEt | H | H | |
| l-132o/m/p | Bu | H | cf3 | H | H | |
| 50 | l-133o/m/p | iBu | H | Cl | H | H |
| l-134o/rn/p | iBu | H | Br | H | H | |
| l-135p/m/p | jBu | H | OMe | H | H | |
| l-136o/m/p | ]Bu | H | Me | H | H | |
| l-137o/m/p | iBu | H | NHEt | H | H |
- 10CZ 284343 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| l-138o/m/p | iBu | H | cf3 | H | H |
| l-139o/m/p | sBu | H | Cl | H | H |
| l-140o/m/p | sBu | H | OMe | H | H |
| l-141o/m/p | tBu | H | Cl | H | H |
| l-142o/m/p | tBu | H | OMe | H | H |
| l-143o/m/g | Me | H | Cl | Br | H |
| l-144o/m/p | Me | H | Cl | OMe | H |
| l-145o/m/p | Me | H | Cl | Me | H |
| l-146o/m/p | Me | H | Cl | NHMe | H |
| l-147o/m/g | Me | H | Cl | cf3 | H |
| l-148o/m/p | Me | H | OMe | H | Me |
| l-149o/m/g | Me | H | OMe | H | NHMe |
| l-150o/m/p | Me | H | OMe | H | cf3 |
| l-151o/m/g | Me | NHMe | Me | H | H |
| l-152o/m/p | Me | cf3 | Me | H | H |
| l-153o/m/g | Me | H | NHMe | H | cf3 |
| l-154o/m/p | Me | H | NHMe | H | OMe |
| l-155o/m/p | Me | OMe | Cl | Br | H |
| l-156o/m/p | Me | NHMe | Cl | Br | H |
| l-157o/m/p | Me | Me | Cl | Br | H |
| l-158o/m/p | Me | OMe | Cl | OMe | OMe |
| l-159o/m/g | Me | Me | Cl | NHMe | NHMe |
| l-160o/m/p | Me | Cl | Cl | Me | Me |
| l-161o/m/p | H | H | NMe2 | H | H |
| l-162o/m/p | H | H | NEt, | H | H |
| l-163o/m/p | H | H | NO2 | H | H |
| l-164o/m/p | H | H | NHČOMe | H | H |
| l-165o/m/g | H | H | NHCOEt | H | H |
| l-l66o/m/g | H | H | NHCOPr | H | H |
| l-167o/m/g | H | H | NHCOBu | H | H |
| l-168o/m/p | H | H | NMePr | H | H |
Tabulka 2
| Sloučenina číslo | R1 | R2 |
| 2-1 | H | H |
| 2-2 | H | Me |
| 2-3 | H | Et |
| 2-4 | H | Pr |
| 2-5 | H | iPr |
| 2-6 | H | Bu |
| 2-7 | H | iBu |
| 2-8 | H | sBu |
| 2-9 | H | tBu |
| 2-10 | H | E-CIPh |
| 2-11 | H | p-FPh |
| 2-12 | H | o-CIPh |
- 11 CZ 284343 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Sloučenina číslo | R' | R2 | |
| 5 | 2-13 | H | p-MeOPh |
| 2-14 | H | m-MeOPh | |
| 2-15 | H | o-MeOPh | |
| 2-16 | H | 3,4-diMeOPh | |
| 2-17 | H | p-HOPh | |
| 10 | 2-18 | H | p-NOjPh |
| 2-19 | H | p-MeNHPh | |
| 2-20 | Cl | H | |
| 2-21 | Cl | Me | |
| 2-22 | Cl | Et | |
| 15 | 2-23 | Cl | Pr |
| 2-24 | Cl | iPr | |
| 2-25 | Cl | Bu | |
| 2-26 | Cl | iBu | |
| 2-27 | Cl | sBu | |
| 20 | 2-28 | Cl | tBu |
| 2-29 | Cl | p-CIPh | |
| 2-30 | Cl | p-FPh | |
| 2-31 | Cl | o-CIPh | |
| 2-32 | Cl | p-MeOPh | |
| 25 | 2-33 | Cl | m-MeOPh |
| 2-34 | Cl | o-MeOPh | |
| 2-35 | Cl | 3,4-diMeOPh | |
| 2-36 | Cl | p-HOPh | |
| 2-37 | Cl | p-NO2Ph | |
| 30 | 2-38 | Cl | p-MeNHPh |
| 2-39 | Br | H | |
| 2-40 | Br | Me | |
| 2-41 | Br | p-CIPh | |
| 2-42 | F | H | |
| 35 | 2-43 | F | Me |
| 2-44 | F | p-CIPh | |
| 2-45 | Me | H | |
| 2^16 | Me | Me | |
| 2-47 | Me | Et | |
| 40 | 2-48 | Me | Pr |
| 2—49 | Me | iPr | |
| 2-50 | Me | Bu | |
| 2-51 | Me | iBu | |
| 2-52 | Me | sBu | |
| 45 | 2-53 | Me | tBu |
| 2-54 | Me | p-CIPh | |
| 2-55 | Me | rn-CIPh | |
| 2-56 | Me | p-FPh | |
| 2-57 | Me | p-MeOPh | |
| 50 | 2-58 | Me | m-MeOPh |
| 2-59 | Me | o-MeOPh | |
| 2-60 | Me | 3,4-diMeOPh | |
| 2-61 | Me | p-HOPh | |
| 2-62 | Me | p-NO2Ph |
- 12CZ 284343 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Sloučenina číslo | R1 | R2 |
| 2-63 | Me | p-MeNHPh |
| 2-64 | Et | H |
| 2-65 | Et | Me |
| 2-66 | Et | p-CIPh |
| 2-67 | Př | H |
| 2-68 | Př | Me |
| 2-69 | Pr | p-CIPh |
| 2-70 | iPr | H |
| 2-71 | iPr | Me |
| 2-72 | iPr | p-CIPh |
| 2-73 | Bu | H |
| 2-74 | Bu | Me |
| 2-75 | Bu | p-CIPh |
| 2-76 | iBu | H |
| 2-77 | iBu | Me |
| 2-78 | iBu | p-CIPh |
| 2-79 | sBu | H |
| 2-80 | sBu | Me |
| 2-81 | sBu | p-CIPh |
| 2-82 | tBu | H |
| 2-83 | tBu | Me |
| 2-84 | tBu | p-CIPh |
| 2-85 | Pn | H |
| 2-86 | Pn | Me |
| 2-87 | Pn | Pr |
| 2-88 | Pn | p-CIPh |
| 2-89 | Pn | p-FPh |
| 2-90 | Pn | £—MeOPh |
| 2-91 | Pn | p-HOPh |
| 2-92 | Pn | p-NO2Ph |
| 2-93 | Pn | p-Me2N-Ph |
| 2-94 | Hx | H |
| 2-95 | Hx | Me |
| 2-96 | Hx | p-CIPh |
| 2-97 | H | 2-Thi |
| 2-98 | Cl | 2-Thi |
| 2-99 | H | 3-Pyr |
| 2-100 | Cl | 3-Pyr |
| 2-101 | H | 2-Fur |
| 2-102 | Cl | 2-Fur |
| 2-103 | Cl | p-HOPh |
| 2-104 | Cl | m-HOPh |
| 2-105 | H | p-HOPh |
| 2-106 | H | m-HOPh |
| 2-107 | H | Ph |
- 13 CZ 284343 B6
Tabulka 3
| Sloučenina | R4 | |||
| číslo | R6 | R2 | ||
| 5 | 3-1 m/p | H | H | H |
| 3-2m/p | H | H | Me | |
| 3-3 m/p | H | H | Et | |
| 3—4m/p | H | H | Pr | |
| 3-5m/p | H | H | iPr | |
| 10 | 3-6 m/p | H | H | Bu |
| 3-7m/p | H | H | iBu | |
| 3-8m/p | H | H | sBu | |
| 3-9m/p_ | H | H | Pn | |
| 3-10m/p | H | H | Hx | |
| 15 | 3-1 lm/p | H | Me | H |
| 3-12m/p | H | Me | Me | |
| 3—13 m/p | H | Me | Et | |
| 3-14m/p | H | Me | Pr | |
| 3-15m/p | H | Me | iPr | |
| 20 | 3-l6rn/p | H | Me | Bu |
| 3—1 ~rn/p | H | Me | iBu | |
| 3-18 m/p | H | Me | sBu | |
| 3-19m/p | H | Me | tBu | |
| 3-20m,p | H | Me | Pn | |
| 25 | 3-2 lm/p | H | Me | Hx |
| 3-22m/p | H | Et | Me | |
| 3-23m/p | H | Et | Et | |
| 3-24m/p | H | Et | Pr | |
| 3-2 5 m/p | H | Et | iPr | |
| 30 | 3—26m/p | H | Pr | Me |
| 3-27m/p | H | Pr | Et | |
| 3—2 8 m/p | H | Pr | Pr | |
| 3-29m/p | H | Pr | iPr | |
| 3-30m/p | H | iPr | Me | |
| 35 | 3-31 m/p | H | iPr | Et |
| 3-32m/p | H | iPr | Pr | |
| 3-33m/p | H | iPr | iPr | |
| 3-34m/p | H | Bu | Me | |
| 3-35m/p | H | Bu | Et | |
| 40 | 3—3 6 m/p | H | Bu | Pr |
| 3-37m/p | H | Bu | iPr | |
| 3-38m/p | H | iBu | Me | |
| 3-39m/p | H | iBu | Et | |
| 3-40m/p | H | iBu | Pr | |
| 45 | 3-4 lm/p | H | iBu | jPr |
| 3-42m/p | H | sBu | Me | |
| 3-43m/p | H | sBu | Et | |
| 3-44m/p | H | sBu | Pr | |
| 3-45m/p | H | sBu | iPr | |
| 50 | 3^16m/p | H | tBu | Me |
| 3—4 7 m/p | H | tBu | Et | |
| 3-48m/p | H | tBu | Pr | |
| 3-49m/p | H | tBu | iPr | |
| 3—50m/p | H | p-CIPh | H |
- 14CZ 284343 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina
| číslo | R6 | R2 | R4 | |
| 5 | 3-51m/p | H | p-CIPh | Me |
| 3-52m/p | H | p-CIPh | Et | |
| 3-53m/g | H | p—ClPh | Pr | |
| 3-54m/p | H | p-CIPh | ÍPr | |
| 3-55m/p | H | E-CIPh | Bu | |
| 10 | 3-56m/p | H | p-CIPh | iBu |
| 3-57m/p | H | p-CIPh | sBu | |
| 3-58m/p | H | p-CIPh | tBu | |
| 3-59m/p | H | p-CIPh | Pn | |
| 3-60m/p | H | p-CIPh | Hx | |
| 15 | 3-61m/p | H | m-CIPh | Me |
| 3-62m/p | H | m-CIPh | Et | |
| 3-63m/g | H | m-CIPh | Pr | |
| 3-64m/p | H | m-CIPh | ÍPr | |
| 3-65m/p | H | p-FPh | Me | |
| 20 | 3-66m/g | H | p-FPh | Et |
| 3-67m/p | H | p-FPh | Pr | |
| 3-68m/p | H | p-FPh | ÍPr | |
| 3-69m/p | H | p-MeOPh | Me | |
| 3-70m/p | H | p-MeOPh | Et | |
| 25 | 3-71rn/p | H | p-MeOPh | Pr |
| 3-72m/'p | H | p-MeOPh | ÍPr | |
| 3-73m/p | H | m-MeOPh | Me | |
| 3-74rn/g | H | m-MeOPh | Et | |
| 3-75m/p | H | m-MeOPh | Pr | |
| 30 | 3-76m/p | H | m-MeOPh | jPr |
| 3-77m/p | H | 3.4-diMeOPh | Me | |
| 3-78m/p | H | 3.4-diMeOPh | Et | |
| 3-79m/p | H | 3.4-diMeOPh | Pr | |
| 3-80m/p | H | 3.4-diMeOPh | ÍPr | |
| 35 | 3-81m/g | H | p-HOPh | Me |
| 3-82m/p | H | p-HOPh | Et | |
| 3-83m/p | H | p-HOPh | Pr | |
| 3-84m/p | H | p-HOPh | ÍPr | |
| 3-85rn/p | H | g-NOzPh | Me | |
| 40 | 3-86m/p | H | p-MeNHPh | Pr |
| 3-87m/p | Cl | H | H | |
| 3-88m/p | Cl | H | Me | |
| 3-89m/p | Cl | H | Et | |
| 3-90m/p | Cl | H | Pr | |
| 45 | 3-91m/p | Cl | H | ÍPr |
| 3-92m/p | Cl | H | Bu | |
| 3-93m/g | Cl | H | jBu | |
| 3-94m/p | Cl | H | sBu | |
| 3-95m/p | Cl | H | Pn | |
| 50 | 3-96m/p | Cl | H | Hx |
| 3-97m/p | Cl | Me | H | |
| 3-98m/p | Cl | Me | Me | |
| 3-99m/p | Cl | Me | Et | |
| 3-100m/E | Cl | Me | Pr |
- 15 CZ 284343 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R4 | |
| 5 | 3-101m/p | Cl | Me | iPr |
| 3-102m/p | Cl | Me | Bu | |
| 3-103m/p | Cl | Me | sBu | |
| 3-104m/p | Cl | Me | tBu | |
| 3-105m/p | Cl | Me | Pn | |
| 10 | 3-106m/p | Cl | Me | Hx |
| 3-107m/p | Cl | Et | Me | |
| 3-l08rn/p | Cl | Et | Et | |
| 3-109m/p | Cl | Et | Pr | |
| 3-1 10m/p | Cl | Et | iPr | |
| 15 | 3-11 lm/p | Cl | Pr | Me |
| 3-112m/p | Cl | Pr | Et | |
| 3-113m/p | Cl | Pr | Pr | |
| 3-114m/p | Cl | Pr | iPr | |
| 3-115m/p | Cl | iPr | Me | |
| 20 | 3-116m/p | Cl | iPr | Et |
| 3—i 17m/p | Cl | iPr | Pr | |
| 3-118m/p | Cl | iPr | iPr | |
| 3-119m/p | Cl | Bu | Me | |
| 3-120m,p | Cl | Bu | Et | |
| 25 | 3-12 lm/p | Cl | Bu | Pr |
| 3-122m/p | Cl | Bu | iPr | |
| 3-123m/p | Cl | iBu | Me | |
| 3-124m/p | Cl | iBu | Et | |
| 3-125m/p | Cl | iBu | Pr | |
| 30 | 3-126rn/p | Cl | iBu | iPr |
| 3-127m/p | Cl | sBu | Me | |
| 3-128m/p | Cl | sBu | Et | |
| 3-129m/p | Cl | sBu | Pr | |
| 3-130m/p | Cl | sBu | iPr | |
| 35 | 3-13 lm/p | Cl | tBu | Me |
| 3-132m/p | Cl | tBu | Et | |
| 3-133m/p | Cl | tBu | Pr | |
| 3-134m/p | Cl | tBu | iPr | |
| 3-135m/p | Cl | p-CIPh | Me | |
| 40 | 3-136m/p | Cl | p-CIPh | Et |
| 3-137m/p | Cl | p-CIPh | Pr | |
| 3-138m/p | Cl | p-PhCl | iPr | |
| 3-l39rn/p | Cl | m-CIPh | Me | |
| 3-140m/p | Cl | p-FPh | Me | |
| 45 | 3-141m/p | Cl | p-FPh | Et |
| 3-142m/p | Cl | p-FPh | Pr | |
| 3-143m/p | Cl | p-FPh | iPr | |
| 3-144m/p | Cl | p-MeOPh | H | |
| 3-145m/p | Cl | p-MeOPh | Me | |
| 50 | 3-146m/p | Cl | p-MeOPh | Et |
| 3-147m/p | Cl | p-MeOPh | Pr | |
| 3-148m/p | Cl | p-MeOPh | iPr | |
| 3-149m/p | Cl | p-MeOPh | Bu | |
| 3-150m/p | Cl | p-MeOPh | iBu |
- 16CZ 284343 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina
| číslo | R6 | R: | R4 | |
| 5 | 3-151m/p | Cl | 2-MeOPh | sBu |
| 3-152m/p | Cl | 2-MeOPh | tBu | |
| 3-153rn/p | Cl | 2-MeOPh | Pn | |
| 3-154m/p | Cl | 2-MeOPh | Hx | |
| 3-155m/g | Cl | m-MeOPh | Me | |
| 10 | 3-156m/p | Cl | m-MeOPh | Et |
| 3-157m/p | Cl | m-MeOPh | Pr | |
| 3-158m/p | Cl | m-MeOPh | iPr | |
| 3-159m/p | Cl | 3,4—diMeOPh | Me | |
| 3-160m/p | Cl | 3,4-diMeOPh | Et | |
| 15 | 3-161m/p | Cl | 3,4-diMeOPh | Pr |
| 3-162m/p | Cl | 3,4-diMeOPh | iPr | |
| 3-163 m/2 | Cl | 2-HOPh | Me | |
| 3-164m/p | Cl | 2-HOPh | Et | |
| 3-165m/p | Cl | 2-HOPh | Pr | |
| 20 | 3-166m/p | Cl | 2-HOPh | iPr |
| 3-167m/2 | Cl | 2-NO2Ph | Me | |
| 3-168m/p | Cl | 2-MeNHPh | Me | |
| 3—I69m/p | Br | H | Me | |
| 3-1 /Orrvp | Br | H | Et | |
| 25 | 3-171 m/2 | Br | H | Pr |
| 3-172m/p | Br | H | iPr | |
| 3-173m/p | Br | Me | Me | |
| 3-174m/p | Br | Me | Et | |
| 3-175m/p | Br | Me | Pr | |
| 30 | 3-176ιη'2 | Br | Me | iPr |
| 3-177m/p | Br | Et | Me | |
| 3-178m,'p | Br | Pr | Me | |
| 3-17901,/2 | Br | iPr | Me | |
| 3-180oi'2 | Br | Bu | Me | |
| 35 | 3-181 m/2 | Br | iBu | Me |
| 3-182oy'2 | Br | sBu | Me | |
| 3-183m/2 | Br | tBu | Me | |
| 3-184 m/2 | Br | 2-ClPh | Me | |
| 3-185m/2 | Br | m-CIPh | Me | |
| 40 | 3-186m/2 | Br | 2-FPh | Me |
| 3-187m/'2 | Br | 2-FPh | Et | |
| 3-188m/2 | Br | 2-FPh | Pr | |
| 3-189rn/2 | Br | 2-FPh | iPr | |
| 3-190m/2 | Br | 2-MeOPh | Me | |
| 45 | 3-191 m/2 | Br | m-MeOPh | Me |
| 3-192m/2 | Br | 3,4-diMeOPh | Me | |
| 3-193m/2 | Br | 2-HOPh | Me | |
| 3-194m/2 | Br | 2-MeNHPh | Me | |
| 3-195 m/2 | F | Me | Me | |
| 50 | 3-196gi/'2 | F | Me | Et |
| 3-197m/2 | F | Me | Pr | |
| 3-198m/'2 | F | Me | iPr | |
| 3-199m/2 | Me | H | Me | |
| 3-200m/2 | Me | H | Et |
- 17CZ 284343 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R4 | |
| 5 | 3-201 m/p | Me | H | Pr |
| 3-202m/p | Me | H | iPr | |
| 3-203m/p | Me | Me | Me | |
| 3-204m/p | Me | Me | Et | |
| 3-205m/p | Me | Me | Pr | |
| 10 | 3-206m/p | Me | Me | iPr |
| 3-207m/p | Me | p-CIPh | Me | |
| 3-208m/p | Me | p-CIPh | Et | |
| 3-209m/p | Me | p-CIPh | Pr | |
| 3-21 Om/p | Me | p-CIPh | iPr | |
| 15 | 3-21 lm/p | Me | p-MeOPh | Me |
| 3-212m/p | Me | p-MeOPh | Et | |
| 3-213 m/p | Me | p-MeOPh | Pr | |
| 3-214m/p | Me | p-MeOPh | iPr | |
| 3—215 m/p | Et | H | Me | |
| 20 | 3-216m/p | Et | Me | Me |
| 3-217 m/p | Et | p-CIPh | Me | |
| 3-218m/p | Et | p-MeOPh | Me | |
| 3-219m/p | Pr | H | Me | |
| 3-220m/p | Pr | Me | Me | |
| 25 | 3-22 lm/p | Pr | p-CIPh | Me |
| 3-222m/'p | Pr | p-MeOPh | Me | |
| 3-223m/p | jPr | H | Me | |
| 3-224m/p | iPr | Me | Me | |
| 3-22 5 m/p | iPr | 2-ClPh | Me | |
| 30 | 3-226m/p | iPr | p-MeOPh | Me |
| 3-22 7m/p | iPr | p-FPh | Me | |
| 3-22 8m/p | Bu | H | Me | |
| 3-229m/p | Bu | Me | Me | |
| 3-230m/p | Bu | p-CIPh | Me | |
| 35 | 3-23 lm/p | Bu | p-MeOPh | Me |
| 3-23 2m/p | Bu | p-HOPh | Me | |
| 3-233m/p | iBu | H | Me | |
| 3-234m/p | iBu | Me | Me | |
| 3-23 5m/p | iBu | p-CIPh | Me | |
| 40 | 3-23 6m/p | iBu | p-MeOPh | Me |
| 3-237m/p | iBu | p-FPh | Me | |
| 3-238m/p | iBu | p-MeNHPh | Me | |
| 3-23 9m/p | sBu | H | Me | |
| 3-240m/p | sBu | Me | Me | |
| 45 | 3-24 lm/p | sBu | Et | Me |
| 3-242m/p | sBu | p-MeOPh | Me | |
| 3-243m/p | sBu | p-FPh | Me | |
| 3-244m/p | tBu | H | Me | |
| 3-245m/p | tBu | Me | Me | |
| 50 | 3-246m/p | tBu | Et | Me |
| 3-247m/p | tBu | p-HOPh | Me | |
| 3-248m/p | tBu | P-FPh | Me | |
| 3-249m/p | tBu | p-MeOPh | Me | |
| 3-25 0m/p | Pn | H | Me |
- 18CZ 284343 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Sloučenina číslo | R6 | R2 | R4 | ||
| 5 | 3-25 lm/p | Pn | Me | Me | |
| 3-252m/p | Pn | p-CIPh | Me | ||
| 3-253m/p | Pn | m-CIPh | Me | ||
| 3-254m/p | Pn | g-MeOPh | Me | ||
| 3-255m/p | Pn | m-MeOPh | Me | ||
| 10 | 3-25 6m/p | Pn | 3,4-diMeOPh | Me | |
| 3-257m/p | Pn | g-NCbPh | Me | ||
| 3-258m/p | Hx | H | Me | ||
| 3-259m/p | Hx | Me | Me | ||
| 3-260m/p | Hx | p-CIPh | Me | ||
| 15 | 3-26 Im/p | Hx | p-FPh | Me | |
| 3-262m/p | Hx | g-MeOPh | Me | ||
| 3-263m/E | Hx | p-HOPh | Me | ||
| 3-264m/p | H | 2-Thi | Me | ||
| 3-265tn/p | Cl | 2-Thi | Me | ||
| 20 | 3-266m/p | H | 3-Pyr | Me | |
| 3-267m/p | Cl | 3-Pyr | Me | ||
| 3-268m/E | H | 2-Fur | Me | ||
| 3-269m/g | Cl | 2-Fur | Me | ||
| 25 | |||||
| Tabulka 4 | |||||
| Sloučenina | |||||
| 30 | číslo | R2 | R3 | R4 | R5 |
| 4-1 | H | Cl | H | H | |
| 4-2 | Cl | H | H | H | |
| 4-3 | H | H | Cl | H | |
| 4-4 | H | H | H | Cl | |
| 35 | 4-5 | Cl | Cl | H | H |
| 4-6 | Cl | H | Cl | H | |
| 4-7 | Cl | H | H | Cl | |
| 4-8 | H | Cl | Cl | H | |
| 4-9 | H | Cl | H | Cl | |
| 40 | 4-10 | H | H | Cl | Cl |
| 4-11 | Cl | Cl | Cl | H | |
| 4-12 | Cl | Cl | H | Cl | |
| 4-13 | Cl | H | Cl | Cl | |
| 4-14 | H | Cl | Cl | Cl | |
| 45 | 4-15 | Cl | Cl | Cl | Cl |
| 4-16 | H | Br | H | H | |
| 4-17 | H | F | H | H | |
| 4-18 | H | I | H | H | |
| 4-19 | H | OH | H | H | |
| 50 | 4-20 | H | OMe | H | H |
| 4-21 | H | OEt | H | H | |
| 4-22 | H | OPr | H | H | |
| 4-23 | H | OiPr | H | H | |
| 4-24 | H | OBu | H | H |
- 19CZ 284343 B6
Tabulka 4 - pokračování
Sloučenina
| číslo | R2 | R3 | R4 | R5 | |
| 5 | 4-25 | H | OiBu | H | H |
| 4-26 | H | OsBu | H | H | |
| 4-27 | H | OtBu | H | H | |
| 4-28 | H | Me | H | H | |
| 4-29 | H | Et | H | H | |
| 10 | 4-30 | H | Pr | H | H |
| 4-31 | H | iPr | H | H | |
| 4-32 | H | Bu | H | H | |
| 4-33 | H | iBu | H | H | |
| 4-34 | H | sBu | H | H | |
| 15 | 4-35 | H | tBu | H | H |
| 4-36 | H | ňh2 | H | H | |
| 4-37 | H | NHMe | H | H | |
| 4-38 | H | NHEt | H | H | |
| 4-39 | H | NHPr | H | H | |
| 20 | 4-40 | H | NHiPr | H | H |
| 4-41 | H | NHBu | H | H | |
| 4—42 | H | NHiBu | H | H | |
| 4-13 | H | NHsBu | H | H | |
| 4^14 | H | NHtBu | H | H | |
| 25 | 4-45 | H | cf3 | H | H |
| 4-46 | H | Cl | Br | H | |
| 4-47 | H | Cl | OMe | H | |
| 4-48 | H | Cl | Me | H | |
| 4—49 | H | Cl | HNMe | H | |
| 30 | 4-50 | H | Cl | cf3 | H |
| 4-51 | H | OMe | H | Me | |
| 4-52 | H | OMe | H | NHMe | |
| 4-53 | H | OMe | H | cf3 | |
| 4-54 | NHMe | Me | H | H | |
| 35 | 4-55 | CF3 | Me | H | H |
| 4-56 | H | NHMe | H | cf3 | |
| 4-57 | H | NHMe | H | OMe | |
| 4-58 | OMe | Cl | Br | H | |
| 4-59 | NHMe | Cl | Br | H | |
| 40 | 4-60 | Me | Cl | Br | H |
| 4-61 | OMe | Cl | OMe | OMe | |
| 4-62 | Me | Cl | NHMe | NHMe | |
| 4-63 | Cl | Cl | Me | Me | |
| 4-64 | H | NMe2 | H | H | |
| 45 | 4-65 | H | HEt2 | H | H |
| 4-66 | H | no2 | H | H | |
| 4-67 | H | NHCOMe | H | H | |
| 4-68 | H | NHCOEt | H | H | |
| 4-69 | H | NHCOPr | H | H | |
| 50 | 4-70 | H | NHCOBu | H | H |
| 4-71 | H | NMePr | H | H |
Ze sloučenin na právě uvedených seznamech jsou výhodné sloučeniny, uvedené pod následujícími čísly: 1-1, 1-2, l-^l, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-28,
-20CZ 284343 B6
1- 32, 1-33, 1-34, 1-38, 1-39, 1^40, 1-56, 1-89, 1-90, 1-91, 1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2,
2- 10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2-40, 2^42,
2- 44,2-45,2-97, 2-98,2-99, 2-100,2-101, 2-102,2-103, 2-107,3-2,3-51,3-87, 3-88,
3- 144, 3-145, 3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 a 3-269, z nichž jsou více výhodné sloučeniny, uvedené pod čísly: 1-2, 2-1, 2-2, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-100 a 2-107.
Nej výhodnější jsou sloučeniny číslo:
2-1. 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol, zahrnující isomery
R-(+)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol a
S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
2-20. 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
2-107. 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochloridy.
Sloučeniny uvedené v tomto vynálezu mohou být připraveny rozmanitými způsoby, velmi dobře známými pro preparaci sloučenin tohoto typu. Například všeobecně řečeno, je lze připravit kondenzací sloučeniny o vzorci (II):
(II) se sloučeninou o vzorci (III):
Y-R3 (III) (kde ve výše uvedených vzorcích R1, R2 a R3 jsou již dříve definovány a X a Y znamenají doplňkové odstupující skupiny) za podmínek vhodných pro provádění kondenzace.
Například X může znamenat atom halogenu (např. chlor, brom nebo jod) a Y může znamenat hydroxylovou skupinu nebo skupinu o vzorci MO-, kde M znamená atom kovu (např. atom alkalického kovu, zvláště atom sodíku nebo draslíku) nebo mohu X a Y oba znamenat hydroxy lové skupiny; v takovém případě se reakce provádí za přítomnosti dehydratačního činidla. Pokud je to žádoucí, může pak být sloučenina použita k získání soli této sloučeniny .
Detailněji zahrnuje jeden výhodný způsob pro přípravu těchto sloučenin v předloženém vynálezu reakci sloučeniny o vzorci (IV):
(IV)
-21 CZ 284343 B6 (kde R1 a R2 jsou definovány dříve) se sloučeninou obecného vzorce (V):
R3- OH (V) (kde R3 má význam podle již uvedené definice) za přítomnosti dehydratačního činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I); podle požadavků lze získat sůl sloučeniny obecného vzorce (I).
Pokud se týká povahy použitého dehydratačního činidla, neplatí v případě této reakce žádná zvláštní omezení a lze tedy použít jakoukoli sloučeninu, schopnou zúčastnit se kondenzační reakce, s tím, že odstraňuje vodu, kterou na sebe váže. Je tedy možné použít dehydratační činidla, běžně používaná pro takové případy, pokud nemají nepříznivý vliv na reagující látky. Zvláště výhodné dehydratační činidlo pro tuto reakci je sloučenina, připravená reakcí diethylazodikarboxylátu s trifenylfosfanem. tj.
O O 0 0
II Η II ell
EtO-Č-N = N-C-OEt + Ph3p ---------- EtO-C-N—N-C-OEt
Ph3P° kde Ph znamená fenylovou skupinu a Et znamená ethy lovou skupinu.
Tuto reakci lze provádět za použití Mitsunobovv reakce, jak je popsána v Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380(1967).
Pro reakci je zvláště výhodné, jestliže se provádí v prostředí organického rozpouštědla. Na vlastnosti rozpouštědla se nekladou žádné zvláštní požadavky, pouze nesmí mít škodlivý vliv na reakci nebo na reagující látky, přítomné v reakčním systému a pokud dokáže rozpouštět tyto reakční látky alespoň do určité míry.
Takovými vhodnými rozpouštědly jsou například: aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen; ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran; nitrily, jako je acetonitril; ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.
Neplatí žádná zvláštní omezení pokud se týká molámího poměru dvou reagujících látek a výhodné je přibližně ekvimolámí množství nebo malý přebytek sloučeniny obecného vzorce (V).
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná teplota není u tohoto vynálezu rozhodující. Všeobecně se reakce konvenčně provádí při teplotě přibližně od -20 °C do +50 °C a prakticky je konvenční teplota teplota místnosti a je nej výhodnější. Reakční doba pro tuto reakci velice kolísá v závislosti na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na vlastnostech reagujících látek. Nicméně za předpokladu, že reakce probíhá za již uvedených výhodných podmínek jak byly přibližně popsány, obvykle bude stačit doba od 5 do 48 hodin a obecně je vhodná doba kolem 24 hodin.
Reakční produkt této reakce se může izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden takový způsob izolace zahrnuje extrahování směsi vhodným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, odstranění rozpouštědla z extraktu, obecně odpařením, a potom, pokud se to požaduje, podrobení produktu dalšímu stupni čištění, například rekrystalizaci nebo některé chromatografické technice, jako je kolonová chromatografie nebo preparace na tenké vrstvě; chromatografie na tenké vrstvě.
-22CZ 284343 B6
Alternativní výhodná metoda přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a zvláště pokud je R1 jako je definován v předchozím textu a R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, zahrnuje reagování halogenu nebo sulfoderivátu buď isoxalové sloučeniny nebo piperidylové nebo chinuklidové sloučeniny o vzorci (VI):
Ra-X' (VI) s hydroxysloučeninou o vzorci (VII):
Rb-OH (VII) nebo s odpovídající sloučeninou kovu o vzorci (Vila):
Rb-OM (Vila) kde X' znamená atom halogenu nebo sulfoskupinu; M znamená atom kovu, s výhodou atom alkalického kovu a nejvýhodnější je atom sodíku nebo draslíku; a jeden z Ra a Rb znamená skupinu o vzorci (VIII):
(VIII) a druhý z Ra a Rb znamená skupinu R3 tak, jak již byla definována. S výhodou reakce zahrnuje reagování sloučeniny o vzorci (IX):
R1
(IX) (kde R1, R2 a X' mají význam jak již byl definován) s hydroxysloučeninou o vzorci (X):
HO-R3 nebo s odpovídající sloučeninou kovu o vzorci (Xa):
MO-R3 (X) (Xa) (kde MaR3 mají význam jak již byl definován). Při této reakci je s výhodou X' atom halogenu a nej výhodněji atom chloru.
Nejsou zde žádná zvláštní omezení pokud se týká molámího poměru těchto dvou reagujících látek, poněvadž ale reakce vyžaduje stejné množství každé reagující látky, je výhodné použít přibližně stejná molámí množství. Je však možný přebytek jedné ze složek, protože se ale přebytek nevyužívá (je nespotřebovaným odpadem), je výhodné každý přebytek minimalizovat.
-23 CZ 284343 B6
Reakce se běžně a s výhodou provádí za přítomnosti nevodného rozpouštědla. Není žádné zvláštní omezení pokud se týká povahy použitého rozpouštědla, s podmínkou, že nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a že může rozpouštět reagující látky alespoň do určité míry.
Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované alifatické uhlovodíky , jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform a tetrachlormethan; ethery jako je diethylether, dibutylether. diisobutylether, dioxan, tetrahydrofuran a ethylenglykoldimethylether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; estery jako je ethylacetát; amidy jako je dimethylformamid a hexamethy Isulfonamid; a dále směsi ze dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a určitá přesná teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně platí že se reakce provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 100 °C a prakticky je výhodnější teplota od 0 °C do 50 °C. Požadavky na reakční dobu velmi kolísají; závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na reakční teplotě a na vlastnostech reagujících látek. Avšak pokud se dodržují takové reakční podmínky, jaké byly právě popsané, které jsou pro reakci výhodné, je obvykle dostačující doba v rozmezí od 1 do 48 hodin a prakticky bývá výhodná reakční doba od 1 do 20 hodin.
Po úplném ukončení reakce se mohou žádané látky izolovat z reakční směsi některou vhodnou separační metodou. Jedna taková vhodná metoda zahrnuje: nalití reakční směsi do směsi vody s ledem, extrahování organickým rozpouštědlem, nerozpustným ve vodě, jako je ethy lacetát. odstranění rozpouštědla z extraktu, například destilací. Pokud se to žádá, následuje další čisticí stupeň, například rekrystalizace nebo některá chromatografická metoda, jako je kolonová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Sloučenina obecného vzorce (IX), která se použila jako jedna z výchozích látek, se může připravit například podle popisu v Chem. Ber., 100, 3326 až 3330 (1967) nebo podobnými známými způsoby.
Sloučeniny uvedené ve vynálezu, se mohou vyskytovat ve formě různých optických izomerů a diastereoizomerů, což je způsobeno přítomností asy metrických uhlíkových atomů v molekule. Optické izomery lze rozlišit za pomoci konvenčních optických metod a tak získat opticky aktivní sloučeniny. V tomto vynálezu jsou zahrnuty oba dva individuální izomery a jejich směsi, například racemické směsi, které se připravují buď jejich syntetickou reakcí nebo směšováním. Pokud se žádají individuální izomery. mohou být připraveny ze směsí obvyklými konvenčními způsoby, nebo mohou být připraveny stereospecifickými syntézními technikami, které jsou ve vědeckých postupech známé.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) lze připravit konvenčními způsoby, jaké jsou běžné při získávání solí chemických látek a které jsou dobře známé v kvalifikované odborné vědecké práci. Postupuje se například tak, že se sloučenina obecného vzorce (I) rozpustí ve vhodném nevodném rozpouštědle a pak se přidá kyselina nebo její sůl; výhodné je, aby byla také rozpuštěna v tomto nevodném rozpouštědle. Obecně bude sůl tvořit sraženinu; proto je výhodné takové rozpouštědlo. které vznik sraženiny podporuje. Vzniklá sraženina se oddělí filtraci nebo podobnými technickými postupy. Pro vlastnosti použitého rozpouštědla neplatí zvláštní omezení, pouze se vyžaduje, aby nemělo žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reagující látky v daném reakčním systému, a které může rozpouštět reagující látky alespoň v nějaké určité míře. Vhodnými rozpouštědly jsou například: alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; ethery .jako je diethylether nebo tetrahydrofuran; a aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Neplatí žádná zvláštní omezení, pokud se týká molárních poměrů sloučeniny obecného vzorce (I) ku kyselině, ale výhodné bývají ekvimolámí poměry nebo malý přebytek kyseliny, například od hodnoty 1 do 1,2 ekvivalentů kyseliny najeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce (1). Reakce se může provádět při teplotě, která může kolísat v širokém rozmezí a přesná hodnota není pro tuto reakci
-24CZ 284343 B6 podle vynálezu rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že se reakce může provádět při teplotě v rozmezí asi od -5 °C do 30 °C.
Volba vhodné kyseliny bude ovšem záviset na tom, jaká sůl má být připravena; vhodné jsou například: soli minerálních kyselin - například kyseliny fluorovodíkové, kyseliny jodovodíkové nebo kyseliny chlorovodíkové; dále kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina orthofosforečná; soli nižších alkyisulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová; soli arylsulfonových kyselin, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, fumarová, vinná, šťavelová, maleinová. malonová, jantarová nebo citrónová; a soli aminoky selin, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová.
Pokud je to třeba, může se po separaci sůl dále čistit rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, například z nějakého alkoholu, jako například ethanolu.
Na konci této části popisu vynálezu se ještě před uvedením příkladů provedení vynálezu budeme věnovat biologické aktivitě.
Jak bude demonstrováno v dále uvedených Příkladech, sloučeniny uvedené ve vynálezu, se velmi specificky vážou s muskarinovými receptory, které jsou rozmístěny v mozku mezi receptory pro acety lcholin, které jsou neurotransmitery. Zejména se přednostně vážou s muskarinovými 1 (Ml) receptory. které jsou umístěny v postsynaptické membráně. Mimoto se vyznačují antireserpinovou aktivitou bez antihistaminové aktivity, která je podstatná pro použití jako antidepresivum. Mají také antagonistickou aktivitu vůči receptorům 5-HT3. Protože je velmi dobře známo, že antagonisté 5-HT3 prokazují aktivitu proti ůzkostlivosti a psychóze, lze očekávat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu bude možné použít pro léčení takových spojených příznaků u pacientů s poruchami vnímání. Je proto logické očekávat, že bude možné použít sloučeniny, uvedené ve vynálezu, pro léčbu a prevenci nemoci dementia Alzheimerova typu, senile dementia a Huntingtonova chorea (chorea = revmatoidní dětská choroba), o nichž se soudí, že jsou působeny porušením cyklu biosyntézv acetylcholinu. s několika vedlejšími účinky na srdce a intestinální trakt.
Dále, protože je známo, že antagonisté 5-HT3 se používají jako antidávicí činidla, a že antagonisté M| mají centrální beznarkotickou působnost proti bolesti, lze předpokládat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné jako antidávicí činidla a jako centrálně působící beznarkotická léčiva proti bolesti.
Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají vliv na zlepšení hyperviskozity krve, vyvolávající ischemii, a že tento vliv lze očekávat i na zvýšení mozkové mikrocirkulace u pacientů s poruchami vnímání, což se projeví zmírněním těchto příznaků.
Navíc, což je nesmírně důležité, byla u sloučenin podle vy nálezu, zjištěna velmi nízká toxicita.
Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu pro léčbu a prevenci zdravotních poruch, které zde byly uvedeny a pro tento účel mohou být formulovány jako farmaceutické preparáty , k čemuž lze použít běžné farmaceutické způsoby přípravy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, tobolek, granulí, prášků, sirupů nebo jiných běžně známých formách, nebo například ve formě injekcí, čípků atd.
Tyto farmaceutické preparáty lze připravovat běžnými způsoby a mohou obsahovat další známé látky, obecně používané v této oblasti, například pojivá, maziva, dezintegrátory, látky pro úpravu různých vlastností, v závislosti na zamýšleném použití a na formě a způsobu preparace. Dávka bude záviset na podmínkách, stavu, věku a tělesné hmotnosti pacienta i na charakteru a vážnosti potíží pacienta, který má být léčen, ale v případě orálního podávání dospělému pacientovi se
-25 CZ 284343 B6 obvykle navrhuje celková denní dávka přibližně od 5 mg o 50 mg, která může být podávána jako jedna dávka, nebo se může rozdělit na několik dávek, například se může podávat dvakrát až třikrát za den, může být tedy rozdělena až na tři dávky za den.
Přípravu sloučenin podle vynálezu dále ilustrují následující Příklady a způsoby formulace těchto sloučenin do farmaceuticky vhodných forem pro použití při dávkování je ukázána ve Formulacích, které jsou uvedeny následně po Příkladech. Biologickou aktivitu ukazují konečně Experimenty, zařazené na závěr.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Roztok, obsahující 7,86 g trifenylfosfanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, se ochladí na 5 °C a pak se ke chlazenému roztoku po kapkách přidává 5,22 g diethylazodikarboxylatu a poté následuje přidávání 4,00 g 4-chIor-3-hydroxy-5-methylisoxazolu. K výsledné reakční směsi se přidá 3,81 g 3-hydroxychinuklidinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se ze získané reakční směsi odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Výsledný destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako eiuéního činidla a tímto způsobem se získá 4,72 g (výtěžek 64,8 %) sloučeniny uvedené v titulu a to ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 37 °C až 38 °C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:
632, 1 520, 1 455.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCIj) δ ppm:
1.34 až 2,00 (4H. multiplet): 2,25 až 2,39 (1H, multiplet); 2,33 (3H, singlet):
2,68 až 3,04 (5H. multiplet): 3,26 až 3,35 (1H, multiplet); 4,71 až 4,78 (1H. multiplet).
Příklad 2
3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol)
Roztok obsahující 9.18 g trifenylfosfanu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 5 °C. Ke chlazenému roztoku se pak po kapkách přidává 6,11 g diethylazodikarboxylatu, potom 2,98 g 3-hydroxvisoxazolu a 4,45 g 3-hydroxychinuklidinu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se ze směsi odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získaný destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a tento způsob poskytne 5,18 g (výtěžek 76,2%) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 80°Caž81°C.
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:
581, 1 486, 1 465, 1 423.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:
1,27 až 1,97 (4H. multiplet); 2,24 až 2,30 (1H, multiplet); 2,68 až 3,01 (5H, multiplet);
-26CZ 284343 B6
3,27 až 3,37 (1H, multiplet); 4,69 až 4,76 (1H, multiplet); 5,96 (1H, dublet, J = 1,97 Hz);
8,12 (1H, dublet, J= 1,97 Hz).
Příklad 3
4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Roztok obsahující 2,30 g 4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 1) v 30 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,50 ml roztoku 4N-HCI v dioxanu. Výsledná směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a takto získaný pevný zbytek se pak rekrystaluje z isopropanolu, což poskytne 2,42 g (výtěžek 91,6 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 195 °C až 198 °C (s rozkladem).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
633, 1 521, 1 461, 1 425.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (D2O) δ ppm:
1.87 až 2.36 (4H. multiplet); 2,62 až 2,73 (1H, multiplet); 2,38 (3H, singlet):
3,28 až 3.57 (5H. multiplet); 3,75 až 3,84 (1H, multiplet); 5.09 až 5,15 (1H, multiplet).
Příklad 4
3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Roztok obsahující 1,70 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 2) ve 20 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,30 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu a výsledná reakční směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje destilací za sníženého tlaku a takto získaná pevná látka se rekrystalizuje z isopropanolu za získání 1,83 g (výtěžek 91,0%) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 221 °C až 223 °C (s rozkladem).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
I 579, 1 475, 1 456. 1 430i
Spektrum magnetické nukleární rezonance (D2O) δ ppm:
1,16 až 2.35 (4H, multiplet); 2,64 až 2,70 (1H, multiplet); 3,28 až 3,53 (5H, multiplet);
3,75 až 3.84 (1H, multiplet); 5,05 až 5,11 (1H, multiplet) 6,24 (1H, dublet, J = 1,97 Hz);
8,41 (1H. dublet, J= 1,97 Hz).
Příklad 5
R-(+)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol)
Roztok obsahující 62,50 g monohydrátu kyseliny 2,3-di-g-toluoyl-L-vinné ve 200 ml methanolu se přidá k roztoku, který obsahuje 30,00 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 2) v 800 ml methanolu a výsledná směs se nechá stát po celou noc při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysráží, se oddělí filtrací a promyjí
-27CZ 284343 B6
300 ml ethanolu, čímž se získá 28,21 g (výtěžek 62,8%) surových krystalů 3-(3-Rchinuklidinyloxy)isoxazolu 2,3-di-p-toluoyI-L-vinanu. Kombinace těchto surových krystalů a ethanolového promývání se použije jako výchozí látka pro syntézu, popsanou v Příkladu 6.
Mezitím se surové krystaly rekrystalují třikrát z methanolu a tak se získá 16,32 g relativně čistého 3-(3-R-chinuklidinyloxy)isoxazolu 2,3-di-p-toluoyl-L-vinanu ve formě bezbarvých sloupkovitých krystalů, tajících při teplotě 165 °C až 166 °C (s rozkladem) a majících index lomu [oc]24 d = -48,7° (c = 1,0, dimethylformamid).
16,00 g získaného vinanu se suspenzuje ve 200 ml octanu ethylnatého a výsledný roztok (suspenze) se ochladí na 5 °C. K suspenzi se přidá 36 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1NHC1 - a výsledná reakční směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se oddělí vodná vrstva a ochladí se na 5 °C. Pak se k ní přidá 63 g uhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje, pokaždé pomocí 200 ml octanu ethylnatého. Organická vrstva se pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se pak odstraňuje z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Získaný krystalický zbytek krystalizuje z diisopropyletheru, čímž se získá 5,10 g (výtěžek 34,0%) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvých sloupkovitých kry stalů, tajících při teplotě 69 °C až 70 °C.
[a]‘4 D = +7.7C (c = 1,0. ethanol)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:
577, 1 473, 1 424.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:
1,35 až 1.98 (4H. multiplet); 2,26 až 2,32 (1H, multiplet); 2,70 až 3,03 (5H, multiplet);
3,28 až 3,37 (1H, multiplet); 4,71 až 4,77 (1H, multiplet); 5,96 (1H, dublet. J = 1,95 Hz); 8,12 (1H, dublet, J = 1,95 Hz).
Příklad 6
S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Reakční směs z filtrace a promývání získaná tak. jak je popsáno v Příkladu 5 se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se suspenzuje ve 400 ml octanu ethylnatého. Suspenze se ochladí na 5 °C a přidá se k ní 353 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1N-HC1 - a směs se pak dále míchá po dalších 10 minut. Na konci této doby se vodná vrstva oddělí a ochladí na 5 °C; přidá se k ní pak ještě 75.2 g uhličitanu sodného a výsledná reakční směs se třikrát extrahuje, pokaždé 400 ml octanu ethylnatého. Spojené extrakční podíly se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se sušicí činidlo odstraní filtrací. Rozpouštědlo se pak odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku a získá se tak 20,01 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu, obsahujícího hlavně S-izomer. Celý tento produkt se rozpustí v 700 ml methanolu a výsledný roztok se smíchá s roztokem obsahujícím 39,80 g 2,3-di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny ve 200 ml methanolu. Výsledná směs se ponechá přes celou noc stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysráží, se shromáždí pomocí filtrace a promyjí 300 ml ethanolu. Pak se podrobí třikrát rekrystalizaci z methanolu a tak se získá 23,56 g (výtěžek 52,7 %) 3-(3-S-chinuklidinyloxy)isoxazolu di-ptoluoyl-D-vinanu ve formě bezbarvých sloupkovitých krystalů tajících při teplotě 165 °C až 166 °C (s rozkladem) a majících specifickou otáčivost [a]24o = + 48,5° (c = 1.0. dimethylformamid). 22,00 g takto získaného vinanu se pak suspenzuje ve 200 ml octanu ethylnatého a suspenze se chladí na 5 °C. 50 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1N-HC1 - se přidá k suspenzi a výsledná směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se oddělí vodná vrstva a ochladí na 5 °C a pak se přidá 10,59 g uhličitanu sodného k této vrstvě a
-28CZ 284343 B6 směs se dvakrát extrahuje, pokaždé 200 ml octanu ethylnatého. Organická vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se sušicí činidlo odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek se rekrystalizuje z diisopropyletheru a získá se tak 6,95 g (výtěžek 46,3 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvých sloupkovitých 5 krystalů, tajících při teplotě 69 °C až 70 °C.
[a]24 D = -7,6° (c = 1,0, ethanol)
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’1:
ίο 1 577, 1 473. 1 423.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:
1.35 až 1.98 (4H, multiplet); 2,25 až 2,31 (IH, multiplet); 2,66 až 3,02 (5H, multiplet);
3,28 až 3,37 (IH, multiplet); 4,70 až 4,76 (IH, multiplet); 5,96 (IH, dublet, J = 1,95 Hz);
8,12 (IH. dublet, J = 1,95 Hz).
Příklad 7
R-(-)-3-(3-chinuklidiny loxyjisoxazol hydrochlorid
Roztok obsahující 4,30 g R-(-i-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného tak, jak je popsáno v Příkladu 5) v 50 ml isopropanolu se ochladí na 5 °C a přidá se k němu 6,07 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se krystaly, které se vysráží, 25 shromáždí pomocí filtrace a podrobí rekrystalizaci z methanolu, čímž se získá 4,85 g (výtěžek 95.0 %) jehličkovitých kry stalů, tajících při teplotě 255 °C až 257 °C (s rozkladem).
[a]24 D =-29,7° (c = 1,0, H2O).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
579, l 485. 1 477, 1 456. 1 430.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (D2O) δ ppm:
1,86 až 2.33 (4H, multiplet); 2,63 až 2,68 (IH, multiplet); 3,30 až 3,53(5H, multiplet): 35 3,74 až 3.83 (IH, multiplet); 5,05 až 5,11 (IH,multiplet); 6,24 (IH,dublet, J = 1,96 Hz);
8,41 (IH. dublet, J = 1,96 Hz).
Příklad 8
S-(+)-~3-(3-chinuklidiny loxy)isoxazol) hydrochlorid
Roztok obsahující 5,95 g S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného tak. jak je popsáno v Příkladu 6) v 60 ml isopropanolu se ochladí na teplotu 5 °C a přidá se k němu 45 8,41 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se krystaly , které se vysráží, shromažďují filtrací a rekrystalizují z ethanolu, čímž se získá 6,64 g (výtěžek 94,0 %) sloučeniny uvedené v titulu a to ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů, tajících při teplotě 255 °C až 257 °C (s rozkladem).
[a]24 D = -29,8° (c= 1,0, H2O).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:
579, 1 484, 1 477, 1 456, 1 430.
-29CZ 284343 B6
Spektrum magnetické nukleární rezonance (D^O) δ ppm:
1,86 až 2,34 (4H, multiplet); 2,63 až 2,69 (1H, multiplet); 3,30 až 3,53 (5H, multiplet); 3,74 až 3,83 (1H, multiplet); 5,05 až 5,11 (1H, multiplet); 6,24 (1H, dublet, J = 1,96 Hz);
8,41 (1H, dublet, J = 1,96 Hz).
Příklad 9
4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol
Roztok obsahující 1,96 g 3-chinuklidinolu ve 30 ml dimethylformamidu se ochladí na 5 °C v dusíkové atmosféře. Ke chlazenému roztoku se pak přidá 0.67 g hydridu sodného (jako 55%ní - hmotnostně - disperze v minerálním oleji) a roztok se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se reakční směs ochladí na 5 ;C a přidá se 3,0 g 3,4-dichlor-5fenylisoxazolu. Výsledná směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby se nalije do 100 ml směsi vody s ledem a dvakrát extrahuje, pokaždé 100 ml octanu ethylnatého. Ethylacetátové extrakty se pak spojí a dvakrát promyjí 100 ml vodného roztoku 10%ního (hmotnostní díly na objemové - W/V) chloridu sodného; poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraňuje filtrací. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Zbytek takto získaný se dále čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití směsi octanu ethylnatého a methanolu v objemovém poměru 10:1 jako elučního činidla a tímto způsobem se získá 4.2Ϊ g (výtěžek 98.7 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého a transparentního oleje.
n:s D= 1,5701
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm3:
625, 1 520, 1 460, 1 375.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:
1,38 až 2.05 (5H, multiplet); 2,31 až 3,40 (6H. multiplet): 4.80 až 4.86 (1H, multiplet);
7,44 až 7,54 (3H, multiplet); 7,93 až 7,99 (2H, multiplet).
Příklad 10
4-chlor-3-(3-chinuklidinyioxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid
Roztok obsahující 2,12 g 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazolu (připraveného způsobem popsaným v Příkladu 9) ve 20 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,1 ml 4N-HC1 v dioxanu a výsledná směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje destilací za sníženého tlaku a získá se pevný zbytek, který' se podrobí rekrystalizaci z ethanolu. Získá se tak 2,35 g (výtěžek 96,1 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 235 °C až 237 °C (s rozkladem).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:
627, 1 522, 1 450,1 421.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm: 1,81 až 2,56 (5H, multiplet); 3,16 až 3,79 (6H, multiplet); 5.08 až 5,14 (1H, multiplet);
7,59 až 7,65 (3H, multiplet); 7,90 až 7,95 (2H, multiplet).
-30CZ 284343 B6
Příklad 11
5-chlor-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol
Roztok obsahující 1,53 g (13,3 mmolů) 4-hydroxy-l-methylpiperidinu v 25 ml dimethylformamidu se ochladí na 5 °C v dusíkové atmosféře. K roztoku se přidá 0,58 g (13,3 mmolů) hydridu sodného (jako 55%ní - hmotnostní díly - disperze v minerálním oleji) a roztok se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 5 °C a pak se k ní přidá 2,50 g (tj. 13.3 mmolů) 3,5-dichlor-l,2-benzisoxazolu; výsledná směs se pak míchá při teplotě 5 °C po dobu 30 minut při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Na konci této doby se směs vylije do ledové vody (směsi vody s ledem) a poté se dvakrát extrahuje, pokaždé 50 ml octanu ethylnatého. Ethylacetatová vrstva se pak separuje a promývá 100 ml 10%ního (vv/v - tedy hmotnostní díly na objemové) vodného roztoku chloridu sodného; pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se oddělí z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla. Tento postup poskytne 2,38 g (výtěžek 67,00 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 55 °C až 56 °C.
Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm
535. 1 470, I 440. 1 360, 1 310.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:
1,73 až 3.00 (8H, multiplet); 2.32 (3H, singlet); 4,92 (1H, ztrojený dublet, J = 13,5; 9,0 & 4.5 Hz); 7,30 až 7.76 (3H, multiplet).
Příklad 12
5-chlor-3-(l-methyI-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Roztok obsahující 2,20 g (8.24 mmolů) 5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazolu (připraveného tak jak bylo popsáno v Příkladu 11) ve 20 ml ethanolu se ochladí na teplotu 5 °C. K chlazenému roztoku se po kapkách přidává 2,5 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo oddělí od reakční směsi destilací za sníženého tlaku. Takto získaný pevný zbytek se rekrystaluje z ethanolu a postup poskytne 2,47 (výtěžek 98.7 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvých tvarohovitých krystalů, tajících při teplotě 212 až 214 °C (s rozkladem).
Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“':
532, 1 471, 1 440. 1 311.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:
2,06 až 2,43 (4H, multiplet); 2,78 (3H, singlet); 2,90 až 3,63 (4H, multiplet);
5,16 (IH, multiplet); 7,66 až 8,03 (3H, multiplet).
Příklady 13 až 108
Pomocí způsobů metod, které byly popsány v Příkladech 1 až 12, byly připraveny sloučeniny, které dále následují.
-31 CZ 284343 B6
Příklad 13 (+)-4-chlor-5-fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol) n24 D= 1,6290 [a]24 D = +8,4° (c = 1.0, CHCh).
Příklad 14 (-)—4-chlor-5-fenyl-3-(3—chinuklidinyloxy)isoxazol n24 D= 1,6290 [a]24 D = -8,5° (c = 1,0, CHC13).
Příklad 15 (+)-4-chlor-5-fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 250 až 255 °C (s rozkladem) [a]2fy = +33,3° (c = 1.0. H;O).
Příklad 16 (-)-4-chlor-5-fenyl-3-(3—chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 250 ZC až 255 °C (s rozkladem) [a]24 D = -33,5° (c= 1.0. H;O).
Příklad 17
5-chlor-3-(4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 253 °C až 256 °C (s rozkladem).
Příklad 18
5-methyl-3—(3-chinuklidinvloxy)isoxazol
Taje při teplotě +52 'C až -53 °C.
Příklad 19
5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 207 3C až 209 °C (s rozkladem).
-32CZ 284343 B6
Příklad 20
5-methyl-3-(4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 209 °C až 211 °C (s rozkladem).
Příklad 21
5-(3-pyridyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 250 °C až 253 °C (s rozkladem).
Příklad 22
3- ( l-methyl-4-piperidyloxy)-5-(3-pyridyl)isoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 217 °C až 220 °C (s rozkladem).
Přiklad 23
4- chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy}-5-fenylisoxazol n28 D= 1,5579.
Příklad 24
4- chlor-3-(l-methy!-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol
Taje při teplotě 43 °C až 44 °C.
Příklad 25
5- fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol n28 D= 1,5734.
Příklad 26
3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol n28 D= 1,5612.
- CZ 284343 B6
Příklad 27
3- (l-methyl-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol
Taje při teplotě 70,5 °C až 71,5 °C.
Příklad 28
5-(p-chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 81 °C až 83 °C.
Příklad 29
5-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)isoxazol n2S D = 1,5645.
Příklad 30
5—(p-chlorfenyl)-3-( 1 -methyl-4-piperidyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 122 °C až 123 °C.
Příklad 31
4- chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 101 °C až 102 °C.
Příklad 32
4- chlor-3-(l-methyl—4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 192 °C až 193 °C (s rozkladem).
Příklad 33
5- fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).
-34CZ 284343 B6
Příklad 34 (l-methyl-3-piperidyloxy)-5-feny lisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 189 °C až 190 °C.
Příklad 35 (l-methyl-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 210 °C až 212 °C (s rozkladem).
Příklad 36
5-(p-chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 227 °C až 229 °C (s rozkladem).
Příklad 37
5-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 215 °C až 217 °C (s rozkladem).
Příklad 38
5-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl—l-piperidyloxy)isoxazol hy drochlorid
Taje při teplotě 209 °C až 211 °C (s rozkladem).
Příklad 39
4.5- dimethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol n26 D= 1,5332.
Příklad 40
4.5- dimethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n26 D= 1,5437.
-35 CZ 284343 B6
Příklad 41
5-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 71 °C až 72 °C.
Příklad 42
5-ethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n26 D= 1,5612.
Příklad 43
5-isopropyl-3-(3-chinukIidinyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 75 °C až 76 °C
Příklad 44
5-isopropy 1-3-(1-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5634
Příklad 45
4-chlor-5-ethy 1-3-( 1 -methyl—l—piperidyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 78 °C až 80 °C.
Příklad 46
4-chlor-5-ethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5802.
Příklad 47
4-chlor-5-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 81 °C až 83 °C.
-36CZ 284343 B6
Příklad 48
4- chlor-5-isopropy 1-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5724.
Příklad 49
5- methy 1-3-( 1 -methyl—L-piperidyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 39 °C až 40 °C.
Příklad 50
4-chlor-5-methyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 30 °C až 31 °C.
Příklad 51
3- (l-methy[-4-piperidyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 40 °C až 40,5 °C.
Příklad 52
4— chior-3-( 1-methyl—l-piperidyloxyjisoxazol n26 D= 1,6340.
Příklad 53
4-fluor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
Taje při teplotě 40 °C až 41 °C.
Příklad 54
4,5-dimethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 212 °C až 214 °C (s rozkladem).
-37CZ 284343 B6
Příklad 55
4,5-dimethy 1-3-( 1-methylů—piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 219 °C až 222 °C (s rozkladem).
Příklad 56
5-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 211 až 213 °C (s rozkladem).
Příklad 57
5—ethyl—3—(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 184 °C až 186 °C (s rozkladem).
Příklad 58
5-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 210 °C až 212 °C (s rozkladem).
Příklad 59
5-isopropy 1-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 196 °C až 198 °C (s rozkladem).
Příklad 60
4-chlor-5-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 219 °C až 222 °C (s rozkladem).
Příklad 61
4—chlor-5-ethyl-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 211 °C až 214 °C (s rozkladem).
-38CZ 284343 B6
Příklad 62
4—chlor-5-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 213 °C až 216 °C (s rozkladem).
Příklad 63
4— ch!or-5-isopropyl-3-(l-methyl—4—piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 209 °C až 212 °C (s rozkladem).
Příklad 64
5- methyl-3-( 1-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 198 °C až 200 °C (s rozkladem).
Příklad 65
4-chlor-5-methyl-3-(l-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 211 °C až 214 °C (s rozkladem).
Příklad 66
3- (l-methy 1-4-piperidyioxy)isoxazol fumarat
Taje při teplotě 148 °C až 150 °C (s rozkladem).
Příklad 67
4- chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 201 °C až 204 °C (s rozkladem).
Příklad 68
4-fluor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 200 °C až 203 °C (s rozkladem).
-39CZ 284343 B6
Příklad 69
3-( l-methyl^t-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 67 °C až 68 °C.
Příklad 70
6—chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 73,5 °C až 74,5 °C.
Příklad 71
6-ch 1 o r—3—(1 -methy 1-3-p iperidy loxy)-1,2-benzisoxazo 1
Taje při teplotě 64 °C až 65 °C.
Příklad 72
6- chlor-3-( 1-methyl—4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol Taje při teplotě 106,5 °C až 107,5 °C.
Příklad 73
7- chlor-3-(3-chinuklidinyioxy)-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 63 °C až 64 °C.
Příklad 74
7-chlor-3-( l-methyI-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol Taje při teplotě 74 °C až 75 °C.
Příklad 75
5-methoxy-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 85 °C až 86 °C.
-40CZ 284343 B6
Příklad 76
5-methoxy-3-( 1 -methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol n26 D= 1,5390.
Příklad 77
5-fluor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 90 °C až 91 °C.
Příklad 78
5-fluor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-],2-benzisoxazol
Taje při teplotě 83 °C až 84 °C.
Příklad 79
5-chlor-3-( 1-ethy l-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 62 °C až 63 °C.
Příklad 80
5-chlor-3-( 1-propy 1-4-piperidyloxy )-l ,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 71 °C až 72 °C.
Příklad 81
5-chlor-3-( 1-isobuty 1-4-piperidyloxy )-l ,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 76 °C až 77 °C.
Příklad 82
5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy}-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 94 °C až 95 °C.
-41 CZ 284343 B6
Příklad 83
5-methyl-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 87 °C až 88 °C.
Příklad 84
5-ch lor-3-( 1-methy 1-3-p iperidyloxy)-1,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 61 °C až 62 °C.
Příklad 85
5-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 69 °C až 70 °C.
Příklad 86
5- ch lor-3-(4-p i peridy I oxy)-1,2-benzisoxazol
Taje při teplotě 81 °C až 82 °C.
Příklad 87
3-(l-methy 1—4—piperidyloxy)-!,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 197 °C až 199 °C (s rozkladem).
Příklad 88
6- chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l .2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 237 °C až 239 °C (s rozkladem).
Příklad 89
6-chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 213 °C až 215 °C (s rozkladem).
-42CZ 284343 B6
Příklad 90
6- chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).
Příklad 91
7- chlor-3-(3-chinukIidinyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 251 °C až 253 °C (s rozkladem).
Příklad 92
7-chlor-3-( l-methyl^l-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).
Příklad 93
5-methoxy-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 245 QC až 247 °C (s rozkladem).
Příklad 94
5-methoxy-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 225 °C až 227 °C (s rozkladem).
Příklad 95
5-fluor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 231 °C až 233 °C (s rozkladem).
Příklad 96
5-fluor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 234 °C až 236 °C (s rozkladem).
-43 CZ 284343 B6
Příklad 97
5-chlor-3-(l-ethyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 186 °C až 188 °C (s rozkladem).
Příklad 98
5-chlor-3-(l-propyl-4—piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 226 °C až 228 °C (s rozkladem).
Příklad 99
5-chlor-3-(l-isobutyl-4~-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 215 °C až 217 °C (s rozkladem).
Příklad 100
5-methy 1—3—(3—c h i nukl id iny loxy)-1,2-benzisoxazol hydroch lorid
Taje při teplotě 262 °C až 264 °C (s rozkladem).
Příklad 101
5-methyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 233 °C až 235 °C (s rozkladem).
Příklad 102
5-chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 204 °C až 206 °C (s rozkladem).
Příklad 103
5-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 269 °C až 271 °C (s rozkladem).
-44CZ 284343 B6
Příklad 104
3-( 1-methy 1-3-( l-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 188 °C až 190 °C (s rozkladem).
Příklad 105
3- (3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 248 °C až 250 °C (s rozkladem).
Příklad 106
4— chlor-5-fenyl-3-(3-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 111 °C až 113 °C.
Přiklad 107
3-(3-chinuklidinyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochlorid
Taje při teplotě 240 °C až 242 °C (s rozkladem).
Příklad 108
3- (l-methylpiperidyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochlorid
Taje při 216 °C až 218 °C (s rozkladem).
Příklad 109
4- chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol
6,99 g (40,2 mmolů) diethyldiazokarboxylatu se po kapkách přidává k roztoku, který je tvořen 10,54 g (40,2 mmoly) trifenylfosfanu ve 150 ml tetrahydrofuranu, který se mezitím chladí na teplotu 0 °C až 10 °C a výsledná směs se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se přidá 5,10 g (40,2 mmolů) 3-chinuklidinolu a směs se míchá při teplotě 0 °C až 5 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek (tj. zbytek po destilaci) se dále čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla; získá se takto 3,90 g (výtěžek 50,9 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 68 °C až 69 °C.
Elementární analýza:
Počítáno pro CioH^NjCLCl:
C,52,52 %; H, 5,73 %; N, 12,25 %; Cl, 15,51 %.
Nalezeno: C,52,28 %; H, 5,61 %; N, 12,21 %, Cl, 15,49 %.
-45 CZ 284343 B6
Infračervené absorpční spektrum (KBr), vmax cm :
582, 1 514, 1 418.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,36 až 2,00 (4H, multiplet); 2,27 až 2,33 (1H, multiplet); 2,68 až 3,05 (5H, multiplet);
3.27 až 3,36 (1H, multiplet); 4,74 až 4,80 (1H, multiplet); 8,18 (1H, singlet).
Příklad 110
4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid
3,00 ml (12,0 mmolů) roztoku 1N-HC1 v dioxanu se po kapkách přidává k roztoku obsahujícímu 2,29 g (10,0 mmolů) 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxalu (připraveného podle popisu v Příkladu 109) ve 20 ml ethanolu, který se mezitím chladí na teplotu 5 °C; směs se pak míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a pevný zbytek po destilaci se rekrystalizuje z isopropanolu a takto se získá 2.40 g (výtěžek 90,4 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 235 °C až 238 °C (s rozkladem).
Elementární analýza:
Počítáno pro QoHuNjCTCb:
C, 45,30 %; H, 5,32%; N, 10,57 %; Cl, 26,74 %. Nalezeno: C, 44.55 %; H, 5,37%; N, 10,44 %; Cl, 26,45 %.
Infračervené absorpční spektrum (KBr), vmax cm'1:
590, 1 513, 1 484, 1 455, 1 422.
Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1.87 až 2.39 (4H, multiplet); 2.68 až 2,75 (1H. multiplet). J = 0.97 Hz);
3.28 až 3,58 (5H, multiplet); 3,76 až 3,86 (1H, multiplet); 5,13 až 5,19 (1H. multiplet);
8,56 (1H, singlet).
Formulace 1
Tobolky (želatinové)
5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid 10,0mg laktosa 153,6mg kukuřičný škrob 100,0mg stearat hořečnatv 1,4mg celkem 280,0 mg
Uvedené sloučeniny v práškovém stavu se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard; mesh = počet ok najeden angl. palec) a 280 mg takto Uvedené sloučeniny v práškovém stavu se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard; mesh = počet ok na jeden angl. palec) a 280 mg takto získaného prášku se plní do želatinových tobolek No. 3.
-46CZ 284343 B6
Formulace 2
Prášky
Prášek připravený podle popisu ve Formulaci 1 se lisuje do tablet, z nichž každá obsahuje 120 mg, za použití běžných tabletovacích strojů.
Formulace 3
Tobolky (želatinové)
3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid 10,0mg laktosa 153,6mg kukuřičný škrob 100,0mg stearat hořečnatý 1,4mg celkem 280,0 mg
Práškovité výše uvedené sloučeniny se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard;) mesh = počet ok na jeden angl. palec) a 280 mg takto získaného prášku se plní do želatinových tobolek No. 3.
Formulace 4
Prášky
Prášek připravený podle popisu ve Formulaci 3 se lisuje do tablet, z nichž každá obsahuje 120 mg, za použití běžného tabletovacího stroje.
Pokus 1
Test na vazebnost muskarinových receptorů
Membránová frakce připravená z mozkové kůry kry s se přidá k testované sloučenině dohromady s 3H-oxotremorinem-M (na finální koncentraci 3-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 60 minut. Na konci této doby se směs filtruje přes filtrační papír. 3H radioaktivita vázaná na membránu, která zůstane na filtračním papíru, se určuje detektorem s kapalným scintilátorem.
Protože sloučenina, která se váže na muskarinové receptory, bude místo 3H-oxotremorinu-M. prokáže se větší muskarinová vazební aktivita nižší radioaktivitou v membráně, zbylé na filtračním papíře. Koncentrace testované sloučeniny, která má nižší 3H radioaktivitu po 50 % (IC5o) se bere jako index schopnosti vázat muskarinový receptor testované sloučeniny a uvádí se v Tabulce 5 v dalším textu.
Test na selektivní vazebnost na receptory Mi
Membránová frakce připravená z mozkové kůry krys (která je bohatá na receptory Mt) se přidá k testované sloučenině spolu s 3H-pirenzepinem (až na konečnou koncentraci 1-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 60 minut. Mezitím se přidá membránová frakce, připravená ze srdce krys (kde převládají receptory M?) k testované sloučenině spolu s 3Hchinuklidinylbenzylatem (který kombinuje selektivně oba receptory Mi a M?, na konečnou koncentraci 0,12-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 120 minut. V každém z obou případů se na konci reakční doby filtruje reakční směs a zjišťuje se radioaktivita v podílu, zbylém na filtračním papíře podobným způsobem, který je popsán výše.
-47CZ 284343 B6
Výsledky jsou opět shrnuty v Tabulce 5, dále uvedené.
Testované sloučeniny jsou identifikovány v Tabulce 5 podle následujících kódů:
Al: 5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (sloučenina podle tohoto vynálezu, připravená podle popisu v Příkladu 12);
Bl: Oxotremorin, známý antagonista Mt, který má vzorec:
B2: RS-86, který má vzorec:
. HBr
B3: AF-102-B, který' má vzorec:
B4: Arekolin, který má vzorec:
Tabulka 5
| Sloučenina číslo | .. (ic30)__________________________________ | M: selektivita (b)/(a) | ||
| Oxo-M (mozková kůra) | Pirenzp (a) (mozková kůra) | QNB (b) (srdce) | ||
| Al | 2,2 | 1.9 | 41 | Ί' |
| Bl | 0,02 | 1.3 | 1,2 | 0.9 |
| B2 | 0,3 | 3,1 | 21 | 6,8 |
| B3 | 0,4 | 3.6 | 14 | 3.9 |
| B4 | 0,1 | 7,2 | 12 | 1.7 |
V Tabulce 5 je toto značení: Oxo-M znamená Ή-oxotremorin, Pirenzp znamená 3H-pirenzepin 35 a QNB znamená 3H-chinuklidinylbenzylát.
-48CZ 284343 B6
Pokus 2
Antireserpinový účinek
Uvažuje se takový účinek uklidnění, způsobený podáváním reserpinu nebo tetrabenazinu myším nebo krysám, který je podobný symptomům klinické deprese. Z různých farmakologických účinků, které mají tyto sloučeniny, se může velmi vhodně používat ptosis (tj. klesání horních očních víček) a pokles tělesné teploty jako indikace tohoto účinku. Jejich pomocí lze ukázat, která ze sloučenin inhibuje buď ptosis nebo snižování tělesné teploty a bude tedy aktivní také proti příznakům klinické deprese. Proto se mohou antireserpinové nebo antitetrabenazinové účinky používat v širokém měřítku po dlouhou dobu jako metoda stínění pro orientační zkoušku na antidepresiva. Pro vyhodnocení účinků sloučenin v tomto vy nálezu byl použit testový index antagonistického účinku testovaných sloučenin proti reserpinem indukované ptosis u myší.
Pro testování na zvířatech byli vybráni dospělí samečkové myší rodu ddY, ve věku 4 týdny a každé o váze od 22 g do 27 g. Tyto myši se rozdělí do skupin, v každé skupině po třech myších. Testovaná sloučenina se rozpustí nebo suspenzuje ve vhodném rozpouštědle (v jednom z fyziologických roztoků nebo v roztoku 0,5%ního CMC - tj. karboxymethylcelulosy) a podává se perorálně myším v testovaných skupinách v dávkách, které jsou specifikovány v následující Tabulce 6. Myším v kontrolní skupině se podávalo pouze rozpouštědlo bez aktivní sloučeniny, jinak byl způsob dávkování stejný. Bezprostředně po podáni se každé myši podkožně aplikuje 2 mg reserpinu najeden kg hmotnosti myši. Po uplynutí 90 minut se zjišťuje, do jaké míry se projeví klesání horních očních víček, jímž se charakterizuje stupeň ptosis - mvš se vezme z klece a pozoruje se tvar oka. Pro vyhodnocení výsledků byla označena myš, která nemá ptosis a má tedy normální kruhovitý tvar oka, počtem bodů 0, zatímco myši, u kterých se začíná projevovat ptosis, počtem bodů 1/3, 1/2 až 1, dále myš, u níž je ptosis více znatelná, počtem bodů 2/3, myš s lehce otevřenýma očima počtem bodů 2 a konečně myš, u níž je klesání horních očních víček úplné, počtem bodů 3. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.
Označené lahvičky se vzorky testovaných roztoků byly dále všechny označeny kódy, tak aby při podávání se nevycházelo ze známé koncentrace účinné látky, tedy bez ovlivnění tím, že se ví, kolik je v daném vzorku látky, odpovědné za předpokládaný účinek. Pro větší objektivitu se podávání provádělo v nahodilém pořadí, tak aby při něm neby lo známo, kolik se které myši podává účinného léku ale pouze kód, který mu náleží. Ze zjištěných bodů se počítá pro každou označenou dávku inhibiční rychlost podle následující rovnice:
celkový počet bodů skupiny vzorků
Inhibiční rychlost (%) = (1 - ------------------------------------ x 100) celkový počet bodů kontrolní skupiny
Při posuzování inhibičních rychlostí vypočtených z výsledků, byly označeny inhibiční ry chlosti které nebyly nižší než 71 % symbolem (+), které byly v rozmezí od 41 % do 70 % symbolem (±) a ty, které byly nižší než 40 % symbolem (-).
Sloučeniny, které byly použity pro testování, byly označeny těmito kódy:
A2: 4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 3);
A3: 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 4);
-49CZ 284343 B6
A4: 5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 19).
Tabulka 6 - Antagonistický účinek proti reserpinem indukované ptosis
| Sloučenina | Dávka (mg/kg) | Postup při podávání | Maximální inhibiční rychlost (%) | Symbol označení |
| A2 | 3 | perorální | 60 | + |
| A2 | 30 | perorální | 100 | + |
| A3 | 1 | perorální | 21 | - |
| A3 | 3 | perorální | 57 | + |
| A3 | 10 | perorální | 86 | + |
| A3 | 30 | perorální | 100 | + |
| A4 | 30 | perorální | 45 | + |
| A4 | 100 | perorální | 80 | + |
Pokus 3
Inhibice vzrůstu viskozity krve, vyplývající z mozkové ischemie
Jako testovaná zvířata byli použiti dospělí samečkové krys z rodu Wistar. Každé kry se se podává perorálně jeden roztok 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolhydrochloridu - tato sloučenina byla připravena podle popisu v Příkladu 4 - v suspenzi v 0,5 % CMC rozpouštědle nebo samotné rozpouštědlo. Bezprostředně po podání se intraperitoneálně aplikuje 40 mg/kg fenobarbitalu pro lokální umrtvení. Krysa je fixována ve hřbetní poloze a z jednoho místa krční tepny se odebere 0,6 ml vzorku krve. Viskozita každého vzorku se měří pomocí viskozimetru Biorheolyzer, což je obchodní název výrobku firmy Tokyo Keiki, při smykových hodnotách 37,5/sec. 75/sec, 150/sec a 375/sec. Z jiného místa se pak odebere další vzorek krve o objemu 0,5 ml a jeho viskozita se měří stejným způsobem.
Po odebrání prvních dvou vzorků se tepny na obou místech každého zvířete podvážou. Jednu hodinu po podvázání se v případě kontrolních zvířat, kterým se podávalo pouze rozpouštědlo, zvýší viskozita krve přibližně o 5 % až o 20 % u každé smykové rychlosti; pomalejší smykové rychlosti odpovídá vyšší viskozita. V případě zvířat, jimž se podává sloučenina podle vynálezu, se však u každé smykové rychlosti zvýšení výrazně inhibuje.
Sloučeniny podle vynálezu tedy projevují schopnost zlepšovat viskozitu krve a proto lze očekávat i zlepšení mikrocirkulace v případech mrtvice.
Pokus 4
Výzkum vazebnosti 5-HT3 receptorů
Membránová frakce, připravená z mozkové kůry krys, se inkubuje s testovanou sloučeninou a s 3H-GR65630 na finální koncentraci 1-nM, jako ligand k receptorům 5-HT3, při teplotě 37 °C po dobu 45 minut. Na konci této doby se vzorky reakční směsi přefiltrují. Radioaktivita Ή, která je zjištěná na filtračním papíře, se určuje pomocí scintilační sondy jako v příkladu 1, kde šlo o detektor s kapalným scintilátorem. Nespecifická vazebnost se určuje ondansetronem (ÍCÚM). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 7, z níž je patrné, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na receptory 5-HT3 tak potenciálně jako ondansetron.
-50CZ 284343 B6
Sloučeniny, použité pro testování, byly označeny následujícími kódy:
A5: 4—chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 10);
A6: 5-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol (připravený podle popisu v Příkladu 85);
A7: 5-(2~chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (hydrochlorid sloučeniny připravené podle popisu v Příkladu 28);
A8: 4-chlor-5-fenyl-3-(3-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 106);
A9: 3-(3-chinuklidinyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 107);
B5: ondansetron.
Tabulka 7
| Sloučenina | IC50 (x 10“'M) |
| A5 | 2,2 |
| A6 | 1.8 |
| A7 | 3,2 |
| A8 | 2.6 |
| A9 | 1,5 |
| B5 | 2J |
Pokus 5
Účinky na izolované ileum morčete
Ileum, což je dolní část tenkého střeva, morčete se zavěsí do Magnusova pohárku, naplněného Tyrodovým roztokem. Určuje se kontraktilní síla, kterou vynakládá ileum na aplikaci selektivního 5-HT3 antagonisty, 2-methyl-5-HT, a to za pomoci isometrického převodníku. Do lázně se potom přidá testovaná sloučenina a měří se opět kontraktilní síla 30 minut po přidání. Počítá se inhibiční rychlost na kontraktilní sílu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 8, ze které je patrno, že sloučenina podle vynálezu, 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazolhydrochlorid (sloučenina A5) je tak silný antagonista, jako ondansetron.
Tabulka 8
| Sloučenina | Koncentrace (M) | Inhibice (%) |
| A5 | ΙΟ-6 | 82 |
| B5 | 10-6 | 79 |
-51 CZ 284343 B6
Pokus 6
Akutní toxicita
Každá ze sloučenin v Příkladech 3 a 4 se suspenzuje v 0,5%ním roztoku CMC a podává se myším v množství, které je dostatečné, aby použitá dávka aktivní sloučeniny dosáhla 75 mg/kg. Myši byly pozorovány po dobu pěti dnů a během této doby nezahynula žádná z pozorovaných myší, ani se u myší neprojevovaly nepříznivé symptomy.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny, uvedené ve vynálezu a připravené způsobem podle vynálezu, jsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu jako farmaceutické preparáty, vhodné pro léčbu a prevenci některých zdravotních poruch a zejména pro poruchy vnímání, senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci.
Claims (49)
- Oblast technikyVynález se týká série nových piperidyloxyisoxazolových a chinuklidinyloxyisoxazolových derivátů, které mají použití při léčbě a preventivní ochraně před různými zdravotními poruchami, zvláště senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci. Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu a prevenci takových zdravotních poruch. Dále poskytuje způsoby přípravy uvedených derivátů.Dosavadní stav technikyV posledních letech značně vzrostl počet starších lidí v populaci a odpovídající měrou také stoupal počet nemocí a zdravotních poruch, které souvisí se stářím. Nejvíce zřetelný by l vzestup u senile dementia (stařecké sešlosti), včetně Alzheimerovy nemoci. Senile dementi je vážný a rostoucí problém v nynějším světě, který' může být příčinou mnohých komplikací, potíží a nesnází nejen pro toho, kdo jí trpí, ale také pro jeho příbuzné a blízké a pro ty, kteří mají za nemocného zodpovědnost. Proto se značná část vědeckých výzkumů zaměřila na pokusy, jak vy léčit nebo zmírnit zdravotní potíže tohoto charakteru. Zejména Alzheimerova nemoc, při níž se projevují problémy pacienta již v raném stádiu, je příčinou mnohých potíží a bolestí. Poněvadž příčiny senile dementia a Alzheimerovy nemoci dosud nejsou známé, je obtížné vyvinout spolehlivou léčbu; celkově spolehlivá je zatím pouze léčba, spočívající ve zmírňování příznaků.Je známo, že u pacientů, trpících nemocí senile dementia, se tato nemoc charakteristicky projevuje zmenšením mozkové mikrocirkulace a poklesem mozkového metabolismu, což společně vede k poruše vnímání. Rané stádium senile dementia je obecně doprovázeno depresemi a úleva od těchto depresí by vedla ke zlepšení způsobu života trpícího.Acetylcholin je chemický mediátor. který- má širokou oblast působnosti v těle a významně zasahuje do činnosti a funkcí organismu, jak prokázaly výsledky pozorování u velkého počtu nemocí. U pacientů, trpících nemocí senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci, byla zjištěna porucha biosyntézy v mozku; avšak právě u takových pacientů může být sice funkce receptorů pro acetylcholin v mozku určitým způsobem ovlivněna, ale přesto mohou být stále ještě dostatečně funkční. Receptory pro acetylcholin, které jsou umístěné v pre-synaptických zakončeních v mozku se označují receptory M2, zatímco receptory, které jsou umístěny v postsynaptických mozkových blánách jsou receptory M, a M3. Receptory M2 jsou bohaté na pře- a post-synapsi srdce, zatímco mnoho receptorů M[ je umístěno v mozkové kůře a v hippocampu v mozku, kde hrají důležitou roli v paměti a schopnosti poznávání. Proto pokud mohou být receptory Mi stimulovány v průběhu raných stádií vývoje dementia, je možné zmírnění symptomů dementia a tedy i zabránění dalšímu rozvoji nemoci. Bylo bv však třeba, aby činidlo, vyvinuté ke stimulování receptorů Mt, zároveň odpovídajícím způsobem nestimulovalo receptory M2. Receptory M2 totiž inhibují vylučování acetylcholinu a tak mohou omezit na minimum vedlejší účinky, vyvolávané při stimulaci srdeční činnosti.Nyní byla objevena řada nových derivátů piperidyloxyisoxazolu a chinuklidinyloxyisoxazolu, u nichž bylo zjištěno, že se selektivně vážou na receptory M|, zatímco vazebnost na receptory M2 je daleko menší a proto jsou, jak bylo výše vysvětleno, významné pro léčbu a prevenci senile dementia. včetně Alzheimerovy nemoci.Podstata vynálezuPřekvapivé bylo zjištěno, že sloučeniny, uvedené v tomto vynálezu, se také vážou na receptory5-HT3 a tím porušují jejich aktivitu. Protože je známo, že látky působící proti účinku 5-HT3, jsou aktivní v působení proti úzkostlivosti, depresím a duševním poruchám, lze také očekávat u sloučenin podle tohoto vynálezu mnohem význačnější uplatnění při léčbě pacientů s poruchami vnímání a poznávání, zvláště při úzkostlivosti, depresích a duševních poruchách.Již dříve popsali autoři tohoto vynálezu a jejich spolupracovníci velké množství isoxazolových derivátů a jejich použití při léčbě a prevenci velkého počtu rozmanitých nemocí a zdravotních poruch, včetně poruch cerebrovaskulámích, jako centrálně působící svalové relaxanty a jako antidepresiva. Strukturálně nejtěsnější sloučeniny uvádí poprvé USA patent Application Seriál No. 07/620 843; jsou to sloučeniny vzorce:O- CH2- CH- CH2- NOHR'R' ve kterém každý ze symbolů R znamená různé skupiny a atomy a symboly R' mohou znamenat různé organické skupiny, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému mohou být vázány, mohou znamenat heterocv kličkou skupinu, včetně piperidylové skupiny. Tylo již popsané sloučeniny se liší od sloučenin, které uvádí tento vynález, v tom, že piperidylová skupina, reprezentovaná zde jako skupina -NR'R’ je nezbytně vázána na zbytek molekuly přes atom dusíku a, což je nejdůležitější, ve sloučenině je přítomna skupina, kterou vystihuje vzorec:-CH2-CH-CH2OH o níž se dosud předpokládalo, že je základem požadovaného účinku, a která úplně chybí ve sloučeninách podle tohoto vynálezu.Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy řady nových sloučenin, které mohou být velmi významné pro léčbu a prevenci nemoci senile dementia. včetně Alzheimerovy nemoci.Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin, u nichž lze zaručit obecnější použití při léčení a prevenci takových zdravotních poruch, při nichž je obecně porušena schopnost vnímání.Další předměty vynálezu a jeho výhody se stanou zřejmými během popisu vynálezu.Sloučeniny podle tohoto vynálezu vystihuje vzorec (I): (I),-2CZ 284343 B6 kde R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, R2 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku; fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo která je substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů (a), která bude dále definována; nebo heterocyklická skupina mající pět nebo šest atomů v kruhu, v níž je jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny, sestávající zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina bývá nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze skupiny substituentů (a), která bude dále definována; nebo dohromady tvoří R1 a R2 skupinu o vzorci:-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém jsou R4, R’, R6 a R7 nezávisle vy brány ze skupiny, kterou tvoří: atomy vodíku; atomy halogenů: alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; halogenmethylové skupiny; alkyiaminové skupiny mající jeden až čtyři atomy uhlíku; dialkylaminové skupiny ve kterých má každá z alkylových skupin od jednoho do čtyř atomů uhlíku; hydroxylové skupiny; nitroskupiny; alifatické acylaminoskupiny mající od dvou do čtyř atomů uhlíku; a aminoskupinv. Konečně R3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinu.Substituenty (a):halogenové atomy: alkylové skupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku; alkoxyskupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku; alkyiaminové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku; dialkylaminové skupiny, ve kterých má každá z alkylových skupin od jednoho do čtyř atomů uhlíku; nitroskupiny: aminoskupinv: dále též jejich farmaceuticky přijatelné soli.Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu a prevenci poruch schopnosti vnímání, které obsahují účinné množství alespoň jedné účinné látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným pevným nosičem, většinou ve formě prášku, nebo rozpouštědlem, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vy brána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (1) a jejich soli, jak byla právě definována v předchozí části.Vynález dále poskytuje způsob pro léčbu nebo prevenci poruch schopnosti vnímání, zvláště úzkostlivosti, deprese a psychózy u savců a též i lidí, zahrnující podávání léků těmto savcům a to účinného množství alespoň jedné účinné látky, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, jak byla tato skupina definována v předchozí části.Vynález ještě dále poskytuje způsob pro léčení nebo prevenci senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci, u savců a to i u lidí, zahrnující podávání léků těmto savcům a to účinného množství alespoň jedné účinné látky, vyznačující se tím, že tato účinná látka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, jak byla tato skupina definována v předchozí části.Vynález rovněž poskytuje způsoby pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, které zde budou dále podrobněji popsány.Znamená-li ve sloučeninách pole tohoto vynálezu R1 atom halogenu, pak jím může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a výhodou atom fluoru, chrómu nebo bromu.Znamená-li R1 a/nebo R2 alkylovou skupinu, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, může to byt přímý nebo rozvětvený řetězec tvořený jedním až šesti atomy uhlíku, s výhodou jedním až čtyřmi atomy uhlíku; například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl,-3 CZ 284343 B6 terc.butyl, pentyl, isopentyl. neopentyl, hexyl a isohexyl. Mezi nimi jsou výhodné takové alkylové skupiny, které mají od jednoho do čtyř atomů uhlíku, s výhodou je to skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová a isobutylová a nejvíce je výhodná skupina methylová.Znamená-li R2 fenylovou skupinu, může to být skupina substituovaná nebo nesubstituovaná. Substituované skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty (a), definovanými v předcházejícím textu tohoto vynálezu a v dalším dokumentovanými. Tam, kde je skupina substituována, neplatí žádná zvláštní omezení pro počet substituentů, vyjma takových, které jsou dány počtem substituovatelných poloh a možnými stérickými omezeními, tj. pro fenylovou skupinu je maximum pět substituentů. Obecně se však za výhodné považuje, aby byl počet substituentů od jednoho do tří. Příklady takových substituentů zahrnují:- atomy halogenů, jako jsou atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu;- alkylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku, s výhodou mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, jako jsou methy lové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové a terc.butylové skupiny a nejvýhodnější je methylová skupina;- alkoxyskupiny mající jeden až šest atomů uhlíku, výhodněji jeden až čtyři atomy uhlíku a nejvýhodněji jeden nebo dva atomy uhlíku, takové jako jsou methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxv- skupiny a výhodná je skupina methoxylová;- alky laminoskupiny mající jeden až čtyři atomy uhlíku, jako jsou methylamino-, ethylamino-, propyiamino-, isopropylamino—, butylamino-, isobuty lamino-, sek.butylamino- a terc.butylamino-skupiny a výhodná je methylaminoskupina;- dialkylaminoskupiny, v nichž má každá alkylová skupina jeden až čtyři atomy uhlíku, jako dimethylamino-, diethy lamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, Nmethy l-N-ethylamino-. N-methyl-N-butylamino-, N-ethyl-N-propylamino- a N-ethyl-Nbuty laminoskupiny:- hydroxy lové skupiny, nitroskupiny a aminoskupiny.Jestliže R2 znamená heterocyklickou skupinu, má tato skupina pět až šest atomů v kruhu. Z těchto atomů je jeden až tři atomy vybrán ze skupiny , sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry . Tam, kde jsou tři heteroatomy, je výhodné, když alespoň jeden (výhodnější jsou však dva) může být atom dusíku a jeden nebo dva mohou být atomy dusíku, vodíku nebo síry (a pokud jsou dva, pak mohou být stejné nebo odlišné). Tam, kde jsou dva heteroatomy, mohou být buď stejné nebo odlišné ajsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku a síry, avšak výhodnější je, jestliže jeden je atom dusíku a další je atom dusíku, kyslíku nebo síry. Takové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované alespoň jedním - s výhodou jedním až třemi substituenty (a), definovanými a demonstrovanými v předchozím textu. Takové nenasycené skupiny jsou například: furyl-, thienyl-, pyrrol-, pyridy 1—, thiazoly1-, isothiazolyl-, oxazoly 1-, isoxazolyl-, imidazolyl- pyrazolyl-, pyranyl- pyrazinyl- pyridazinyl-, pyrimidiny 1-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrothienyl-, pyrrolidinyl-, thiazolidinyl-, imidazolidiny I-, imidazolinyl-, oxazolinyl- oxazolidinyl-, pyrazolidinyl-, piperazyl-, tetrahydropyrimidinyldihydropyridazinyl-, morfolinyl-, thiomorfolinyl-, pyrrolidonyl-, piperidonyl, 2H-pyrroly 1-, furazanyl- a pyrazolinyl-skupiny. Takovéto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou mít alespoň jeden substituent, vybraný ze skupiny, sestávající ze substituentů (a), definovaných a dokumentovaných v předchozí části textu.-4CZ 284343 B6Alternativně mohou R1 a R2 dohromady tvořit skupinu, která má obecný vzorec -CR4=CR5CR6=CR7-, kde význam R4, R3, R6 a R7 je uveden v předchozí části textu, tj. tvoří případně substituovaný benzenový kruh kondenzovaný do isoxazolového systému.Když R4, R3, R6 anebo R7 znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylaminoskupinu mající jeden až čtyři atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu, ve které má každá alkylová skupina jeden až čtyři atomy uhlíku, mohou to být například takové skupiny, jaké jsou uvedeny v příkladech výše a takové, jaké jsou uvedeny v substituentech (a).Když R4, R3, R6 nebo R7 znamenají halogenmethylovou skupinu, může to být například skupina chlormethylová, fluormethylová, brommethylová, jodomethylová, dichlormethylová, difluormethylová, dibrommethylová, dijodomethylová, trichlormethylová. trifluormethylová, tribrommethylová nebo trijodmethylová, přičemž je výhodná trifluormethylová skupina.Když R4, R3, R5 nebo R7 znamenají alifatickou acylaminoskupinu mající dva až čtyři atomy uhlíku, může to být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a výhodná je alkylaminoskupina; například acetamido-, propionamido-, butyramido-, isobutyramido-, akrylamido-, methakrylamido-, propioloylamino- a krotonylaminoskupina.R3 může znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou piperidylovou skupinu nebo nesubstituovanou chinuklidinvlovou skupinu, která je s výhodou vázána na isoxazolyloxvskupinu přes uhlíkový atom. V případě substituované piperidylové skupiny jsou substituenty vybrány ze skupiny, sestávající z alkylových skupin, majících jeden až šest uhlíkových atomů, s výhodou jeden až čtyři uhlíkové atomy, tak jak to bylo ukázáno v předchozí části, týkající se R1 a R2.Výhodné druhy sloučenin podle vynálezu jsou například tyto sloučeniny vzorce (I) ajejich soli:(A) R1 znamená: atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, mající jeden až tři atomy uhlíku.(B) R2 znamená: atom vodíku; alkylovou skupinu, mající jeden až tři atomy uhlíku; fenylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a') dále definovaných; nebo heterocyklická skupina, mající pět až šest atomů v kruhu, z nichž jeden až tři jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina bývá buď nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'), které jsou dále definovány;Substituenty fa'):atomy halogenů; alkylové skupina, mající jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxvskupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku; hydroxylové skupiny.(C) R1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém jsou R4, R3, Rb a R' nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku; atomů halogenů; alkylových skupin, majících jeden až tři atomy uhlíku; trifluormethylové skupiny; hydroxylové skupiny.(D) R3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu ve které je atom dusíku substituován alkylovou skupinou, mající jeden až šest atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinu.Z uvedených jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých jsou R1 a R takové, jak byly definovány v bodech (A) a (B) nebo v bodě (C), a R' takové, jak je definováno v bodě (D); tedy ve výše uvedených bodech.Výhodnější jsou podle vynálezu například takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých:(E) R1 znamená: atom vodíku nebo atom halogenu.(F) R‘ znamená; atom vodíku; fenylovou skupinu která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), které jsou níže definovány; nebo heterocyklickou skupinu, mající pět nebo šest atomů v kruhu, z nichž jeden až tři - s výhodou jeden nebo dva heteroatomy jsou vybrané ze skupiny, sestávající zheteroatomů dusíku, kyslíku a síry, uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), definovaných níže:Substituenty (a):atomy halogenů: alkoxyskupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku: a hydroxylové skupiny.(G) R' a R3 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7v němž R4, R\ R6 a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, sestávající z atomů vodíku, atomů halogenů a hydroxylových skupin.(H) R' znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituován alkylovou skupinou, mající jeden až šest atomů uhlíku nebo chinuklidiny lovou skupinu.Z uvedených sloučenin jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli, ve kterých mají R1 a R‘ takový význam, jak je uveden v bodech (E) a (F) nebo v bodě (G) a R3 má význam takový, jaký je uveden v bodu (H) výše.Příklady vhodných sloučenin podle vynálezu ukazují následující obecné vzorce (I-1) až (1-4), ve kterých jsou použité symboly, jejichž význam je uveden v Tabulce 1 až Tabulce 4, přičemž se Tabulka 1 vztahuje ke vzorci (I-1), Tabulka 2 se vztahuje ke vzorci (1-2) a tak dále. V Tabulce 1. kde benzisoxazolyloxyiová skupina může být vázána v poloze 2-, 3- nebo v poloze 4piperidinového kruhu, se tato poloha udává pomocí o-, m- nebo p-, takže například 2-isomer Sloučeniny č. 18 se zde udává jako Sloučenina č. 18o, dále například 3-isomer jako 18m a tak dále.Podobná konvence je použita v Tabulce 3. V těchto Tabulkách se používají následující zkratky:
Bu butyl Me methyl iBu isobutyl Ph fenyl sBu sek.butyl Pn pentyl tBu terč.butyl Pr propvl Et ethyl iPr isopropyl -6CZ 284343 B6Fur furyl Pyr pyridyl Hx hexyl Thi thienyl C- O-Z (1-1) (1-2) (1-3) (1-4) kde Z znamená:N-R6N-R6 (udává se event. jako p, m a o)Z' znamená:(udává se event. jako p a m) a Chin znamená chinuklidinylovou skupinu.Tabulka 1Sloučenina číslo R6 R2 R3 R4 R3 1-lo/m/p H H Cl H H l-2o/m/p Me H Cl H H l-3o/m/p H Cl H H H l-4o/m/p Me Cl H H H l-5o/m/p H H H Cl H l-óo/m/p Me H H Cl H l-7o/m/p H H H H Cl l-8o/m/p Me H H H Cl l-9o/m/p H Cl Cl H H l-10p/m/p Me Cl Cl H H 1-1 lo/m/p H Cl H Cl H l-12o/m/p Me Cl H Cl H l-13o/m/p H Cl H H Cl l-14o/m/p Me Cl H H Cl l-15o/m/p H H Cl Cl H l-16o/m/p Me H Cl Cl H l-17o/m/p H H Cl H Cl l-18o/m/p Me H Cl H Cl l-19o/m/p H H H Cl Cl l-20o/m/p Me H H Cl Cl 1-2lo/m/p H Cl Cl Cl H l-22o/m/p Me Cl Cl Cl H l-23o/m/p H Cl Cl H Cl l-24o/m/p Me Cl Cl H Cl l-25o/m/p H Cl H Cl Cl l-26o/m/p Me Cl H Cl Cl l-27o/m/p H H Cl Cl Cl l-28o/m/p Me H Cl Cl Cl l-29o/m/p H Cl Cl Cl Cl l-30o/m/p Me Cl Cl Cl Cl 1-3lo/m/p H H Br H H l-32o/m/p Me H Br H H l-33o/m/p H H F H H l-34o/m/p Me H F H H l-35o/m/p H H I H H l-36o/m/p Me H I H H l-37o/m/p H H OH H H -8CZ 284343 B6Tabulka 1 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R3 R4 R5 5 1-38o/m/p Me H OH H H l-39o/m/p H H OMe H H l-40o/m/p Me H OMe H H 1-4lo/m/p H H OEt H H l-42o/m/p Me H OEt H H 10 l-43o/m/p H H OPr H H 1—14o/m/p Me H OPr H H l-45o/m/p H H OiPr H H 1—46p/m/p Me H OiPr H H l-47o/m/p H H OBu H H 15 1—48o/m/p Me H OBu H H l-49o/m/p H H OiBu H H l-50o/m/p Me H OiBu H H 1-5lo/m/p H H OsBu H H l-52o/m/p Me H OsBu H H 20 l-53o/m/p H H OtBu H H l-54p/m/p Me H OtBu H H l-55o/m/p H H Me H H l-56o/m/p Me H Me H H 1 -5 7o/m/p H H Et H H 25 l-58o/m/p Me H Et H H l-59o/m/p H H Pr H H l-60o/m/p Me H Pr H H 1-6lo/m/p H H iPr H H l-62o/m/p Me H iPr H H 30 l-63o/m/p H H Bu H H l-64o/m/p Me H Bu H H l-65o/m/p H H iBu H H l-66o/m/p Me H iBu H H l-67o/m/p H H sBu H H 35 l-68o/m/p Me H sBu H H l-69o/m/p H H tBu H H l-70o/m/p Me H tBu H H 1-7lo/m/p H H NH? H H l-72o/m/p Me H NH, H H 40 l-73o/m/p H H NHMe H H l-74o/m/p Me H NHMe H H l-75o/m/p H H NHEt H H l-76o/m/p Me H NHEt H H l-77o/m/p H H NHPr H H 45 l-78o/m/p Me H NHPr H H l-79o/m/p H H NHiPr H H l-80o/m/p Me H NHiPr H H 1-8lo/m/p H H NHBu H H l-82o/m/p Me H NHBu H H 50 l-83o/m/p H H NHiBu H H l-84o/m/p Me H NHiBu H H l-85o/m/p H H NHsBu H H l-86o/m/p Me H NHsBu H H l-87o/m/p H H NHtBu H H -9CZ 284343 B6Tabulka 1 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R3 R4 R5 5 l-88o/m/p Me H NHtBu H H l-89o/m/p H H cf3 H H l-90o/m/p Me H cf3 H H l-91o/m/p Et H Cl H H l-92o/m/p Et H Br H H 10 l-93o/m/p Et H OH H H I-94o/m/p Et H OMe H H l-95o/m/p Et H OEt H H l-96p/m/p Et H Me H H l-97o/m/g Et H Pr H H 15 l-98o/m/p Et H Bu H H l-99o/m/p Et H nh2 H H l-100p/rn/p Et H NHMe H H l-lOlo/rn/g Et H HNEt H H l-102o/m/p Et H cf3 H H 20 l-103o/m/p Pr H Cl H H l-104o/m/p Pr H Br H H l-105o/m/g Pr H OH H H l-106o/m/p Pr H OMe H H 1-107p/m/p Pr H OEt H H 25 1—108o/rn/p Pr H Me H H l-109o/m/p Pr H Pr H H 1-1lOo/m/p Pr H Bu H H 1-11 lo/ni/p Pr H nh2 H H 1-112o/m/p Pr H NHMe H H 30 1-113o/m/p Pr H NHEt H H 1-114o/m/p Pr H cf3 H H 1-115o/m/p iPr H Cl H H 1-116o/rn/p iPr H Br H H 1-117o/m/p iPr H OH H H 35 l-l18o/m/p iPr H OMe H H 1-119o/m/p iPr H Me H H l-l20o/m/p iPr H Pr H H l-121o/m/p iPr H NHMe H H l-122o/m/p iPr H NHEt H H 40 l-123o/m/p iPr H cf3 H H l-124p/m/p Bu H Cl H H 1-125p/rn/p Bu H Br H H l-126o/rn/p Bu H OH H H l-127o/m/p Bu H OMe H H 45 l-128o/m/p Bu H Me H H l-129o/m/E Bu H Pr H H l-130o/m/p Bu H NHMe H H l-131o/m/p Bu H NHEt H H l-132o/m/p Bu H cf3 H H 50 l-133o/m/p iBu H Cl H H l-134o/rn/p iBu H Br H H l-135p/m/p jBu H OMe H H l-136o/m/p ]Bu H Me H H l-137o/m/p iBu H NHEt H H - 10CZ 284343 B6Tabulka 1 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R3 R4 R5 l-138o/m/p iBu H cf3 H H l-139o/m/p sBu H Cl H H l-140o/m/p sBu H OMe H H l-141o/m/p tBu H Cl H H l-142o/m/p tBu H OMe H H l-143o/m/g Me H Cl Br H l-144o/m/p Me H Cl OMe H l-145o/m/p Me H Cl Me H l-146o/m/p Me H Cl NHMe H l-147o/m/g Me H Cl cf3 H l-148o/m/p Me H OMe H Me l-149o/m/g Me H OMe H NHMe l-150o/m/p Me H OMe H cf3 l-151o/m/g Me NHMe Me H H l-152o/m/p Me cf3 Me H H l-153o/m/g Me H NHMe H cf3 l-154o/m/p Me H NHMe H OMe l-155o/m/p Me OMe Cl Br H l-156o/m/p Me NHMe Cl Br H l-157o/m/p Me Me Cl Br H l-158o/m/p Me OMe Cl OMe OMe l-159o/m/g Me Me Cl NHMe NHMe l-160o/m/p Me Cl Cl Me Me l-161o/m/p H H NMe2 H H l-162o/m/p H H NEt, H H l-163o/m/p H H NO2 H H l-164o/m/p H H NHČOMe H H l-165o/m/g H H NHCOEt H H l-l66o/m/g H H NHCOPr H H l-167o/m/g H H NHCOBu H H l-168o/m/p H H NMePr H H Tabulka 2Sloučenina číslo R1 R2 2-1 H H 2-2 H Me 2-3 H Et 2-4 H Pr 2-5 H iPr 2-6 H Bu 2-7 H iBu 2-8 H sBu 2-9 H tBu 2-10 H E-CIPh 2-11 H p-FPh 2-12 H o-CIPh - 11 CZ 284343 B6Tabulka 2 - pokračováníSloučenina číslo R' R2 5 2-13 H p-MeOPh 2-14 H m-MeOPh 2-15 H o-MeOPh 2-16 H 3,4-diMeOPh 2-17 H p-HOPh 10 2-18 H p-NOjPh 2-19 H p-MeNHPh 2-20 Cl H 2-21 Cl Me 2-22 Cl Et 15 2-23 Cl Pr 2-24 Cl iPr 2-25 Cl Bu 2-26 Cl iBu 2-27 Cl sBu 20 2-28 Cl tBu 2-29 Cl p-CIPh 2-30 Cl p-FPh 2-31 Cl o-CIPh 2-32 Cl p-MeOPh 25 2-33 Cl m-MeOPh 2-34 Cl o-MeOPh 2-35 Cl 3,4-diMeOPh 2-36 Cl p-HOPh 2-37 Cl p-NO2Ph 30 2-38 Cl p-MeNHPh 2-39 Br H 2-40 Br Me 2-41 Br p-CIPh 2-42 F H 35 2-43 F Me 2-44 F p-CIPh 2-45 Me H 2^16 Me Me 2-47 Me Et 40 2-48 Me Pr 2—49 Me iPr 2-50 Me Bu 2-51 Me iBu 2-52 Me sBu 45 2-53 Me tBu 2-54 Me p-CIPh 2-55 Me rn-CIPh 2-56 Me p-FPh 2-57 Me p-MeOPh 50 2-58 Me m-MeOPh 2-59 Me o-MeOPh 2-60 Me 3,4-diMeOPh 2-61 Me p-HOPh 2-62 Me p-NO2Ph - 12CZ 284343 B6Tabulka 2 - pokračováníSloučenina číslo R1 R2 2-63 Me p-MeNHPh 2-64 Et H 2-65 Et Me 2-66 Et p-CIPh 2-67 Př H 2-68 Př Me 2-69 Pr p-CIPh 2-70 iPr H 2-71 iPr Me 2-72 iPr p-CIPh 2-73 Bu H 2-74 Bu Me 2-75 Bu p-CIPh 2-76 iBu H 2-77 iBu Me 2-78 iBu p-CIPh 2-79 sBu H 2-80 sBu Me 2-81 sBu p-CIPh 2-82 tBu H 2-83 tBu Me 2-84 tBu p-CIPh 2-85 Pn H 2-86 Pn Me 2-87 Pn Pr 2-88 Pn p-CIPh 2-89 Pn p-FPh 2-90 Pn £—MeOPh 2-91 Pn p-HOPh 2-92 Pn p-NO2Ph 2-93 Pn p-Me2N-Ph 2-94 Hx H 2-95 Hx Me 2-96 Hx p-CIPh 2-97 H 2-Thi 2-98 Cl 2-Thi 2-99 H 3-Pyr 2-100 Cl 3-Pyr 2-101 H 2-Fur 2-102 Cl 2-Fur 2-103 Cl p-HOPh 2-104 Cl m-HOPh 2-105 H p-HOPh 2-106 H m-HOPh 2-107 H Ph - 13 CZ 284343 B6Tabulka 3Sloučenina R4 číslo R6 R2 5 3-1 m/p H H H 3-2m/p H H Me 3-3 m/p H H Et 3—4m/p H H Pr 3-5m/p H H iPr 10 3-6 m/p H H Bu 3-7m/p H H iBu 3-8m/p H H sBu 3-9m/p_ H H Pn 3-10m/p H H Hx 15 3-1 lm/p H Me H 3-12m/p H Me Me 3—13 m/p H Me Et 3-14m/p H Me Pr 3-15m/p H Me iPr 20 3-l6rn/p H Me Bu 3—1 ~rn/p H Me iBu 3-18 m/p H Me sBu 3-19m/p H Me tBu 3-20m,p H Me Pn 25 3-2 lm/p H Me Hx 3-22m/p H Et Me 3-23m/p H Et Et 3-24m/p H Et Pr 3-2 5 m/p H Et iPr 30 3—26m/p H Pr Me 3-27m/p H Pr Et 3—2 8 m/p H Pr Pr 3-29m/p H Pr iPr 3-30m/p H iPr Me 35 3-31 m/p H iPr Et 3-32m/p H iPr Pr 3-33m/p H iPr iPr 3-34m/p H Bu Me 3-35m/p H Bu Et 40 3—3 6 m/p H Bu Pr 3-37m/p H Bu iPr 3-38m/p H iBu Me 3-39m/p H iBu Et 3-40m/p H iBu Pr 45 3-4 lm/p H iBu jPr 3-42m/p H sBu Me 3-43m/p H sBu Et 3-44m/p H sBu Pr 3-45m/p H sBu iPr 50 3^16m/p H tBu Me 3—4 7 m/p H tBu Et 3-48m/p H tBu Pr 3-49m/p H tBu iPr 3—50m/p H p-CIPh H - 14CZ 284343 B6Tabulka 3 - pokračováníSloučeninačíslo R6 R2 R4 5 3-51m/p H p-CIPh Me 3-52m/p H p-CIPh Et 3-53m/g H p—ClPh Pr 3-54m/p H p-CIPh ÍPr 3-55m/p H E-CIPh Bu 10 3-56m/p H p-CIPh iBu 3-57m/p H p-CIPh sBu 3-58m/p H p-CIPh tBu 3-59m/p H p-CIPh Pn 3-60m/p H p-CIPh Hx 15 3-61m/p H m-CIPh Me 3-62m/p H m-CIPh Et 3-63m/g H m-CIPh Pr 3-64m/p H m-CIPh ÍPr 3-65m/p H p-FPh Me 20 3-66m/g H p-FPh Et 3-67m/p H p-FPh Pr 3-68m/p H p-FPh ÍPr 3-69m/p H p-MeOPh Me 3-70m/p H p-MeOPh Et 25 3-71rn/p H p-MeOPh Pr 3-72m/'p H p-MeOPh ÍPr 3-73m/p H m-MeOPh Me 3-74rn/g H m-MeOPh Et 3-75m/p H m-MeOPh Pr 30 3-76m/p H m-MeOPh jPr 3-77m/p H 3.4-diMeOPh Me 3-78m/p H 3.4-diMeOPh Et 3-79m/p H 3.4-diMeOPh Pr 3-80m/p H 3.4-diMeOPh ÍPr 35 3-81m/g H p-HOPh Me 3-82m/p H p-HOPh Et 3-83m/p H p-HOPh Pr 3-84m/p H p-HOPh ÍPr 3-85rn/p H g-NOzPh Me 40 3-86m/p H p-MeNHPh Pr 3-87m/p Cl H H 3-88m/p Cl H Me 3-89m/p Cl H Et 3-90m/p Cl H Pr 45 3-91m/p Cl H ÍPr 3-92m/p Cl H Bu 3-93m/g Cl H jBu 3-94m/p Cl H sBu 3-95m/p Cl H Pn 50 3-96m/p Cl H Hx 3-97m/p Cl Me H 3-98m/p Cl Me Me 3-99m/p Cl Me Et 3-100m/E Cl Me Pr - 15 CZ 284343 B6Tabulka 3 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R4 5 3-101m/p Cl Me iPr 3-102m/p Cl Me Bu 3-103m/p Cl Me sBu 3-104m/p Cl Me tBu 3-105m/p Cl Me Pn 10 3-106m/p Cl Me Hx 3-107m/p Cl Et Me 3-l08rn/p Cl Et Et 3-109m/p Cl Et Pr 3-1 10m/p Cl Et iPr 15 3-11 lm/p Cl Pr Me 3-112m/p Cl Pr Et 3-113m/p Cl Pr Pr 3-114m/p Cl Pr iPr 3-115m/p Cl iPr Me 20 3-116m/p Cl iPr Et 3—i 17m/p Cl iPr Pr 3-118m/p Cl iPr iPr 3-119m/p Cl Bu Me 3-120m,p Cl Bu Et 25 3-12 lm/p Cl Bu Pr 3-122m/p Cl Bu iPr 3-123m/p Cl iBu Me 3-124m/p Cl iBu Et 3-125m/p Cl iBu Pr 30 3-126rn/p Cl iBu iPr 3-127m/p Cl sBu Me 3-128m/p Cl sBu Et 3-129m/p Cl sBu Pr 3-130m/p Cl sBu iPr 35 3-13 lm/p Cl tBu Me 3-132m/p Cl tBu Et 3-133m/p Cl tBu Pr 3-134m/p Cl tBu iPr 3-135m/p Cl p-CIPh Me 40 3-136m/p Cl p-CIPh Et 3-137m/p Cl p-CIPh Pr 3-138m/p Cl p-PhCl iPr 3-l39rn/p Cl m-CIPh Me 3-140m/p Cl p-FPh Me 45 3-141m/p Cl p-FPh Et 3-142m/p Cl p-FPh Pr 3-143m/p Cl p-FPh iPr 3-144m/p Cl p-MeOPh H 3-145m/p Cl p-MeOPh Me 50 3-146m/p Cl p-MeOPh Et 3-147m/p Cl p-MeOPh Pr 3-148m/p Cl p-MeOPh iPr 3-149m/p Cl p-MeOPh Bu 3-150m/p Cl p-MeOPh iBu - 16CZ 284343 B6Tabulka 3 - pokračováníSloučeninačíslo R6 R: R4 5 3-151m/p Cl 2-MeOPh sBu 3-152m/p Cl 2-MeOPh tBu 3-153rn/p Cl 2-MeOPh Pn 3-154m/p Cl 2-MeOPh Hx 3-155m/g Cl m-MeOPh Me 10 3-156m/p Cl m-MeOPh Et 3-157m/p Cl m-MeOPh Pr 3-158m/p Cl m-MeOPh iPr 3-159m/p Cl 3,4—diMeOPh Me 3-160m/p Cl 3,4-diMeOPh Et 15 3-161m/p Cl 3,4-diMeOPh Pr 3-162m/p Cl 3,4-diMeOPh iPr 3-163 m/2 Cl 2-HOPh Me 3-164m/p Cl 2-HOPh Et 3-165m/p Cl 2-HOPh Pr 20 3-166m/p Cl 2-HOPh iPr 3-167m/2 Cl 2-NO2Ph Me 3-168m/p Cl 2-MeNHPh Me 3—I69m/p Br H Me 3-1 /Orrvp Br H Et 25 3-171 m/2 Br H Pr 3-172m/p Br H iPr 3-173m/p Br Me Me 3-174m/p Br Me Et 3-175m/p Br Me Pr 30 3-176ιη'2 Br Me iPr 3-177m/p Br Et Me 3-178m,'p Br Pr Me 3-17901,/2 Br iPr Me 3-180oi'2 Br Bu Me 35 3-181 m/2 Br iBu Me 3-182oy'2 Br sBu Me 3-183m/2 Br tBu Me 3-184 m/2 Br 2-ClPh Me 3-185m/2 Br m-CIPh Me 40 3-186m/2 Br 2-FPh Me 3-187m/'2 Br 2-FPh Et 3-188m/2 Br 2-FPh Pr 3-189rn/2 Br 2-FPh iPr 3-190m/2 Br 2-MeOPh Me 45 3-191 m/2 Br m-MeOPh Me 3-192m/2 Br 3,4-diMeOPh Me 3-193m/2 Br 2-HOPh Me 3-194m/2 Br 2-MeNHPh Me 3-195 m/2 F Me Me 50 3-196gi/'2 F Me Et 3-197m/2 F Me Pr 3-198m/'2 F Me iPr 3-199m/2 Me H Me 3-200m/2 Me H Et - 17CZ 284343 B6Tabulka 3 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R4 5 3-201 m/p Me H Pr 3-202m/p Me H iPr 3-203m/p Me Me Me 3-204m/p Me Me Et 3-205m/p Me Me Pr 10 3-206m/p Me Me iPr 3-207m/p Me p-CIPh Me 3-208m/p Me p-CIPh Et 3-209m/p Me p-CIPh Pr 3-21 Om/p Me p-CIPh iPr 15 3-21 lm/p Me p-MeOPh Me 3-212m/p Me p-MeOPh Et 3-213 m/p Me p-MeOPh Pr 3-214m/p Me p-MeOPh iPr 3—215 m/p Et H Me 20 3-216m/p Et Me Me 3-217 m/p Et p-CIPh Me 3-218m/p Et p-MeOPh Me 3-219m/p Pr H Me 3-220m/p Pr Me Me 25 3-22 lm/p Pr p-CIPh Me 3-222m/'p Pr p-MeOPh Me 3-223m/p jPr H Me 3-224m/p iPr Me Me 3-22 5 m/p iPr 2-ClPh Me 30 3-226m/p iPr p-MeOPh Me 3-22 7m/p iPr p-FPh Me 3-22 8m/p Bu H Me 3-229m/p Bu Me Me 3-230m/p Bu p-CIPh Me 35 3-23 lm/p Bu p-MeOPh Me 3-23 2m/p Bu p-HOPh Me 3-233m/p iBu H Me 3-234m/p iBu Me Me 3-23 5m/p iBu p-CIPh Me 40 3-23 6m/p iBu p-MeOPh Me 3-237m/p iBu p-FPh Me 3-238m/p iBu p-MeNHPh Me 3-23 9m/p sBu H Me 3-240m/p sBu Me Me 45 3-24 lm/p sBu Et Me 3-242m/p sBu p-MeOPh Me 3-243m/p sBu p-FPh Me 3-244m/p tBu H Me 3-245m/p tBu Me Me 50 3-246m/p tBu Et Me 3-247m/p tBu p-HOPh Me 3-248m/p tBu P-FPh Me 3-249m/p tBu p-MeOPh Me 3-25 0m/p Pn H Me - 18CZ 284343 B6Tabulka 3 - pokračováníSloučenina číslo R6 R2 R4 5 3-25 lm/p Pn Me Me 3-252m/p Pn p-CIPh Me 3-253m/p Pn m-CIPh Me 3-254m/p Pn g-MeOPh Me 3-255m/p Pn m-MeOPh Me 10 3-25 6m/p Pn 3,4-diMeOPh Me 3-257m/p Pn g-NCbPh Me 3-258m/p Hx H Me 3-259m/p Hx Me Me 3-260m/p Hx p-CIPh Me 15 3-26 Im/p Hx p-FPh Me 3-262m/p Hx g-MeOPh Me 3-263m/E Hx p-HOPh Me 3-264m/p H 2-Thi Me 3-265tn/p Cl 2-Thi Me 20 3-266m/p H 3-Pyr Me 3-267m/p Cl 3-Pyr Me 3-268m/E H 2-Fur Me 3-269m/g Cl 2-Fur Me 25 Tabulka 4 Sloučenina 30 číslo R2 R3 R4 R5 4-1 H Cl H H 4-2 Cl H H H 4-3 H H Cl H 4-4 H H H Cl 35 4-5 Cl Cl H H 4-6 Cl H Cl H 4-7 Cl H H Cl 4-8 H Cl Cl H 4-9 H Cl H Cl 40 4-10 H H Cl Cl 4-11 Cl Cl Cl H 4-12 Cl Cl H Cl 4-13 Cl H Cl Cl 4-14 H Cl Cl Cl 45 4-15 Cl Cl Cl Cl 4-16 H Br H H 4-17 H F H H 4-18 H I H H 4-19 H OH H H 50 4-20 H OMe H H 4-21 H OEt H H 4-22 H OPr H H 4-23 H OiPr H H 4-24 H OBu H H - 19CZ 284343 B6Tabulka 4 - pokračováníSloučeninačíslo R2 R3 R4 R5 5 4-25 H OiBu H H 4-26 H OsBu H H 4-27 H OtBu H H 4-28 H Me H H 4-29 H Et H H 10 4-30 H Pr H H 4-31 H iPr H H 4-32 H Bu H H 4-33 H iBu H H 4-34 H sBu H H 15 4-35 H tBu H H 4-36 H ňh2 H H 4-37 H NHMe H H 4-38 H NHEt H H 4-39 H NHPr H H 20 4-40 H NHiPr H H 4-41 H NHBu H H 4—42 H NHiBu H H 4-13 H NHsBu H H 4^14 H NHtBu H H 25 4-45 H cf3 H H 4-46 H Cl Br H 4-47 H Cl OMe H 4-48 H Cl Me H 4—49 H Cl HNMe H 30 4-50 H Cl cf3 H 4-51 H OMe H Me 4-52 H OMe H NHMe 4-53 H OMe H cf3 4-54 NHMe Me H H 35 4-55 CF3 Me H H 4-56 H NHMe H cf3 4-57 H NHMe H OMe 4-58 OMe Cl Br H 4-59 NHMe Cl Br H 40 4-60 Me Cl Br H 4-61 OMe Cl OMe OMe 4-62 Me Cl NHMe NHMe 4-63 Cl Cl Me Me 4-64 H NMe2 H H 45 4-65 H HEt2 H H 4-66 H no2 H H 4-67 H NHCOMe H H 4-68 H NHCOEt H H 4-69 H NHCOPr H H 50 4-70 H NHCOBu H H 4-71 H NMePr H H Ze sloučenin na právě uvedených seznamech jsou výhodné sloučeniny, uvedené pod následujícími čísly: 1-1, 1-2, l-^l, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-28,-20CZ 284343 B61- 32, 1-33, 1-34, 1-38, 1-39, 1^40, 1-56, 1-89, 1-90, 1-91, 1-144, 1-145, 1-147, 2-1, 2-2, - 2- 10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2-40, 2^42,2- 44,2-45,2-97, 2-98,2-99, 2-100,2-101, 2-102,2-103, 2-107,3-2,3-51,3-87, 3-88,
- 3- 144, 3-145, 3-169, 3-264, 3-265, 3-266, 3-267, 3-268 a 3-269, z nichž jsou více výhodné sloučeniny, uvedené pod čísly: 1-2, 2-1, 2-2, 2-20, 2-21, 2-97, 2-98, 2-100 a 2-107.Nej výhodnější jsou sloučeniny číslo:2-1. 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol, zahrnující isomeryR-(+)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol aS-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol2-20. 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol2-107. 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochloridy.Sloučeniny uvedené v tomto vynálezu mohou být připraveny rozmanitými způsoby, velmi dobře známými pro preparaci sloučenin tohoto typu. Například všeobecně řečeno, je lze připravit kondenzací sloučeniny o vzorci (II):(II) se sloučeninou o vzorci (III):Y-R3 (III) (kde ve výše uvedených vzorcích R1, R2 a R3 jsou již dříve definovány a X a Y znamenají doplňkové odstupující skupiny) za podmínek vhodných pro provádění kondenzace.Například X může znamenat atom halogenu (např. chlor, brom nebo jod) a Y může znamenat hydroxylovou skupinu nebo skupinu o vzorci MO-, kde M znamená atom kovu (např. atom alkalického kovu, zvláště atom sodíku nebo draslíku) nebo mohu X a Y oba znamenat hydroxy lové skupiny; v takovém případě se reakce provádí za přítomnosti dehydratačního činidla. Pokud je to žádoucí, může pak být sloučenina použita k získání soli této sloučeniny .Detailněji zahrnuje jeden výhodný způsob pro přípravu těchto sloučenin v předloženém vynálezu reakci sloučeniny o vzorci (IV):(IV)-21 CZ 284343 B6 (kde R1 a R2 jsou definovány dříve) se sloučeninou obecného vzorce (V):R3- OH (V) (kde R3 má význam podle již uvedené definice) za přítomnosti dehydratačního činidla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I); podle požadavků lze získat sůl sloučeniny obecného vzorce (I).Pokud se týká povahy použitého dehydratačního činidla, neplatí v případě této reakce žádná zvláštní omezení a lze tedy použít jakoukoli sloučeninu, schopnou zúčastnit se kondenzační reakce, s tím, že odstraňuje vodu, kterou na sebe váže. Je tedy možné použít dehydratační činidla, běžně používaná pro takové případy, pokud nemají nepříznivý vliv na reagující látky. Zvláště výhodné dehydratační činidlo pro tuto reakci je sloučenina, připravená reakcí diethylazodikarboxylátu s trifenylfosfanem. tj.O O 0 0II Η II ellEtO-Č-N = N-C-OEt + Ph3p ---------- EtO-C-N—N-C-OEtPh3P° kde Ph znamená fenylovou skupinu a Et znamená ethy lovou skupinu.Tuto reakci lze provádět za použití Mitsunobovv reakce, jak je popsána v Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380(1967).Pro reakci je zvláště výhodné, jestliže se provádí v prostředí organického rozpouštědla. Na vlastnosti rozpouštědla se nekladou žádné zvláštní požadavky, pouze nesmí mít škodlivý vliv na reakci nebo na reagující látky, přítomné v reakčním systému a pokud dokáže rozpouštět tyto reakční látky alespoň do určité míry.Takovými vhodnými rozpouštědly jsou například: aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen; ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran; nitrily, jako je acetonitril; ketony, jako je aceton nebo methylethylketon; amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid.Neplatí žádná zvláštní omezení pokud se týká molámího poměru dvou reagujících látek a výhodné je přibližně ekvimolámí množství nebo malý přebytek sloučeniny obecného vzorce (V).Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesná teplota není u tohoto vynálezu rozhodující. Všeobecně se reakce konvenčně provádí při teplotě přibližně od -20 °C do +50 °C a prakticky je konvenční teplota teplota místnosti a je nej výhodnější. Reakční doba pro tuto reakci velice kolísá v závislosti na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na vlastnostech reagujících látek. Nicméně za předpokladu, že reakce probíhá za již uvedených výhodných podmínek jak byly přibližně popsány, obvykle bude stačit doba od 5 do 48 hodin a obecně je vhodná doba kolem 24 hodin.Reakční produkt této reakce se může izolovat z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jeden takový způsob izolace zahrnuje extrahování směsi vhodným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, odstranění rozpouštědla z extraktu, obecně odpařením, a potom, pokud se to požaduje, podrobení produktu dalšímu stupni čištění, například rekrystalizaci nebo některé chromatografické technice, jako je kolonová chromatografie nebo preparace na tenké vrstvě; chromatografie na tenké vrstvě.-22CZ 284343 B6Alternativní výhodná metoda přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a zvláště pokud je R1 jako je definován v předchozím textu a R2 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, zahrnuje reagování halogenu nebo sulfoderivátu buď isoxalové sloučeniny nebo piperidylové nebo chinuklidové sloučeniny o vzorci (VI):Ra-X' (VI) s hydroxysloučeninou o vzorci (VII):Rb-OH (VII) nebo s odpovídající sloučeninou kovu o vzorci (Vila):Rb-OM (Vila) kde X' znamená atom halogenu nebo sulfoskupinu; M znamená atom kovu, s výhodou atom alkalického kovu a nejvýhodnější je atom sodíku nebo draslíku; a jeden z Ra a Rb znamená skupinu o vzorci (VIII):(VIII) a druhý z Ra a Rb znamená skupinu R3 tak, jak již byla definována. S výhodou reakce zahrnuje reagování sloučeniny o vzorci (IX):R1 (IX) (kde R1, R2 a X' mají význam jak již byl definován) s hydroxysloučeninou o vzorci (X):HO-R3 nebo s odpovídající sloučeninou kovu o vzorci (Xa):MO-R3 (X) (Xa) (kde MaR3 mají význam jak již byl definován). Při této reakci je s výhodou X' atom halogenu a nej výhodněji atom chloru.Nejsou zde žádná zvláštní omezení pokud se týká molámího poměru těchto dvou reagujících látek, poněvadž ale reakce vyžaduje stejné množství každé reagující látky, je výhodné použít přibližně stejná molámí množství. Je však možný přebytek jedné ze složek, protože se ale přebytek nevyužívá (je nespotřebovaným odpadem), je výhodné každý přebytek minimalizovat.-23 CZ 284343 B6Reakce se běžně a s výhodou provádí za přítomnosti nevodného rozpouštědla. Není žádné zvláštní omezení pokud se týká povahy použitého rozpouštědla, s podmínkou, že nemá nežádoucí vliv na reakci nebo na reagující látky a že může rozpouštět reagující látky alespoň do určité míry.Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované alifatické uhlovodíky , jako je methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform a tetrachlormethan; ethery jako je diethylether, dibutylether. diisobutylether, dioxan, tetrahydrofuran a ethylenglykoldimethylether; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen; estery jako je ethylacetát; amidy jako je dimethylformamid a hexamethy Isulfonamid; a dále směsi ze dvou nebo více těchto rozpouštědel.Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a určitá přesná teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně platí že se reakce provádí v rozmezí teplot od 0 °C do 100 °C a prakticky je výhodnější teplota od 0 °C do 50 °C. Požadavky na reakční dobu velmi kolísají; závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na reakční teplotě a na vlastnostech reagujících látek. Avšak pokud se dodržují takové reakční podmínky, jaké byly právě popsané, které jsou pro reakci výhodné, je obvykle dostačující doba v rozmezí od 1 do 48 hodin a prakticky bývá výhodná reakční doba od 1 do 20 hodin.Po úplném ukončení reakce se mohou žádané látky izolovat z reakční směsi některou vhodnou separační metodou. Jedna taková vhodná metoda zahrnuje: nalití reakční směsi do směsi vody s ledem, extrahování organickým rozpouštědlem, nerozpustným ve vodě, jako je ethy lacetát. odstranění rozpouštědla z extraktu, například destilací. Pokud se to žádá, následuje další čisticí stupeň, například rekrystalizace nebo některá chromatografická metoda, jako je kolonová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.Sloučenina obecného vzorce (IX), která se použila jako jedna z výchozích látek, se může připravit například podle popisu v Chem. Ber., 100, 3326 až 3330 (1967) nebo podobnými známými způsoby.Sloučeniny uvedené ve vynálezu, se mohou vyskytovat ve formě různých optických izomerů a diastereoizomerů, což je způsobeno přítomností asy metrických uhlíkových atomů v molekule. Optické izomery lze rozlišit za pomoci konvenčních optických metod a tak získat opticky aktivní sloučeniny. V tomto vynálezu jsou zahrnuty oba dva individuální izomery a jejich směsi, například racemické směsi, které se připravují buď jejich syntetickou reakcí nebo směšováním. Pokud se žádají individuální izomery. mohou být připraveny ze směsí obvyklými konvenčními způsoby, nebo mohou být připraveny stereospecifickými syntézními technikami, které jsou ve vědeckých postupech známé.Soli sloučenin obecného vzorce (I) lze připravit konvenčními způsoby, jaké jsou běžné při získávání solí chemických látek a které jsou dobře známé v kvalifikované odborné vědecké práci. Postupuje se například tak, že se sloučenina obecného vzorce (I) rozpustí ve vhodném nevodném rozpouštědle a pak se přidá kyselina nebo její sůl; výhodné je, aby byla také rozpuštěna v tomto nevodném rozpouštědle. Obecně bude sůl tvořit sraženinu; proto je výhodné takové rozpouštědlo. které vznik sraženiny podporuje. Vzniklá sraženina se oddělí filtraci nebo podobnými technickými postupy. Pro vlastnosti použitého rozpouštědla neplatí zvláštní omezení, pouze se vyžaduje, aby nemělo žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reagující látky v daném reakčním systému, a které může rozpouštět reagující látky alespoň v nějaké určité míře. Vhodnými rozpouštědly jsou například: alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; ethery .jako je diethylether nebo tetrahydrofuran; a aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen. Neplatí žádná zvláštní omezení, pokud se týká molárních poměrů sloučeniny obecného vzorce (I) ku kyselině, ale výhodné bývají ekvimolámí poměry nebo malý přebytek kyseliny, například od hodnoty 1 do 1,2 ekvivalentů kyseliny najeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce (1). Reakce se může provádět při teplotě, která může kolísat v širokém rozmezí a přesná hodnota není pro tuto reakci-24CZ 284343 B6 podle vynálezu rozhodující. Obecně bylo zjištěno, že se reakce může provádět při teplotě v rozmezí asi od -5 °C do 30 °C.Volba vhodné kyseliny bude ovšem záviset na tom, jaká sůl má být připravena; vhodné jsou například: soli minerálních kyselin - například kyseliny fluorovodíkové, kyseliny jodovodíkové nebo kyseliny chlorovodíkové; dále kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina orthofosforečná; soli nižších alkyisulfonových kyselin, jako je kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová; soli arylsulfonových kyselin, jako je benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; soli organických karboxylových kyselin, jako je kyselina octová, fumarová, vinná, šťavelová, maleinová. malonová, jantarová nebo citrónová; a soli aminoky selin, jako je kyselina glutamová nebo kyselina aspartová.Pokud je to třeba, může se po separaci sůl dále čistit rekrystalizací z vhodného rozpouštědla, například z nějakého alkoholu, jako například ethanolu.Na konci této části popisu vynálezu se ještě před uvedením příkladů provedení vynálezu budeme věnovat biologické aktivitě.Jak bude demonstrováno v dále uvedených Příkladech, sloučeniny uvedené ve vynálezu, se velmi specificky vážou s muskarinovými receptory, které jsou rozmístěny v mozku mezi receptory pro acety lcholin, které jsou neurotransmitery. Zejména se přednostně vážou s muskarinovými 1 (Ml) receptory. které jsou umístěny v postsynaptické membráně. Mimoto se vyznačují antireserpinovou aktivitou bez antihistaminové aktivity, která je podstatná pro použití jako antidepresivum. Mají také antagonistickou aktivitu vůči receptorům 5-HT3. Protože je velmi dobře známo, že antagonisté 5-HT3 prokazují aktivitu proti ůzkostlivosti a psychóze, lze očekávat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu bude možné použít pro léčení takových spojených příznaků u pacientů s poruchami vnímání. Je proto logické očekávat, že bude možné použít sloučeniny, uvedené ve vynálezu, pro léčbu a prevenci nemoci dementia Alzheimerova typu, senile dementia a Huntingtonova chorea (chorea = revmatoidní dětská choroba), o nichž se soudí, že jsou působeny porušením cyklu biosyntézv acetylcholinu. s několika vedlejšími účinky na srdce a intestinální trakt.Dále, protože je známo, že antagonisté 5-HT3 se používají jako antidávicí činidla, a že antagonisté M| mají centrální beznarkotickou působnost proti bolesti, lze předpokládat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné jako antidávicí činidla a jako centrálně působící beznarkotická léčiva proti bolesti.Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají vliv na zlepšení hyperviskozity krve, vyvolávající ischemii, a že tento vliv lze očekávat i na zvýšení mozkové mikrocirkulace u pacientů s poruchami vnímání, což se projeví zmírněním těchto příznaků.Navíc, což je nesmírně důležité, byla u sloučenin podle vy nálezu, zjištěna velmi nízká toxicita.Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu pro léčbu a prevenci zdravotních poruch, které zde byly uvedeny a pro tento účel mohou být formulovány jako farmaceutické preparáty , k čemuž lze použít běžné farmaceutické způsoby přípravy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, tobolek, granulí, prášků, sirupů nebo jiných běžně známých formách, nebo například ve formě injekcí, čípků atd.Tyto farmaceutické preparáty lze připravovat běžnými způsoby a mohou obsahovat další známé látky, obecně používané v této oblasti, například pojivá, maziva, dezintegrátory, látky pro úpravu různých vlastností, v závislosti na zamýšleném použití a na formě a způsobu preparace. Dávka bude záviset na podmínkách, stavu, věku a tělesné hmotnosti pacienta i na charakteru a vážnosti potíží pacienta, který má být léčen, ale v případě orálního podávání dospělému pacientovi se-25 CZ 284343 B6 obvykle navrhuje celková denní dávka přibližně od 5 mg o 50 mg, která může být podávána jako jedna dávka, nebo se může rozdělit na několik dávek, například se může podávat dvakrát až třikrát za den, může být tedy rozdělena až na tři dávky za den.Přípravu sloučenin podle vynálezu dále ilustrují následující Příklady a způsoby formulace těchto sloučenin do farmaceuticky vhodných forem pro použití při dávkování je ukázána ve Formulacích, které jsou uvedeny následně po Příkladech. Biologickou aktivitu ukazují konečně Experimenty, zařazené na závěr.Příklady provedení vynálezuPříklad 1
- 4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolRoztok, obsahující 7,86 g trifenylfosfanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, se ochladí na 5 °C a pak se ke chlazenému roztoku po kapkách přidává 5,22 g diethylazodikarboxylatu a poté následuje přidávání 4,00 g 4-chIor-3-hydroxy-5-methylisoxazolu. K výsledné reakční směsi se přidá 3,81 g 3-hydroxychinuklidinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se ze získané reakční směsi odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. Výsledný destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako eiuéního činidla a tímto způsobem se získá 4,72 g (výtěžek 64,8 %) sloučeniny uvedené v titulu a to ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 37 °C až 38 °C.Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:1 632, 1 520, 1 455.Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCIj) δ ppm:1.34 až 2,00 (4H. multiplet): 2,25 až 2,39 (1H, multiplet); 2,33 (3H, singlet):2,68 až 3,04 (5H. multiplet): 3,26 až 3,35 (1H, multiplet); 4,71 až 4,78 (1H. multiplet).Příklad 23-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol)Roztok obsahující 9.18 g trifenylfosfanu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 5 °C. Ke chlazenému roztoku se pak po kapkách přidává 6,11 g diethylazodikarboxylatu, potom 2,98 g 3-hydroxvisoxazolu a 4,45 g 3-hydroxychinuklidinu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se ze směsi odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a získaný destilační zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla a tento způsob poskytne 5,18 g (výtěžek 76,2%) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 80°Caž81°C.Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:1 581, 1 486, 1 465, 1 423.Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) δ ppm:1,27 až 1,97 (4H. multiplet); 2,24 až 2,30 (1H, multiplet); 2,68 až 3,01 (5H, multiplet);-26CZ 284343 B63,27 až 3,37 (1H, multiplet); 4,69 až 4,76 (1H, multiplet); 5,96 (1H, dublet, J = 1,97 Hz);8,12 (1H, dublet, J= 1,97 Hz).Příklad 34-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridRoztok obsahující 2,30 g 4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 1) v 30 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,50 ml roztoku 4N-HCI v dioxanu. Výsledná směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a takto získaný pevný zbytek se pak rekrystaluje z isopropanolu, což poskytne 2,42 g (výtěžek 91,6 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 195 °C až 198 °C (s rozkladem).Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:1 633, 1 521, 1 461, 1 425.Spektrum nukleární magnetické rezonance (D2O) δ ppm:1.87 až 2.36 (4H. multiplet); 2,62 až 2,73 (1H, multiplet); 2,38 (3H, singlet):3,28 až 3.57 (5H. multiplet); 3,75 až 3,84 (1H, multiplet); 5.09 až 5,15 (1H, multiplet).Příklad 43-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridRoztok obsahující 1,70 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 2) ve 20 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,30 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu a výsledná reakční směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje destilací za sníženého tlaku a takto získaná pevná látka se rekrystalizuje z isopropanolu za získání 1,83 g (výtěžek 91,0%) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 221 °C až 223 °C (s rozkladem).Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:I 579, 1 475, 1 456. 1 430iSpektrum magnetické nukleární rezonance (D2O) δ ppm:1,16 až 2.35 (4H, multiplet); 2,64 až 2,70 (1H, multiplet); 3,28 až 3,53 (5H, multiplet);3,75 až 3.84 (1H, multiplet); 5,05 až 5,11 (1H, multiplet) 6,24 (1H, dublet, J = 1,97 Hz);8,41 (1H. dublet, J= 1,97 Hz).Příklad 5R-(+)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol)Roztok obsahující 62,50 g monohydrátu kyseliny 2,3-di-g-toluoyl-L-vinné ve 200 ml methanolu se přidá k roztoku, který obsahuje 30,00 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného podle postupu popsaného v Příkladu 2) v 800 ml methanolu a výsledná směs se nechá stát po celou noc při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysráží, se oddělí filtrací a promyjí-27CZ 284343 B6300 ml ethanolu, čímž se získá 28,21 g (výtěžek 62,8%) surových krystalů 3-(3-Rchinuklidinyloxy)isoxazolu 2,3-di-p-toluoyI-L-vinanu. Kombinace těchto surových krystalů a ethanolového promývání se použije jako výchozí látka pro syntézu, popsanou v Příkladu 6.Mezitím se surové krystaly rekrystalují třikrát z methanolu a tak se získá 16,32 g relativně čistého 3-(3-R-chinuklidinyloxy)isoxazolu 2,3-di-p-toluoyl-L-vinanu ve formě bezbarvých sloupkovitých krystalů, tajících při teplotě 165 °C až 166 °C (s rozkladem) a majících index lomu [oc]24 d = -48,7° (c = 1,0, dimethylformamid).16,00 g získaného vinanu se suspenzuje ve 200 ml octanu ethylnatého a výsledný roztok (suspenze) se ochladí na 5 °C. K suspenzi se přidá 36 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1NHC1 - a výsledná reakční směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se oddělí vodná vrstva a ochladí se na 5 °C. Pak se k ní přidá 63 g uhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje, pokaždé pomocí 200 ml octanu ethylnatého. Organická vrstva se pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se pak odstraňuje z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Získaný krystalický zbytek krystalizuje z diisopropyletheru, čímž se získá 5,10 g (výtěžek 34,0%) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvých sloupkovitých kry stalů, tajících při teplotě 69 °C až 70 °C.[a]‘4 D = +7.7C (c = 1,0. ethanol)Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm-1:1 577, 1 473, 1 424.Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:1,35 až 1.98 (4H. multiplet); 2,26 až 2,32 (1H, multiplet); 2,70 až 3,03 (5H, multiplet);3,28 až 3,37 (1H, multiplet); 4,71 až 4,77 (1H, multiplet); 5,96 (1H, dublet. J = 1,95 Hz); 8,12 (1H, dublet, J = 1,95 Hz).Příklad 6S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolReakční směs z filtrace a promývání získaná tak. jak je popsáno v Příkladu 5 se koncentruje odpařováním za sníženého tlaku a zbytek se suspenzuje ve 400 ml octanu ethylnatého. Suspenze se ochladí na 5 °C a přidá se k ní 353 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1N-HC1 - a směs se pak dále míchá po dalších 10 minut. Na konci této doby se vodná vrstva oddělí a ochladí na 5 °C; přidá se k ní pak ještě 75.2 g uhličitanu sodného a výsledná reakční směs se třikrát extrahuje, pokaždé 400 ml octanu ethylnatého. Spojené extrakční podíly se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se sušicí činidlo odstraní filtrací. Rozpouštědlo se pak odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku a získá se tak 20,01 g 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu, obsahujícího hlavně S-izomer. Celý tento produkt se rozpustí v 700 ml methanolu a výsledný roztok se smíchá s roztokem obsahujícím 39,80 g 2,3-di-p-toluoyl-D-vinné kyseliny ve 200 ml methanolu. Výsledná směs se ponechá přes celou noc stát při teplotě místnosti. Krystaly, které se vysráží, se shromáždí pomocí filtrace a promyjí 300 ml ethanolu. Pak se podrobí třikrát rekrystalizaci z methanolu a tak se získá 23,56 g (výtěžek 52,7 %) 3-(3-S-chinuklidinyloxy)isoxazolu di-ptoluoyl-D-vinanu ve formě bezbarvých sloupkovitých krystalů tajících při teplotě 165 °C až 166 °C (s rozkladem) a majících specifickou otáčivost [a]24o = + 48,5° (c = 1.0. dimethylformamid). 22,00 g takto získaného vinanu se pak suspenzuje ve 200 ml octanu ethylnatého a suspenze se chladí na 5 °C. 50 ml vodné kyseliny chlorovodíkové - 1N-HC1 - se přidá k suspenzi a výsledná směs se míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se oddělí vodná vrstva a ochladí na 5 °C a pak se přidá 10,59 g uhličitanu sodného k této vrstvě a-28CZ 284343 B6 směs se dvakrát extrahuje, pokaždé 200 ml octanu ethylnatého. Organická vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se sušicí činidlo odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek se rekrystalizuje z diisopropyletheru a získá se tak 6,95 g (výtěžek 46,3 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvých sloupkovitých 5 krystalů, tajících při teplotě 69 °C až 70 °C.[a]24 D = -7,6° (c = 1,0, ethanol)Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm’1:ίο 1 577, 1 473. 1 423.Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) δ ppm:1.35 až 1.98 (4H, multiplet); 2,25 až 2,31 (IH, multiplet); 2,66 až 3,02 (5H, multiplet);3,28 až 3,37 (IH, multiplet); 4,70 až 4,76 (IH, multiplet); 5,96 (IH, dublet, J = 1,95 Hz);15 8,12 (IH. dublet, J = 1,95 Hz).Příklad 720 R-(-)-3-(3-chinuklidiny loxyjisoxazol hydrochloridRoztok obsahující 4,30 g R-(-i-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného tak, jak je popsáno v Příkladu 5) v 50 ml isopropanolu se ochladí na 5 °C a přidá se k němu 6,07 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se krystaly, které se vysráží, 25 shromáždí pomocí filtrace a podrobí rekrystalizaci z methanolu, čímž se získá 4,85 g (výtěžek 95.0 %) jehličkovitých kry stalů, tajících při teplotě 255 °C až 257 °C (s rozkladem).[a]24 D =-29,7° (c = 1,0, H2O).30 Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:1 579, l 485. 1 477, 1 456. 1 430.Spektrum nukleární magnetické rezonance (D2O) δ ppm:1,86 až 2.33 (4H, multiplet); 2,63 až 2,68 (IH, multiplet); 3,30 až 3,53(5H, multiplet): 35 3,74 až 3.83 (IH, multiplet); 5,05 až 5,11 (IH,multiplet); 6,24 (IH,dublet, J = 1,96 Hz);8,41 (IH. dublet, J = 1,96 Hz).Příklad 8S-(+)-~3-(3-chinuklidiny loxy)isoxazol) hydrochloridRoztok obsahující 5,95 g S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolu (připraveného tak. jak je popsáno v Příkladu 6) v 60 ml isopropanolu se ochladí na teplotu 5 °C a přidá se k němu 45 8,41 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se krystaly , které se vysráží, shromažďují filtrací a rekrystalizují z ethanolu, čímž se získá 6,64 g (výtěžek 94,0 %) sloučeniny uvedené v titulu a to ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů, tajících při teplotě 255 °C až 257 °C (s rozkladem).50 [a]24 D = -29,8° (c= 1,0, H2O).Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm'1:1 579, 1 484, 1 477, 1 456, 1 430.-29CZ 284343 B6Spektrum magnetické nukleární rezonance (D^O) δ ppm:1,86 až 2,34 (4H, multiplet); 2,63 až 2,69 (1H, multiplet); 3,30 až 3,53 (5H, multiplet); 3,74 až 3,83 (1H, multiplet); 5,05 až 5,11 (1H, multiplet); 6,24 (1H, dublet, J = 1,96 Hz);8,41 (1H, dublet, J = 1,96 Hz).Příklad 94-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazolRoztok obsahující 1,96 g 3-chinuklidinolu ve 30 ml dimethylformamidu se ochladí na 5 °C v dusíkové atmosféře. Ke chlazenému roztoku se pak přidá 0.67 g hydridu sodného (jako 55%ní - hmotnostně - disperze v minerálním oleji) a roztok se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se reakční směs ochladí na 5 ;C a přidá se 3,0 g 3,4-dichlor-5fenylisoxazolu. Výsledná směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby se nalije do 100 ml směsi vody s ledem a dvakrát extrahuje, pokaždé 100 ml octanu ethylnatého. Ethylacetátové extrakty se pak spojí a dvakrát promyjí 100 ml vodného roztoku 10%ního (hmotnostní díly na objemové - W/V) chloridu sodného; poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraňuje filtrací. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Zbytek takto získaný se dále čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití směsi octanu ethylnatého a methanolu v objemovém poměru 10:1 jako elučního činidla a tímto způsobem se získá 4.2Ϊ g (výtěžek 98.7 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého a transparentního oleje.n:s D= 1,5701Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm3:1 625, 1 520, 1 460, 1 375.Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:1,38 až 2.05 (5H, multiplet); 2,31 až 3,40 (6H. multiplet): 4.80 až 4.86 (1H, multiplet);7,44 až 7,54 (3H, multiplet); 7,93 až 7,99 (2H, multiplet).Příklad 104-chlor-3-(3-chinuklidinyioxy)-5-fenylisoxazol hydrochloridRoztok obsahující 2,12 g 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazolu (připraveného způsobem popsaným v Příkladu 9) ve 20 ml ethanolu se ochladí na 5 °C. K roztoku se pak po kapkách přidává 2,1 ml 4N-HC1 v dioxanu a výsledná směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se reakční směs koncentruje destilací za sníženého tlaku a získá se pevný zbytek, který' se podrobí rekrystalizaci z ethanolu. Získá se tak 2,35 g (výtěžek 96,1 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 235 °C až 237 °C (s rozkladem).Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm1:1 627, 1 522, 1 450,1 421.Spektrum magnetické nukleární rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm: 1,81 až 2,56 (5H, multiplet); 3,16 až 3,79 (6H, multiplet); 5.08 až 5,14 (1H, multiplet);7,59 až 7,65 (3H, multiplet); 7,90 až 7,95 (2H, multiplet).-30CZ 284343 B6Příklad 11
- 5-chlor-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazolRoztok obsahující 1,53 g (13,3 mmolů) 4-hydroxy-l-methylpiperidinu v 25 ml dimethylformamidu se ochladí na 5 °C v dusíkové atmosféře. K roztoku se přidá 0,58 g (13,3 mmolů) hydridu sodného (jako 55%ní - hmotnostní díly - disperze v minerálním oleji) a roztok se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 5 °C a pak se k ní přidá 2,50 g (tj. 13.3 mmolů) 3,5-dichlor-l,2-benzisoxazolu; výsledná směs se pak míchá při teplotě 5 °C po dobu 30 minut při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Na konci této doby se směs vylije do ledové vody (směsi vody s ledem) a poté se dvakrát extrahuje, pokaždé 50 ml octanu ethylnatého. Ethylacetatová vrstva se pak separuje a promývá 100 ml 10%ního (vv/v - tedy hmotnostní díly na objemové) vodného roztoku chloridu sodného; pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a sušicí činidlo se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se oddělí z filtrátu destilací za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla. Tento postup poskytne 2,38 g (výtěžek 67,00 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 55 °C až 56 °C.Infračervené absorpční spektrum (CHC13) vmax cm1 535. 1 470, I 440. 1 360, 1 310.Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13) δ ppm:1,73 až 3.00 (8H, multiplet); 2.32 (3H, singlet); 4,92 (1H, ztrojený dublet, J = 13,5; 9,0 & 4.5 Hz); 7,30 až 7.76 (3H, multiplet).Příklad 125-chlor-3-(l-methyI-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridRoztok obsahující 2,20 g (8.24 mmolů) 5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazolu (připraveného tak jak bylo popsáno v Příkladu 11) ve 20 ml ethanolu se ochladí na teplotu 5 °C. K chlazenému roztoku se po kapkách přidává 2,5 ml roztoku 4N-HC1 v dioxanu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo oddělí od reakční směsi destilací za sníženého tlaku. Takto získaný pevný zbytek se rekrystaluje z ethanolu a postup poskytne 2,47 (výtěžek 98.7 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvých tvarohovitých krystalů, tajících při teplotě 212 až 214 °C (s rozkladem).Infračervené absorpční spektrum (KBr) vmax cm“':1 532, 1 471, 1 440. 1 311.Spektrum magnetické nukleární rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) δ ppm:2,06 až 2,43 (4H, multiplet); 2,78 (3H, singlet); 2,90 až 3,63 (4H, multiplet);5,16 (IH, multiplet); 7,66 až 8,03 (3H, multiplet).Příklady 13 až 108Pomocí způsobů metod, které byly popsány v Příkladech 1 až 12, byly připraveny sloučeniny, které dále následují.-31 CZ 284343 B6Příklad 13 (+)-4-chlor-5-fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol) n24 D= 1,6290 [a]24 D = +8,4° (c = 1.0, CHCh).Příklad 14 (-)—4-chlor-5-fenyl-3-(3—chinuklidinyloxy)isoxazol n24 D= 1,6290 [a]24 D = -8,5° (c = 1,0, CHC13).Příklad 15 (+)-4-chlor-5-fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 250 až 255 °C (s rozkladem) [a]2fy = +33,3° (c = 1.0. H;O).Příklad 16 (-)-4-chlor-5-fenyl-3-(3—chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 250 ZC až 255 °C (s rozkladem) [a]24 D = -33,5° (c= 1.0. H;O).Příklad 175-chlor-3-(4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 253 °C až 256 °C (s rozkladem).Příklad 185-methyl-3—(3-chinuklidinvloxy)isoxazolTaje při teplotě +52 'C až -53 °C.Příklad 195-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 207 3C až 209 °C (s rozkladem).-32CZ 284343 B6Příklad 205-methyl-3-(4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 209 °C až 211 °C (s rozkladem).Příklad 215-(3-pyridyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 250 °C až 253 °C (s rozkladem).Příklad 223- ( l-methyl-4-piperidyloxy)-5-(3-pyridyl)isoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 217 °C až 220 °C (s rozkladem).Přiklad 234- chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy}-5-fenylisoxazol n28 D= 1,5579.Příklad 244- chlor-3-(l-methy!-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazolTaje při teplotě 43 °C až 44 °C.Příklad 255- fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol n28 D= 1,5734.Příklad 263-(l-methyl-3-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol n28 D= 1,5612.- CZ 284343 B6Příklad 273- (l-methyl-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazolTaje při teplotě 70,5 °C až 71,5 °C.Příklad 285-(p-chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolTaje při teplotě 81 °C až 83 °C.Příklad 295-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)isoxazol n2S D = 1,5645.Příklad 305—(p-chlorfenyl)-3-( 1 -methyl-4-piperidyloxy)isoxazolTaje při teplotě 122 °C až 123 °C.Příklad 314- chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 101 °C až 102 °C.Příklad 324- chlor-3-(l-methyl—4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 192 °C až 193 °C (s rozkladem).Příklad 335- fenyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).-34CZ 284343 B6Příklad 34 (l-methyl-3-piperidyloxy)-5-feny lisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 189 °C až 190 °C.Příklad 35 (l-methyl-4-piperidyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 210 °C až 212 °C (s rozkladem).Příklad 365-(p-chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 227 °C až 229 °C (s rozkladem).Příklad 375-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 215 °C až 217 °C (s rozkladem).Příklad 385-(p-chlorfenyl)-3-(l-methyl—l-piperidyloxy)isoxazol hy drochloridTaje při teplotě 209 °C až 211 °C (s rozkladem).Příklad 394.5- dimethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol n26 D= 1,5332.Příklad 404.5- dimethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n26 D= 1,5437.-35 CZ 284343 B6Příklad 415-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolTaje při teplotě 71 °C až 72 °C.Příklad 425-ethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n26 D= 1,5612.Příklad 435-isopropyl-3-(3-chinukIidinyloxy)isoxazolTaje při teplotě 75 °C až 76 °CPříklad 445-isopropy 1-3-(1-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5634Příklad 454-chlor-5-ethy 1-3-( 1 -methyl—l—piperidyloxy)isoxazolTaje při teplotě 78 °C až 80 °C.Příklad 464-chlor-5-ethyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5802.Příklad 474-chlor-5-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolTaje při teplotě 81 °C až 83 °C.-36CZ 284343 B6Příklad 484- chlor-5-isopropy 1-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol n24 D= 1,5724.Příklad 495- methy 1-3-( 1 -methyl—L-piperidyloxy)isoxazolTaje při teplotě 39 °C až 40 °C.Příklad 504-chlor-5-methyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazolTaje při teplotě 30 °C až 31 °C.Příklad 513- (l-methy[-4-piperidyloxy)isoxazolTaje při teplotě 40 °C až 40,5 °C.Příklad 524— chior-3-( 1-methyl—l-piperidyloxyjisoxazol n26 D= 1,6340.Příklad 534-fluor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolTaje při teplotě 40 °C až 41 °C.Příklad 544,5-dimethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 212 °C až 214 °C (s rozkladem).-37CZ 284343 B6Příklad 554,5-dimethy 1-3-( 1-methylů—piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 219 °C až 222 °C (s rozkladem).Příklad 565-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 211 až 213 °C (s rozkladem).Příklad 575—ethyl—3—(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 184 °C až 186 °C (s rozkladem).Příklad 585-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 210 °C až 212 °C (s rozkladem).Příklad 595-isopropy 1-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 196 °C až 198 °C (s rozkladem).Příklad 604-chlor-5-ethyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 219 °C až 222 °C (s rozkladem).Příklad 614—chlor-5-ethyl-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 211 °C až 214 °C (s rozkladem).-38CZ 284343 B6Příklad 624—chlor-5-isopropyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 213 °C až 216 °C (s rozkladem).Příklad 634— ch!or-5-isopropyl-3-(l-methyl—4—piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 209 °C až 212 °C (s rozkladem).Příklad 645- methyl-3-( 1-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 198 °C až 200 °C (s rozkladem).Příklad 654-chlor-5-methyl-3-(l-methyl—4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 211 °C až 214 °C (s rozkladem).Příklad 663- (l-methy 1-4-piperidyioxy)isoxazol fumaratTaje při teplotě 148 °C až 150 °C (s rozkladem).Příklad 674- chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 201 °C až 204 °C (s rozkladem).Příklad 684-fluor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 200 °C až 203 °C (s rozkladem).-39CZ 284343 B6Příklad 693-( l-methyl^t-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazolTaje při teplotě 67 °C až 68 °C.Příklad 70
- 6—chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 73,5 °C až 74,5 °C.Příklad 716-ch 1 o r—3—(1 -methy 1-3-p iperidy loxy)-1,2-benzisoxazo 1Taje při teplotě 64 °C až 65 °C.Příklad 726- chlor-3-( 1-methyl—4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol Taje při teplotě 106,5 °C až 107,5 °C.Příklad 73
- 7- chlor-3-(3-chinuklidinyioxy)-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 63 °C až 64 °C.Příklad 747-chlor-3-( l-methyI-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol Taje při teplotě 74 °C až 75 °C.Příklad 755-methoxy-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 85 °C až 86 °C.-40CZ 284343 B6Příklad 765-methoxy-3-( 1 -methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol n26 D= 1,5390.Příklad 775-fluor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 90 °C až 91 °C.Příklad 785-fluor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-],2-benzisoxazolTaje při teplotě 83 °C až 84 °C.Příklad 795-chlor-3-( 1-ethy l-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazolTaje při teplotě 62 °C až 63 °C.Příklad 805-chlor-3-( 1-propy 1-4-piperidyloxy )-l ,2-benzisoxazolTaje při teplotě 71 °C až 72 °C.Příklad 815-chlor-3-( 1-isobuty 1-4-piperidyloxy )-l ,2-benzisoxazolTaje při teplotě 76 °C až 77 °C.Příklad 825-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy}-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 94 °C až 95 °C.-41 CZ 284343 B6Příklad 835-methyl-3-( l-methyl-4-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazolTaje při teplotě 87 °C až 88 °C.Příklad 845-ch lor-3-( 1-methy 1-3-p iperidyloxy)-1,2-benzisoxazolTaje při teplotě 61 °C až 62 °C.Příklad 855-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazolTaje při teplotě 69 °C až 70 °C.Příklad 865- ch lor-3-(4-p i peridy I oxy)-1,2-benzisoxazolTaje při teplotě 81 °C až 82 °C.Příklad 873-(l-methy 1—4—piperidyloxy)-!,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 197 °C až 199 °C (s rozkladem).Příklad 886- chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l .2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 237 °C až 239 °C (s rozkladem).Příklad 896-chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 213 °C až 215 °C (s rozkladem).-42CZ 284343 B6Příklad 906- chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid Taje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).Příklad 917- chlor-3-(3-chinukIidinyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 251 °C až 253 °C (s rozkladem).Příklad 927-chlor-3-( l-methyl^l-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 238 °C až 240 °C (s rozkladem).Příklad 935-methoxy-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 245 QC až 247 °C (s rozkladem).Příklad 945-methoxy-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 225 °C až 227 °C (s rozkladem).Příklad 955-fluor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 231 °C až 233 °C (s rozkladem).Příklad 965-fluor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 234 °C až 236 °C (s rozkladem).-43 CZ 284343 B6Příklad 975-chlor-3-(l-ethyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 186 °C až 188 °C (s rozkladem).Příklad 985-chlor-3-(l-propyl-4—piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 226 °C až 228 °C (s rozkladem).Příklad 995-chlor-3-(l-isobutyl-4~-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 215 °C až 217 °C (s rozkladem).Příklad 1005-methy 1—3—(3—c h i nukl id iny loxy)-1,2-benzisoxazol hydroch loridTaje při teplotě 262 °C až 264 °C (s rozkladem).Příklad 1015-methyl-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 233 °C až 235 °C (s rozkladem).Příklad 1025-chlor-3-(l-methyl-3-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 204 °C až 206 °C (s rozkladem).Příklad 1035-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 269 °C až 271 °C (s rozkladem).-44CZ 284343 B6Příklad 1043-( 1-methy 1-3-( l-piperidyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 188 °C až 190 °C (s rozkladem).Příklad 1053- (3-chinuklidinyloxy)-l ,2-benzisoxazol hydrochloridTaje při teplotě 248 °C až 250 °C (s rozkladem).Příklad 1064— chlor-5-fenyl-3-(3-piperidyloxy)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 111 °C až 113 °C.Přiklad 1073-(3-chinuklidinyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochloridTaje při teplotě 240 °C až 242 °C (s rozkladem).Příklad 1083- (l-methylpiperidyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochloridTaje při 216 °C až 218 °C (s rozkladem).Příklad 1094- chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol6,99 g (40,2 mmolů) diethyldiazokarboxylatu se po kapkách přidává k roztoku, který je tvořen 10,54 g (40,2 mmoly) trifenylfosfanu ve 150 ml tetrahydrofuranu, který se mezitím chladí na teplotu 0 °C až 10 °C a výsledná směs se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby se přidá 5,10 g (40,2 mmolů) 3-chinuklidinolu a směs se míchá při teplotě 0 °C až 5 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek (tj. zbytek po destilaci) se dále čistí metodou kolonové chromatografie přes silikagel za použití octanu ethylnatého jako elučního činidla; získá se takto 3,90 g (výtěžek 50,9 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 68 °C až 69 °C.Elementární analýza:Počítáno pro CioH^NjCLCl:C,52,52 %; H, 5,73 %; N, 12,25 %; Cl, 15,51 %.Nalezeno: C,52,28 %; H, 5,61 %; N, 12,21 %, Cl, 15,49 %.-45 CZ 284343 B6Infračervené absorpční spektrum (KBr), vmax cm :1 582, 1 514, 1 418.Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13, 270 MHz), δ ppm:1,36 až 2,00 (4H, multiplet); 2,27 až 2,33 (1H, multiplet); 2,68 až 3,05 (5H, multiplet);3.27 až 3,36 (1H, multiplet); 4,74 až 4,80 (1H, multiplet); 8,18 (1H, singlet).Příklad 1104-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid3,00 ml (12,0 mmolů) roztoku 1N-HC1 v dioxanu se po kapkách přidává k roztoku obsahujícímu 2,29 g (10,0 mmolů) 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxalu (připraveného podle popisu v Příkladu 109) ve 20 ml ethanolu, který se mezitím chladí na teplotu 5 °C; směs se pak míchá při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a pevný zbytek po destilaci se rekrystalizuje z isopropanolu a takto se získá 2.40 g (výtěžek 90,4 %) sloučeniny, uvedené v titulu, ve formě bezbarvého prášku, tajícího při teplotě 235 °C až 238 °C (s rozkladem).Elementární analýza:Počítáno pro QoHuNjCTCb:C, 45,30 %; H, 5,32%; N, 10,57 %; Cl, 26,74 %. Nalezeno: C, 44.55 %; H, 5,37%; N, 10,44 %; Cl, 26,45 %.Infračervené absorpční spektrum (KBr), vmax cm'1:1 590, 1 513, 1 484, 1 455, 1 422.Spektrum magnetické nukleární rezonance (CDC13, 270 MHz), δ ppm:1.87 až 2.39 (4H, multiplet); 2.68 až 2,75 (1H. multiplet). J = 0.97 Hz);3.28 až 3,58 (5H, multiplet); 3,76 až 3,86 (1H, multiplet); 5,13 až 5,19 (1H. multiplet);
- 8,56 (1H, singlet).Formulace 1Tobolky (želatinové)5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid 10,0mg laktosa 153,6mg kukuřičný škrob 100,0mg stearat hořečnatv 1,4mg celkem 280,0 mgUvedené sloučeniny v práškovém stavu se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard; mesh = počet ok najeden angl. palec) a 280 mg takto Uvedené sloučeniny v práškovém stavu se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard; mesh = počet ok na jeden angl. palec) a 280 mg takto získaného prášku se plní do želatinových tobolek No. 3.-46CZ 284343 B6Formulace 2PráškyPrášek připravený podle popisu ve Formulaci 1 se lisuje do tablet, z nichž každá obsahuje 120 mg, za použití běžných tabletovacích strojů.Formulace 3Tobolky (želatinové)3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid 10,0mg laktosa 153,6mg kukuřičný škrob 100,0mg stearat hořečnatý 1,4mg celkem 280,0 mgPráškovité výše uvedené sloučeniny se smíchají a prosejí sítem 60 mesh (Tylerův standard;) mesh = počet ok na jeden angl. palec) a 280 mg takto získaného prášku se plní do želatinových tobolek No. 3.Formulace 4PráškyPrášek připravený podle popisu ve Formulaci 3 se lisuje do tablet, z nichž každá obsahuje 120 mg, za použití běžného tabletovacího stroje.Pokus 1Test na vazebnost muskarinových receptorůMembránová frakce připravená z mozkové kůry kry s se přidá k testované sloučenině dohromady s 3H-oxotremorinem-M (na finální koncentraci 3-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 60 minut. Na konci této doby se směs filtruje přes filtrační papír. 3H radioaktivita vázaná na membránu, která zůstane na filtračním papíru, se určuje detektorem s kapalným scintilátorem.Protože sloučenina, která se váže na muskarinové receptory, bude místo 3H-oxotremorinu-M. prokáže se větší muskarinová vazební aktivita nižší radioaktivitou v membráně, zbylé na filtračním papíře. Koncentrace testované sloučeniny, která má nižší 3H radioaktivitu po 50 % (IC5o) se bere jako index schopnosti vázat muskarinový receptor testované sloučeniny a uvádí se v Tabulce 5 v dalším textu.Test na selektivní vazebnost na receptory MiMembránová frakce připravená z mozkové kůry krys (která je bohatá na receptory Mt) se přidá k testované sloučenině spolu s 3H-pirenzepinem (až na konečnou koncentraci 1-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 60 minut. Mezitím se přidá membránová frakce, připravená ze srdce krys (kde převládají receptory M?) k testované sloučenině spolu s 3Hchinuklidinylbenzylatem (který kombinuje selektivně oba receptory Mi a M?, na konečnou koncentraci 0,12-nM) a směs se podrobí reakci při teplotě 30 °C po dobu 120 minut. V každém z obou případů se na konci reakční doby filtruje reakční směs a zjišťuje se radioaktivita v podílu, zbylém na filtračním papíře podobným způsobem, který je popsán výše.-47CZ 284343 B6Výsledky jsou opět shrnuty v Tabulce 5, dále uvedené.Testované sloučeniny jsou identifikovány v Tabulce 5 podle následujících kódů:Al: 5-chlor-3-(l-methyl-4-piperidyloxy)-l,2-benzisoxazol hydrochlorid (sloučenina podle tohoto vynálezu, připravená podle popisu v Příkladu 12);Bl: Oxotremorin, známý antagonista Mt, který má vzorec:B2: RS-86, který má vzorec:. HBrB3: AF-102-B, který' má vzorec:B4: Arekolin, který má vzorec:20 Tabulka 5
Sloučenina číslo .. (ic30)__________________________________ M: selektivita (b)/(a) Oxo-M (mozková kůra) Pirenzp (a) (mozková kůra) QNB (b) (srdce) Al 2,2 1.9 41 Ί' Bl 0,02 1.3 1,2 0.9 B2 0,3 3,1 21 6,8 B3 0,4 3.6 14 3.9 B4 0,1 7,2 12 1.7 V Tabulce 5 je toto značení: Oxo-M znamená Ή-oxotremorin, Pirenzp znamená 3H-pirenzepin 35 a QNB znamená 3H-chinuklidinylbenzylát.-48CZ 284343 B6Pokus 2Antireserpinový účinekUvažuje se takový účinek uklidnění, způsobený podáváním reserpinu nebo tetrabenazinu myším nebo krysám, který je podobný symptomům klinické deprese. Z různých farmakologických účinků, které mají tyto sloučeniny, se může velmi vhodně používat ptosis (tj. klesání horních očních víček) a pokles tělesné teploty jako indikace tohoto účinku. Jejich pomocí lze ukázat, která ze sloučenin inhibuje buď ptosis nebo snižování tělesné teploty a bude tedy aktivní také proti příznakům klinické deprese. Proto se mohou antireserpinové nebo antitetrabenazinové účinky používat v širokém měřítku po dlouhou dobu jako metoda stínění pro orientační zkoušku na antidepresiva. Pro vyhodnocení účinků sloučenin v tomto vy nálezu byl použit testový index antagonistického účinku testovaných sloučenin proti reserpinem indukované ptosis u myší.Pro testování na zvířatech byli vybráni dospělí samečkové myší rodu ddY, ve věku 4 týdny a každé o váze od 22 g do 27 g. Tyto myši se rozdělí do skupin, v každé skupině po třech myších. Testovaná sloučenina se rozpustí nebo suspenzuje ve vhodném rozpouštědle (v jednom z fyziologických roztoků nebo v roztoku 0,5%ního CMC - tj. karboxymethylcelulosy) a podává se perorálně myším v testovaných skupinách v dávkách, které jsou specifikovány v následující Tabulce 6. Myším v kontrolní skupině se podávalo pouze rozpouštědlo bez aktivní sloučeniny, jinak byl způsob dávkování stejný. Bezprostředně po podáni se každé myši podkožně aplikuje 2 mg reserpinu najeden kg hmotnosti myši. Po uplynutí 90 minut se zjišťuje, do jaké míry se projeví klesání horních očních víček, jímž se charakterizuje stupeň ptosis - mvš se vezme z klece a pozoruje se tvar oka. Pro vyhodnocení výsledků byla označena myš, která nemá ptosis a má tedy normální kruhovitý tvar oka, počtem bodů 0, zatímco myši, u kterých se začíná projevovat ptosis, počtem bodů 1/3, 1/2 až 1, dále myš, u níž je ptosis více znatelná, počtem bodů 2/3, myš s lehce otevřenýma očima počtem bodů 2 a konečně myš, u níž je klesání horních očních víček úplné, počtem bodů 3. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.Označené lahvičky se vzorky testovaných roztoků byly dále všechny označeny kódy, tak aby při podávání se nevycházelo ze známé koncentrace účinné látky, tedy bez ovlivnění tím, že se ví, kolik je v daném vzorku látky, odpovědné za předpokládaný účinek. Pro větší objektivitu se podávání provádělo v nahodilém pořadí, tak aby při něm neby lo známo, kolik se které myši podává účinného léku ale pouze kód, který mu náleží. Ze zjištěných bodů se počítá pro každou označenou dávku inhibiční rychlost podle následující rovnice:celkový počet bodů skupiny vzorkůInhibiční rychlost (%) = (1 - ------------------------------------ x 100) celkový počet bodů kontrolní skupinyPři posuzování inhibičních rychlostí vypočtených z výsledků, byly označeny inhibiční ry chlosti které nebyly nižší než 71 % symbolem (+), které byly v rozmezí od 41 % do 70 % symbolem (±) a ty, které byly nižší než 40 % symbolem (-).Sloučeniny, které byly použity pro testování, byly označeny těmito kódy:A2: 4-chlor-5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 3);A3: 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 4);-49CZ 284343 B6A4: 5-methyl-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 19).Tabulka 6 - Antagonistický účinek proti reserpinem indukované ptosisSloučenina Dávka (mg/kg) Postup při podávání Maximální inhibiční rychlost (%) Symbol označení A2 3 perorální 60 + A2 30 perorální 100 + A3 1 perorální 21 - A3 3 perorální 57 + A3 10 perorální 86 + A3 30 perorální 100 + A4 30 perorální 45 + A4 100 perorální 80 + Pokus 3Inhibice vzrůstu viskozity krve, vyplývající z mozkové ischemieJako testovaná zvířata byli použiti dospělí samečkové krys z rodu Wistar. Každé kry se se podává perorálně jeden roztok 3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazolhydrochloridu - tato sloučenina byla připravena podle popisu v Příkladu 4 - v suspenzi v 0,5 % CMC rozpouštědle nebo samotné rozpouštědlo. Bezprostředně po podání se intraperitoneálně aplikuje 40 mg/kg fenobarbitalu pro lokální umrtvení. Krysa je fixována ve hřbetní poloze a z jednoho místa krční tepny se odebere 0,6 ml vzorku krve. Viskozita každého vzorku se měří pomocí viskozimetru Biorheolyzer, což je obchodní název výrobku firmy Tokyo Keiki, při smykových hodnotách 37,5/sec. 75/sec, 150/sec a 375/sec. Z jiného místa se pak odebere další vzorek krve o objemu 0,5 ml a jeho viskozita se měří stejným způsobem.Po odebrání prvních dvou vzorků se tepny na obou místech každého zvířete podvážou. Jednu hodinu po podvázání se v případě kontrolních zvířat, kterým se podávalo pouze rozpouštědlo, zvýší viskozita krve přibližně o 5 % až o 20 % u každé smykové rychlosti; pomalejší smykové rychlosti odpovídá vyšší viskozita. V případě zvířat, jimž se podává sloučenina podle vynálezu, se však u každé smykové rychlosti zvýšení výrazně inhibuje.Sloučeniny podle vynálezu tedy projevují schopnost zlepšovat viskozitu krve a proto lze očekávat i zlepšení mikrocirkulace v případech mrtvice.Pokus 4Výzkum vazebnosti 5-HT3 receptorůMembránová frakce, připravená z mozkové kůry krys, se inkubuje s testovanou sloučeninou a s 3H-GR65630 na finální koncentraci 1-nM, jako ligand k receptorům 5-HT3, při teplotě 37 °C po dobu 45 minut. Na konci této doby se vzorky reakční směsi přefiltrují. Radioaktivita Ή, která je zjištěná na filtračním papíře, se určuje pomocí scintilační sondy jako v příkladu 1, kde šlo o detektor s kapalným scintilátorem. Nespecifická vazebnost se určuje ondansetronem (ÍCÚM). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 7, z níž je patrné, že sloučeniny podle vynálezu se vážou na receptory 5-HT3 tak potenciálně jako ondansetron.-50CZ 284343 B6Sloučeniny, použité pro testování, byly označeny následujícími kódy:A5: 4—chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 10);A6: 5-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-l,2-benzisoxazol (připravený podle popisu v Příkladu 85);A7: 5-(2~chlorfenyl)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol hydrochlorid (hydrochlorid sloučeniny připravené podle popisu v Příkladu 28);A8: 4-chlor-5-fenyl-3-(3-piperidyloxy)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 106);A9: 3-(3-chinuklidinyloxy)-5-(2-thienyl)isoxazol hydrochlorid (připravený podle popisu v Příkladu 107);B5: ondansetron.Tabulka 7Sloučenina IC50 (x 10“'M) A5 2,2 A6 1.8 A7 3,2 A8 2.6 A9 1,5 B5 2J Pokus 5Účinky na izolované ileum morčeteIleum, což je dolní část tenkého střeva, morčete se zavěsí do Magnusova pohárku, naplněného Tyrodovým roztokem. Určuje se kontraktilní síla, kterou vynakládá ileum na aplikaci selektivního 5-HT3 antagonisty, 2-methyl-5-HT, a to za pomoci isometrického převodníku. Do lázně se potom přidá testovaná sloučenina a měří se opět kontraktilní síla 30 minut po přidání. Počítá se inhibiční rychlost na kontraktilní sílu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 8, ze které je patrno, že sloučenina podle vynálezu, 4-chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazolhydrochlorid (sloučenina A5) je tak silný antagonista, jako ondansetron.Tabulka 8Sloučenina Koncentrace (M) Inhibice (%) A5 ΙΟ-6 82 B5 10-6 79 -51 CZ 284343 B6Pokus 6Akutní toxicitaKaždá ze sloučenin v Příkladech 3 a 4 se suspenzuje v 0,5%ním roztoku CMC a podává se myším v množství, které je dostatečné, aby použitá dávka aktivní sloučeniny dosáhla 75 mg/kg. Myši byly pozorovány po dobu pěti dnů a během této doby nezahynula žádná z pozorovaných myší, ani se u myší neprojevovaly nepříznivé symptomy.Průmyslová využitelnostSloučeniny, uvedené ve vynálezu a připravené způsobem podle vynálezu, jsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu jako farmaceutické preparáty, vhodné pro léčbu a prevenci některých zdravotních poruch a zejména pro poruchy vnímání, senile dementia, včetně Alzheimerovy nemoci.PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty obecného vzorce I (I).ve kterémR1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkylové skupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, alkylaminoskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých má každá alkylová skupina od jednoho do čtyř atomů uhlíku, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo heterocyklickou skupinu mající v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až tři heteroatomy jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním z výše uvedených substituentů (a), neboR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7-52CZ 284343 B6 ve kterém R4, R5, R6 a R7 jsou stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, halogenmethylovou skupinu, alkylaminoskupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu v níž má každá alkylová skupina od jednoho do čtyř atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alifatickou acylaminoskupinu mající od dvou do čtyř atomů uhlíku, nebo aminoskupinu a R3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, nebo chinuklidinylovou skupinou, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.2. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=R5-CR6=CRve kterém R4, R’, R6 a R7 jsou stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, halogenmethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová skupina má od jednoho do čtyř atomů uhlíku, nebo alifatickou karboxylovou acylaminoskupinu mající od dvou do čtyř atomů uhlíku,R3 znamená piperidylovou skupinu, nebo substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.3. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od jednoho do tří atomů uhlíku, alkylaminoskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které má každá alkylová skupina od jednoho do čtyř atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.-53 CZ 284343 B64. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až tři atomy uhlíku.5. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, kdeR2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'), kde (a') znamená atomy halogenů, alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, a hydroxylové skupiny, nebo heterocyklickou skupinu mající v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až tři jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním z výše uvedených substituentů (a’).6. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-cr4=cr5-cr6=cr7ve kterém jsou R4, R°, R6 a R' stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, trifluormethyl skupinu a hydroxy skupinu.7. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle některého z nároků 1 a 4 až 6, obecného vzorce I, kdeR3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, nebo chinuklidinylovou skupinu.8. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající jeden až tři atomy uhlíku,R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'), kde (a') znamená atomy halogenů, alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, a hydroxylové skupiny,-54CZ 284343 B6 nebo heterocyklickou skupinu mající v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až tři jsou heteroatomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním z výše uvedených substituentů (a')_R3 znamená piperidylovou skupinu, nebo substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinu. - 9. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-cr4=cr5-cr6=cr7ve kterém jsou R4, R3, R6 a R7 stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl skupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, trifluormethyl skupinu a hydroxy skupinu, aR3 znamená piperidylovou skupinu, substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinou.
- 10. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR’ znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
- 11. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 nebo 4, obecného vzorce I, kdeR2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, a hydroxylové skupiny, nebo heterocyklickou skupinu mající v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až tři heteroatomy jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry a uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním z výše uvedeným substituentů (a).
- 12. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7-55 CZ 284343 B6 ve kterém jsou R4, R5, R6 a R7 stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu a hydroxy skupinu.
- 13. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle některého z nároků 1 a 10 až 12, obecného vzorce I, kdeR3 znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinou.
- 14. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, a hydroxylové skupiny, nebo heterocyklickou skupinu mající v kruhu pět nebo šest atomů, z nichž jeden až tři heteroatomy jsou atomy dusíku a nebo kyslíku a/nebo síry a uvedená heterocyklická skupina buď není substituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), které jsou uvedeny výše,R3 znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinou.
- 15. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsouR-(+)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol;S-(-)-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 16. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém R4, R'. R6 a R7 jsou stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu a hydroxylovou skupinu.-56CZ 284343 B6
- 17. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kdeR1 a R2 tvoří dohromady skupinu obecného vzorce:-CR4=CR5-CR6=CR7ve kterém R4, R3, R6 a R7 jsou stejné nebo se liší a každý znamená atom vodíku, atom halogenu a hydroxylovou skupinu.
- 18. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 2 nebo 17, obecného vzorce I, kdeR3 znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku.
- 19. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3. obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku.
- 20. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3 nebo 19 obecného vzorce I, kdeR2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od jednoho do tří atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a'), kde (a') znamená atomy halogenů, alkylové skupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a hydroxylovou skupinu.
- 21. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3. obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
- 22. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3 nebo 19, obecného vzorce I, kdeR2 znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a hydroxylové skupiny.-57CZ 284343 B6
- 23. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3, 21 a 22, obecného vzorce I, kdeR3 znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinou.
- 24. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, kdeR1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,R2 znamená atom vodíku, nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů (a), kde (a) znamená atomy halogenů, alkoxyskupiny mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku a hydroxylové skupiny,R3 znamená substituovanou piperidylovou skupinu, ve které je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou mající od jednoho do šesti atomů uhlíku nebo chinuklidinylovou skupinou.
- 25. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsou3- (3-chinuklidinyloxy)isoxazol;4- chlor-3-(3-chinuklidinyloxy)isoxazol;4-chlor-3-(3—chinuklidinyloxy)-5-fenylisoxazol;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 26. Farmaceutický prostředek pro léčbu a prevenci zdravotních poruch vnímání, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jeden piperidyloxyisoxazolový a chinuklidinyloxyisoxazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a 4 až 15 nebo jeho soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným pevným nosičem nebo rozpouštědlem.
- 27. Farmaceutický prostředek pro léčbu a prevenci zdravotních poruch vnímání, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jeden piperidyloxyisoxazolový a chinuklidinyloxyisoxazolový derivát obecného vzorce l podle nároku 2 a 16 až 18 nebo jeho soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným pevným nosičem nebo rozpouštědlem.
- 28. Farmaceutický prostředek pro léčbu a prevenci zdravotních poruch vnímání, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jeden piperidyloxyisoxazolový a chinuklidinyloxyisoxazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 3 a 19 až 25 nebo jeho soli ve směsi s farmaceuticky přijatelným pevným nosičem nebo rozpouštědlem.
- 29. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároků 1 a 4 až 15 pro přípravu léčiva k léčení poruch vnímání.
- 30. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároků 2 a 16 až 18 pro přípravu léčiva k léčení poruch vnímání.-58CZ 284343 B6
- 31. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty podle nároků 3 a 19 až 25 pro přípravu léčiva k léčení poruch vnímání.
- 32. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení ůzkostlivosti, deprese nebo psychózy.
- 33. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení ůzkostlivosti, deprese nebo psychózy.
- 34. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení ůzkostlivosti, deprese nebo psychózy.
- 35. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení senilní demence.
- 36. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení senilní demence.
- 37. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení senilní demence.
- 38. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení Alzheimerovy nemoci.
- 39. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení Alzheimerovy nemoci.
- 40. Piperidyloxyisoxazolové a chinuklidinyloxyisoxazolové přípravu léčiva k léčení Alzheimerovy nemoci.
deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty podle nároku deriváty pole nároku deriváty podle nároku pro pro pro pro pro pro pro pro pro derivátů - 41. Způsob přípravy piperidyloxyisoxazolových a chinuklidinyloxyisoxazolových podle některého z nároků 1 a 4 až 15 obecného vzorce I. kde R1, R2, R’ mají význam jak uvedeno v nároku 1 a 4 až 15, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II, (Π) kde R1 a R2 mají význam jak uvedeno v nároku 1 a 4 až 15 a X znamená komplementární odstupující skupiny, se sloučeninou obecného vzorce IIIY-R3 kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a 4 až 15, a symbol Y znamená komplementární odstupující skupiny, za podmínek provádění kondenzace.(III)
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVR1 OH (IV) kde Rl a R2 mají význam uvedený v nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce V r3-oh (V) kde R3 má význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti dehydratačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, a pokud je to žádané, převede se získaná sloučenina na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s kyselinou.
- 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že se jako dehydratační čini- dlo použije sloučenina, připravená reakcí diethylazodikarboxylatu s trifenylfosfanem.
- 44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny kdeR1, R2, R3 jsou definovány v nároku 2.
- 45. působ podle nároku 43, vyznačující se tím, že se použijí sloučeniny kde R1, R2, R3 jsou definovány v nároku 3.
- 46. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VIRa-X' (VI) se nechá reagovat s hydroxysloučeninou obecného vzorce VIIRb-0H (VII) nebo s korespondující sloučeninou kovu obecného vzorce VilaRb-OM (Vila) kde X' znamená atom halogenu nebo sulfoskupinu, M znamená atom kovu, a jeden zR1 a Rb znamená skupinu obecného vzorce VIII (VIII)-60CZ 284343 B6 ve kterém R1 a R2 jsou definovány v nároku 1, a skupinu R3, jak definováno v nároku 1.ostatní ze substituentů Ra a Rb znamenají
- 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující nina obecného vzorce IX, se tím, že se nechá reagovat sloučeŘ* (IX) kde X’ znamená atom halogenu nebo sulfoskupinu, R1 a R2 maj í význam uvedený v nároku 1, s hydroxysloučeninou obecného vzorce XHO-R3 (X) nebo s odpovídající sloučeninou kovu obecného vzorce XaMO-R3 (Xa) kde M znamená atom kovu, R' má význam uvedený v nároku 1.
- 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím,Rl, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 2,X' znamená atom halogenu, aM znamená atom kovu.
- 49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím,R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 2, X' znamená atom halogenu, aM znamená atom kovu.Konec dokumentu že se použijí sloučeniny kde že se použijí sloučeniny kde
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11975490 | 1990-05-11 | ||
| JP21651990 | 1990-08-17 | ||
| JP27848990 | 1990-10-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS138591A3 CS138591A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ284343B6 true CZ284343B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=27313898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911385A CZ284343B6 (cs) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | Piperidyloxy-a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty, způsob jejich výroby a použití |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643923A (cs) |
| EP (1) | EP0456519B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0747585B2 (cs) |
| KR (1) | KR0178369B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042225C (cs) |
| AT (1) | ATE108448T1 (cs) |
| CA (1) | CA2042336A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284343B6 (cs) |
| DE (1) | DE69102816T2 (cs) |
| DK (1) | DK0456519T3 (cs) |
| ES (1) | ES2060303T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005728A1 (cs) |
| HU (2) | HU215832B (cs) |
| IE (1) | IE65997B1 (cs) |
| PT (1) | PT97637B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE124865T1 (de) * | 1986-12-17 | 1995-07-15 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterocyclischen verbindungen zur behandlung von bewusstseinsstörungen. |
| EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DK124393D0 (da) * | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
| US5821371A (en) * | 1994-10-24 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Comany | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US6040442A (en) * | 1995-06-01 | 2000-03-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers |
| KR19990087339A (ko) * | 1996-02-27 | 1999-12-27 | 가와무라 요시부미 | 이속사졸 유도체 |
| UA52698C2 (uk) | 1996-10-04 | 2003-01-15 | Х. Луннбек А/С | Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі |
| ATE315033T1 (de) | 1998-08-07 | 2006-02-15 | Chiron Corp | Subtituierte isoxazole derivate als estrogen rezeptor modulatore |
| US7655657B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-02-02 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| US7160876B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-01-09 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| AR079493A1 (es) | 2009-12-21 | 2012-02-01 | Nippon Soda Co | Compuesto de amina ciclica y acaricida |
| AR081721A1 (es) | 2010-02-25 | 2012-10-17 | Nippon Soda Co | Compuesto de amina ciclica y acaricida |
| HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290301A (en) * | 1963-12-02 | 1966-12-06 | Shionogi & Co | Certain 3-aminoalkyl-5-alkylisoxazoles |
| AT254868B (de) * | 1964-02-13 | 1967-06-12 | Shionogi & Co | Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazolverbindungen |
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| US5321037A (en) * | 1986-12-26 | 1994-06-14 | Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
| ZA879631B (en) * | 1986-12-26 | 1989-08-30 | Sankyo Co | Centrally-acting muscle relaxants |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| CA1329128C (en) * | 1988-03-24 | 1994-05-03 | Nobuyoshi Iwata | Isoxazolinones as cerebro-active drugs |
| IE62276B1 (en) * | 1988-03-30 | 1995-01-25 | Sankyo Co | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
| US5116839A (en) * | 1989-06-26 | 1992-05-26 | Sankyo Company, Limited | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
-
1991
- 1991-05-10 CZ CS911385A patent/CZ284343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 EP EP91304254A patent/EP0456519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 CA CA002042336A patent/CA2042336A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-10 DK DK91304254.5T patent/DK0456519T3/da active
- 1991-05-10 HU HU1568/91A patent/HU215832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 IE IE159891A patent/IE65997B1/en unknown
- 1991-05-10 AT AT91304254T patent/ATE108448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 DE DE69102816T patent/DE69102816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 JP JP3105741A patent/JPH0747585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 ES ES91304254T patent/ES2060303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 PT PT97637A patent/PT97637B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-11 KR KR1019910007621A patent/KR0178369B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-11 CN CN91103768A patent/CN1042225C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-27 US US07/937,445 patent/US5643923A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00539P patent/HU211875A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-03 HK HK98104828A patent/HK1005728A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5643923A (en) | 1997-07-01 |
| CN1042225C (zh) | 1999-02-24 |
| IE911598A1 (en) | 1991-11-20 |
| CN1057259A (zh) | 1991-12-25 |
| HU211875A9 (en) | 1995-12-28 |
| ATE108448T1 (de) | 1994-07-15 |
| JPH0747585B2 (ja) | 1995-05-24 |
| JPH04225977A (ja) | 1992-08-14 |
| IE65997B1 (en) | 1995-11-29 |
| DE69102816T2 (de) | 1995-03-16 |
| PT97637A (pt) | 1992-02-28 |
| KR0178369B1 (ko) | 1999-03-20 |
| HUT60735A (en) | 1992-10-28 |
| ES2060303T3 (es) | 1994-11-16 |
| CA2042336A1 (en) | 1991-11-12 |
| EP0456519B1 (en) | 1994-07-13 |
| DE69102816D1 (de) | 1994-08-18 |
| HU215832B (hu) | 1999-04-28 |
| EP0456519A1 (en) | 1991-11-13 |
| KR910019988A (ko) | 1991-12-19 |
| PT97637B (pt) | 1998-08-31 |
| HK1005728A1 (en) | 1999-01-22 |
| DK0456519T3 (da) | 1994-11-07 |
| CS138591A3 (en) | 1992-03-18 |
| HU911568D0 (en) | 1991-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7514068B2 (en) | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds | |
| CZ284343B6 (cs) | Piperidyloxy-a chinuklidinyloxyisoxazolové deriváty, způsob jejich výroby a použití | |
| CA2141048C (en) | Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles | |
| US7265246B2 (en) | Indane derivates as muscarinic receptor agonists | |
| JP5650139B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、それらの製造および薬剤としてのそれらの応用 | |
| CA2149918A1 (en) | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds | |
| US20090258902A1 (en) | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds | |
| HK1005728B (en) | Piperidyloxy-and quinuclidinyloxy- isoxazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| KR900000552B1 (ko) | 항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법 | |
| JPH06298611A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP1608619A1 (en) | Muscarinic agonists | |
| EP1687312B1 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| JPS6377882A (ja) | ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 | |
| RU2017737C1 (ru) | Способ получения изоксазоловых производных | |
| AU2004254226B2 (en) | 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same | |
| FR2906251A1 (fr) | Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH06116273A (ja) | 三環系化合物 | |
| CA2834429C (en) | 5-membered ring aromatic heterocyclic derivative having npy y5 receptor antagonistic activity | |
| TW201026691A (en) | Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators | |
| Protiva et al. | Noncataleptic neuroleptic agents: 4-Substituted 1-(2-chloro-7-fluoro-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazines and related compounds | |
| TW201039813A (en) | Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medicinal products | |
| WO2007033366A2 (en) | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds | |
| JPS5935394B2 (ja) | 新規なオキシムエ−テル化合物 | |
| JPH0725766A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH03284682A (ja) | ５―オキサ―１―アザビシクロノナン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000510 |