HU211875A9

HU211875A9 - Piperidyloxy- and quinuclidinyloxy- isoxazole derivatives, their preparation and their therapeutic use

Info

Publication number: HU211875A9
Application number: HU95P/P00539P
Authority: HU
Inventors: Mitsuo Nagano; Nobuyoshi Iwata; Junichi Sakai; Takeo Kobayashi; Masao Kozuka; Yoshiko Kubo
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1995-12-28
Also published as: HU911568D0; KR0178369B1; CS138591A3; CN1057259A; DE69102816T2; PT97637B; JPH04225977A; IE65997B1; HU215832B; CZ284343B6; IE911598A1; ATE108448T1; HK1005728A1; JPH0747585B2; ES2060303T3; PT97637A; DE69102816D1; EP0456519A1; CN1042225C; CA2042336A1

Description

A találmány új piperidil-oxi-izoxazol-származékokra és kinuklidinil-oxi-izoxazol-származékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók különböző megbetegedések, elsősorban az aggkori elmebaj (beleértve az Alzheimer-kórt is) kezelésére és megelőzésére. A találmány továbbá olyan kezelési eljárásra és készítményre vonatkozik, amelyeknél ezek a vegyületek kerülnek hasznosításra; a találmány tárgya továbbá eljárás ezeknek a vegyületeknek az előállítására.

A legutóbbi években az idősebb emberek száma a népességen belül lényegesen megnőtt, és így állandóan emelkedett a kortól függő megbetegedések és rendellenességek, a leginkább jellegzetesen az aggkori elmebaj - beleértve az Alzheimer-kórt is - száma. Az aggkori elmebaj súlyos és növekvő probléma az egész világon manapság, minthogy komoly panaszokat és kellemetlenségeket okoz nem csak a benne szenvedőknek, hanem azok rokonainak, illetve azoknak a személyeknek. akik felelősek a betegségben szenvedők ellátásáért. Kiterjedt kutatómunka folyik az ilyen típusú megbetegedések gyógyítására vagy tüneteinek enyhítésére. Különösen az Alzheimer-kór esetén, amelynél az aggkori elmebaj a beteget idő előtt támadja meg, jelentkeznek nagyon súlyos tünetek. Tekintettel arra, hogy az aggkori elmebaj és az Alzheimer-kór okai jelenleg nem ismeretesek, igen nehéz kezelésük kifejlesztése. és így általában az orvosi gyakorlatban kénytelenek megelégedni a tünetek enyhítésével.

Ismeretes ugyanakkor, hogy az aggkori elmebajban szenvedő betegeknél jellegzetesség az agyi mikrokeringés csökkenése és az agyi metabolizmus visszaesése. amelyek együtt a felismerési folyamatok diszfunkciójához vezetnek. Az aggkori elmebaj korai állapotát általában depresszió is kíséri, és ennek a depressziónak az enyhítése a betegségben szenvedő életminőségének javításához vezetne.

Az acetil-kolin olyan kémiai transzmitter-anyag, amely az emberi szervezetben sokféle aktivitást fejt ki, és amelynek képződése és/vagy aktivitása vonatkozásában bármiféle interferencia számos rendellenesség kialakulását okozza. Megállapították, hogy az aggkori elmebajban - beleértve az Alzheimer-kórt - szenvedő betegeknél az agyban az acetil-kolin bioszintézise gátolt, ugyanakkor még az ilyen betegeknél is az agyban az acetil-kolin receptorai kevésbé lehetnek érintve, és még kielégítően működhetnek. Az agyban a preszinaptikus végződéseken elhelyezkedő acetil-kolin receptorok az ún. Mi-receptorok, míg az agy posztszinaptikus membránjain elhelyezkedő receptorok az M_r és M,receptorok. Az Mi-receptorok bőségesen előfordulnak a szív pre- és posztszinapszisain, ugyanakkor sok M_rreceptor helyezkedik el az agykéregben és a hippocampusban. Az agy utóbbi két része fontos szerepet játszik az emlékezeti és felismerési folyamatokban. így tehát ha az aggkori elmebaj kifejlődésének korai stádiumában lehetőség lenne az M,-receptorok ingerlésére, akkor lehetővé válna az elmebaj szimptómáinak enyhítése és esetleg további állapotbeli romlás megelőzése. Ugyanakkor méginkább kívánatos, hogy az M_rreceptorok stimulálására kifejlesztett hatóanyag egyidejűleg ne stimulálja az M₂-receptorokat, minthogy az utóbbiak gátolják az acetilkolin képződését. Ugyanakkor lényeges, hogy a szívműködés stimulálásával kapcsolatos mellékhatások is minimalizálhatók legyenek.

Sikerült olyan új piperidin-oxi-izoxazol-származékokat és kinulidinil-oxi-izoxazol-származékokat találnunk, amelyek képesek szelektíven kötődni az M_rreceptorokhoz, ugyanakkor sokkal kisebb mértékben kötődni az M₂-receptorokhoz, és ezért - miként ezt a korábbiakban kifejtettük - hasznosíthatók aggkori elmebaj - beleértve az Alzheimer-kórt is - kezelésére és megelőzésére.

Meglepő módon felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek kötődni az 5-HT₃-receptorokhoz is és így befolyásolják az 5-HT₃-aktivitást. Minthogy ismeretes, hogy az 5-HT₃-antagonistáknak szorongásgátló, depressziógátló és antipszichotikus hatásuk van, a találmány szerinti vegyületek feltételezhetően szélesebb körben is felhasználhatók kognitív rendellenességektől, elsősorban szorongástól, depressziótól és pszichózistól szenvedő betegek kezelésére.

A korábbiakban számos olyan izoxazol-származék került ismertetésre a jelen feltalálók és munkatársaik által, amelyek alkalmasak különböző megbetegedések és rendellenességek - beleértve az agyi keringési rendellenességeket - kezelésére és megelőzésére mint központilag ható izomrelaxánsok és antidepresszánsok. Ezek a vegyületek például az A 420 264, A 405 905 és A 335 723 számú európai közrebocsátási iratokban kerültek ismertetésre. Ezek közül a vegyületek közül a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez legközelebb álló szerkezetű vegyületek az A 335 723 számú európai közrebocsátási iratban kerültek leírásra. Ebben az iratban ugyanis többek között a (XI) képletű vegyületeket ismertetjük. A (XI) képletben mindegyik R különböző csoportokat és atomokat jelent és mindegyik R' különböző szerves csoportokat jelent vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot, beleértve a piperidilcsoportot alkotnak. Ezek a korábbról ismert vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy az -NR'R' képletű csoporton belül a piperidilcsoport a molekula további részéhez kötelezően nitrogénatomján át kapcsolódik, és - különösen lényegesen - ezek a vegyületek az izoxazol 3-helyzetében kapcsolódó oldalláncban a (XII) képletű molekularészt tartalmazzák, mely molekularészt eddig a kívánt hatáshoz elengedhetetlenül szükségesnek tartották, ugyanakkor ez a molekularész teljesen hiányzik a találmány szerinti vegyületekből.

A találmány szerinti vegyületek az (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik. Az (I) képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport; vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott

HU 211 875 A9 esetben helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénés/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; vagy

R¹ és R² együtt (ΧΙΠ) képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, hidroxi-, nitro-. 2-4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-amino- vagy aminocsoportot jelent, és

R³ jelentése piperidilcsoport, a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport vagy kinuklidinilcsoport; az (a) szubsztituens halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-. 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, hidroxi-, nitro- vagy aminocsoport lehet.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak kognitív rendellenességek kezelésére és megelőzésére, illetve amelyek hatóanyagként hatásos mennyiségben legalább egy, az előzőekben definiált (I) képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyaggal keverékben.

A találmány továbbá az előzőekben definiált (I) képletű vegyületek vagy sóik közül legalább egynek a gyógyászatban való felhasználására vonatkozik.

A találmány még továbbá az előzőekben definiált (I) képletű vegyületek vagy sóik közül legalább egynek emlősöknél, beleértve az embert, kognitív rendellenességek, különösen szorongás, depresszió és pszichózis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál való felhasználására vonatkozik.

A találmány még továbbá az előzőekben definiált (I) képletű vegyületek vagy sóik közül legalább egynek emlősöknél, beleértve az embert, aggkori elmebaj beleértve az Alzheimer-kórt - kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál való felhasználására vonatkozik.

A találmány tárgya továbbá a későbbiekben részletesen ismertetett eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására.

Ha a találmány szerinti vegyületeknél R¹ jelentése halogénatom. akkor ez lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.

Ha R¹ és/vagy R² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és az izohexilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és az izobutilcsoportot, a leginkább előnyösnek a metilcsoportot.

Ha R² jelentése fenilcsoport, akkor ez a csoport helyettesített vagy helyettesítetlen lehet. A szubsztituált fenilcsoportok helyettesítőként a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül egyet vagy többet hordozhatnak. Ha a fenilcsoport szubsztituált, akkor nincs különösebb megkötés a szubsztituensek számát illetően, kivéve azokat a megkötéseket, amelyeket a helyettesíthető helyzetek száma és az esetleges térbeli gátlás támaszt, azaz például a fenilcsoportnál maximum 5 helyettesítő lehet. Általában azonban előnyösen 1-3 helyettesítő van. Az ilyen helyettesítőkre példaképpen a következőket sorolhatjuk fel:

halogénatomok, így például a fluor-, klór-, brómvagy jódatom;

1-6, előnyösebben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, így például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoport, leginkább előnyösen a metilcsoport;

1-6, előnyösebben 1-4 és a leginkább előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok, így például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxicsoport, leginkább előnyösen a metoxicsoport;

1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoportok. így például a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szekbutil-amino- és a terc-butil-aminocsoport, előnyösen a metil-aminocsoport;

mindegyik alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, így például a dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-butil-, N-etil-N-propil- és az N-etil-N-butilcsoport;

hidroxilcsoport, nitrocsoport és aminocsoport.

Ha R² jelentése heterociklusos csoport, akkor ez 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmaz. Ezek közül az atomok közül 1-3 heteroatom, éspedig nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatom. Ha 3 heteroatom van, akkor előnyösen legalább az egyik (előnyösebben 2) nitrogénatom és 1 vagy 2 nitrogén-, oxigén- vagy kénatom (és ha 2 további heteroatom van jelen, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek). Ha a heterociklusos csoport 2 heteroatomot tartalmaz, akkor ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek, illetve nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül vannak megválasztva. Előnyösebbnek tartjuk azonban, ha az egyik heteroatom nitrogénatom és a másik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az ilyen csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és példákkal illlusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel (előnyösen 1-3 szubsztituenssel) helyettesítettek lehetnek. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil-, pirrolil-, piridil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-. pirazolil-, piranil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotienil-, pirrolidinil-, tiazolidinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, pirazolidinil-, piperazil-, tetrahidropirimidinil-, dihidropiridazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinil-, piperidonil-, piridonil-, 2H-pirrolil-, fúrazanil- és pirazolinil-csopor3

HU 211 875 A9 tót. Ezek a csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek.

Alternatív módon R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot jelenthetnek, vagyis olyan, adott esetben szubsztituált benzolgyűrűt képezhetnek, amely az izoxazol-rendszerhez kondenzált.

Ha R⁴, R⁵, R⁶ vagy R⁷ jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport, akkor ezekre a helyettesítőkre példaképpen azokat a csoportokat, illetve atomokat említhetjük, amelyeket az (a) szubsztituensek kapcsán már említettünk. Ha R⁴, R⁵, R⁶ vagy R⁷ jelentése halogén-metil-csoport, akkor ez a csoport például klór-metil-, fluor-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, diklór-metil-, difluor-metil-, dibróm-metil-, dijód-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, tribróm-metil- vagy trijód-metilcsoport lehet, előnyösen trifluor-metilcsoport. Ha R⁴, R\ R⁶ vagy R⁷ jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-aminocsoport, akkor ez az acilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és az acil-amino-csoport előnyösen egy alkanoil-aminocsoport. Példaképpen megemlíthetjük az acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, akril-amido-, metakril-amido-, propioloil-amino- és a krotonoil-aminocsoportot.

R³ jelenthet tehát adott esetben helyettesített piperidilcsoportot vagy helyettesítetlen kinuklidinilcsoportot, amelyek az izoxazolil-oxicsoporthoz előnyösen egy szénatomon át kapcsolódnak. A helyettesített piperidilcsoportok esetén ezek a helyettesítők 1-6 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek, amelyekre példákat R¹ és R² kapcsán már említettünk.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyös csoportokat alkotnak azok az (I) képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében a helyettesítők jelentése a következő:

(A) R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy	40	léseket használjuk.
1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;		Bu	butil
(B) R² jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomot tar-		í-Bu	izobutil
talmazó alkilcsoport; a következőkben definiált (a')		í-Bu	szek-butil
szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben		?Bu	terc-butil
helyettesített fenilcsoport; vagy a következőkben defi-	45	Et	etil
niált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel adott		Für	furil
esetben helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és		Hx	hexil
ezek között 1-3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kén-		Me	metil
heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;		Ph	fenil
az (a') szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szén-	50	Pn	pentil
atomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó		Pr	propil
alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet.		/Pr	izopropil
(C) R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkot-		Pyr	piridil
nak. és az utóbbiban R⁴. R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függet-		Thi	tienil
lenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-3 szénato-	55	Az	(1-1)-(1-4) képletekben Z jelentése (XIV),
mot tartalmazó alkil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alko-		(XV) vagy (XVI) képletű csoport (ezekre az „p”, „m,
xi-, trifluor-metil- vagy hidroxil-csoportot jelentenek.		illetve	„o” rövidítésekkel utalunk), Z'jelentése (XIV)
(D) R³ jelentése piperidilcsoport, a nitrogénatomon		vagy (XV) képletű csoport (ezekre a „p”. illetve „m”
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített		rövidítésekkel utalunk) és „Quin jelentése kinuklidi-
piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.	60	nil-csoport.

Ezek közül a vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat az (I) képletű vegyületeket és sóikat, amelyeknél R¹ és R² jelentése az (A) és (B) vagy (C) pontban megadott, míg R³ jelentése a (D) pontban megadott.

Még előnyösebbek azok az (I) képletű vegyületek és sóik, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:

(E) R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom.

(F) R² jelentése hidrogénatom: a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport; vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezek között 1-3, előnyösebben 1 vagy 2 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és az (a) szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet.

(G) R’ es R² együtt (XIII) képletű csoportot alkot, és ebben a képletben R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent.

(H) R³ jelentése a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.

Ezek közül a vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) képletű vegyületek és sóik, amelyeknél R¹ és R² jelentése az (E) és (F) vagy (G) pontban megadott, míg R³ jelentése a (H) pontban megadott.

A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákat sorolunk fel az (1-1)-(1-4) képletekre hivatkozva az 1-4. táblázatokban, ahol az 1. táblázat az (1-1) képletű vegyületekre. a 2. táblázat az (1-2) képletű vegyületekre stb. vonatkozik. Az 1. táblázatban, ha a benzizoxazolil-oxicsoport a piperidin-gyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik, akkor erre az o-. m- vagy p-jelöléssel hivatkozunk. így például a 18. vegyület 2-izomerjét 18o jelöléssel említjük, míg a 3-izomerjét 18m jelöléssel stb. Hasonló konvenciót alkalmazunk a 3. táblázatban is. A táblázatokban egyébként a következő rövidí4

HU 211 875 A9

1. táblázat

A vegyület száma	R⁶	R²	R³	R⁴	R⁵
1-lo/zn/p	H	H	Cl	H	H
1-2o/m/p	Me	H	Cl	H	H
l-3o/m/p	H	Cl	H	H	H
I-4o/m/p	Me	Cl	H	H	H
l-5o/m/p	H	H	H	Cl	H
l-6o/m/p	Me	H	H	Cl	H
\-7 o/m/p	H	H	H	H	Cl
\-&o/m/p	Me	H	H	H	Cl
\-9o/m/p	H	Cl	Cl	H	H
1-lOo/m/p	Me	Cl	Cl	H	H
]-U o/m/p	H	Cl	H	Cl	H
\-l2o/m/p	Me	Cl	H	Cl	H
\-)3o/m/p	H	Cl	H	H	Cl
I-]4o/m/p	Me	Cl	H	H	Cl
\-]5o/m/p	H	H	Cl	Cl	H
\-}(>o/m/p	Me	H	Cl	Cl	H
\-17 o/m/p	H	H	Cl	H	Cl
1-18o/m/p	Me	H	Cl	H	Cl
}-)9o/m/p	H	H	H	Cl	Cl
]-20o/m/p	Me	H	H	Cl	Cl
1 -21 o/m/p	H	Cl	Cl	Cl	H
1 -22o/m/p	Me	Cl	Cl	Cl	H
]-23o/m/p	H	Cl	Cl	H	Cl
1 -24o/zn/p	Me	Cl	Cl	H	Cl
]-25o/m/p	H	Cl	H	Cl	Cl
l-2bo/m/p	Me	Cl	H	Cl	Cl
1 -27 o/m/p	H	H	Cl	Cl	Cl
I-28o/m/p	Me	H	Cl	Cl	Cl
1 -29o/m/p	H	Cl	Cl	Cl	Cl
1 -3Qo/m/p	Me	Cl	Cl	Cl	Cl
1-31 o/m/p	H	H	Br	H	H
\-32o/m/p	Me	H	Br	H	H
\-33o/m/p	H	H	F	H	H
l-34o/m/p	Me	H	F	H	H
l-35o/m/p	H	H	I	H	H
í-36o/m/p	Me	H	I	H	H
]-37 o/m/p	H	H	OH	H	H
\-38o/m/p	Me	H	OH	H	H
I-39o/m/p	H	H	OMe	H	H
I Á0o/m/p	Me	H	OMe	H	H
1-41 o/m/p	H	H	OEt	H	H
1—42o/m/p	Me	H	OEt	H	H
1—43o/m/p	H	H	OPr	H	H

A vegyület száma	R⁶	R²	R³	R⁴	R⁵
l-44o/m/p	Me	H	OPr	H	H
\-45o/m/p	H	H	OzPr	H	H
\-46o/m/p	Me	H	O/Pr	H	H
1-47o/m/p	H	H	OBu	H	H
l-48o/zn/p	Me	H	OBu	H	H
\-49o/m/p	H	H	O/Bu	H	H
i-50o/m/p	Me	H	OíBu	H	H
1-51 o/m/p	H	H	OíBu	H	H
\-52o/m/p	Me	H	OíBu	H	H
\-53a/m/p	H	H	OrBu	H	H
1 -54o/zzí/p	Me	H	O/Bu	H	H
\-55o/m/p	H	H	Me	H	H
\-5(w/m/p	Me	H	Me	H	H
\-57o/m/p	H	H	Et	H	H
l-58o/m/p	Me	H	Et	H	H
\-59o/m/p	H	H	Pr	H	H
l-60o/m/p	Me	H	Pr	H	H
1-61 o/m/p	H	H	iPr	H	H
}-62o/m/p	Me	H	/Pr	H	H
)-63o/m/p	H	H	Bu	H	H
]-64o/m/p	Me	H	Bu	H	H
]-65o/m/p	H	H	/Bu	H	H
]-66o/m/p	Me	H	/Bu	H	H
1-67 o/m/p	H	H	íBu	H	H
l-68o/zzt/p	Me	H	íBu	H	H
l-69o/zzi/p	H	H	/Bu	H	H
l-70o/zzi/p	Me	H	rBu	H	H
1-71 o/m/p	H	H	nh₂	H	H
\-72o/m/p	Me	H	nh₂	H	H
\-73o/m/p	H	H	NHMe	H	H
\-74o/m/p	Me	H	NHMe	H	H
\-75o/m/p	H	H	NHEt	H	H
\-76o/m/p	Me	H	NHEt	H	H
1-77o/m/p	H	H	NHPr	H	H
\-78o/m/p	Me	H	NHPr	H	H
\-79o/m/p	H	H	NH/Pr	H	H
i-80o/m/p	Me	H	NHzPr	H	H
1-81 o/m/p	H	H	NHBu	H	H
}-82o/m/p	Me	H	NHBu	H	H
}-&3o/m/p	H	H	NH/Bu	H	H
\-84o/m/p	Me	H	NH/Bu	H	H
I-85o/m/p	H	H	NHíBu	H	H
1 -86o/m/p	Me	H	NHrBu	H	H
1-87 o/m/p	H	H	NH/Bu	H	H

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R⁶	R²	— R³	R⁴	R⁵
l-88o/m//>	Me	H	NH/Bu	H	H
l-89o/m/p	H	H	cf₃	H	H
l-90o/m/p	Me	H	cf₃	H	H
1 -91 o/m/p	Et	H	Cl	H	H
l-92o/m/p	Et	H	Br	H	H
1 -93o/m/p	Et	H	OH	H	H
l-94o/m/p	Et	H	OMe	H	H
1 -95o/m/p	Et	H	OEt	H	H
\-9bo/m/p	Et	H	Me	H	H
1-97o/m/p	Et	H	Pr	H	H
l-98o/m/p	Et	H	Bu	H	H
\-99o/m/p	Et	H	nh₂	H	H
l-100o/in/p	Et	H	NHMe	H	H
1-101 o/m/p	Et	H	NHEt	H	H
1 -102o/m/p	Et	H	CF,	H	H
l-103o/m/p	Pr	H	Cl	H	H
l-104o/m/p	Pr	H	Br	H	H
l-105o/m/p	Pr	H	OH	H	H
1 -1 Obo/m/p	Pr	H	OMe	H	H
1-107 o/m/p	Pr	H	OEt	H	H
1-108<?/w)?	Pr	H	Me	H	H
l-l 09 o/m/p	Pr	H	Pr	H	H
1-11 Oo/m/p	Pr	H	Bu	H	H
1-111 o/m/p	Pr	H	nh₂	H	H
1-112o/m/p	Pr	H	NHMe	H	H
l-113o/m/p	Pr	H	NHEt	H	H
1-114o/m/p	Pr	H	CF,	H	H
1-1} 5 o/m/p	(Pr	H	Cl	H	H
1-11 bo/m/p	ZPr	H	Br	H	H
1-1 17o/m/p	(Pr	H	OH	H	H
1-11 8o/m/p	ZPr	H	OMe	H	H
l-119o/m/p	ZPr	H	Me	H	H
1 -120o/m/p	tPr	H	Pr	H	H
1-121 o/m/p	/Pr	H	NHMe	H	H
l-122o/in/p	(Pr	H	NHEt	H	H
l-123o/m/p	(Pr	H	cf,	H	H
l-124o/m/p	Bu	H	Cl	H	H
l-125o/m/p	Bu	H	Br	H	H
l-12bo/m/p	Bu	H	OH	H	H
1-127 o/m/p	Bu	H	OMe	H	H
1-128 o/m/p	Bu	H	Me	H	H
l-129o/m/p	Bu	H	Pr	H	H
1-130o/m/p	Bu	H	NHMe	H	H
1-13 1 o/m/p	Bu	H	NHEt	H	H

— A vegyület száma	R⁶	R²	R³	R⁴	R⁵
l-132o/m/p	Bu	H	CF,	H	H
l-133o/m/p	(Bu	H	Cl	H	H
l-l34o/m/p	(Bu	H	Br	H	H
l-135o/m/p	(Bu	H	OMe	H	H
l-136o/m/p	(Bu	H	Me	H	H
l-137o/m/p	(Bu	H	NHEt	H	H
l-138o/m/p	(Bu	H	cf₃	H	H
l-139o/m/p	sBu	H	Cl	H	H
l-140o/m/p	jBu	H	OMe	H	H
l-141o/m/p	fBu	H	Cl	H	H
l-142o/m/p	(Bu	H	OMe	H	H
l-143o/m/p	Me	H	Cl		H
l-144o/m/p	Me	H	Cl	OMe	H
l-145o/m/p	Me	H	Cl	Me	H
1 -14bo/m/p	Me	H	Cl	NHMe	H
1-147o/m/p	Me	H	Cl	CF,	H
l-148o/m/p	Me	H	OMe	H	Me
l-149o/m/p	Me	H	OMe	H	NHMe
l-150o/m/p	Me	H	OMe	H	CF,
1 -151 o/m/p	Me	NHMe	Me	H	H
l-152o/m/p	Me	CF,	Me	H	H
1-153 o/m/p	Me	H	NHMe	H	CF,
1 -154o/m/p	Me	H	NHMe	H	OMe
l-155o/rn/p	Me	OMe	Cl	Br	H
l-15bo/m/p	Me	NHMe	Cl	Br	H
l-157o/m/p	Me	Me	Cl	Br	H
l-158o/m/p	Me	OMe	Cl	OMe	OMe
l-159o/m/p	Me	Me	Cl	NHMe	NHMe
1 -1 bOo/m/p	Me	Cl	Cl	Me	Me
1-161 o/m/p	H	H	NMe₂	H	H
l-lb2o/m/p	H	H	NEt₂	H	H
l-lb3o/m/p	H	H	no₂	H	H
l-lb4o/m/p	H	H	NHCO- Me	H	H
l-lb5o/m/p	H	H	NHCOEt	H	H
1 -1 bbo/m/p	H	H	NHCOPr	H	H
1-167 o/m/p	H	H	NHCOBu	H	H
l-lb8o/m/p	H	H	NMePr	H	H

2. táblázat

A vegyület száma	R¹	R²
2-1	H	H
2-2	H	Me
2-3	H	Et
24	H	Pr

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R¹	R²
2-5	H	zPr
2-6	H	Bu
2-7	H	(Bu
2-8	H	rBu
2-9	H	(Bu
2-10	H	p-CIPh
2-11	H	p-FPh
2-12	H	o-CIPh
2-13	H	p-MeOPh
2-14	H	zn-MeOPh
2-15	H	o-MeOPh
2-16	H	3,4-diMeOPh
2-17	H	p-HOPh
2-18	H	p-NO₂Ph
2-19	H	p-MeNHPh
2-20	Cl	H
^2-21	Cl	Me
2-22	Cl	Et
2-23	Cl	Pr
2-24	Cl	(Pr
2-25	Cl	Bu
2-26	Cl	(Bu
2-27	Cl	íBu
2-28	Cl	(Bu
2-29	Cl	p-CIPh
2-30	Cl	p-FPh
2-31	Cl	o-CIPh
2-32	Cl	p-MeOPh
2-33 I	Cl	tn-MeOPh
2-34	Cl	o-MeOPh
2-35	Cl	3,4-diMeOPh
2-36	Cl	p-HOPh
2-37	Cl	p-NO₂Ph
2-38	Cl	p-MeNHPh
2-39	Br	H
2—40	Br	Me
2-41 ! \|	Br	p-CIPh
2-42	F	H
2-43	F	Me
2-44	F	p-CIPh
2-45	Me	H
2-46	Me	Me
2-47	Me	Et
2-48	Me	Pr
2-49	Me	(Pr

A vegyület száma	R¹	R²
2-50	Me	Bu
2-51	Me	(Bu
2-52	Me	rBu
2-53	Me	(Bu
2-54	Me	p-CIPh
2-55	Me	m-CIPh
2-56	Me	p-FPh
2-57	Me	p-MeOPh
2-58	Me	m-MeOPh
2-59	Me	o-MeOPh
2-60	Me	3,4-diMeOPh
2-61	Me	p-HOPh
2-62	Me	p-NO₂Ph
2-63	Me	p-MeNHPh
2-64	Et	H
2-65	Et	Me
2-66	Et	p-CIPh
2-67	Pr	H
2-68	Pr	Me
2-69	Pr	p-CIPh
2-70	(Pr	H
2-71	(Pr	Me
2-72	(Pr	p-CIPh
2-73	Bu	H
2-74	_Bu ¹	Me
2-75	Bu	p-CIPh
2-76	(Bu	H
2-77	(Bu	Me
2-78	(Bu	p-CIPh
2-79	rBu	H
2-80	rBu	Me
2-81	rBu	p-CIPh
2-82	(Bu	H
2-83	(Bu	Me
2-84	(Bu	p-CIPh
2-85	Pn	H
2-86	Pn	Me
2-87	Pn	Pr
2-88	Pn	p-CIPh
2-89	Pn	p-FPh
2-90	Pn	p-MeOPh
2-91	Pn	p-HOPh
2-92	Pn	p-NO₂Ph
2-93	Pn	p-Me₂N-Ph
2-94	Hx	H

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R¹	R²
2-95	Hx	Me
2-96	Hx	p-CIPh
2-97	H	2-Thi
2-98	Cl	2-Thi
2-99	H	3-Pyr
2-100	Cl	3-Pyr
2-101	H	2-Fur
2-102	Cl	2-Fur
2-103	Cl	o-HOPh
2-104	Cl	m-HOPh
2-105	H	o-HOPh
2-106	H	m-HOPh
2-107 1	H	Ph

3. táblázat

A vegyület [ i j száma ί ' ί

-i-<-i-.

3-lm//)	H	H	H
3-2m/p	H	H	Me
3-3m/p	H	H	Et
3—im/p	H	^H	Pr
3-5m/p	H	H	iPr
3-bm/p	H	H	Bu
3-7m/p	H	H	ÍBu
3-Sm/p	H	H	xBu
3-9m/p	H	H	Pn
3-10m//)	H	H	Hx
3-11))1//)	H	Me	H
3-12)zi//>	H	Me	Me

-;-|--I3-14/n//) ! Η I Me ¹ Pr

3-15m/p	H	Me	)Pr
3-16m//>	H	Me	Bu
3-17 m/p	H	Me	i'Bu
3-18))i//)	H	Me	jBu
3-19m/p	H	Me	rBu
3-20m/p	H	Me	Pn
3-21 m/p	H	Me	Hx
3-22m/p	H	Et	Me
3-23) n/p	H	Et	Et
3-24m/p	H	Et	Pr
3-25m/p	H	Et	íPr
3-26m/p	H	Pr	Me
3-27m/p	H	Pr	Et
3-2Km/p	H	Pr	Pr

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-29m/p	H	Pr	ÍPr
3-30m/p	H	ÍPr	Me
3-31 m/p	H	íPr	Et
3-32m/p	H	ÍPr	Pr
3-33m/p	H	ÍPr	ÍPr
3-34m/p	H	Bu	Me
3-35>n/p	H	Bu	Et
3-36m/p	H	Bu	Pr
3-37m/p	H	Bu	ÍPr
3-3Sm/p	H	íBu	Me
3-39m/p	H	i'Bu	Et
3-40m/p	H	íBu	Pr
3-41 m/p	H	íBu	ÍPr
3-42m/p	H	sBu	Me
3-43m/p	H	íBu	Et
3—44m/p	H	jBu	Pr
3-45m/p	H	íBu	ÍPr
3-46m/p	H	/Bu	Me
3-47m/p	H	/Bu	Et
3-48))1//)	H	/Bu	Pr
3—49))i/p	H	/Bu	Et
3-50))i//)	H	p-CIPh	H
3-51 m/p	H	p-CIPh	Me
3-52m/p	H	p-CIPh	Pr
3-53m/p	H	p-CIPh	Pr
3-54m/p	H	p-CIPh	íPr
3-55m/p	H	p-CIPh	Bu
3-5bm/p	H	p-CIPh	íBu
3-5~hn/p	H	p-CIPh	jBu
3-5&m/p	H	p-CIPh	/Bu
3-59m/p	H	p-CIPh	Pn
3-60m/p	H	p-CIPh	Hx
3-6\m/p H	m-CIPh	Me
3-62m//>	H	m-CIPh	Et
3-63m/p	H	m-CIPh	Pr
3-64)ii//)	H	m-CIPh	ÍPr
3-65))i/p	H	p-FPh	Me
3-66m//)	H	p-FPh	Et
3-67)n/p	H	p-FPh	Pr
3-68m/p	H	p-FPH	ÍPr
3-69)71/))	H	p-MeOPh	Me
3-70))1//)	H	p-MeOPh	Et
3-71)11//)	H	p-MeOPh	Pr
3-72))i//)	H	p-MeOPh	ÍPr

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-73zn/p	H	zn-MeOPh	Me
3-74znZp	H	zn-MeOPh	Et
3-75zziZp	H	zn-MeOPh	Pr
3-76/n/p	H	zzz-MeOPh	ZPr
3-77zrr//?	H	3,4-diMeOPh	Me
3-78zzt/p	H	3,4-diMeOPh	Et
3-79zn/p	H	3,4-diMeOPh	Pr
3-80m/p	H	3,4-diMeOPh	zPr
3-81 m/p	H	p-HOPh	Me
3-82m/p	H	p-HOPh	Et
3-83m/p	H	p-HOPh	Pr
3-84m/p	H	p-HOPh	zPr
3-85m/p	H	p-NO₂Ph	Me
3-86m/p	H	p-MeNHPh	Pr
l 3-87zzi/p	Cl	H	H
! 3-88zzi/p	Cl	H	Me
3-89zzi/p	Cl	H	Et
3-90zzz/p	Cl	H	Pr
3~91/n/p	Cl	H	zPr
3-92zzi/p	Cl	H	Bu
3-93m/p	Cl	H	ZBu
3-94m/p	Cl	s	rBu
3-95m/p	Cl	H	Pn
3-96zu/p	Cl	H	Hx
3-97/zi/p	Cl	Me	H
3-98zzi/p	Cl	Me	Me
3-99zzi/p	Cl	Me	Et
3-100zziZp	Cl	Me	Pr
3-101 m/p	Cl	Me	zPr
3-102zziZp	Cl	Me	Bu
3-103zzi/p	Cl	Me	rBu
3-104zzi//z	Cl	Me	/Bu
3-105zzi/p	Cl	Me	Pn
3-1 Q6m/p	Cl	Me	Hx
3-107in/p	Cl	Et	Me
3-108zzi/p	Cl	Et	Et
3-109/zi/p	Cl	Et	Pr
3-110zzt/p	Cl	Et	ZPr
3-11 lzzi/p	Cl	Pr	Me
3-112zzi/p	Cl	Pr	Et
3-113zzi/p	Cl	Pr	Pr
3-114zzz/p	Cl	Pr	zPr
3-115m/p	Cl	iPr	Me
3-116zzi/p	Cl	iPr	Et

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-117m/p	Cl	ZPr	Pr
3-118zn/p	Cl	/Pr	Pr
3-119zzi/p	Cl	Bu	Me
3-120zn/p	Cl	Bu	Et
3-121/n/p	Cl	Bu	Pr
3-122zw/p	Cl	Bu	ZPr
3-123zw/p	Cl	/Bu	Me
3-124zzi/p	Cl	ZBu	Et
3-125m/p	Cl	ZBu	ZPr
3-126zn/p	Cl	ZBu	ZPr
3-127 m/p	Cl	rBu	Me
3-128/n/p	Cl	rBu	Et
3-129zn/p	Cl	rBu	Pr
3-130zw/p	Cl	rBu	ZPr
3-131m/p	Cl	/Bu	Me
3-\32m/p	Cl	rBu	Et
3-133zzr/p	Cl	rBu	Pr
3-134m/p	Cl	rBu	Pr
3-135zzi/p	Cl	p-CIPh	Me
3-136zzi/p	Cl	p-CIPh	Et
3-137 m/p	Cl	p-CIPh	ZPr
3-138zzi/p	Cl	p-CIPh	ZPr
3-139zzi/p	Cl	zzi-CIPh	Me
3-140zzi/p	Cl	p-FPh	Me
3-141m/p	Cl	p-FPh	Et
3-142zzi/p	Cl	p-FPh	Pr
3-143zzi/p	Cl	p-FPh	ZPr
3-144m/p	Cl	p-MeOPh	H
3-1 45zz07	Cl	p-MeOPh	Me
3-146zzi/p	Cl	p-MeOPh	Et
3-147zn/p	Cl	p-MeOPh	Pr
3-148zn/p	Cl	p-MeOPh	ZPr
3-149zn/p	Cl	p-MeOPh	Bu
3-150zzi/p	Cl	p-MeOPh	ZBu
3-151m/p	Cl	p-MeOPh	rBu
3-152m/p	Cl	p-MeOPh	rBu
3-153m/p	Cl	p-MeOPh	Pn
3-154m/p	Cl	p-MeOPh	Hx
3-155m/p	Cl	zzi-MeOPh	Me
3-156zzi/p	Cl	zn-MeOPh	Et
3-157 m/p	Cl	zn-MeOPh	Pr
3-158zzt/p	Cl	zn-MeOPh	ZPr
3-159m/p	Cl	3,4-diMeOPh	Me
3-160zzt/p	Cl	3,4-diMeOPh	Et

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-161 m/p	Cl	3,4-diMeOPh	Pr
3-162«//?	Cl	3,4-diMeOPh	;Pr
3-163m/p	Cl	/?-HOPh	Me
3-164zn/j?	Cl	/?-HOPh	Et
3-165«//;	Cl	/?-HOPh	Pr
3-166«/p	Cl	/?-HOPh	;Pr
3-167 m/p	Cl	p-NOjPh	Me
3-168«/p	Cl	/?-MeNHPh	Me
3-169«//;	Br	H	Me
3-170»«//»	Br	H	Et
3-171 m/p	Br	H	Pr
3-172«//?	Br	H	;Pr
3-173«//?	Br	Me	Me
3-174»«//»	Br	Me	Et
3-175»«/p	Br	Me	Pr
3-17 6m/p	Br	Me	;Pr
3-177 m/p	Br	Et	Me
3-178«//)	Br	Pr	Me
3-179«//?	Br	;Pr	Me
3-180»«//»	Br	Bu	Me
3-181«//?	Br	i'Bu	Me
3-182«//?	Br	jBu	Me
3-183m/p	Br	(Bu	Me
3-lMm/p	Br	p-CIPh	Me
3-185m/p	Br	;«-ClPh	Me
3-186«//?	Br	/?-FPh	Me
3-187»«//»	Br	p-FPh	Et
3-188;?//?	Br	p-FPh	Pr
_; 3-189«//?	Br	/?-FPh	iPr
?-190;n//j	Br	/?-MeOPh	Me
3-191«//?	Br	;«-MeOPh	Me
3-192?«//?	Br	3,4-diMeOPh	Me
3-193«//?	Br	p-HOPh	Me
3-194;«/);	Br	p-MeNHPh	Me
3-195«//?	F	Me	Me
3-196«//?	F	Me	Et
3-197«//?	F	Me	Pr
3-198;;//?	F	Me	iPr
3-199;;//?	Me	H	Me
3-200«//?	Me	H	Et
3-201«//?	Me	H	Pr
3-202;;//?	Me	H	;Pr
3-203;;//?	Me	Me	Me
3-204;;//?	Me _	Me	Et

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-205«//?	Me	Me	Pr
3-206«//?	Me	Me	/Pr
3-207«//?	Me	/?-ClPh	Me
3-208«//?	Me	p-CIPh	Et
3-209«//?	Me	/?-ClPh	Pr
3-210«//?	Me	/?-ClPh	iPr
3-21 Im/p	Me	p-MeOPh	Me
3-212«//?	Me	/?-MeOPh	Et
3-213«//?	Me	p-MeOPh	Pr
3-214«//?	Me	/?-MeOPh	/'Pr
3-215??//?	Et	H	Me
3-216«//?	Et	Me	Me
3-217«//?	Et	/?-ClPh	Me
3-218«//?	Et	/?-MeOPh	Me
3-219«//?	Pr	H	Me
3-220«//?	Pr	Me	Me
3-221«//?	Pr	/?-ClPh	Me
3-222«//?	Pr	/?-MeOPh	Me
3-223;«//?	/Pr	H	Me
3-224«//?	;Pr	Me	Me
3-225«//?	(Pr	/?-ClPh	Me
3-226;«//?	(Pr	p-MeOPh	Me
3-227;«//?	(Pr	/?-FPh	Me
3-228«//?	Bu	H	Me
3-229«//?	Bu	Me	Me
3-230;«//?	Bu	p-CIPh	Me
3-231«//?	Bu	/?-MeOPh	Me
3-232;;//?	Bu	/?-HOPh	Me
3-233;«//?	;Bu	H	Me
3-234;«//?	;Bu --1	Me	Me
3-235«//?	/Bu	/?-ClPh	Me
3-236»//?	;'Bu	/?-MeOPh	Me
3-237«//?	(Bu	p-FPh	Me
3-238«//?	;Bu	/?-MeNHPh	Me
3-239;«//?	íBu	H	Me
3-240«//?	jBu	Me	Me
3-241«//?	jBu	Et	Me
3-242«//)	íBu	p-MeOPh	Me
3-243;«//)	jBu	/?-FPh	Me
3-244;;//?	/Bu	H	Me
3-245«//?	/Bu	Me	Me
3-246;«//?	/Bu	Et	Me
3-247;«//?	/Bu	/?-HOPh	Me
3-248;«//?	/Bu	/?-FPh	Me

HU 211 875 A9

A vegyület száma	R⁶	R²	R⁴
3-249m/p	tBu	p-MeOPh	Me
3-250m/p	Pn	H	Me
3-25lwi/p	Pn	Me	Me
3-252m/p	Pn	p-CIPh	Me
3-253m/p	Pn	/n-CIPh	Me
3-254m/p	Pn	p-MeOPh	Me
3-25 5m/p	Pn	m-MeOPh	Me
3-256m/p	Pn	3,4-diMeOPh	Me
3-257m/p	Pn	p-NO₂Ph	Me
3-25&m/p	Hx	H	Me
3-259m/p	Hx	Me	Me
3-260/n/p	Hx	p-CIPh	Me
3-261 m/p	Hx	p-FPh	Me
3-262m/p	Hx	p-MeOPh	Me
3-2f>3m/p	Hx	p-HOPh	Me
3-264m/p	H	2-Thi	Me
3-265/n/p	Cl	2-Thi	Me
3—266///7//	H	3-Pyr	Me
3-267m/p	^C'	3-Pyr	Me
3-2(>&m/p	H	2-Fur	Me
3-269m/p	Cl	2-Fur	Me

4. táblázat

i A vegyu- i let sorszá- 1 ma 1_	R²	R³	R⁴	R⁵
4-1	H	Cl	H	H
4-2	Cl	H	H	H
4-3	H	H	Cl	H
4-4	H	H	H	Cl
4-5	Cl	Cl	H	H
4-6	Cl	H	Cl	H
4-7	Cl	H	H	Cl
4-8	H	Cl	Cl	H
4-9	H	Cl	H	Cl
4-10	H	H	Cl	Cl
4-11	Cl	Cl	Cl	H
4-12	Cl	Cl	H	Cl
4-13	Cl	H	Cl	Cl
4-14	H	Cl	Cl	Cl
4-15	Cl	Cl	Cl	Cl
4-16	H	Br	H	H
4-17	H	F	H	H
4-18	H	1	H	H
4-19	H	OH	H	H

A vegyület sorszáma	R²	R³	R⁴	R⁵
4-20	H	OMe	H	H
4—21	H	OEt	H	H
4-22	H	OPr	H	H
4-23	H	OíPr	H	H
4-24	H	OBu	H	H
4-25	H	OtBu	H	H
4-26	H	OíBu	H	H
4-27	H	OtBu	H	H
4-28	H	Me	H	H
4-29	H	Et	H	H
4-30	H	Pr	H	H
4-31	H	iPr	H	H
4-32	H	Bu	H	H
4-33	H	tBu	H	H
4-34	H	íBu	H	H
4-35	H	tBu	H	H
4-36	H	nh₂	H	H
4-37	H	NHMe	H	H
4-38	H	NHEt	H	H
4-39	H	NHPr	H	H
4-40	H	NHÍPr	H	H
4-41	H	NHBu	H	H
4-42	H	NHtBu	H	H
4-43	H	NHíBu	H	H
4-44	H	NHtBu	H	H
4-45	H	CFj	H	H
4-46	H	Cl	Br	H
4-47	H	Cl	OMe	H
4—48	H	Cl	Me	H
4-49	H	Cl	NHMe	H
4-50	H	Cl	cf₃	H
4-51	H	OMe	H	Me
4-52	H	OMe	H	NHMe
4-53	H	OMe	H	cf₃
4-54	NHMe	Me	H	H
4-55	CF,	Me	H	H
4-56	H	NHMe	H	cf₃
4-57	H	NHMe	H	OMe
4-58	OMe	Cl	Br	H
4-59	NHMe	Cl	Br	H
4-60	Me	Cl	Br	H
4-61	OMe	Cl	OMe	OMe
4-62	Me	Cl	NHMe	NHMe
4-63	Cl	Cl	Me	Me

ll

HU 211 875 A9

A vegyület sorszáma	R²	R³	R⁴	R⁵
4-64	H	NMe₂	H	H
4-65	H	NEt₂	H	H
4-66	H	no₂	H	H
4-67	H	NHCOMe	H	H
4-68	H	NHCOEt	H	H
4-69	H	NHCOPr	H	H
4-70	H	NHCOBu	H	H
^71	H	NMePr	H	H

A felsorolt vegyületek közül a következő vegyületeket tartjuk előnyöseknek: 1-1, 1-2, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10, 1-11, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, 1-22, 1-24, 1-28, 1-32, 1-33, 1-34, 1-38, 1-39. 1—40.1-56, 1-89, 1-90,

1- 91. 1-144. 1-145, 1-147, 2-1. 2-2, 2-10, 2-11,

2- 12, 2-13. 2-16, 2-17, 2-20, 2-21.2-22, 2-29, 2-30, 2-32, 2-39, 2—40, 2—42, 2-44, 2-45, 2-97, 2-98, 2-99,

2- 100, 2-101. 2-102, 2-103, 2-107, 3-2, 3-51, 3-87,

3- 88, 3-144. 3-145. 3-169, 3-264, 3-265, 3-266,

3-267, 3-268 és 3-269. Ezek közül is még előnyösebbeknek tartjuk a következő vegyületekei: 1-2, 2-1. 2-2. 2-10, 2-20, 2-21. 2-97, 2-98, 2-99, 2-100 és 2-107. A leginkább előnyösek az alábbi vegyületek: 2-1. 3-(3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol, beleértve az

R(+)-3-(kinuklidinil-oxi)-izoxazol és

S(-)-3-(kinuklidinil-oxi)-izoxazol izomereket;

2-20. 4-Klór-3-(3-kinuklidiniI-oxi)-izoxazol;

2-107. 4-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol. valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, különösen hidrokloridsóik.

A találmány szerinti vegyületeket az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól ismert sokféle módszer valamelyikével állíthatjuk elő. így például általánosságban előállíthatók úgy, hogy valamely (II) képletű vegyületet valamely (III) képletű vegyülettel kondenzálunk a kondenzációra leginkább alkalmas körülmények között [a (II) és (III) képletekben R¹. R² és R³ jelentése a korábban megadott, míg X és Y komplementer kilépő csoportokat jelentenek], így például X jelenthet halogénatomot (például klór-, bróm- vagy jódatomot) és Y hidroxilcsoportot vagy MO-képletű csoportot, az utóbbiban pedig M jelentése fématom (például alkálifématom, különösen nátrium- vagy káliumatom) vagy X és Y jelenthet egyaránt hidroxilcsoportot, ilyen esetben a reagáltatást egy dehidratálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kívánt esetben a képződött vegyületet sóvá alakíthatjuk.

Közelebbről a találmány szerinti vegyületek előállításának egy előnyös módszere abban áll, hogy valamely (IV) képletű vegyületet - a képletben R¹ és R²jelentése a korábban megadott - valamely (V) képletű vegyülettel - a képletben R³ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy dehidratálószer jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.

Ennél a reagáltatásnál az alkalmazható dehidratálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, és így bármely olyan, jól ismert vegyületet hasznosíthatunk, amely képes egy kondenzációs reakcióban képződő víz eltávolítására, anélkül azonban, hogy a reakciópartnerekre káros hatást fejtene ki. Egy különösen előnyös dehidratálószer ehhez a reakcióhoz az a vegyület, amelyet dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin reagáltatása útján nyerünk, éspedig az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakció vázlatban Ph jelentése fenilcsoport és Et jelentése etilcsoport.

Ez a reagáltatás végrehajtható az ún. Mitsunobu-reakcióban, amelyet a Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380 (1967) szakirodalmi helyen ismertetnek.

Közelebbről a reagáltatást előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az oldószer nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalábbis egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt vagy a toluolt; étereket, például a dioxánt vagy a tetrahidrofúránt; nitrileket, például az acetonitrilt; ketonokat, például az acetont vagy a metil-etil-ketont; amidokat, különösen a zsírsav-amidokat, például a dimetilformamidot vagy a dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.

A két kiindulási anyag mólarányát illetően nincs különösebb megkötés, és így megközelítőleg ekvimoláris mennyiségekben hasznosítjuk ezeket a vegyületeket, bár előnyös lehet az (V) képletű vegyületek kis feleslege.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk, és a gyakorlatban kényelmes és a leginkább előnyös a szobahőmérséklet. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási vegyületek jellegétől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5-48 óra elegendőnek bizonyult, általában 24 óra körüli reakcióidő célszerű.

A reagáltatás során kapott reakcióterméket a reakcióelegyből ismert módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet egy alkalmas szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert eltávolítjuk, általában elpárologtatás útján, ezután pedig kívánt esetben a terméket további tisztítási lépésnek, így például átkristályosításnak vagy valamilyen ismert kromatografálásos módszemek, például oszlopkromatografálásnak vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá.

A találmány szerinti vegyületek, és ezek közül is különösen olyan vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése a korábban megadott és R² jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, előállítására egy további előnyös módszer abban áll,

HU 211 875 A9 hogy valamely (VI) képletű izoxazol-, piperidil- vagy kinuklidinil-halogenid vagy -szulfo-származékot valamely (VII) képletű hidroxilvegyülettel vagy valamely (Vlla) képletű megfelelő fémvegyülettel - ezekben a képletekben X' jelentése halogénatom vagy szulfocsoport, M jelentése fématom, előnyösen alkálifématom, különösen előnyösen nátrium- vagy káliumatom, míg R^a és R^b közül az egyik jelentése (VIII) képletű csoport, míg a másik jelentése R³ korábban megadott jelentése - reagáltatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy valamely (IX) képletű vegyületet - a képletben R¹, R²és X' jelentése a korábban megadott - valamely (X) képletű hidroxilvegyülettel vagy egy megfelelő (Xa) képletű fémvegyülettel - ezekben a képletekben M és R³ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. Ennél a reagáltatásnál X' jelentése előnyösen halogénatom, különösen előnyösen klóratom.

A kétféle kiindulási anyag mólarányával kapcsolatosan nincs különösebb megkötés, minthogy azonban a reakcióhoz azonos mennyiségekre van szükség, így közel mólekvivalensnyi mennyiségek előnyösek. Használható azonban valamely kiindulási anyag a mólekvivalenshez képest fölöslegben, minthogy azonban bármely fölösleg hasznosításra nem kerül, célszerűen az ilyen fölösleget minimalizáljuk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen nemvizes oldószerben hajtjuk végre. Nincs különösebb megkötés az alkalmazható oldószer jellegét illetően, feltéve, hogy az nem hat károsan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben oldani képes a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot és szén-tetrakloridot; étereket. így például a dietil-étert, dibutilétert, diizobutil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilén-glikol-dimetil-étert; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; észtereket, így például az etil-acetátot; amidokat. így például a dimetil-formamidot vagy hexametil-szulfonamidot; valamint két vagy több ilyen oldószer elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken, a gyakorlatban előnyösebben 0 ’C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban az előbbiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 48 óra közötti idő elegendőnek bizonyul, a gyakorlatban 1 óra és 20 óra közötti idő előnyös.

A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből bármely alkalmas elkülönítési módszerrel elkülöníthetjük. így például célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumból az oldószert eltávolítjuk például desztillálás útján, ezután pedig kívánt esetben a kapott terméket további tisztítási lépésnek, így például átkristályosításnak vagy valamelyik kromatográfiás módszernek, például oszlopkromatografálásnak vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá.

A kiindulási anyagok közül a (IX) képletű vegyületek előállíthatók például a Chem. Bér. 100, 3326-3330 (1967) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy hasonló ismert módszerekkel.

A találmány szerinti vegyületek különböző optikai izomerek és diasztereomerek formájában lehetnek, minthogy molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az optikai izomerek rezolválhatók az optikai rezolválásra jól ismert módszerekkel, optikailag aktív vegyületeket adva. A találmány oltalmi körébe tartoznak mind az egyes izomerek, mind elegyeik (például racém elegyeik), függetlenül attól, hogy szintézis útján vagy keveréssel kapjuk ezeket az elegyeket. Ha az egyes izomerekre van szükség, akkor ezek az elegyekből hagyományos módon elkülöníthetők vagy pedig a szakirodalomból ugyancsak jól ismert sztereospecifikus szintézis módszerekkel előállíthatók.

Az (I) képletű vegyületek sói a szakirodalomból jól ismert sóképzési módszerekkel előállíthatók. így például úgy járhatunk el, hogy valamely (I) képletű vegyületet feloldunk egy alkalmas, előnyösen nemvizes oldószerben, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk a szükséges savat, adott esetben szintén oldószerben (mely lehet az előbb említett oldószer vagy egy eltérő oldószer) oldva. A só ezután rendszerint kicsapódik (az oldószert, illetve oldószereket előnyösen úgy választjuk meg, hogy ez bekövetkezzék), majd szűréssel vagy hasonló módon elkülöníthető. Az e célra alkalmas oldószer jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben oldja a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megelíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a dietil-étert vagy a tetrahidrofuránt; és aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt vagy a toluolt. Az (I) képletű vegyületek és a sóképzéshez használt savak mólarányával kapcsolatban nincs semmiféle megkötés, bár általában közel ekvimoláris mennyiségek vagy a sav enyhe fölöslege bizonyul előnyösnek, így például egy mólekvivalens (I) képletű vegyületre vonatkoztatva 1-1,2 mólekvivalens savat használunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -5 °C és +30 ”C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.

A reagáltatáshoz használt sav jellege természetesen függ az előállítandó sótól, és általában célszerűen a sóképzéshez a következő savakat használhatjuk: ásványi savak, különösen hidrogén-halogének (így például hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy hidrogén-klorid), salétromsav, szénsav, kénsav vagy fozforsav; rövid szénláncú alkán-szulfonsavak, így például metán-szulfonsav. trifluor-metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav; aril-szulfonsavak, így például benzol-szulfonsav

HU 211 875 A9 vagy p-toluol-szulfonsav; szerves karbonsavak, így például ecetsav, fumársav, borkősav, oxálsav, maleinsav, almasav, borostyánkősav vagy citromsav; és aminosavak, így például glutaminsav vagy aszparáginsav.

Elkülönítése után a sót kívánt esetben tisztíthatjuk egy alkalmas oldószerből, így egy alkoholból, például etanolból végzett átkristályosítás útján.

BIOLÓGIAI AKTIVITÁS

Miként a későbbiekben a kísérleti példákban bizonyítani fogjuk, a találmány szerinti vegyületek igen specifikusan kötődnek a muszkarin receptorokhoz, amelyek az agyban eloszlanak az acetil-kolin (amely egy neurotranszmitter) receptorjai között; közelebbről a találmány szerinti vegyületek preferenciálisan kötődnek a muszkarin-1 (M_t) receptorokhoz, amelyek a posztszinaptikus membránokon helyezkednek el. Ráadásul a találmány szerinti vegyületeknek antirezerpinaktivitásuk van antihisztamin-aktivitás nélkül, ami elengedhetetlen antidepresszánskénl való alkalmazás szempontjából. Továbbá a találmány szerinti vegyületek antagonista hatást fejtenek ki az 5-HT,-receptorokra. Minthogy az 5-HT, antagonisták jól ismert módon szorongásoldó és antipszichotikus hatásúak, a találmány szerinti vegyületek feltételezhetően felhasználhatók kognitív rendellenességekben szenvedőknél kapcsolódó szimptómák kezelésére. E jellemzőik következtében a találmány szerinti vegyületek feltételezhetően felhasználhatók Alzheimer-típusú elmebaj, aggkori elmebaj és Huntington-kór (melyekről feltételezik, hogy az acetil-kolin bioszintézisének menetében bekövetkezett károsodás következményei) kezelésére és megelőzésére, a szívre és a bélrendszerre kifejtett minimális mellékhatás mellett.

Ráadásul - minthogy az 5-HT,-antagonisták jól ismert módon antiemetikus hatásúak, és az M_ragonisták ugyancsak jól ismert módon központilag hatnak nemnarkotikus fájdalomcsillapítóként - a találmány szerinti vegyületek feltételezhetően antiemetikumokként és központilag ható nem-narkotikus fájdalomcsillapítókként is hasznosíthatók.

Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek enyhítik az ischémia által a vérben kiváltott hiperviszkozitást. és ennek az aktivitásnak az alapján is várható, hogy kognitív rendellenességekben szenvedő betegeknél a találmány szerinti vegyületek növelik az agyi mikrocirkulációt, ezáltal javítva a betegek kóros állapotán.

Ugyanakkor rendkívül fontos módon a találmány szerinti vegyületeknek alacsony a toxicitása.

így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók megbetegedések, különösen a korábbiakban említett betegségek és rendellenességek kezelésére és megelőzésére, és e célból a szakirodalomból jól ismert módon hagyományos gyógyászati készítményekké alakíthatók. Így például a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, például tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, porok, szirupok vagy más hasonló, jól ismert készítmények formájában vagy pedig parenterálisan, például injekciók vagy kúpok formájában.

Ezek a gyógyászati készítmények előállíthatók hagyományos módszerekkel, a gyógyszergyártásban jól ismert segédanyagokat, így például hígítóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, ízesítőszereket stb. használva, a készítmény formájától és beadási módjától függően. A hatóanyag dózisa a kezelendő beteg állapotától, korától és testtömegétől, továbbá a kezelendő rendellenességek jellegétől és súlyosságától függ, általában azonban felnőtteknél orális beadás esetén a napi összdózis 5 mg és 50 mg között változhat, naponta egyszeri vagy többszöri, például 1-3-szori beadással.

A következőkben a találmány szerinti vegyületek, továbbá gyógyászati készítmények előállítására ismertetünk példákat, illetve készítmény-előállítási példákat. A vegyületek biológiai aktivitását azután kísérleti példákban mutatjuk be.

1, példa

4-Klór-5-metil-3-(3-kinuklidinil-oxi/-izoxazol

7,86 g trifenil-foszfin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 ’C-ra lehűtjük, majd a lehűtött oldathoz cseppenként hozzáadunk 5,22 g dietil-azo-dikarboxilátot. ezután pedig 4,00 g 4-klór-3-hidroxi-5-metil-izoxazolt. Ezt követően az így kapott keverékhez 3,81 g

3-hidroxi-kinuklidint adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használva. így 4,72 g (64,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 37-38 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Infravörös abszorpciós (IR) spektrum (KBr, _maxcm^_1):

1632, 1520. 1455;

Nukleáris mágneses rezonancia (NMR) spektrum (CDCl,) δ p.p.m.: 1,34-2,00 (4H, multiplett), 2,252,39 (IH, multiplett), 2,33 (3H, szingulett), 2,683,04 (5H, multiplett). 3,26-3,35 (IH, multiplett),

4,71-4.78 (IH, multiplett).

2. példa

3-<3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol

9,18 g trifenil-foszfin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldalát 5 ’C-ra lehűtjük, majd a lehűtött oldathoz cseppenként 6,10 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, ezt követően pedig 2,98 g 3-hidroxi-izoxazolt és 4,45 g

3-hidroxi-kinuklidint adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 5,18 g (76,2%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 80-81 ’C olvadáspontú színtelen porként.

IR-spektrum (KBr, ^cm³): 1581, 1486. 1465, 1423; NMR-spektrum (CDCl,) δ p.p.m.: 1,27-1,97 (4H, multiplett). 2,24-2,30 (IH, multiplett), 2.68-3.01 (5H, multiplett), 3,27-3,37 (IH, multiplett), 4,69-4,76 (IH, multiplett), 5,96 (IH, dublett, J = 1,97 Hz),

8,12 (IH, dublett, J = 1,97 Hz).

HU 211 875 A9

3. példa

4-Klór-5-metil-3-( 3-kinuklidinil-oxi )-izoxazol-hidroklorid

2,30 g, az 1. példában ismertetett módon előállítható 4-klór-5-metil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol 30 ml etanollal készült oldatát lehűtjük 5 °C-ra, majd ezt követően az oldathoz hozzáadunk 2,50 ml, dioxánnal készült 4N hidrogén-klorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd ezt követően csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott szilárd maradékot ezután izopropanolból átkristályosítjuk, amikor 2,42 g (91,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 195-198 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen por alakjában.

IR-spektrum (KBr, „^cm¹): 1633, 1521, 1461, 1425; NMR-spektrum (D₂O) δ p.p.m.: 1,87-2,36 (4H, multiplett), 2,62-2,73 (IH, multiplett), 2,38 (3H, szingulett), 3,28-3,57 (5H, multiplett), 3,75-3,84 (IH, multiplett), 5,09-5,15 (IH, multiplett).

4. példa

3-(3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

1,70 g, a 2. példában ismertetett módon előállítható

3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol 20 ml etanollal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 2,30 ml, dioxánnal készült 4 N hidrogén-klorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk. A kapott szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, amikor 1,83 g (91,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 221-223 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen por alakjában.

IR-spektrum (KBr, _maxcrn-‘): 1579, 1475, 1456, 1430; NMR-spektrum (D₂O) 6 p.p.m.: 1,16-2,35 (4H, multiplett), 2,64-2,70 (IH, multiplett), 3,28-3,53 (5H, multiplett), 3,75-3,84 (IH, multiplett), 5,05-5.11 (IH, multiplett), 6,24 (IH, dublett, J= 1,97 Hz),

8.41 (IH, dublett, J = 1,97 Hz).

5. példa

R-(+)-3-(3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol

30,00 g. a 2. példában ismertetett módon előállítható 3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol 800 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 62,50 g 2,3-di-p-toluoilL-borkősav-monohidrát 200 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat ezután szűréssel elkülönítjük, majd 300 ml etanollal mossuk. így 28,21 g (62,8%) mennyiségben a

3-(3-R-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-2,3-di-p-toluoil-L-tartarát nyers kristályait kapjuk. E nyers kristályok és etanolos mosófolyadékok kombinációját használjuk majd kiindulási anyagként a 6. példában ismertetett szintézisben.

A kapott nyers kristályokat ezután metanolból háromszor átkristályosítjuk, amikor 16,32 g mennyiségben relatíve tiszta 3-(3-R-kinuklidinil-oxi)-izoxazol2,3-di-p-toluoil-L-tartarátot kapunk színtelen, hasábalakú kristályok alakjában. Ezek a kristályok 165— 166 ’C-on olvadnak (bomlanak) és fajlagos forgatóképességük [<x]d=-48,7* (c = 1,0%, dimetil-formamid).

Az így kapott tartarátból 16,00 g-ot 200 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a kapott oldatot 5 ’C-ra lehűtjük. A szuszpenzióhoz ezután 36 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően a vizes fázist elválasztjuk, majd 5 ’C-ra lehűtjük. Ezután a vizes fázishoz 63 g nátrium-karbonátot adunk, majd az így kapott keveréket 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk. Ezt követően a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott kristályos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, amikor 5,10 g (34,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 69-70 C olvadáspontú, színtelen hasábalakú kristályok alakjában. [a]^> = +7,7’ (c = 1%, etanol). IR-spektrum (KBr, ,ω,ατΓ¹): 1577, 1473, 1424; NMR-spektrum (CDC1₃) δ p.p.m.: 1,35-1,98 (4H, multiplett), 2,26-2,32 (IH, multiplett), 2,70-3,03 (5H, multiplett), 3,28-3,37 (IH, multiplett), 4,71-4,77 (IH, multiplett), 5,96 (IH, dublett, J = 1,95 Hz),

8,12 (IH, dublett, J = 1,95 Hz).

6. példa

S-(-)-3-(3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol

Az 5. példában említett, szűrlet és mosófolyadékok elegye alkotta keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. majd a kapott maradékot 400 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 ’C-ra lehűtjük, majd 353 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket további 10 percen át keverjük, majd ezt követően a vizes fázist elválasztjuk és 5 ’C-ra lehűtjük. A vizes fázishoz ezután 75,2 g nátrium-karbonátot adagolunk, majd az így kapott keveréket 400400 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 20,01 g mennyiségben 3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazolt kapunk, főleg S-izomer formájában. E termék teljes mennyiségét feloldjuk 700 ml metanolban, majd a kapott oldatot összekeverjük 39,80 g 2,3-di-p-toluoil-Dborkősav 200 ml metanollal készült oldatával. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott kristályokat kiszűijük és 300 ml etanollal mossuk. A kristályokat ezután metanolból háromszor átkristályosítjuk, amikor

23,56 g (52,7%) mennyiségben 3-(3-S-kinuklidiniloxi)-izoxazol-di-p-toluoil-D-tartarátot kapunk 165— 166 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen oszlopos kristályok formájában, amelyek fajlagos forgatóképessége [α]ρ = +48,5° (c = l,0%, dimetil-formamid). Az így kapott tartarátsóból 22,00 g-ot 200 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 5 ’C-ra lehűtjük

HU 211 875 A9 és hozzáadunk 50 ml 1 N vizes sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd ezt követően a vizes fázist elválasztjuk és 5 °C-ra lehűtjük. A vizes fázishoz ezután 10,59 g nátrium-karbonátot adunk, majd a kapott keveréket 200-200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, majd a szárítószert kiszűrjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott kristályos maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 6,95 g (46,3%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 69-70 °C olvadáspontú, színtelen oszlopos kristályok alakjában. (“Id ⁼ -7,6' (c - 1,0%, etanol).

IR-spektrum (KBr, ^cm'¹): 1577, 1473, 1423; NMR-spektrum (CDC1₃) δ p.p.rn.; 1,35-1,98 (4H, multiplett), 2,25-2,31 (IH, multiplett), 2,66-3,02 (5H, multiplett), 3,28-3,37 (IH, multiplett), 4.70-4,76 (IH, multiplett), 5,96 (IH, dublett, J = 1,95 Hz),

8,12 (IH, dublett, J= 1,95 Hz).

7. példa

R-i-)-3-( 3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

4,30 g, az 5. példában ismertetett módon előállítható R-( + )-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol 50 ml izopropanollal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 6,07 ml, dioxánnal készült 4 N hidrogén-kloridoidatot. A reakcióelegyet ezután 10 percen át keverjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. így 4.85 g (95.0%) mennyiségben 255-257 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. [ot]g = -29,7’ (c = 1,0%, víz).

IR-spektrum (KBr, _rnaxcm*¹): 1579, 1485, 1477, 1456, 1430;

NMR-spektrum (D₂O) δ p.p.rn.: 1,86-2,33 (4H, multiplett), 2,63-2,68 (IH, multiplett), 3,30-3,53 (5H, multiplett), 3,74-3,83 (IH, multiplett), 5,05-5,11 (IH, multiplett), 6,24 (IH, dublett, J= 1,96 Hz),

8,41 (IH, dublett, J= 1,96 Hz).

8. példa

S-( + )-3-( 3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

5,95 g, a 6. példában ismertetett módon előállítható

S-(-)-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol 60 ml izopropanollal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 8,41 ml, dioxánnal készült 4 N hidrogén-kloridoidatot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. így 6,64 g (94,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 255257 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen tűkristályok alakjában, [a]^ = +29,8° (c = 1,0%, víz).

IR-spektrum (KBr. ^cm¹): 1579, 1484, 1477, 1456,

1430;

NMR-spektrum (D₂O) δ p.p.rn.: 1,86-2,34 (4H, multiplett), 2.63-2,69 (IH, multiplett), 3.30-3,53 (5H, multiplett), 3,74-3,83 (IH, multiplett), 5,05-5.11 (IH, multiplett), 6,24 (IH, dublett, J= 1.96 Hz),

8,41 (IH, dublett. J= 1,96 Hz).

9. példa

4-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol Nitrogéngáz-atmoszférában 1,96 g 3-kinuklidinol ml dimetil-formamiddal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,67 g nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ezt követően 5 °C-ra lehűtjük és 3,0 g 3,4-diklór-5-fenil-izoxazolt adunk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ezután 100 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100-100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerkénl etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,21 g (98,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen és átlátszó olaj formájában, = 1,5701.

IR-spektrum (CHC1₃, ^cm’¹): 1625, 1520, 1460, 1375;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ p.p.rn.: 1,38-2,05 (5H, multiplett), 2,31-3,40 (6H, multiplett), 4,80-4,86 (IH, multiplett). 7,44-7.54 (3H, multiplett), 7,93-7,99 (2H, multiplett).

10. példa

4- Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid

2,12 g, a 9. példában ismertetett módon előállítható

4-klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol 20 ml etanollal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,1 ml, dioxánnal készült 4 N hidrogén-klorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 2,35 g (96.1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 235-237 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen por alakjában.

IR-spektrum (KBr, _maxcm^_l): 1627, 1522, 1450, 1421; NMR-spektrum (d₆-DMSO) δ p.p.rn.: 1,81-2,56 (5H, multiplett), 3,16-3,79 (6H, multiplett) 5,08-5,14 (IH, multiplett), 7,59-7,65 (3H, multiplett), 7,907,95 (2H, multiplett).

11. példa

5- Klór-3-( J-metil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol Nitrogéngáz-atmoszférában 1,53 g (13,3 mmol)

4-hidroxi-l-metil-piperidin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 5 'C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,58 g (13,3 mmol) nátrium-hidridet 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 2,50 g (13,3 mmol) 3,5-diklór-l,2-benzizoxazolt. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően 5 °C-on 30 percen

HU 211 875 A9 át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használva. így 2,38 g (67,00%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 55-56 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

IR-spektrum (CHC1₃, _maxcm-‘): 1535, 1470, 1440, 1360, 1310;

NMR-spektrum (CDC1₃) δ p.p.m.; 1,73-3,00 (8H, multiplett), 2,32 (3H, szingulett), 4,92 (IH, dublettek kettős dublettje, J = 13,5, 9,0 és 4,5 Hz), 7,30-7,76 (3H, multiplett).

12. példa

5-Klór-3-( I-metil-4-piperidil-oxi/1,2-benzizoxazol-hidroklorid

2,20 g (8,24 mmol), all. példában ismertetett módon előállítható 5-klór-3-(l-metil-4-piperidil-oxi)-l,2benzizoxazol 20 ml etanollal készült oldatát 5 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,5 ml. dioxánnal készült 4 N hidrogén-klorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 2,47 g (98,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 212-214 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen túrószerű kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHC1,, _maxcrn-'): 1532, 1471, 1440,

1311;

NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ p.p.m.; 2,06-2.43 (4H, multiplett), 2,78 (3H, szingulett), 2,90-3,63 (4H, multiplett), 5,16 (IH, multiplett). 7,66-8.03 (3H, multiplett).

13-108. példák

Az 1-12. példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek.

13. példa (+ /4-Klór-5-fenil-3-( 3-kinuklidinil-oxi/izoxazol ng= 1.6290;

[a]□ = +8,4° (c = 1,0%, kloroform).

14. példa (-/4-Klór-5-fenil-3-( 3-kinuklidinil-oxi/izoxazol ng= 1,6290;

[a]$ = -8.5° (c = 1,0%, kloroform).

15. példa (+)-4-Klór-5-fenil-3-(3-kinuklidiniI-oxi/izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 250-255 °C (bomlik);

[tx]g = +33,3’ (c= 1,0%, víz).

16. példa (-/4-Klór-5-fenil-3-( 3-kinuklidinil-oxi/izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 250-255 ’C (bomlik);

[cc]ft = -33,5° (c= 1,0%, víz).

17. példa

5-Klór-3-(4-piperidil-oxi/l,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 253-256 ’C (bomlik).

18. példa

5-Metil-3-( 3-kinuklidinil-oxi/izoxazol Olvadáspont: 52-53 ’C.

19. példa

5-Metil-3-(3-kinuklidinil-oxi/izoxazol-hidmklorid Olvadáspont: 207-209 ’C (bomlik).

20. példa

5-Metil-3-(4-piperidil-oxi/izoxazol-hidroklorid Olvadáspont: 209-211 ’C (bomlik).

21. példa

5-( 3-Piridil/3-< 3-kinuklidinil-oxi/izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 250-253 ’C (bomlik).

22. példa

5-( l-Metil-4-piperidil-oxi/5-(3-piridil/izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 217-220 ’C (bomlik).

23. példa

4-Klór-3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi/5-fenil-izoxazoI ng= 1,5579.

24. példa

4- Klór-3-( l-nietil-4-piperidil-oxi)-5-fenil-izoxazol Olvadáspont: 43-44 ’C.

25. példa

5- Fenil-3-( 3-kinuklidinil-oxi l-izoxazol ng= 1,5734.

26. példa

3-( 1 -Metil-3-piperidil-oxi/5-fenil-izoxazol ng= 1,5612.

27. példa

3-( 1 -MetÍl-4-piperidil-oxi )-5-fenil-izoxazol Olvadáspont: 70,5-71,5 ’C.

28. példa

5-(p-Klór-fenil/3-(3-kinuklidinil-oxi/izoxazol Olvadáspont: 81-83 ’C.

29. példa

5-(p-Klór-fenil/3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi/izoxazol ng= 1,5645.

HU 211 875 A9

30. példa

5-(p-Klór-fenil)-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol

Olvadáspont: 122-123 ’C.

31. példa

4-Klór-3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi)-5-fenil-izoxazolhidmklorid

Olvadáspont: 101-102 ’C.

32. példa

4- Klór-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-5-fenil-izoxazolhidmklorid

Olvadáspont: 192-193 °C (bomlik).

33. példa

5- Fenil-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid Olvadáspont: 238-240 °C (bomlik).

34. példa (J-Metil-3-piperidil-oxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 189-190 °C.

35. példa (I-Metil-4-piperidil-oxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 210-212 °C (bomlik).

36. példa

5-(p-Klór-fenil)-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 227-229 °C (bomlik).

37. példa

5-( p-Klór-fenil )-3-( 1-inetil-3-piperidil-oxi )-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 215-217 °C (bomlik).

38. példa

5-(p-Klór-feniI )-3-( I-metil-4-piperidiI-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 209-211 ’C (bomlik).

39. példa

4.5- Dimetil-3-( 3-kinuklidinil-oxi )-izoxazol ng = 1.5332.

40. példa

4.5- DimetiI-3-( I -metil-4-piperidil-oxi )-izoxazol ng= 1,5437.

41. példa

5-Etil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol

Olvadáspont: 71-72 ’C.

42. példa

5-Etil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol ng = 1.5612.

43. példa

5-Izopropil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol Olvadáspont: 75-76 ’C.

44. példa

5-lzopropil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol ng= 1,5634.

45. példa

4-Klór-5-etil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol Olvadáspont: 78-80 ’C.

46. példa

4-Klór-5-etil-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol ng= 1,5802.

47. példa

4-Klór-5-izopropil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-tzoxazol Olvadáspont: 81-83 ’C.

48. példa

4- Klór-5-izopropil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)izoxazol ng= 1,5724.

49. példa

5- Metil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol Olvadáspont: 39-40 ’C.

50. példa

4-Klór-5-metil-3-( 1 -metil-4-piperidiI-oxi)-izoxazol Olvadáspont: 30-31 ’C.

51. példa

3- (I -Metii-4-piperidil-oxi)-izoxazol

Olvadáspont: 40-40,5 ’C.

52. példa

4- Klór-3-( I-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol ng = 1.6340.

53. példa

5- Fluor-5-metil-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol Olvadáspont: 40—41 ’C.

54. példa

4.5-Dimeril-3-( 3-kinuklidinil-oxi )-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 212-214 ’C (bomlik).

55. példa

4.5-Dimetil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 219-222 ’C (bomlik).

56. példa

5-Etil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 211-213 ’C (bomlik).

HU

57. példa

5-Etil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 184-186 ’C (bomlik).

58. példa

5-lzopropil-3-( 3-kinuklidinil-oxi )-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 210-212 ’C (bomlik).

59. példa

5-Izopropil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi )-izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 196-198 ’C (bomlik).

60. példa

4-Klór-5-etil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 219-222 ’C (bomlik).

61. példa

4-Klór-5-eti!-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 211-214 ’C (bomlik).

62. példa

4-Klór-5-izopropil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 213-216 ’C (bomlik).

63. példa

4- Klór-5-izopropil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)izoxazol-h idroklorid

Olvadáspont: 209-212 ’C (bomlik).

64. példa

5- Metil-3-< 1 -metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol-hidroktorid

Olvadáspont: 198-200 °C (bomlik).

65. példa

4-Klór-5-metil-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazolhidmklorid

Olvadáspont: 211-214 ’C (bomlik).

66. példa

3- < 1 -Metil-4-piperidil-oxi )-izoxazol-funiarát Olvadáspont: 148-150 ’C (bomlik).

67. példa

4- Klór-3-( l-metil-4-piperidil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 201-204 ’C (bomlik).

68. példa

4-Fluor-5-metil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 200-203 ’C (bomlik).

A9

69. példa

3-( 1 -Metil-4-piperidil-oxi)-l ,2-benzizoxazol Olvadáspont: 67-68 ’C.

70. példa

6-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 73,5-74,5 ’C.

71. példa

6-Klór-3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi)-l ,2-benzizoxazol Olvadáspont: 64-65 ’C.

72. példa

6- Klór-3-(l-metil-4-piperidil-oxi)-l,2-benzizoxazol Olvadáspont: 106,5-107,5 ’C.

73. példa

7- Klór-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 63-64 ’C.

74. példa

7-Klór-3-( 1 -metil-4-piperidiI-oxi )-l ,2-benzizoxazol Olvadáspont: 74-75 ’C.

75. példa

5-Metoxi-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 85-86 ’C.

76. példa

5-Metoxi-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-l ,2-benzizoxazol ng= 1,5390.

77. példa

5-Fluor-3-( 3-kinuklidinil-oxi )-l,2-benzizoxazol Olvadáspont: 90-91 ’C.

78. példa

5-Eluor-3-(l-metil-4-piperidil-oxi)-í,2-benzizoxazol

Olvadáspont: 83-84 ’C.

79. példa

5-Klór-3-( 1 -etil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 62-63 ’C.

80. példa

5-Klór-3-( l-propil-4-piperidil-oxi)-l,2-benzizoxazol

Olvadáspont: 71-72 ’C.

81. példa

5-Klór-3-( 1 -izobutil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol

Olvadáspont: 76-77 ’C.

82. példa

5-Meiil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-l,2-benzizoxazol Olvadáspont: 94-95 ’C.

HU 211 875 A9

83. példa

5-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 87-88 °C.

84. példa

5-Klór-3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 61-62 ’C.

85. példa

5-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazol Olvadáspont: 69-70 °C.

86. példa

5- Klór-3-(4-piperidil-oxi)-],2-benzizoxazol Olvadáspont: 81-82 °C.

87. példa

3-11 -Metil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 197-199 °C (bomlik).

88. példa

6- Klór-3-( 3-kinuklidinil-oxi i-1,2-benzizoxazol-hidrok lórid

Olvadáspont: 237-239 ”C (bomlik).

89. példa

6-Klór-3-( 1 -metil-3-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 213-215 ’C (bomlik).

90. példa

6- Klór-3-( 1 -metil-4-pipe ridil-oxi)- / ,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 238-240 ’C (bomlik).

97. példa

7- Klór-3-í3-kinuklidinil-oxi)-l .2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 251-253 ’C (bomlik).

92. példa

7-Klór-3-( 1 -metil-4-pipe ridil-oxi)-1,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 238-240 ’C (bomlik).

93. példa

5-Metoxi-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 245-247 °C (bomlik).

94. példa

5-Metoxi-3-( 1 -melil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 225-227 °C (bomlik).

95. példa

5-Fluor-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 231-233 ’C (bomlik).

96. példa

5-Fluor-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 234-236 ’C (bomlik).

97. példa

5-Klór-3-( l-etil-4-piperidil-oxi)-l,2-benzizoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 186-188 C (bomlik).

98. példa

5-KIór-3-( J-propil-4-piperidil-oxi)-],2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 226-228 °C (bomlik).

99. példa

5-Klór-3-( 7-izobutil-4-piperidil-oxi)-J ,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 215-217 °C (bomlik).

100. példa

5-Metil-3-( 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 262-264 °C (bomlik).

101. példa

5-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 233-235 °C (bomlik).

702. példa

5-Klór-3-( l-metil-3-piperidil-oxi)-l,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 204-206 °C (bomlik).

103. példa

5-Klór-3-l 3-kinuklidinil-oxi)-1,2-benzizoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 269-271 ’C (bomlik).

104. példa

3-(l-Metil )-3-( I-piperidil-oxi)- 1,2-benzizoxazolhidroklorid

Olvadáspont: 188-190’C (bomlik).

705. példa

3-(3-Kinuklidinil-oxi)-l,2-benzizoxazol-hidroklorid Olvadáspont: 248-250 ’C (bomlik).

706. példa

4-Klór-5-fenil-3-(3-piperidil-oxi)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 111-113’C.

107. példa

3-(3-Kinuklidinil-oxi)-5-(2-tienil)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 240-242 ’C (bomlik).

HU 211 875 A9

108. példa

3- ( 1 -Metil-piperidil-oxi)-5-(2-tienil)-izoxazol-hidroklorid

Olvadáspont: 216-218 ’C (bomlik).

109. példa

4- Klór-3-( 3-kinukIidinil-oxi fizoxazol ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10,54 g (40,2 mmol) trifenil-foszfin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6,99 g (40,2 mmol) dietil-diazo-dikarboxilátot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően 5,10 g (40,2 mmol) 3-kinuklidinolt adagolunk, majd a reakcióelegyet 0 ’C és 5 C közötti hőmérsékleten 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot tovább tisztítjuk szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,90 g (50,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 68-69 ’C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

Elemzési eredmények a C|₀H]jN₂O₂Cl képlet alapján:

számított: C 52.52% H 5,73% N 12,25% Cl 15,51%; talált: C 52,28% H5,61% N 12,21% Cl 15,49%.

IR-spektrum (KBr, ^cnT¹): 1582, 1514, 1418; NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz), δ p.p.m.: 1,36—

2.00 (4H, multiplett), 2,27-2,33 (IH, multiplett).

2.68-3,05 (5H, multiplett), 3,27-3,36 (IH, multiplett). 4.74-4.80 (IH, multiplett). 8.18 (IH, szingulett).

110. példa

4-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidmklorid °C-on 2,29 g (10,0 mmol). a 109. példában ismertetett módon előállítható 4-klór-3-(3-kinukIidiniloxi)-izoxazol 20 ml etanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,00 ml, dioxánnal készült 4 N hidrogén-klorid-oldatot (12,0 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így

2,40 g (90,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 235-238 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen por alakjában.

Elemzési eredmények a C₁₀H_l4N₂O₂Cl₂ képlet alapján: számított:

C 45,30% H 5,32% N 10,57% Cl 26,74%; talált:

C 44,55% H 5,37% N 10,44% Cl 26,45%. IR-spektrum (KBr, _maxcrn^_1): 1590, 1513, 1484, 1455,

1422;

NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz), δ p.p.m.: 1,872,39 (4H, multiplett), 2,68-2,75 (IH, multiplett, J =

0,97), 3.28-3,58 (5H, multiplett), 3,76-3,86 (IH, multiplett), 5,13-5,19 (IH, multiplett), 8,56 (IH, szingulett).

1. Készítmény-előállítási példa Kapszulák

5-klór-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-1,2benzizoxazol-hidroklorid 10,0 mg

Laktóz 153,6 mg

Kukoricakeményítő 100,0 mg

Magnézium-sztearát 1,4 mg

Összesen: 280,0 mg

A fenti, por alakú komponenseket összekeverjük, majd átbocsátjuk 60 mesh lyukméretű szitán (Tylerszabvány), majd a kapott porból 280 mg-ot 3. számú zselatin-kapszulába töltünk.

2. Készítmény-előállítási példa

Porok

Az 1. készítmény-előállítási példában ismertetett módon előállított porkeverékből 120-120 mg tömegű tablettákat sajtolunk hagyományos tablettázó berendezéssel.

3. Készítmény-előállítási példa

Kapszulák

3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid 10,0 mg

Laktóz 153,6 mg

Kukoricakeményítő 100,0 mg

Magnézium-sztearát 1,4 mg

Összesen: 280,0 mg

4. Készítmény-előállítási példa

Porok

A 3. készítmény-előállítási példában ismertetett módon előállított porkeverékből 120-120 mg tömegű tablettákat sajtolunk hagyományos tablettázó berendezéssel.

1. Kísérleti példa

Muszkarin receptor kötési teszt

A kísérleti vegyület és ³H-oxotremorine-M (végkoncentrációja 3 nmol) keverékéhez hozzáadunk patkány-agykéregből készített membránfrakciót, majd az így kapott keveréket 30 ’C-on 60 percen át reagálni hagyjuk. Ezt követően a keveréket szűrőpapíron átszűrjük, majd a szűrőpapíron maradt membránhoz kötődött ³H-radioaktivitást meghatározzuk folyadékszcintillációs számlálóberendezéssel.

Tekintettel arra, hogy a muszkarin receptorokhoz kötődő vegyület ³H-oxotremorine-M helyett kötést fog létrehozni, a kísérleti vegyületnek a nagyobb muszkarin megkötő aktivitása a szűrőpapíron visszamaradó membrán kisebb radioaktivitásában fog jelentkezni. A ³H-radioaktivitást 50%-kal csökkentő koncentrációt <IC₅₀) a kísérleti vegyületnek a muszkarin receptort megkötő képessége indexeként tekintjük és a későbbiekben az 5. táblázatban megadjuk.

HU 211 875 A9

M_rreceptorokhoz való szelektív kötődési teszt A kísérleti vegyület és ³H-pirenzepine (végső koncentrációja 1 nmol) keverékéhez patkány-agykéregből készült membrán-frakciót (ez M!-receptorokat bőségesen tartalmaz) adunk, majd az így kapott keveréket 30 °C-on 60 percen át reagálni hagyjuk. Eközben a kísérleti vegyület és ³H-kinuklidinil-benzilát (amely nem szelektív módon kombinálódik mind M_r, mind M₂-receptorokhoz, továbbá végső koncentrációja 0,12 nmol) keverékéhez hozzáadunk patkány szívből készült membrán-frakciót (amelyben az M₂-receptorok dominánsak), majd az így kapott keveréket 30 °C-on 120 percen át reagálni hagyjuk. Mindkét reakcióidőszak befejeződése után a készítményeket szűrjük, majd a szűrőpapíron visszamaradt radioaktivitást a korábbiakban ismertetett módszerhez hasonló módon meghatározzuk.

A kapott eredményeket szintén az 5. táblázatban adjuk meg. Az ebben a táblázatban említett kísérleti vegyületeket a következőképpen jelöljük:

A1: 5-klór-3-( 1 -metil-4-piperidil-oxi)-1,2-benzizoxazolhidroklorid (a 12. példában ismertetésre került találmány szerinti vegyület)

Bl: a (XVII) képletű oxotremorine. amely egy ismert M_ragonista

Β2: (XVIII) képletű, RS-86 jelzésű vegyület B3: (XIX) képletű, AF-102-B jelzésű vegyület B4: (XX) képletű, Arecoline néven ismert vegyület

5. táblázat

A vegyület jelölése	IC50	M,
Oxo-M (agykéreg)	Pirenzp (a)(agykéreg)	QNB (b) (szív)	szelektivitás (b)/(a)
Al	2,2	1,9	41	22
Bl	0,02	1,3	1,2	0,9
B2	0,3	3,1	21	6,8
⁶³	0,4	3,6	14	3,9
B4	0.1	7,2	12	1,7

Oxo-M = ³H-oxotremorine, Pirenzp = ³H-pirenzepine és QNB = ³H-kinukhdinil-benzilát

2. Kísérleti példa

Antirezerpin hatás

Általában elfogadott, hogy egereknek vagy patkányoknak reserpine vagy tetrabenazine beadása útján kiváltott szedálás a klinikai depresszió tüneteihez hasonló hatású. Az ezek által a vegyületek által okozott különböző farmakológiai hatások közül a ptózis (a felső szemhéj lezárása) és a testhőmérséklet csökkenése széles körben alkalmazásra kerülnek mint ezek aktivitásának mértékei, továbbá az is ismertté vált, hogy a ptózist gátló vagy a testhőmérsékletet csökkentő bármely vegyület hatásos lesz klinikai depresszió szimptómái ellen is. így hosszabb ideje az antirezerpin vagy antitetrabenazin hatást antidepresszánsok kiválasztására alkalmazzák. A találmány szerinti vegyületek kiértékelésére alkalmazott kísérleti index a kísérleti vegyületnek a reserpine által egereknél kiváltott ptózisra kifejtett antagonista hatása.

Kísérleti állatként ddY törzsbe tartozó, 4 hetes, 22-27 g tömegű, hím egereket alkalmazunk. A kísérleti állatokat 3-3 egérből álló csoportokba osztjuk. A kísérleti vegületet feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben /fiziológiás konyhasóoldat vagy 0,5%-os CMC (karboxi-metil-cellulóz) oldat/, majd a kapott oldatot vagy szuszpenziót orálisan beadjuk a különböző kísérleti csoportokba tartozó egereknek a 6. táblázatban megadott dózisokban. A kontroli-csoportba tartozó egerek hatóanyag nélküli oldószert kapnak ugyanilyen módon. Közvetlenül a beadás után mindegyik egérnek szubkután 2 mg/kg dózisban rezerpint adunk be. 90 perc elteltével megállapítjuk, hogy a szemhéj milyen mértékben zárt (a ptózis mértéke) úgy, hogy az egeret kivesszük ketrecéből és megfigyeljük a szem formáját. Az eredmények kiértékelése céljából a ptózis nélküli, normál állapotú egereknél a normális kör alakú szemet 0 értékűnek tekintjük, míg az 1/3-1/2 mértékű ptózist mutató egereknek az 1 skálaértéket adjuk, a 2/3 és csekély mértékben nyitott szem közötti ptózist mutató egérnek a 2 skálaértéket adjuk, végül a teljesen zárt szemhéjú egereknek a 3 skálaértéket adjuk.

A kapott eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.

A vizsgálandó kísérleti oldatokat tartalmazó edényeket olyan kóddal jelöljük, amely ismeretlen a kísérletet végző személyeknek, és a beadás is olyan véletlenszerű sorrendben történik, hogy a kísérletet végzők nem tudják, melyik hatóanyagot adják be a kísérleti állatoknak. A kapott skálaértékekből ptózisszintre a gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

gátlási arány (%) = fi a kísérleti csoport összértéke A * ]θθ I a kontroli-csoport összértéke I

Az eredmények kiértékelése során a 71%-nál nagyobb, a 41-70% értékű és a 40%-nál kisebb gátlási arányokat a (+), (±) és (-) szimbólumokkal jelöljük.

A kísérleti vegyületeket a következő kódokkal jelöljük, illetve azonosítjuk:

A2: 4-Klór-5-metil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazolhidroklorid (a 3. példa szerinti vegyület),

A3: 3-(3-Kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklorid (a 4. példa szerinti vegyület),

A4: 5-Metil-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol-hidroklor id (a 19. példa szerinti vegyület).

6. táblázat

Rezerpin által kiváltott ptózis elleni antagonista hatás

-! Kísérleti vegyület	Dózis (mg/kg)	Beadás módja	Maximális gátlási arány (%)	Értékelés
A2	3	p.o.	60	-
A2	30	p.o.	100	+
A3	1	p.o.	21	-
A3	3	p.o.	57	+

HU 211 875 A9

A3	10	p.o.	86	+
A3	30	p.o.	100	+
A4	30	p.o.	45	+
A4	100	p.o.	80	+

3. Kísérleti példa

Agyi ischémiából eredő vérviszkozitás-növekedés gátlása

Kísérleti állatként Wistar-törzsbeli kifejlett hím patkányokat használunk. Mindegyik patkánynak orálisan a 4. példa szerinti vegyületből, azaz 3-(3-kinuklidinil-oxi)izoxazolból 0,5%-os CMC-oldattal készült szuszpenziót vagy magát az oldatot adjuk be. Közvetlenül a beadás után elaltatás céljából intraperitoneálisan 40 mg/kg dózisban pentobarbitált adagolunk. A patkányt dorzális helyzetben rögzítjük, majd a nyaki vénából az egyik oldalon 0,6 mles vérmintát veszünk. Mindegyik minta viszkozitását megmérjük 37,5/sec, 75/sec, 150/sec és 375/sec nyírási értékeknél a Tokyo Keiki japán cég által Biorheolyzer márkanéven szállított viszkozimétert használva. Ezután a másik oldalról veszünk 0,5 ml-es vérmintát, majd viszkozitását ugyanilyen módon meghatározzuk.

Miután az első két mintát levettük, mindegyik állatnál mindkét oldalon a karotid artériákat ligáljuk. Egy órával a ligálás után a kontroll állatoknál (amelyeknek csak a hordozóanyagot adtuk be) a vérviszkozitási értékek 5% és 20% közötti értékben növekednek mindegyik nyírási sebességnél (minél alacsonyabb a nyírási sebesség, annál nagyobb a viszkozitás). A találmány szerinti vegyülettel kezelt állatoknál azonban a növekedés szignifikánsan gátolt mindegyik nyírási sebességnél.

Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a vérviszkozitást növelni. így várhatóan javítják a mikrocirkulációt hűtéses esetekben.

4. Kísérleti példa

5-HTy-receptor megkötő aktivitás vizsgálata

A kísérleti vegyület és ³H-GR65630 (az 5-HT3-receptorokhoz tartozó ligandum. végső koncentrációja 1 nm) keverékét patkány-agykéregből készült membrán-frakcióval 37 °C-on 45 percen át inkubáljuk, majd ezt követően a mintákat szűrjük. A szűrőpapírhoz kötődött ³H-radioaktivitást az 1. kísérleti példában ismertetett módon szcintillációs számlálóval meghatározzuk. A nem-specifikus kötést 10^-5 mól koncentrációban vett ondansetron-nal meghatározzuk. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg. Ebből a táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek ugyanolyan hatásosan kötődnek az 5-HT3-receptorokhoz, mint az ondansetron.

A5: 4-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid (a 10. példa szerinti vegyület),

A6: 5-Klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-l,2-benzizoxazol (a

85. példa szerinti vegyület),

A7: 5-(p-Klór-fenil)-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazolhidroklorid (a 28. példa szerinti vegyület hidrokloridsója).

A8: 4-Klór-5-fenil-3-(3-piperidil-oxi)-izoxazol-hidroklorid (a 106. példa szerinti vegyület),

A9: 3-(3-Kinuklidinil-oxi)-5-(2-tienil)-izoxazol-hidroklorid (a 107. példa szerinti vegyület).

7. táblázat

Kísérleti vegyület	ICjqOO-’M)
A5	2,2
A6	1,8
A7	3,2
A8	2,6
A9	1,5
B5	2,4

5. Kísérleti példa

Izolált tengerimalac-csípőbélre kifejtett hatás Tengerimalacból izolált csípőbelet lyrode-oldattal töltött Magnus-csészében felfüggesztjük, majd izometrikus erőátviteli szerkezettel meghatározzuk a csípőbél összehúzó erejét egy szelektív 5-HT₃-agonista, a 2-metil-5-ΗΤ adagolása hatására. Ezután a fürdőhöz kísérleti vegyületet adunk, majd az összehúzó erőt az adagolás után 30 perccel meghatározzuk. Az összehúzó erőre kifejtett gátlási arányt kiszámítjuk. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg. Ebből a táblázatból látható, hogy a találmány szerinti A5 vegyület, azaz a

4-klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid ugyanolyan hatásos antagonistaként, mint az ondansetron.

8. táblázat

Kísérleti vegyület	Koncentráció (M)	Gátlás (%)
A5	IO⁶	82
B5	IO^-6	79

6. Kísérleti példa Akut toxicitás

A 3. és 4. példa szerinti vegyületeket 0,5%-os

CMC-oldatban szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziókat egereknek adjuk be olyan mennyiségben, hogy 75 mg/kg dózist biztosítsunk. Az egereket 5 napon át megfigyeljük. Ez alatt az időszak alatt egyetlen elhullás sem tapasztalható, illetve semmilyen káros szimptóma nem észlelhető.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Igénypontok At, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI,

LU, NL és SE szerződő államokra

1. (I) képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyet23

HU 211 875 A9 tesített fenilcsoport; vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített. 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogénés/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; vagy

R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkot, és az utóbbi képletben R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, halogén-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, hidroxi-, nitro-, 2-4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmazó acil-amino- vagy aminocsoportot jelent, és

R³ jelentése piperidi 1csöpört, a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport vagy kinuklidinilcsoport; az (a) szubsztituens halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, az alkilrészekben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-. hidroxi-, nitro- vagy aminocsoport lehet.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a következőkben definiált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport: vagy a következőkben definiált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és ezen belül 1-3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és az (a') szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-. 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-. 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoportot jelentenek.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése piperidilcsoport, a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R² jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a következőkben definiált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport. vagy a következőkben definiált (a') szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

az (a') szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet, és

R³ jelentése piperidilcsoport, a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkotnak, és az utóbbiban R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoportot jelentenek; és R³ jelentése piperidilcsoport, a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² jelentése hidrogénatom, a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3, előnyösebben 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

az (a) szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkot, és ebben a képletben R⁴, R\ R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent.
11. Az 1. és 8-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport. vagy kinuklidinilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy

R¹ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R² jelentése hidrogénatom, a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy a következőkben definiált (a) szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3, előnyösebben 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

az (a) szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport lehet; és R³ jelentése a nitrogénatomon 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ és R² együtt (XIII) képletű csoportot alkot, és ebben a képletben R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent; és R³ jelentése a nitrogénatomon

HU 211 875 A9

1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, vagy kinuklidinilcsoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: 3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol, 4-klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-izoxazol, 4-klór-3-(3-kinuklidinil-oxi)-5fenil-izoxazol és gyógyászatilag elfogadható sóik.
15. R(+)-3-(kinuklidinil-oxi)-izoxazol és gyógyászatilag elfogadható sói.
16. S(-)-3-(kinuklidinil-oxi)-izoxazol és gyógyászatilag elfogadható sói.
17. Gyógyászati készítmény kognitív rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- vagy hígítóanyaggal keverékben, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület vagy sója.
18. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület vagy sója alkalmazása a gyógyászatban.
19. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletű vegyület vagy sója alkalmazása kognitív rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kognitív rendellenesség szorongás, depresszió vagy pszichózis.
21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve. hogy a kognitív rendellenesség aggkori elmebaj.
22. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kognitív rendellenesség Alzheimer-kór.
23. Eljárás az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) képletű vegyületet valamely (III) képletű vegyülettel - a képletekben R¹, R² és R³ jelentése az 1.

igénypontban megadott, míg X és Y komplementer kilépő csoportokat jelentenek - kondenzálunk a kondenzálásra alkalmas reakciókörülmények között.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott valamely (V) képletű vegyülettel - a képletben R³jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk dehidratálószer jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) képletű vegyületet sóvá alakítunk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin reagáltatása útján kapott vegyületet használunk.
26. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) képletű vegyületet valamely (VII) képletű hidroxilvegyülettel vagy (Vlla) képletű megfelelő fémvegyülettel - a képletekben X' jelentése halogénatom vagy szulfocsoport, M jelentése fématom, míg R^a és R^b közül az egyik (VIII) képletű csoportot, míg a másik az 1. igénypontban definiált R³csoportot jelenti - reagáltatunk.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) képletű vegyületet - a képletben X' jelentése halogénatom vagy szulfocsoport, míg R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott valamely (X) képletű vegyülettel vagy egy megfelelő (Xa) képletű fémvegyülettel - a képletekben M jelentése fématom, míg R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk.
28. A 23-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás. azzal jellemezve, hogy a terméket utólag optikai izomerekre szétválasztjuk.