PT1418912E - Isoxazolopiridinonas. - Google Patents
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Description
ΡΕ1418912 1 DESCRIÇÃO "ISOXAZOLOPIRIDINONAS" A presente invenção está relacionada com novos derivados de isoxazolopiridinona, com a sua preparação, e com os medicamentos que os contêm. EP 1 408 042 Al (WO 02/102807) descreve derivados de isoxazolpiridona como antagonistas do receptor de glutamato metabotrópico para o tratamento de distúrbios mentais. GB 1 545 575 A, US 4 158 735 A e US 4 064 251 descrevem derivados de isoxazolpiridona como intermediários sintéticos. US 4 049 813 descreve derivados de isoxazolpiridona úteis como agentes hipolipidémicos. A invenção proporciona compostos com a fórmula:
que são seleccionados de: 2 ΡΕ1418912 5- Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -3-f enil-5ff-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- Bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- ( 4-Dietilamino-f enil) -5-metil-3-fenil-5.fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5-Metil-6- (4-f enoxi-f enil) -3-f enil-5ii-isoxazolo [4,5-c]piridin-4-ona; 5- Metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-l-ilmetil-fenil)-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -5-metil-3-fenil-5ff-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- (3,5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-3-fenil-5fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5,6-Dimetil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona 6- [4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5íf isoxazolo[4,s-c]piridin-4-ona; 3 ΡΕ1418912 6-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5- Etil-6- (3-metoxi-fenil) -3-fenil-5fí-isoxaxolo [4, 5-c]piridin-4-ona; 6- Benzo [1,3] dioxol-5-il-5-etil-3-f enil-5íí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 3,6-Difenil-5-propil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona 5-Ciclopropil-3, 6-difenil-5il-isoxazolo [4,5-c]piridin- 4-ona; 6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5- Metil-3, 6-dif enil-5il-isoxazolo [4, 3-c] piridin-4-ona; 6- (4-Cloro-fenil) -5-metil-3-f enil-5fí-isoxazolo [4,3 — c]piridin-4-ona; 5- Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-f enil-5fí-isoxazolo [4,3-c] piridin-4-ona; 6- (4-Dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 4 ΡΕ1418912 6 - [ 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 6- (2, 4-Dimetoxi-f enil) -5-metil-3-fenil-5fí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6-Ciclo-hexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; Éster metílico do ácido 4-(5-Metil-4-oxo-3-fenil-4,5 dihidro-isoxaxolo[4,3-c]piridin-6-il)-benzóico; 6-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- (2-cloro-f enil) -5-metil-5íí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6-Ciclo-hexil-5-etil-3-fenil-5ii-isoxazolo[4, Ιο] piridin-4-ona; 5- Metil-3-fenil-6-(4-pirrol-l-ilmetil-fenil)-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- ( 4-Benziloximetil-f enil) -5-metil-3-fenil-5.fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- ( 4-Metoximetil-f enil) -5-metil-3-fenil-5.fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6 - [4-(2-Hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-meti1-3-fenil-5H isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5 ΡΕ1418912 6- (4-Dimetilaminometil-fenil) -3-fenil-5ií-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; e 6-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5ií-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona, em todos os casos em forma de base livre ou de sal de adição de ácido, e que podem ser utilizados, em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, no tratamento da doença de
Parkinson.
Noutro aspecto, a invenção proporciona um proces- so para a produção dos compostos de fórmula I enumerados na frase anterior e dos seus sais, que compreende o passo de fazer reagir um composto de fórmula >
em que X, Y, Rx e R3 são como acima definido para a fórmula I, com um composto de fórmula r7-r2 (III), 6 ΡΕ1418912 em que R2 é como definido para a fórmula I e R7 é CHO, CN, CO-Hal, em que Hal é halogéneo, CON (CH3)-OCH3 ou morfolinocarbonilo. A reacção pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos, por exemplo como descrito no Exemplo lb) .
Os compostos de fórmula I em que R2 é um grupo de fórmula (a), em que Z é CH ou N, R4 é di-Ci-4alquil-aminometilo, Ci_4alcoximetilo, di-Ci_4alquilamino-C2_4alco-ximetilo, Ci_4alcoxi, C2_4alcoximetilo, morf olinometilo, piperazinilmetilo, 4-Ci_4alquilpiperazinilmetilo, tetrazol-1-ilmetilo ou 1-pirrolilmetilo; e R5 e Re são, independentemente, hidrogénio, halogénio, hidroxilo, Ci_4alquilo ou Ci-4alcoxi, podem também ser produzidos a partir dos compostos correspondentes, em que R4 é metilo, por brominação seguida por substituição nucleófila, de acordo com procedimentos convencionais, e.g., como descrito no Exemplo 28. 0 processamento das misturas reaccionais e purificação dos compostos assim obtidos podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.
Os sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das bases livres de forma conhecida, e vice-versa.
Os compostos de partida de fórmula II podem ser produzidos a partir de ácidos carboxilicos de fórmula 7 ΡΕ1418912
em que X, Y e R3 são como definido para a fórmula I, de acordo com procedimentos conhecidos, e.g., como descrito no Exemplo la).
Os materiais de partida das fórmulas III e IV são conhecidos ou podem ser produzidos de forma análoga aos procedimentos conhecidos.
Os compostos de fórmula I e acima enumerados na frase que ilustra a fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos como agentes da invenção, apresentam valiosas propriedades farmacológicas quando testados in vitro utilizando culturas de células que expressam Nurrl e in vivo, e são por isso úteis como fármacos.
Sabe-se que o receptor nuclear Nurrl está casualmente envolvido na diferenciação funcional dos neurónios dopaminérgicos do cérebro intermediário durante o desenvolvimento e em animais adultos. Os defeitos dos neurónios dopaminérgicos observados no cérebro intermediário ventral de animais com Nurrl eliminado assemelha- ΡΕ1418912 se ao padrão de degeneração neuronal na doença de Parkinson, no qual os defeitos motores primários são causados pela degeneração do sistema dopaminérgico substância negra (Zetterstrom et ai., 1997; Castillo et al., 1998 e Saucedo-Cardenas et ai., 1998). Sugere-se então activadores de Nurrl para evitar ou retardar o inicio dos sintomas Parkinsonianos. A afinidade dos agentes da invenção para o receptor Nurrl pode ser determinada in vivo em estudos de ligação: São registados espectros correlacionados ΧΗ-15Ν bidimensionais (HSQC) do dominio de ligação 15N-marcado uniformemente (LDB) de Nurrl expresso em E. Coli. Os espectros proporcionam um "fingerprint" da estrutura da proteina e alterações nas posições exactas de alguns dos picos cruzados no espectro 2-d quando a titração de um composto indica a ligação de ligando.
Neste ensaio, observa-se alterações de desvios quimicos em alguns picos a concentrações de 300 μΜ do agente da invenção, utilizando 50 μΜ de LBD Nurrl 15N-marcado. A actividade dos agentes da invenção no receptor Nurrl pode ser determinada in vitro em ensaios celulares: A indução da actividade biológica do receptor 9 ΡΕ1418912
Nurrl pelos agentes da invenção pode ser medida pela transactivação de um gene repórter que responde a Nurrl numa linha celular dopaminérgica do cérebro intermediário. 0 ensaio baseia-se no efeito promotor da transcrição de Nurrl. 0 gene repórter pode ser activado por monómeros Nurrl e por heterodimeros Nurrl/RXR. RXR é um parceiro de heterodimerisação frequente de receptores nucleares e verificou-se que Nurrl tem aptidão para formar heterodimeros com RXR (Zetterstrom RH et al. Mol. Endocrínol. 1996; 10:1656-1666).
Neste ensaio os agentes da invenção aumentam significativamente a dose actividade do gene repórter dependentemente a EC50s de cerca de 1 até cerca de 1000 nM.
In vivo, os agentes da invenção aumentam significativamente os níveis de dopamina no cérebro intermediário em doses de 5 a 30 mg/kg p.o. no ensaio seguinte:
Ratinhos 0F1 são tratados com o composto do ensaio durante cinco dias e são sacrificados 5 horas após a aplicação do último composto. Os níveis de dopamina são medidos na substância negra e punções do tecido estriatal. São tratados 10 animais em cada grupo.
Os agentes da invenção são por isso úteis no tratamento da doença de Parkinson. 10 ΡΕ1418912
Para a indicação acima referida, a dosagem apropriada variará evidentemente dependendo, por exemplo, do composto utilizado, do doente, do modo de administração e da natureza e gravidade da patologia a ser tratada. No entanto, de um modo geral, obtêm-se resultados satisfatórios em animais com uma dosagem diária de desde cerca de 0,1 até cerca de 500, preferencialmente desde cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/kg em peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, em seres humanos, uma dosagem diária indicada está na gama de desde cerca de 1 até cerca de 500, preferencialmente desde cerca de 1 até cerca de 300 mg de um agente da invenção, convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma de libertação sustida.
Os agentes da invenção podem ser administrados em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Estes sais podem ser preparados de forma convencional e apresentam a mesma ordem de actividade dos compostos livres . O agente da invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular por via entérica, preferencialmente por via oral, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis.
Os agentes da invenção podem ser alternativamente administrados e.g. por via tópica na forma de um creme, gel 11 ΡΕ1418912 ou outro similar, ou por inalação, e.g., em forma de pó seco.
Os exemplos de medicamentos que compreendem um agente da invenção incluem, e.g., uma dispersão sólida, uma solução aquosa, e.g., contendo um agente de solubilização, uma microemulsão e uma suspensão de um agente da invenção. A composição pode ser tamponada para um pH na gama de e.g. desde 3,5 até 9,5, através de um tampão adequado.
Os agentes da invenção podem ser administrados sós ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento da doença de Parkinson.
Assim, os agentes da invenção podem ser utilizados para o tratamento da doença de Parkinson em combinação com, por exemplo, precursores de dopamina (e.g. diferentes preparações de levodopa), agonistas de dopamina (e.g. Bromocriptina, Pramipexole), inibidores de catecol-O-metiltransferase (e. g. Entacapone, Tolcapone), inibidores de monoamina oxidase B (e. g. Selegiline), antagonistas de NMDA (e.g. Amantadine) e anticolinérgicos (e.g. Biperiden, Orphenedrine).
De acordo com o que foi anteriormente referido, a presente invenção proporciona também a utilização de um agente da invenção, para o fabrico de um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson. 12 ΡΕ1418912
Os agentes preferidos da invenção incluem 6—(4— dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piri-din-4-ona e 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona, em forma de base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável .
No ensaio celular in vitro acima referido, estes compostos aumentam a actividade do gene repórter com EC50S de 70 e 40 nM respectivamente. No ensaio in vivo acima referido, aumentam os níveis de dopamina em cerca de 20-30% com a administração de 5, 10 e 30 mg/kg p.o. A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende um agente da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico. Estes medicamentos podem ser fabricados de forma convencional. As formas de dosagem unitárias contêm, por exemplo, desde 0,25 até 150, preferencialmente desde 0,25 até 25 mg de um agente da invenção.
Os medicamentos para administração separada dos parceiros da combinação e para administração de uma combinação fixa, i.e. uma única composição galénica que compreende pelo menos dois parceiros de combinação de acordo com a invenção, podem ser preparados por uma forma conhecida per se e são adequados para administração entérica, como oral ou rectal; e administração parentérica a mamíferos, incluindo o homem, compreendendo uma quanti- 13 ΡΕ1418912 dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente activo só ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos parceiros da combinação pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e por qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa.
Assim, a invenção proporciona também um medicamento que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção e uma segunda substância fármaco, em que a segunda substância fármaco é por exemplo utilizada para a doença de Parkinson.
Além disso a presente invenção proporciona a utilização de um agente da invenção como um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Exemplo 1: 5-Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -3-f enil-5ií-isoxazolo [4,5c] piridin-4-ona: 14 ΡΕ1418912 a) Metilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico: A uma suspensão de 50,0 g (0,25 mol) de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico em 1,2 1 de 1,2- dicloroetano (DCE) adiciona-se 1,9 mL de dimetilformamida (DMF) e 21,4 mL (0,3 mol, 1,2 equiv.) de cloreto de tionilo. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura de refluxo até se formar uma solução amarela límpida. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e então é lentamente adicionada a uma solução 8 M de metilamina em etanol (146 mL) a 5°C. A suspensão é vertida em cloreto de metileno, lavada com solução de NaHCCb saturada, seca sobre Na2SC>4 e concentrada. Isto dá 52,3 g (99%) do composto em epígrafe como um sólido castanho claro, que é utilizado para mais reacção sem purificação. Espectro de massa: m/z (M+H) +: 217,1 b) 5-Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Num balão de 500 mL, suspende-se 10,0 g (46,3 mmol) de metilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico em 150 mL de tetrahidrofurano (THF) sob árgon. A -70°C adiciona-se lentamente uma solução de butil lítio (63 mL, 1,6 M em hexano, 101 mmol, 2,2 equiv.). Após 1 hora a esta temperatura, a solução é aquecida para -10°C e adiciona-se lentamente uma solução de 11,9 g (55,5 mmol, 15 ΡΕ1418912 1,2 equiv.) de 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzonitrilo em 80 mL de THF. Sob aquecimento até à temperatura ambiente, a solução vermelha é agitada durante mais uma hora e em seguida é desactivada com 2 mL de água e é concentrada. O resíduo amarelo é então retomado em 75 mL de dioxano e mantido a 5°C. Em seguida adiciona-se cuidadosamente 230 mL de uma solução 4 M de HC1 em dioxano e a suspensão é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Então o solvente é removido e o residuo é dissolvido em acetato de etilo e cuidadosamente neutralizado com solução de NaCCh. As fases são separadas e as fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04 e concentradas.
Purificação cromatográf ica (CH2Cl2/MeOH 95:5 a 90:10) dá 7,9 g (41%) de 5 metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -3-fenil-5íf-isoxazolo [4,5c] piridin-4-ona como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 415,0
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando o nitrilo apropriado ou amida de
Weinreb, preparam-se os compostos seguintes:
Exemplo 2: 6-Bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]-piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando bifenil-4-carbonitrilo em 11% como uma espuma branca. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 379,1 16 ΡΕ1418912
Exemplo 3: 6- (4-Dietilamino-fenil) -5-metil-3-fenil-5ií-isoxazolo-[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-dietilamino-benzonitrilo em 11% como um sólido bege.
Espectro de massa: m/z (M+H)+: 374,1
Exemplo 4: 5- Metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-fenoxi-benzonitrilo em 44% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 395,0
Exemplo 5: 6- [4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando N-Metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-ben-zamida em 58% como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 391,2
Exemplo 6: 5-Metil-3-fenil-6- (4-tetrazol-l-ilmetil-fenil) -5ií-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-tetrazol-l-ilmetil-benzonitrilo e após purificação RP18 adicional em 6% como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M-N2+H) + : 357,1 17 ΡΕ1418912
Exemplo 7: 6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo-[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 3.4- dimetoxi-benzonitrilo em 11% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 363,1
Exemplo 8 6-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazo-lo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 3.5- dimetoxi-benzonitrilo em 25% como uma resina amarela.
Espectro de massa: m/z (M+H)+: 363,1
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando cloreto de acetilo em vez do nitrilo, prepara-se o composto seguinte:
Exemplo 9 5,6-Dimetil-3-fenil-5fí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona:
Espectro de massa: m/z (M+H)+: 241,2
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando o nitrilo apropriado ou Amida de Weinreb, amida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxilico e 3,3 equiv. de butil litio, prepara-se os compostos seguintes: 18 ΡΕ1418912
Exemplo 10 6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo-[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-dimetilaminometil-benzonitrilo em 25% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 346,2
Exemplo 11 6-[4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5ff-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-metil)-benzonitrilo em 13% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 401,1
Exemplo 12 6- [4- (2-Metoxi-etoximetil) -fenil] -3-fenil-5Jf-isoxazo-lo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando N-Metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-benzamida em 70% como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 377,1
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1, utilizando o nitrilo apropriado e etilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxilico, preparam-se os compostos seguintes: 19 ΡΕ1418912
Exemplo 13: 5- Etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 3-metoxi-benzonitrilo em 28% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 347,2
Exemplo 14: 6- Benzo[1,3]dioxo-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazolo-[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando benzo [1,3]dioxolo-5-carbonitrilo em 10% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 361,2
De acordo com o procedimento descrito para o
Exemplo 1, utilizando o nitrilo apropriado e propilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico, prepara-se o composto seguinte:
Exenqplo 15: 3,6-Difenil-5-propil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona:
Este composto é obtido utilizando benzonitrilo em 49% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 331,2
De acordo com o procedimento descrito para o
Exemplo 1, utilizando o nitrilo apropriado e ciclopro-pilamida doácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico, prepara-se os compostos seguintes: 20 ΡΕ1418912
Exemplo 16: 5- Ciclopropil-3,6-difenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando benzonitrilo em 17% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 329,2
Exemplo 17: 6- Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando benzo[1,3]dioxolo-5-carbonitrilo em 12% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 373,2
Exemplo 18: 5-Metil-3,6-difenil-5fí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: a) Metilamida do ácido 3-Metil-5-fenil-isoxazole-4- carboxílico:
A uma suspensão de 6,0 g (29,6 mmol) de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazole-4-carboxílico em 150 mL DCE adiciona-se 0,3 mL de DMF e 2,6 mL (35,5 mmol, 1,2 equiv.) de cloreto de tionilo. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura de refluxo até se formar uma solução castanha. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida é lentamente adicionada a uma solução 8 M de metilamina em etanol (18 mL) a 5°C. A suspensão é vertida 21 ΡΕ1418912 em cloreto de metileno, lavada com solução de NaHCCb saturada, seca sobre Na2S04 e é concentrada. Isto dá 6,7 g (quant.) do composto em epígrafe como um sólido castanho, que é utilizado para mais reacções sem purificação. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 217,2 b) 5-Metil-3, 6-difenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4- ona: 159 mg (0,73 mmol) de metilamida do ácido 3-metil-5-fenil-isoxazole-4-carboxílico são suspensos em 4 mL de THF sob árgon. A 5°C adiciona-se lentamente uma solução de butil lítio (1,0 mL, 1,6 M em hexano, 1,6 mmol, 2,2 equiv.). Após 1 hora a esta temperatura, a solução é aquecida para 0°C e adiciona-se lentamente 0,92 mL (0,88 mmol, 1,2 equiv.) de benzonitrilo. Sob aquecimento até à temperatura ambiente, a solução vermelha é agitada durante mais 2 horas, em seguida é desactivada com 0,1 mL de água e é concentrada. O resíduo é então retomado em 4 mL de uma solução 4 M de HC1 em dioxano e a suspensão é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida o solvente é removido e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e é cuidadosamente neutralizado com solução saturada de NaHC03. As fases são separadas e as fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4 e são concentradas. A purificação cromatográfica (hexano/acetato de etilo 90:10) dá 108 mg (48%) de 5-metil-3, 6-difenil-5A-isoxazolo[4,3-c]piridin-4-ona como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 303.2 22 ΡΕ1418912
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 18, utilizando o nitrilo apropriado, prepara-se os compostos seguintes:
Exemplo 19: 6-(4-Cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-cloro-benzonitrilo em 54% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 337,2, 339,3
Exemplo 20: 5-Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-benzo-nitrilo em 8% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 415,3
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 18, utilizando o nitrilo apropriado, amida do ácido 3-metil-5-fenil-isoxazole-4-carboxilico e 3,3 equiv. de butil litio, prepara-se os compostos seguintes:
Exemplo 21: 6-(Dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4- 23 ΡΕ1418912 dimetilaminometil-benzonitrilo em 9% como um sólido castanho. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 346,2
Exemplo 22: 6-[4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-benzonitrilo em 9% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H) + : 401,2
Exemplo 23: 6-(2,4-Dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo-[4,5-c]piridin-4-ona: A uma solução de 216 mg (1,0 mmol) de metilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxilico em 5 mL de THF adiciona-se lentamente 1,4 mL de butil litio (1,6 M em hexano, 2,2 mmol, 2,2 equiv.) a -40°C. A suspensão cor-de-laranja é agitada sob aquecimento até à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a 0°C, adiciona-se 300 mg (1,2 mmol, 1,2 equiv.) de 2,4-dimetoxibenzaldeido e a mistura é agitada durante mais uma hora aquecendo até à temperatura ambiente. A mistura é desactivada com 0,1 mL de água e os solventes são removidos a pressão reduzida. O resíduo é retomado em CH2CI2, lavado com solução saturada de NaHC03, seco sobre Na2SC>4 e é concentrado. A purificação por cromatografia "flash" dá 278 mg de uma espuma branca. ΡΕ1418912
Este intermediário é dissolvido em 5 mL de acetona, tratado com 0,55 mL de reagente de Jones (1,1 mmol) e é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura é retomada em CH2C12 e as fases são separadas, a fase aquosa é extraida duas vezes com CH2C12, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre Na2S04 e o solvente é removido em vácuo. O residuo é então purificado sobre gel de silica (hexano/acetato de etilo 8:2 a 1:1) para dar 154 mg (43%) do composto em epígrafe como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 363,1
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 23, utilizando os isoxazoles e aldeídos apropriados, prepara-se os compostos seguintes:
Exemplo 24: 6-Ciclo-hexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piri-din-4-ona: Este composto é obtido utilizando metilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico e ciclo-hexanocarbaldeído em 40% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 309,0
Exemplo 25: Éster metílico do ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-
Este com- dihidro-isoxazolo[4,3-c]piridin-6-il)benzóico: 25 ΡΕ1418912 posto é obtido utilizando metilamida do ácido 3-metil-5-fenil-isoxazole-4-carboxilico e éster metilico do ácido 4-formil-benzóico em 15% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 361,2
Exemplo 26: 6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando metilamida do ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazole-4-carboxilico e benzo[1,3]dioxolo-5-carbaldeído em 35% como um sólido bege. Espectro de massa: m/z (M+H) + : 380,9, 382,9
Exemplo 27: 6-Ciclo-hexil-5-etil-3-fenil-5Jf-isoxazolo [4,5-c]piri-din-4-ona: Este composto é obtido utilizando etilamida do ácido 5-metil-3-fenil-isoxazole-4-carboxílico e ciclo- hexanocarbaldeído em 20% como um sólido. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 323,3
Exemplo 28: 5-Metil-3-fenil-6-(4-pirrol-l-ilmetil-fenil)-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: a) 6-(4-Bromometil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxa-zolo[4,5-c]piridin-4-ona: 26 ΡΕ1418912 À temperatura ambiente, dissolve-se 640 mg (2,0 mmol) de 5-metil-3-fenil-6-p-tolil-5H-isoxazolo[4, 5-c]pi-ridin-4-ona em 40 mL de CC14. Após a adição de 34 mg (0,2 mmol, 0,1 equiv.) de azoisobutironitrilo, a reacção é aquecida até à temperatura de refluxo e é agitada durante 16 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a suspensão é retomada em CH2CI2 e lavada com uma solução 0,1 M de NaHS03 e solução saturada de NaHC03, seca sobre Na2S04 e 0 solvente é removido em vácuo para dar 1,1 g (em bruto, quant.) de uma espuma, que é utilizada para mais reacções sem purificação. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 394, 396,9 b) 5-Metil-3-fenil-6-(4-pirrol-l-ilmetil-fenil)-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: A uma solução de 198 mg (0,5 mmol) de 6-(4-bromometil-fenil)-5-metil-3-f enil-5/í-isoxazolo[4, 5-c]piri-din-4-ona em 2,5 mL de DMF adiciona-se 326 mg (1,0 mmol, 2,0 equiv.) de carbonato de césio e 0,05 mL (0,6 mmol, 1,2 equiv.) de pirrole. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente o solvente é removido em vácuo e o resíduo é retomado em CH2C12. A fase orgânica é lavada com solução de NAHCO3, seca sobre Na2S04 e concentrada. Croma-tografia "flash" dá 34 mg (18%) do composto desejado como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 382,1
De acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 28, substituindo o pirrole pelo nucleófilo apropriado, prepara-se os exemplos seguintes: ΡΕ1418912
Exemplo 29: 6- (4-Benziloximetil-fenil) -5-metil-3-fenil-5fí-isoxazo-lo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando álcool benzilico em 18% como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 423,0
Exemplo 30: 6- (4-Metoximetil-fenil) -5-metil-3-fenil-5ií-isoxazo-lo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando metanol em 27% como um sólido branco. Espectro de massa: m/z (M+H)+: 347,3
Exenqplo 31: 6-[4-(2-Hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona: Este composto é obtido utilizando etano-1,2-diol e hidróxido de potássio como base em 35% como um óleo limpido. Espectro de massa: m/z (M+H) + : 377,1
Lisboa, 17 de Maio de 2007
Claims (8)
- ΡΕ1418912 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto seleccionado de:
- 5- Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-f enil-5fí-isoxazolo [4,5-c] piridin-4-ona;
- 6- Bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]pi ridin-4-ona; 6- ( 4-Dietilamino-f enil) -5-metil-3-fenil-5fí-isoxazo-lo [4,5-c]piridin-4-ona;
- 5-Metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-f enil-5i?-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona;
- 5- Metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-l-ilmetil-fenil)-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- (3,4-Dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazo-lo [4,5-c]piridin-4-ona; 6- (3,5-Dimetoxi-fenil) -5-metil-3-fenil-5/í-isoxazolo-[4, 5-c]piridin-4-ona; 5, 6-Dimetil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona 6-[4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5/í isoxazolo[4,s-c]piridin-4-ona; 2 ΡΕ1418912 6-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-3-f enil-5il-isoxa-zolo[4,5-c]piridin-4-ona;
- 5- Etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxaxolo[4, 5-c]piridin-4-ona;
- 6- Benzo [1,3] dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5fí-isoxazolo-[4, 5-c]piridin-4-ona; 3, β-Dif enil-5-propil-5fí-isoxazolo [4,5-c] piridin-4-ona 5-Ciclopropil-3,6-difenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin- 4-ona; 6-Benzo [1,3] dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5il-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 5- Metil-3, 6-dif enil-5íí-isoxazolo [4, 3-c] piridin-4-ona; 6- (4-Cloro-f enil) -5-metil-3-f enil-5il-isoxazolo [4,3 — c]piridin-4-ona; 5- Metil-6-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-3-f enil-5íí-isoxazolo [4,3-c] piridin-4-ona; 6- (4-Dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5B-isoxazolo-[4,3-c]piridin-4-ona; 3 ΡΕ1418912 6 - [ 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 6- (2, 4-Dimetoxi-f enil) -5-metil-3-f enil-5ff-isoxazolo-[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-Ciclo-hexil-5-metil-3-fenil-5íf-isoxazolo[4,5-c]pi-ridin-4-ona; Éster metílico do ácido 4-(5-Metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxaxolo[4,3-c]piridin-6-il)-benzóico; 6-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3- (2-cloro-f enil) -5-metil-5íí-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6-Ciclo-hexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazolo[4, 5-c] pi-ridin-4-ona; 5- Metil-3-fenil-6- (4-pirrol-l-ilmetil-fenil) -5fí-isoxa-zolo[4,5-c]piridin-4-ona; 6- (4-Benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5fí-isoxazo-lo [4,5-c]piridin-4-ona; 6- ( 4-Metoximetil-f enil) -5-metil-3-f enil-5fí-isoxazolo-[4, 5-c]piridin-4-ona; e 6 - [ 4 - (2-Hidroxi-etoximetil) -f enil] -5-metil-3-fenil-5.fi-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona; 4 ΡΕ1418912 em todos os casos em forma de base livre ou de sal de adição de ácido. 2 . 6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H- isoxazolo [4,5—c]piridin-4-ona em forma de base livre ou de sal de adição de ácido. 3. 6-[4-(2-Metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona em forma de base livre ou de sal de adição de ácido. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 para utilização como medicamento. 5. Medicamento que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma de base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo ou diluente farmacêutico. 6. Medicamento que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma de base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância fármaco, para administração simultânea ou sequencial. 5 ΡΕ1418912
- 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma de base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da doença de Parkinson. Lisboa, 17 de Maio de 2007
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