WO2024056005A1 - 多并环类化合物及其用途 - Google Patents

多并环类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2024056005A1
WO2024056005A1 PCT/CN2023/118650 CN2023118650W WO2024056005A1 WO 2024056005 A1 WO2024056005 A1 WO 2024056005A1 CN 2023118650 W CN2023118650 W CN 2023118650W WO 2024056005 A1 WO2024056005 A1 WO 2024056005A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membered
group
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/118650
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
金京海
李曰文
石喻
祝伟
李正涛
Original Assignee
先声再明医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 先声再明医药有限公司 filed Critical 先声再明医药有限公司
Publication of WO2024056005A1 publication Critical patent/WO2024056005A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medical technology, and specifically relates to a protein targeted degradation chimera (PROTAC) compound containing a polycyclic cereblon E3 ubiquitin ligase ligand, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , which has anti-proliferation and other biological activities on tumor cells and can be used for the treatment of related diseases.
  • PROTAC protein targeted degradation chimera
  • CRBN Cereblon
  • CRBN is a protein encoded by the CRBN gene in the human body.
  • CRBN is widely expressed in the testis, spleen, prostate, liver, pancreas, placenta, kidney, lung, skeletal muscle, ovary, small intestine, peripheral blood leukocytes, colon, brain and retina, and its expression in brain tissue (including retina) and testis is significantly higher than that in other tissues.
  • CRBN has been proven to have clear therapeutic effects on multiple hematological malignancies such as multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia, and autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus.
  • existing doxoramide drugs have many side effects, especially peripheral neuropathy.
  • CRBN modulator drugs to improve clinical treatment effects, reduce clinical side effects, and facilitate long-term use by patients.
  • the ubiquitin-proteasome pathway is a key pathway for regulating key regulatory proteins and degrading misfolded or abnormal proteins.
  • Ubiquitin molecules tag proteins for proteasomal degradation through covalent attachment to terminal lysine residues by E3 ubiquitin ligases, where the protein is digested into small peptides and ultimately into its constituent amino acids, which are as building blocks for new proteins.
  • UPP is important for multiple cellular processes, and if defective or imbalanced, it can contribute to the pathogenesis of multiple diseases. Defective proteasomal degradation has been implicated in a variety of clinical conditions, including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, muscular dystrophy, cardiovascular disease, and cancer.
  • PROTAC Protein degradation chimeras
  • UPS ubiquitin-proteasome system
  • PROTAC molecule is a bifunctional molecule that can both bind to target proteins and recruit E3 ubiquitin ligase to ubiquitinate the target protein and then degrade the target protein through the proteasome. Therefore, CRBN ligands can also be used to prepare bifunctional PROTAC compounds for the treatment of related diseases.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: CLM-L-PTM (I)
  • CLM has the following structure:
  • Z is selected from C(R 3 ) 2 , NR 3 or O;
  • Ring B is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring;
  • Ring C is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring;
  • R 1 and R 3 and the atoms to which they are connected together form a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring, a 5-6 membered heteroaromatic ring or a 5-8 membered heterocyclic ring, and the C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring is
  • the saturated carbocyclic ring, 5-6 membered heteroaromatic ring or 5-8 membered heterocyclic ring is optionally substituted by R 5 ;
  • Each R 4 is independently selected from halogen, CN, NO 2 , OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heteroalkyl Ring group, C 6 -C 10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl group, C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group , 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by R a ;
  • Each R a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl, the 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl is optionally substituted by R c ;
  • Each R b is independently selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocycle base, the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl group, C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group or 4-8 membered heterocyclyl group are optionally substituted by R c ;
  • Each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl,
  • the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl group, C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group or 4-8 membered heterocyclyl group are optionally substituted by R d ;
  • Each R d is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl;
  • n is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • L represents the connection unit between CLM and PTM
  • the PTM is selected from the binding moiety to the target protein.
  • Z is selected from NR3 or O.
  • Z is selected from NR3 .
  • Z is selected from NCH3 .
  • Ring B is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-6 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 6 saturated or partially saturated carbocyclic ring.
  • Ring B is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings.
  • Ring B is selected from a pyridine ring or a benzene ring.
  • Ring C is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-6 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 6 saturated or partially saturated carbocyclic ring.
  • Ring C is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings.
  • Ring C is selected from a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrole ring, or a thiazole ring.
  • Ring C is selected from benzene or pyridine rings.
  • Ring C is selected from benzene rings.
  • CLM is selected from the structure represented by formula (II):
  • CLM is selected from the structure shown in formula (II-1a), (II-1b):
  • X 1 and R 1 substitution; Selected from single bonds or double bonds; Q 1 , Q 2 , Q 3 are independently selected from O, S, NH, CH 2 , N or CH, and the NH, CH 2 and CH are optionally substituted by R 1 ; Z, R 1 , R 2 , R 4 and n are as defined above.
  • Q 1 is selected from O, S, NH or CH 2
  • Q 2 and Q 3 are independently selected from N or CH
  • the NH, CH 2 and CH are optionally substituted by R 1 .
  • R 1 , R 2 are independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, or C 3 -C 10 cycloalkyl, the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl is optionally replaced by R a replaces.
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, or C 3 -C 10 cycloalkyl, the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl or C 3 -C 10 cycloalkyl is optionally R a replaced.
  • each R 3 is independently selected from H, C 1 -C 10 alkyl, or C 3 -C 10 cycloalkyl, said C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl The group is optionally substituted by R a .
  • each R 3 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, which C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with Ra .
  • each R3 is independently selected from CH3 .
  • R 1 , R 3 and the atoms to which they are attached together form a 5, 6, 7 or 8 membered heterocycle, which is optionally substituted with R 5 .
  • R 1 , R 3 and the atoms to which they are connected together form a 5, 6, 7 or 8 membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms or Heteroatom group, the heteroatom or heteroatom group is selected from N, O or S, the 5, 6, 7 or 8-membered heterocycle is optionally substituted by R 5 .
  • each R5 is selected from Ci - C6 alkyl, which Ci - C6 alkyl is optionally substituted with Ra .
  • R5 is selected from CH3 .
  • each R 4 is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl, which OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl is optionally replaced by R a replace.
  • each R a is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 - C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl, the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4 -8-membered heterocyclyl optionally substituted by Rc .
  • each R is independently selected from halogen, CN, OH, NH or C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl is optionally substituted by R c .
  • each R a is independently selected from halogen or C 1 -C 6 alkyl, which C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with R c .
  • each Ra is independently selected from F, Cl, or CH3 .
  • each R b is independently selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with R c .
  • each R c is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl.
  • m, p are independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • m, p are independently selected from 0, 1, or 2.
  • m, p are independently selected from 1 or 2.
  • m, p are each selected from 0.
  • n is selected from 0 or 1.
  • n is selected from 0.
  • L is selected from
  • k is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 20 is selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5- 10-membered heteroaryl group, the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, 4-8 membered heterocyclyl group, C 6 -C 10 aromatic group radical or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by R f ;
  • R 21 is selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered Heteroaryl group, the OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group, 4-8 membered heterocyclyl group, C 6 -C 10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group The group is optionally substituted by R f ;
  • Each R f is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 20 is selected from H or C 1 -C 10 alkyl optionally substituted with R f .
  • R21 is selected from halogen, CN, OH, NH2, NO2, or C1-C10 alkyl optionally substituted with Rf .
  • L is selected from Among them, M 1 , M 2 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are as defined above.
  • L is selected from Among them, M 1 , M 2 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • L is selected from Among them, R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are independently selected from the group consisting of bonds, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)-, -C(O)O-, - O-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, -NR 20 C(O)O-, -NR 20 S(O) 2 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, the C 1 -C 10 alkylene group, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, optionally R 21 is substituted
  • L is selected from in
  • R 11 , R 12 , R 13 are independently selected from bond, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, C 1 -C 10 alkylene or C 2 -C 10 alkenylene, the C 1 -C 10 alkylene or C 2 -C 10 alkenylene is optionally substituted by R 21 ;
  • R 10 , R 14 , M 1 , M 2 are independently selected from the group consisting of bonds, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR 20 -, -O-, -NR 20 -, -NR 20 C(O)O-, -NR 20 S(O) 2 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 1-membered heterocyclylene or 5-10 membered heteroarylene, the C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heteroarylene
  • the cyclic group or 5-10 membered heteroarylene group is optionally substituted by R 21 ; wherein, k, R 20 and R 21 are as defined above.
  • M 1 , M 2 are independently selected from bond, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O) NR 20 -, 2-10 membered heteroalkylene, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 10 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, the 2-10 membered heteroalkylene, C 1 -C 10 alkylene, C 2 - C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 10 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered heteroarylene
  • the group is optionally substituted by R 21 ; wherein, R 20 and R 21 are as
  • M 1 , M 2 are independently selected from bonds, -NR 20 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered arylene Heteroaryl group, the C 1 -C 10 alkylene group, C 2 -C 10 alkenylene group, C 2 -C 10 alkynylene group, C 3 -C 10 cycloalkylene group, 4-9 membered heterocyclic ring A C 6 -C 10 arylene group or a 5-10 membered heteroarylene group is optionally substituted by R 21 .
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are independently selected from the group consisting of bonds, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)- , -C(O)O-, -SO 2 -, -S(O)-, -O-, -S-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, 2-10-membered heteroalkylene Base, C 1 -C 10 alkylene group, C 2 -C 10 alkenylene group, C 2 -C 10 alkynylene group, C 3 -C 10 cycloalkylene group, 4-9 membered heterocyclylene group, C 6 -C 10 arylene or 5-10 membered heteroarylene, the 2-10 membered heteroalkylene, C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 Alkynylene,
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are independently selected from the group consisting of bonds, -(O-CH 2 CH 2 ) k -, -C(O)- , -C(O)O-, -O-, -C(O)NR 20 -, -NR 20 -, C 1 -C 6 alkylene, C 2 -C 6 alkenylene, C 2 -C 6 Alkynylene, C 3 -C 6 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene or 5-6 membered heteroarylene, the C 1 -C 6 alkylene base, C 2 -C 6 alkenylene group, C 2 -C 6 alkynylene group, C 3 -C 6 cycloalkylene group, 4-9 membered heterocyclylene group, C 6 -C 10 arylene group or 5- The 6-membered heteroarylene
  • L is selected from the following structures:
  • k and R 20 are as defined above.
  • L is selected from the following structures:
  • k is as defined above.
  • L is selected from the following structures:
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: ALK, AR, BET1, BRAF, BRCA2, BRD4, BRD9, BTK, BRM, CBL, CCNE1, CCNE2, CCR4, CCR7, CCR9, CD47, CLDN18 , CYP, DDR1, DMPK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GSPT1, JAK1, JAK3, KIF18A, KRAS, LCK, MET, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PCSK9, PKMYT1, PARP7, PARP14 , RAD51, RBM10, RET, RORA, STAT3, SOS1, TYK2, USP1 or USP14.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: ALK, AR, BET1, BRAF, BRCA2, BRD4, BRD9, BTK, CBL, CCNE1, CCNE2, CCR4, CCR7, CCR9, CD47, CLDN18, CYP , DDR1, DMPK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GSPT1, JAK1, JAK3, KIF18A, KRAS, LCK, MET, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PCSK9, PKMYT1, PARP7, PARP14, RAD51 , RBM10, RET, RORA, STAT3, SOS1, TYK2, USP1 or USP14.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: BRM, BRD4, or STAT3.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: BRD4 or STAT3.
  • the PTM is selected from the binding portion of the following targeting proteins: BRM or BRD4.
  • the PTM is selected from the following structural groups:
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition, which includes the compound represented by formula (I) of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure provides a method for treating a mammal disease caused by abnormal cell proliferation, which includes administering a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need of the treatment, preferably a human. , or pharmaceutical compositions thereof.
  • the present disclosure provides the use of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or use in treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the abnormal cell proliferation disease is selected from cancer.
  • the cancer is selected from solid tumors, adenocarcinomas, or hematologic cancers.
  • Ring C is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings;
  • the compound represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compounds represented by formula (III-1a) or formula (III-1b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 and R 1 substitution; Selected from double bonds; Q 1 , Q 2 , Q 3 are independently selected from O, S, NH, CH 2 , N or CH, and the NH, CH 2 and CH are optionally substituted by R 1 ; Z, R 1 , R 2 , R 4 , n and L are as defined above;
  • the compound represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 and X 2 are independently selected from N or CH, and the CH is optionally substituted by R 2 ;
  • Z, R 1 , R 2 , R 4 , m, and n are as defined above;
  • Ring C is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings;
  • the compound represented by formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the compounds represented by formula (IV-1a) or formula (IV-1b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 and R 1 substitution; Selected from double bonds; Q 1 , Q 2 , Q 3 are independently selected from O, S, NH, CH 2 , N or CH, and the NH, CH 2 and CH are optionally substituted by R 1 ; Z, R 1 , R 2 , R 4 and n are as defined above;
  • the present disclosure also provides a compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Z* is selected from C(R 3* ) 2 , NR 3* or O;
  • Ring B* is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring;
  • Ring C* is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring;
  • R 1* , R 2* , R 3* , R 5* is independently selected from the following groups:
  • Halogen O, CN, NO 2 , -OR b* , -N(R b* ) 2 , -S(O)R b* , -SO 2 R b* , 2-10 membered heteroalkyl , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl , 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by R a* ;
  • R 20* is selected from H, halogen, CN, -OR b* , -N(R b*) 2 , -S(O)R b* , -SO 2 R b* , -C(O)R b* , -C(O)OR b* , -OC(O)R b* , -C(O)N(R b*) 2 , -NR b* C(O)R b* , 2-10 membered heteroalkyl , C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl
  • R 1* , R 3* and the atoms to which they are connected together form a C 5 -C 8 saturated or partially saturated carbocyclic ring, a 5-6 membered heteroaromatic ring or a 5-8 membered heterocyclic ring, and the C 5 -C 8 saturated Or a partially saturated carbocyclic ring, a 5-6 membered heteroaromatic ring or a 5-8 membered heterocyclic ring optionally substituted by R 5* ;
  • Each R 4* is selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8
  • the one-membered heterocyclyl group, C 6 -C 10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group is optionally substituted by R a* ;
  • Each R a* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl , C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4 -8-membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted by R c* ;
  • Each R b* is independently selected from H, halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heteroalkyl Ring group, C 6 -C 10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl group, C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group , 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by R c* ;
  • Each R c* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl , the OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl or 4-8 membered heterocyclyl are optionally substituted by R d* ;
  • Each R d* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl;
  • n* is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n*, p* are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Z* is selected from NR 3* or O.
  • Ring B* is selected from the group consisting of 5-6 membered heteroaromatic rings, 5-6 membered heterocycles, benzene rings, C 5 -C 6 saturated or partially saturated carbocyclic rings.
  • Ring B* is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings.
  • Ring B* is selected from a pyridine ring or a benzene ring.
  • Ring C* is selected from a 5-6 membered heteroaromatic ring, a 5-6 membered heterocyclic ring, a benzene ring, a C 5 -C 6 saturated or partially saturated carbocyclic ring.
  • Ring C* is selected from 5-6 membered heteroaromatic rings or benzene rings.
  • Ring C* is selected from a benzene ring, a pyridine ring, a pyrrole ring, or a thiazole ring.
  • R 1* , R 2* are independently selected from halogen, CN, NO 2 , -OR b* , -N(R b* ) 2 , -S(O)R b* , -SO 2 R b* , C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, the C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl is optionally substituted by R a* .
  • R 1* , R 2* are independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl , the 2-10 membered heteroalkyl group, C 1 -C 10 alkyl group or C 3 -C 10 cycloalkyl group is optionally substituted by R a* .
  • R 3* is selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, said 2-10 Metaheteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl is optionally substituted by R a* .
  • R 3* is selected from 2-6 membered heteroalkyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl, said 2-6 membered heteroalkyl, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl is optionally substituted by R a* .
  • R 3* is selected from C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, which is optionally replaced by R a* substitution.
  • R3 * is independently selected from CH3 , CH2CH3 , CH( CH3 ) 2 , CHCF3 , or cyclopropyl.
  • R 1* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , R 13* , and R 20* are as defined above.
  • R 1* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , and R 20* are as defined above.
  • R 2* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , R 13* , and R 20* are as defined above.
  • R 2* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , and R 20* are as defined above.
  • R 3* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , R 13* , and R 20* are as defined above.
  • R 3* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , and R 20* are as defined above.
  • R 5* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , R 13* , and R 20* are as defined above.
  • R 5* is selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 12* , and R 20* are as defined above.
  • R 1* , R 2* , R 3* , R 5* are independently selected from Among them, R 11* , R 12* , R 13* are independently selected from bonds, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O)NR b* - or -NR b* -; M 1* , R 10* , R 14* , R 20* , R b* are as defined above.
  • R 1* , R 2* , R 3* , R 5* are independently selected from Among them, M 1* , R 10* , R 11* , R 13* , R 14* , and R 20* are as defined above.
  • R 1* , R 2* , R 3* , R 5* are independently selected from Among them, R 11* and R 13* are independently selected from bonds, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O)NR b* - or -NR b* -; M 1* , R 10* , R 14* , R 20* , R b* are as defined above.
  • M 1* is selected from bond, -NH-, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S -or-C(O)NH-.
  • M 1* is selected from -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -.
  • R 10* , R 11* , R 12* , R 13* , R 14* are independently selected from bonds, -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -S-, -C(O)NR b* -, -NR b* -, 2-10 membered heteroalkylene group, C 1 -C 10 alkylene group, C 2 -C 10 alkenylene group, C 2 - C 10 alkynylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, 5-10 membered heteroarylene, the 2-10 membered heteroalkylene, C 1 -C 10 Alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 10 cycloalkylene, 4-9 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, 5-10 membered heteroarylene groups are optionally substituted with R a*
  • R 20* is selected from H, 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the 2-10 membered heteroalkyl, C 1 -C 10 alkyl C 2 -C 10 Alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-9 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted by R a* .
  • R 20* is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-9 membered Heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C A 10- membered cycloalkyl group, a 4-9 membered heterocyclyl group, a C 6 -C 10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group is optionally substituted by R a* .
  • R 1* , R 3* and the atoms to which they are attached together form a 5, 6, 7 or 8 membered heterocycle, which is optionally substituted with R 5* .
  • the 7- or 8-membered heterocyclic ring contains 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatoms selected from N, O or S, and the 5-, 6-, 7- or 8-membered heterocyclic ring is optionally substituted by R 5* .
  • R 4* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, or C 1 -C 10 alkyl, said OH, NH 2 , 2-10 membered heteroalkyl, or C 1 -C 10 alkyl.
  • Alkyl or C 1 -C 10 alkyl is optionally substituted by R a* .
  • each R a* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, or 4-8 membered heterocyclyl, so The OH, NH 2 , C 1 -C 10 alkyl group, C 3 -C 10 cycloalkyl group or 4-8 membered heterocyclyl group are optionally substituted by R c* .
  • each R a* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 10 alkyl optionally substituted by R c* substitution.
  • each R a* is independently selected from halogen or C 1 -C 6 alkyl, which C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with R c* .
  • each R a* is independently selected from F, Cl, CH 3 or CF 3 .
  • each R b* is independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-8 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl Optionally substituted by R c* .
  • each R b* is independently selected from H or C 1 -C 6 alkyl, which C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with R c* .
  • each R c* is independently selected from halogen, CN, OH, NH 2 or C 1 -C 6 alkyl.
  • m*, p* are independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • m*, p* are independently selected from 1, 2, 3, or 4.
  • m*, p* are independently selected from 1 or 2.
  • n* is selected from 0 or 1.
  • n* is selected from 0.
  • a compound of Formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present disclosure is selected from a compound of Formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present disclosure is selected from the group consisting of compounds of formula (VI-1a) or (VI-1b) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 * and , the CH is optionally substituted by R 1* ;
  • Q 1* , Q 2* , Q 3* are independently selected from O, S, NH, CH 2 , N or CH, the NH, CH 2 , CH are optional Replaced by R 1* ;
  • Z*, R 1* , R 2* , R 4* , n* are as defined above.
  • the compound of formula (III) or formula (IV) or formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (V) of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure provides a method for treating a mammal disease caused by abnormal cell proliferation, which includes administering a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need of the treatment, preferably a human. , or pharmaceutical compositions thereof.
  • the present disclosure provides the use of the compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the present disclosure provides the use of the compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof in preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for preventing or treating abnormal cell proliferation diseases.
  • the abnormal cell proliferation disease is selected from cancer.
  • the cancer is selected from solid tumors, adenocarcinomas, or hematological tumors.
  • the present disclosure also provides the use of compounds represented by formula (III), formula (IV), formula (V) or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of target protein degradation drugs.
  • the present disclosure also provides the use of compounds represented by formula (III), formula (IV), formula (V) or pharmaceutically acceptable salts thereof as intermediates in the preparation of target protein degradation drugs.
  • connection site Indicates the connection site.
  • it when it is not connected to a fixed ring or atom, it means that it can be connected to hydrogen atoms that can be substituted in the structure within "[]" (including hydrogen atoms directly connected to ring atoms and hydrogen on non-hydrogen substituents of ring atoms. atom and the hydrogen atom in the further substituent on the substituent), the group after losing the hydrogen atom at any position is connected, for example middle
  • the connection positions include but are not limited to Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , X 1 , X 2 , Z and their substituents, etc.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • Compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species. Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually yield a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in very In polyaliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form is dominant; in phenols, the enol form is dominant. This disclosure encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of the present disclosure may have asymmetric atoms such as carbon atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms, or asymmetric double bonds, and therefore the compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • Specific geometric or stereoisomeric forms may be cis and trans isomers, E and Z geometric isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)- )-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic or other mixtures thereof, such as enantiomers or diastereomers Enriched mixtures, all of the above isomers and mixtures thereof are within the definition of the compounds of the present disclosure. There may be additional asymmetric carbon atoms, asymmetric sulfur atoms, asymmetric nitrogen atoms or asymmetric phosphorus atoms in substituents such as alkyl groups.
  • the compounds of the present disclosure containing asymmetric atoms can be isolated in an optically active pure form or in a racemic form.
  • the optically active pure form can be resolved from a racemic mixture or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents. .
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable.
  • the ethyl group is "optionally" substituted by halogen, which means that the ethyl group can be unsubstituted (CH 2 CH 3 ), monosubstituted (CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, etc.), or polysubstituted. (CHFCH 2 F, CH 2 CHF 2 , CHFCH 2 Cl, CH 2 CHCl 2, etc.) or completely substituted (CF 2 CF 3 , CF 2 CCl 3 , CCl 2 CCl 3, etc.). It will be understood by those skilled in the art that any substitution or substitution pattern that is sterically impossible and/or cannot be synthesized will not be introduced for any group containing one or more substituents.
  • variable e.g, R a , R b
  • R a , R b its definition in each instance is independent. For example, if a group is replaced by 2 R b , there are separate options for each R b .
  • the direction of connection is arbitrary.
  • L 1 when the structural unit When L 1 is selected from “C 1 -C 3 alkylene-O", then L 1 can connect ring Q and R 1 in the direction from left to right to form “ring QC 1 -C 3 alkylene Group -OR 1 ”, you can also connect ring Q and R 1 from right to left to form “ring QOC 1 -C 3 alkylene group -R 1 ”.
  • substituents When a substituent's bond is cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • structural unit Indicates that R 5 can be substituted at any position on the benzene ring.
  • Cm - Cn refers to having an integer number of carbon atoms in the range of mn.
  • C 1 -C 10 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, 9 carbon atoms or 10 carbon atoms.
  • bonds depicted by solid and dashed lines Represents a single or double bond.
  • structural unit Include
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the general formula C n H 2n+1 , which alkyl group may be straight or branched.
  • C 1 -C 10 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methyl Butyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3- Methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc.; the term "C 1 -C "6Alkyl " can be understood to mean an
  • C 1 -C 3 alkyl is understood to mean a straight-chain or branched saturated alkyl group having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • the "C 1 -C 10 alkyl” may include “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1 -C 3 alkyl” and other ranges, and the “C 1 -C 6 alkyl” may further include “ C 1 -C 3 alkyl”.
  • alkylene refers to a divalent group derived from an “alkyl” group as defined herein.
  • the term “2-10 membered heteroalkyl” is understood to mean a heteroalkyl group having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms (carbon and heteroatoms other than hydrogen).
  • 2-6 membered heteroalkyl is understood to mean a heteroalkyl group having 2, 3, 4, 5 or 6 atoms (carbons other than hydrogen and heteroatoms).
  • Heteroalkyl groups can be linked to other groups through heteroatoms or carbon atoms within them.
  • the heteroatom can be located at any internal position of the heteroalkyl group (including the position where the heteroalkyl group is attached to other groups), i.e., heteroalkyl groups do not include hydroxyalkyl groups (e.g. -CH 2 OH, -CH(CH 3 )OH). , aminoalkyl (such as -CH 2 NH 2 , -CH(CH 3 )NH 2 ), etc.
  • heteroalkyl groups include, but are not limited to, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 (CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2.
  • heteroalkylene refers to a divalent group derived from a “heteroalkyl” group as defined herein.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond.
  • C 2 -C 10 alkenyl is understood to mean a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, "C 2 -C 10 alkenyl” is preferably "C 2 -C 6 alkenyl", more preferably "C 2 -C 4 alkenyl", and even more preferably C 2 or C 3 alkenyl.
  • alkenyl group contains more than one double bond
  • the double bonds may be separated or conjugated to each other.
  • alkenyl group include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl , (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1 -Methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E)-1-methylprop-1-enyl or (Z)-1-methylprop-1-enyl wait.
  • alkenylene refers to a divalent group derived from an “alkenyl” group as defined herein.
  • alkynyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • C 2 -C 10 alkynyl is understood to mean a linear or branched unsaturated hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Examples of “C 2 -C 10 alkynyl” include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propynyl (-C ⁇ CCH 3, -CH 2 C ⁇ CH), but-1-ynyl, butyl -2-alkynyl or but-3-ynyl.
  • C 2 -C 10 alkynyl may include “C 2 -C 3 alkynyl", and examples of “C 2 -C 3 alkynyl” include ethynyl (-C ⁇ CH), prop-1-ynyl (-C ⁇ CCH 3 ), prop-2-ynyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • alkynylene refers to a divalent group derived from an “alkynyl” group as defined herein.
  • cycloalkyl refers to a fully saturated carbocyclic ring that exists in the form of a single ring, a branched ring, a bridged ring or a spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is generally 3 to 10 membered.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic, paracyclic, spirocyclic or bridged ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • cycloalkyl group examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, norbornyl (bicyclo[2.2 .1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, spiro[4.5]decyl, etc.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl may include “C 3 -C 6 cycloalkyl”, and the term “C 3 -C 6 cycloalkyl” is understood to mean a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, specific examples include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, etc.
  • C 5 -C 8 cycloalkyl is understood to mean a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, and also a C 5 -C 8 saturated carbocyclic ring.
  • cycloalkylene refers to a divalent group derived from a “cycloalkyl” group as defined herein.
  • heterocyclyl refers to a fully saturated or partially saturated (not aromatic heteroaromatic as a whole) monocyclic, paracyclic, spirocyclic or bridged cyclic group whose ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms or heteroatom groups (i.e.
  • 3-10 membered heterocyclyl refers to a heterocyclyl with a number of ring atoms of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and its ring atoms contain 1, 2, 3, 4 or 5 are independently selected from the heteroatoms or heteroatom groups described above.
  • “3-10-membered heterocyclyl” includes “4-7-membered heterocyclyl", wherein specific examples of 4-membered heterocyclyl include but are not limited to azetidinyl, thietanyl or oxa cyclobutanyl; specific examples of 5-membered heterocyclic groups include but are not limited to tetrahydrofuryl, dioxolyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, 4,5-di Hydrooxazolyl or 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl; specific examples of 6-membered heterocyclic groups include but are not limited to tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thio Morpholinyl, piperazinyl, trithialkyl, tetrahydropyridyl or 4H-[1,3,4]thiadiazinyl;
  • the heterocyclic group may also be a bicyclic group, wherein specific examples of 5,5-membered bicyclic groups include but are not limited to hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl; 5,6-membered bicyclic groups. Specific examples include, but are not limited to, hexahydropyrro[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]pyrazinyl or 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazinyl.
  • the heterocyclic group may be a benzo-fused cyclic group of the above-mentioned 4-7 membered heterocyclic group, and specific examples include but are not limited to dihydroisoquinolyl and the like.
  • “4-10-membered heterocyclyl” may include “5-10-membered heterocyclyl", “4-7-membered heterocyclyl”, “5-6-membered heterocyclyl”, “6-8-membered heterocyclyl” , "4-10 membered heterocycloalkyl”, “5-10 membered heterocycloalkyl”, “4-7 membered heterocycloalkyl”, “5-6 membered heterocycloalkyl”, “6-8 membered "Heterocycloalkyl” and other scopes, "4-7 membered heterocyclyl” may further include "4-6 membered heterocyclyl", “5-6 membered heterocyclyl", “4-7 membered heterocyclyl” , "4-6 membered heterocycloalky
  • heterocyclylene refers to a divalent group derived from a “heterocyclyl” group as defined herein.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic ring group having a conjugated ⁇ electron system.
  • Aryl groups can have 6-20 carbon atoms, 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms.
  • C 6 -C 20 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms for example phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), for example indanyl or indenyl; or a ring with 10 or a ring of 13 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl; or a ring of 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl; or is a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • C 6 -C 10 aryl is understood to mean an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • a ring with 6 carbon atoms (“C 6 aryl”), for example phenyl; or a ring with 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), for example indanyl or indenyl; or a ring with 10
  • a ring of 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl.
  • C 6 -C 20 aryl may include "C 6 -C 10 aryl”.
  • arylene refers to a divalent group derived from an “aryl” group as defined herein.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, and S, and the remaining ring atoms are C.
  • heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, and S, and the remaining ring atoms are C.
  • 5-10 membered heteroaryl is understood to include monocyclic or bicyclic aromatic ring systems having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and it contains 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heteroaryl group is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl or thiazolyl Diazolyl, etc.
  • benzo derivatives such as benzofuryl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazole base, indazolyl, indolyl or isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl, etc. and their benzo derivatives, such as quinolyl, quinazole Phyllinyl or isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indolizinyl, purinyl, etc.
  • 5-6 membered heteroaryl refers to an aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms and containing 1, 2 or 3, preferably 1 to 2 heteroatoms independently selected from N, O and S .
  • heteroaryl refers to a divalent group derived from a “heteroaryl” group as defined herein.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • terapéuticaally effective amount means:
  • the amount of a compound of the present disclosure that constitutes a "therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by one skilled in the art. based on its own knowledge and the contents of this disclosure.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salts, including salts of compounds with inorganic or organic acids, and salts of compounds with inorganic or organic bases.
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present disclosure or salts thereof and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration of the compounds of the present disclosure to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious irritating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc.
  • the present disclosure also includes isotopically labeled compounds that are the same as those described herein, but in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from that typically found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 respectively N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I, 125 I and 36 Cl, etc.
  • isotopically labeled compounds of the present disclosure can be used in compound and/or substrate tissue distribution analyses. Tritiated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Positron-emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C, and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy. Isotopically labeled compounds of the present disclosure can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent by following procedures similar to those disclosed in the Schemes and/or Examples below.
  • compositions of the present disclosure can be prepared by combining the compounds of the present disclosure with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, they can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the compounds of the present disclosure, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be manufactured using methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolution methods, granulation methods, emulsification methods, freeze-drying methods, etc.
  • the pharmaceutical composition is in an oral form.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated by mixing the active compounds with pharmaceutically acceptable excipients well known in the art. These excipients enable the compounds of the present disclosure to be formulated into tablets, pills, dragees, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, etc., for oral administration to patients.
  • Solid oral compositions may be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, it can be obtained by the following method: mixing the active compound with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain tablets Or sugar-coated core.
  • suitable excipients include, but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants or flavoring agents, etc.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in suitable unit dosage forms.
  • dosages of 0.01 mg/kg to 200 mg/kg body weight are administered daily, in single or divided doses.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the units of NMR shifts are 10 -6 (ppm).
  • the solvents measured by NMR are deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., and the internal standard is tetramethylsilane (TMS); "IC 50 " refers to the half inhibitory concentration, which refers to the concentration when half of the maximum inhibitory effect is achieved. concentration.
  • the ratios expressed for mixed solvents are volumetric mixing ratios.
  • % refers to wt%.
  • the eluent below can be composed of two or more solvents to form a mixed eluent.
  • the ratio is the volume ratio of each solvent.
  • the volume ratio to acetonitrile is 1:1.
  • ACN acetonitrile
  • TEA triethylamine
  • DPPA diphenylphosphate azide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • DCM dichloromethane
  • Trifluoroacetamide trifluoroacetamide
  • EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • 2-MeTHF 2-methyltetrahydrofuran
  • toluene toluene
  • MsOH methanesulfonic acid
  • Pd(OAc) 2 palladium acetate
  • Catacxium n-butyldi(1-adamantyl)phosphine
  • Dioxane dio
  • Step 1 1-(methylamino)-2-naphthoic acid (compound 1-2)
  • Step 2 1-methyl-1,3-dihydro-2H-naphtho[1,2-d]imidazol-2-one (compound 1-3)
  • Step 3 Dimethyl 2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)glutarate (Compound 1- 4)
  • Step 4 2-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)glutaric acid (compound 1-5)
  • Step 5 3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)piperidine-2,6-dione ( Compound 1)
  • Step 3 7-bromo-1-(methylamino)-2-naphthoic acid (compound 2-4)
  • Step 4 8-bromo-1-methyl-1,3-dihydro-2H-naphtho[1,2-d]imidazol-2-one (compound 2-5)
  • Step 5 3-(8-bromo-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)-1-(4- Methoxybenzyl)piperidine-2,6-dione (compound 2-7)
  • Step 7 ((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-naphtho[1,2-d ]imidazol-8-yl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester (compound 2-9)
  • Step 8 3-(8-(aminomethyl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)piperidine -2,6-dione(chemical Compound 2-10)
  • Step 9 (6-(((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-naphtho[1 ,2-d]imidazol-8-yl)methyl)amino)-6-oxohexyl)carbamic acid tert-butyl ester (compound 2-11)
  • N,N-diisopropylethylamine (8mg, 0.064mmol) was added to compound 2-10 (8mg, 0.021mmol), 6-tert-butyl dissolved in N,N-dimethylformamide (2mL)
  • oxycarbonylaminocaproic acid (5 mg, 0.022 mmol)
  • 2-(7-azobenzotriazole)-tetramethylurea hexafluorophosphate 8 mg, 0.023 mmol.
  • the reaction was stirred at room temperature for 1 h.
  • Step 10 6-Amino-N-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-naphtho [1,2-d]imidazol-8-yl)methyl)caproamide (compound 2-12)
  • Step 11 6-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4 ]Triazolo[4,3-a][1,4]diazoheptan-6-yl)acetamido)-N-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) )-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-naphtho[1,2-d]imidazol-8-yl)methyl)hexanamide (compound 2)
  • Step 1 3-(8-(4-(dimethoxymethyl)piperidin-1-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-naphtho[1 ,2-d]imidazol-3-yl)piperidine-2,6-dione (compound 4-1)
  • Step 2 1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-naphtho[1,2- d]imidazol-8-yl)piperidine-4-carbaldehyde (compound 4-2)
  • Step 3 3-(8-(4-((4-(((S)-2-(2-hydroxyphenyl))-5,6,6a,7,9,10-hexahydro-8H-pyran Azido[1',2':4,5]pyranazino[2,3-c]pyridazin-8-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidine-1 -yl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)piperidine-2,6-dione (compound 4)
  • Step 2 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo- 2,3-Dihydro-1H-naphtho[1,2-d]imidazol-8-yl)methyl)urea (compound 5)
  • Step 1 3-(7-(aminomethyl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)piperidine- 2,6-diketone (compound 6-1)
  • Step 2 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-naphthyl[1,2-d]imidazol-7-yl)methyl)urea (compound 6)
  • Example 7 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo -2,3-dihydro-1H-naphtho[1,2-d]imidazol-6-yl)methyl)urea
  • Step 1 3-(6-(aminomethyl)-1-methyl-2-carbonyl-1,2-dihydro-3H-naphtho[1,2-d]imidazol-3-yl)piperidine- 2,6-diketone (compound 7-1)
  • Step 2 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-naphthyl[1,2-d]imidazol-6-yl)methyl)urea (compound 7)
  • Step 1 7-amino-8-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 8-2)
  • Step 2 7-amino-8-methylamino-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 8-3)
  • Step 4 3-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2,3,6 , 7,9-hexahydro-8H-imidazo[4,5-h]isoquinoline-8-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 8-5)
  • Step 5 3-(1-methyl-2-oxo-1,2,6,7,8,9-hexahydro-3H-imidazo[4,5-h]isoquinolin-3-yl) Piperidine-2,6-dione (compound 8)
  • the detection kit used in the experiment is a Technical Assay Method for Quantitative Measurement of Cereblon WT Ligand.
  • the detection principle is based on HTRF technology. Specifically labeled GST antibodies (Euroum Cryptate, donor) are simultaneously combined with GST-labeled human Cereblon WT ligand and XL665-labeled lenalidomide tracer (acceptor), and are excited with a light source.
  • the donor triggers fluorescence resonance energy transfer (FRET) to the acceptor, and the acceptor emits fluorescence at a specific wavelength of 665 nm. After adding the compound, it competes with XL665-labeled lenalidomide to prevent FRET from occurring.
  • FRET signal ratio is inversely proportional to compound concentration.
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.
  • Test Example 2 Anti-proliferation activity experiment on MV-4-11 cells
  • the culture medium of the target cells MV-4-11 (CBP60522, Kebai) was removed, PBS was added to rinse once, and trypsin (Trypsin-EDTA (0.25%)) was added for digestion for 5 minutes. After digestion, add 10 mL of complete culture medium (IMDM+10% FBS) to neutralize the trypsin, pipet the cells, collect the cells, centrifuge at 1000 rpm for 5 min, count the cells, and adjust the cell density to 30,000 cells/mL. Add 90 ⁇ L of cell suspension into a 96-well low-adsorption plate. Add 200 ⁇ L of PBS to the edge wells of the 96-well plate. Centrifuge at 1000 rpm for 5 minutes to aggregate the cells into spheres and place them in a cell culture incubator for overnight culture.
  • IMDM+10% FBS complete culture medium
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.
  • Test Example 3 Experiment on BRD4 protein degradation activity in MV-4-11 cells
  • the antibodies were recovered the next day, and the strips were washed three times with PBST (PBS containing 0.1% Tween-20) for 10 minutes each time. After washing, add diluted Goat Anti-Rabbit IgG H&L (1:3000) and incubate at room temperature for 1 hour. The strips were washed 3 times with PBST (PBS containing 0.1% Tween-20). Use SuperSignal West Atto ultra-sensitive ECL luminescent fluid to detect proteins.
  • the BRD4 protein degradation activity of the disclosed compound in MV-4-11 cells was measured through the above test.
  • Image J software was used to read the gray value of the target sample strip, and then the protein degradation rate of each sample well was calculated based on the original data.
  • Degradation rate (%) 100% ⁇ (1-sample reading/DMSO reference reading)
  • X Log compound concentration
  • HillSlope is the slope coefficient of the curve.
  • Test Example 4 Using HiBiT detection technology to detect the degradation activity of compounds on BRM and BRG1 proteins
  • HiBiT detection technology was used to detect the effects of compounds on BRM and BRG1 protein degradation.
  • HiBiT tags are inserted after the start codon or before the stop codon of BRM and BRG1 proteins. When compounds degrade BRM or BRG1 proteins, the degradation of BRM and BRG1 proteins can be quantified by detecting the expression of the HiBiT tag.
  • Cas9 transfection reagent (TrueCut TM Cas9Protein v2, A36498, Invitrogen; Lipofectamine TM CRISPRMAX TM Cas9 transfection reagent, CMAX00003, Invitrogen; Opti-MEM TM I Reduced Serum Medium, 31985070, Thermofisher), calculate the required amounts of various reagents, sgRNA, and donor DNA according to the Cas9 transfection reagent instructions, transfect on SW1573 cells according to the Cas9 transfection protocol, and switch to normal culture medium after 24 hours.
  • Cas9 transfection reagent TrueCut TM Cas9Protein v2, A36498, Invitrogen
  • Lipofectamine TM CRISPRMAX TM Cas9 transfection reagent CMAX00003, Invitrogen
  • Opti-MEM TM I Reduced Serum Medium 31985070, Thermofisher
  • SW1573HiBiT knock-in cells constructed by the above method were digested and blown out from the cell culture flask, and then cultured with Culture medium (DMEM medium (Thermo fisher, Cat. No. 11995073), containing 10% FBS (Thermo fisher, Cat. No. 10099141C) and 1% Penicillin-Streptomycin Solution (Thermo fisher, Cat. No.
  • Culture medium DMEM medium (Thermo fisher, Cat. No. 11995073)
  • FBS Thermo fisher, Cat. No. 10099141C
  • Penicillin-Streptomycin Solution Thermo fisher, Cat. No.
  • the final concentrations of the compounds obtained were 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15 and 0.05nM respectively.
  • Test results showed that compound 4 had the activity of degrading BRM and BRG1 of SW1573 cells.

Abstract

一种式（I）CLM-L-PTM，所示化合物或药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其用途，特别适用于制备治疗或预防异常细胞增殖疾病的药物。

Description

多并环类化合物及其用途
本公开要求2022年09月14日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211119510.1，发明名称为“多并环类化合物、药物组合物及其用途”的在先申请的优先权；2022年09月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211141718.3，发明名称为“多并环类化合物及其用途”的在先申请的优先权；2022年11月24日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211484237.2，发明名称为“多并环类化合物及其用途”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本公开中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，具体的涉及一种含有多并环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶配体的蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物，或其药学上可接受的盐，其具有对肿瘤细胞的抗增殖等生物活性，可用于相关疾病的治疗。
背景技术
CRBN(Cereblon)是一种在人体内由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN广泛地表达在睾丸、脾、前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、骨骼肌、卵巢、小肠、外周血白细胞、结肠、脑部以及视网膜中，而在脑组织(包括视网膜)以及睾丸中的表达显著高于其他组织。
CRBN作为抗肿瘤和免疫调节剂药物的重要靶点，已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤，系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病具有明确的疗效。但是现有的度胺类药物都有较多副作用，尤其是周围神经病变。当前需要开发新的CRBN调节剂药物，来提高临床治疗效果，降低临床副作用，利于患者长期使用。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)是调节关键调节蛋白和降解错折叠或异常蛋白的关键途径。泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。UPP对于多个细胞过程是重要的，如果有缺陷或失衡，它会导致多种疾病的发病机理。现已证实有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。靶向蛋白降解嵌合体PROTAC(Proteolysis targeting chimeras)是一种基于细胞自身的泛素-蛋白酶体系统(UPS)发展而来的新型靶向降解目标蛋白的技术。PROTAC分子是一种双功能的分子，既能与目标蛋白结合，又能招募E3泛素连接酶，从而将目标蛋白泛素化，进而通过蛋白酶体将目标蛋白降解。因此，还可以利用CRBN配体制备双功能性PROTAC化合物，用于治疗相关疾病。
发明内容
本公开提供了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
CLM—L—PTM
(I)
其中，
CLM为如下所示结构：
选自单键或双键；
Z选自C(R3)2、NR3或O；
环B选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
环C选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
每一个R1、R2、R5独立地选自卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
每一个R3独立地选自H、卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
或者R1、R3与其连接的原子共同形成C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环，所述C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环任选地被R5取代；
每一个R4独立地选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
每一个Rb独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd取代；
每一个Rd独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
n独立地选自0、1、2、3或4；
m、p独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
L表示CLM与PTM的连接单元；
PTM选自与靶向蛋白的结合部分。
在一些实施方案中，Z选自NR3或O。
在一些实施方案中，Z选自NR3。
在一些实施方案中，Z选自NCH3。
在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环。
在一些实施方案中，环B选自5-6元杂芳环或苯环。
在一些实施方案中，环B选自吡啶环或苯环。在一些实施方案中，环C选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环。
在一些实施方案中，环C选自5-6元杂芳环或苯环。
在一些实施方案中，环C选自苯环、吡啶环、吡咯环或噻唑环。
在一些实施方案中，环C选自苯环或吡啶环。
在一些实施方案中，环C选自苯环。
在一些实施方案中，CLM选自式(II)所示结构：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、Z、R1、R2、R4、m、n如上文的定义。
在一些实施方案中，CLM选自式(II-1a)、(II-1b)所示结构：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自单键或双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n如上文的定义。
在一些实施方案中，选自双键，Q1选自O、S、NH或CH2，Q2、Q3独立地选自N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代。
在一些实施方案中，R1、R2独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，R3选自卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R3独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R3独立地选自H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R3独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R3独立地选自CH3。
在一些实施方案中，R1、R3与其连接的原子共同形成5、6、7或8元杂环，所述5、6、7或8元杂环任选地被R5取代。
在一些实施方案中，R1、R3与其连接的原子共同形成5、6、7或8元杂环，所述5、6、7或8元杂环含有1、2或3个杂原子或者杂原子团，所述杂原子或者杂原子团选自N、O或S，所述5、6、7或8元杂环任选地被R5取代。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2- C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自＝O、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R5独立地选自＝O或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个R5选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，R5选自CH3。
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Ra取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl或CH3。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc取代。
在一些实施方案中，每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m、p独立地选自0、1或2。
在一些实施方案中，m、p独立地选自1或2。
在一些实施方案中，m、p均选自0。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，n选自0。
在一些实施方案中，L选自
其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、--SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、-P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
k独立地选自1、2、3、4、5或6；
R20选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳 基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
R21选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
每一个Rf独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R20选自H或C1-C10烷基，所述C1-C10烷基任选地被Rf取代。
在一些实施方案中，R21选自卤素、CN、OH、NH2、NO2或C1-C10烷基，所述C1-C10烷基任选地被Rf取代。
在一些实施方案中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12、R13、R14如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12、如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，R10、R11、R12、R13、R14独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；M1、M2、R20、R21和k如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自其中，
R11、R12、R13独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基，所述C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基任选地被R21取代；
R10、R14、M1、M2独立地选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR20-、-O-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；其中，k、R20、R21如上文的定义。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；其中，R20、R21如上文的定义。
在一些实施方案中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、-NR20-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代，其中，k、R20、R21如上文的定义。
在一些实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-6元亚杂芳基，所述C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C6亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-6元亚杂芳基任选地被R21取代，其中，k、R20、R21如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自以下结构：
-C(O)-(O-CH2CH2)k-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-、
-NR20-(O-CH2CH2)k-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-、
-NR20-(O-CH2CH2)k-C1-C10亚烷基-C(O)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C2-C10亚炔基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-5-10元亚杂芳基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-C(O)O-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C2-C10亚烯基-4-9元亚杂环基-O-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C10亚烷基-4-9元亚杂环基-C(O)-、
-C(O)-C3-C10亚环烷基-C1-C10亚烷基-O-、
-C(O)-C3-C10亚环烷基-C1-C10亚烷基-NR20-、
-C(O)-C3-C10亚环烷基-C1-C10亚烷基-NR20-C1-C10亚烷基-、
-NR20-C1-C10亚烷基-C(O)NR20-C1-C10亚烷基-、
-C1-C10亚烷基-4-9元亚杂环基-C1-C6亚烷基-4-9元亚杂环基-，
其中，k、R20如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自以下结构：
-C(O)-(O-CH2CH2)k-C1-C6亚烷基-C(O)NH-、
-NH-(O-CH2CH2)k-C1-C6亚烷基-C(O)NH-、
-NH-(O-CH2CH2)k-C1-C6亚烷基-C(O)-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C2-C6亚炔基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-5-6元亚杂芳基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-C(O)-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-C(O)NH-4-9元亚杂环基-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-C(O)O-、
-C(O)-C1-C6亚烷基-C2-C6亚烯基-4-6元亚杂环基-O-、
-C(O)-C1-C10亚烷基-C1-C6亚烷基-4-6元亚杂环基-C(O)-、
-C(O)-C3-C6亚环烷基-C1-C6亚烷基-O-、
-C(O)-C3-C6亚环烷基-C1-C6亚烷基-NH-、
-C(O)-C3-C6亚环烷基-C1-C6亚烷基-NH-C1-C6亚烷基-、
-NH-C1-C6亚烷基-C(O)NH-C1-C6亚烷基-、
-C1-C6亚烷基-4-6元亚杂环基-C1-C6亚烷基-4-6元亚杂环基-，
其中，k如上文的定义。
在一些实施方案中，L选自以下结构：

在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BTK，BRM、CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，JAK1，JAK3，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BTK，CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，JAK1，JAK3，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRM、BRD4或STAT3。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRD4或STAT3。
在一些实施方案中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRM或BRD4。
在一些实施方案中，PTM选自以下结构基团：
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐:


另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本公开的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开提供治疗哺乳动物由异常细胞增殖疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防 或者治疗异常细胞增殖疾病中的用途。
另一方面，本公开提供预防或者治疗异常细胞增殖疾病的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，异常细胞增殖疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自实体瘤、腺癌或者血液学癌症。
另一方面，本公开还提供了如式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Z、R1、R2、R4、m、n、L如上文的定义；
环C选自5-6元杂芳环或苯环；
条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(III-1a)或式(III-1b)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n、L如上文的定义；
条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：

另一方面，本公开还提供了如式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Z、R1、R2、R4、m、n如上文的定义；
环C选自5-6元杂芳环或苯环；
条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1a)或式(IV-1b)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n如上文的定义；
条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开还提供了一种式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Z*选自C(R3*)2、NR3*或O；
环B*选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
环C*选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
每一个R1*、R2*、R3*、R5*独立地选自以下基团：
(a)卤素、＝O、CN、NO2、-ORb*、-N(Rb*)2、-S(O)Rb*、-SO2Rb*、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
或者，
(b)
M1*选自键、-NRb*-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NRb*-、-C(＝NRb*)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被Ra*取代；
R10*、R11*、R12*、R13*、R14*独立地选自键、-NRb*-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-NRb*C(O)-、-C(＝NRb*)-、-C(S)-、-P(O)(ORb*)O-、-P(O)(ORb*)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被Ra*取代；
R20*选自H、卤素、CN、-ORb*、-N(Rb*) 2、-S(O)Rb*、-SO2Rb*、-C(O)Rb*、-C(O)ORb*、-OC(O)Rb*、-C(O)N(Rb*) 2、-NRb*C(O)Rb*、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
或者R1*、R3*与其连接的原子共同形成C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环，所述C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环任选地被R5*取代；
每一个R4*选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
每一个Ra*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc*取代；
每一个Rb*独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc*取代；
每一个Rc*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd*取代；
每一个Rd*独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
n*独立地选自0、1、2、3或4；
m*、p*独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，Z*选自NR3*或O。
在一些实施方案中，环B*选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环。
在一些实施方案中，环B*选自5-6元杂芳环或苯环。
在一些实施方案中，环B*选自吡啶环或苯环。
在一些实施方案中，环C*选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环。
在一些实施方案中，环C*选自5-6元杂芳环或苯环。
在一些实施方案中，环C*选自苯环、吡啶环、吡咯环或噻唑环。
在一些实施方案中，R1*、R2*独立地选自卤素、CN、NO2、-ORb*、-N(Rb*)2、-S(O)Rb*、-SO2Rb*、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R1*、R2*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R3*选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R3*选自2-6元杂烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述2-6元杂烷基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R3*选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R3*独立地选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CHCF3或环丙基。
在一些实施方案中，R5*选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R5*选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R5*选自＝O或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R1*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R13*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R1*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R2*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R13*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R2*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R3*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R13*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R3*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R5*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R13*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R5*选自其中，M1*、R10*、R11*、R12*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R1*、R2*、R3*、R5*独立地选自其中，R11*、R12*、R13*独立地选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NRb*-或-NRb*-；M1*、R10*、R14*、R20*、Rb*如上文的定义。
在一些实施方案中，R1*、R2*、R3*、R5*独立地选自其中，M1*、R10*、R11*、R13*、R14*、R20*如上文的定义。
在一些实施方案中，R1*、R2*、R3*、R5*独立地选自其中，R11*、R13*独立地选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NRb*-或-NRb*-；M1*、R10*、R14*、R20*、Rb*如上文的定义。
在一些实施方案中，M1*选自键、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-或-C(O)NH-。
在一些实施方案中，M1*选自-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施方案中，R10*、R11*、R12*、R13*、R14*独立地选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NRb*-、-NRb*-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基，所述的2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被Ra*取代。
在一些实施方案中，R20*选自H、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R20*选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，R1*、R3*与其连接的原子共同形成5、6、7或8元杂环，所述5、6、7或8元杂环任选地被R5*取代。
在一些实施方案中，R1*、R3*与其连接的原子共同形成5、6、7或8元杂环，所述5、6、 7或8元杂环含有1、2或3杂原子或者杂原子团，所述杂原子或者杂原子团选自N、O或S，所述5、6、7或8元杂环任选地被R5*取代。
在一些实施方案中，R4*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基或C1-C10烷基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基或C1-C10烷基任选被Ra*取代。
在一些实施方案中，每一个Ra*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc*取代。
在一些实施方案中，每一个Ra*独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C10烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基任选地被Rc*取代。
在一些实施方案中，每一个Ra*独立地选自卤素或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc*取代。
在一些实施方案中，每一个Ra*独立地选自F、Cl、CH3或CF3。
在一些实施方案中，每一个Rb*独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc*取代。
在一些实施方案中，每一个Rb*独立地选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被Rc*取代。
在一些实施方案中，每一个Rc*独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，m*、p*独立地选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，m*、p*独立地选自1、2、3或4。
在一些实施方案中，m*、p*独立地选自1或2。
在一些实施方案中，n*选自0或1。
在一些实施方案中，n*选自0。
在一些实施方案中，本公开的式(V)化合物或其药学上可接受的盐选自式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X1*、X2*独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2*取代；环C、Z*、R1*、R2*、R4*、m*、n*如上文的定义。
在一些实施方案中，本公开的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐选自式(VI-1a)或(VI-1b)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X1*、X2*独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2*取代；Y1*、Y2*、Y3*、Y4*独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1*取代；Q1*、Q2*、Q3*独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1*取代；Z*、R1*、R2*、R4*、n*如上文的定义。
在不冲突的情况下，应理解上述实施方案可以任意组合，形成包括所组合的实施方案的特征的技术方案。这样的组合的技术方案在本公开的范围内。
在一些实施方案中，式(III)或式(IV)或式(V)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐，



另一方面，本公开提供药物组合物，其包含本公开的式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开提供治疗哺乳动物由异常细胞增殖疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开提供式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开提供式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗异常细胞增殖疾病中的用途。
另一方面，本公开提供预防或者治疗异常细胞增殖疾病的式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述异常细胞增殖疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自实体瘤、腺癌或者血液瘤。
另一方面，本公开还提供式(III)、式(IV)、式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶蛋白降解药物中的用途。
另一方面，本公开还提供式(III)、式(IV)、式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶蛋白降解药物中的用途。
在不冲突的情况下，应理解上述实施方案可以任意组合，形成包括所组合的实施方案的特征的技术方案。这样的组合的技术方案在本公开的范围内。
术语定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的术语具有下列含义，本公开中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。对于本文中的当未与固定的环或原子相连时，表示其可与“[]”内的结构中含可被取代的氢原子(包括直接与环原子相连的氢原子、环原子的非氢取代基上的氢原子以及取代基上进一步的取代基中的氢原子)的任意位点失去该氢原子以后的基团相连，例如中的连接位置包括但不限于Y1、Y2、Y3、Y4、X1、X2、Z以及它们的取代基等。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很 多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本公开的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本公开化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本公开化合物的定义范围之内。本公开的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元中的L1选自“C1-C3亚烷基-O”时，此时L1既可以按照与从左到右的方向连接环Q和R1构成“环Q-C1-C3亚烷基-O-R1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R1构成“环Q-O-C1-C3亚烷基-R1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中，由实线和虚线描绘的键表示单键或双键。例如，结构单元包含
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述 烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“亚烷基”是指衍生自如本文所定义的“烷基”基团的二价基团。
术语“杂烷基”是指包含1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团的烷基，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于N、O、S、B、P、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-NH-等。术语“2-10元杂烷基”可理解为表示具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子(除氢外的碳和杂原子)杂烷基。术语“2-6元杂烷基”可理解为表示具有2、3、4、5或6个原子(除氢外的碳和杂原子)杂烷基。杂烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到其他基团。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置(包括杂烷基连接到其他基团的位置)，也即杂烷基不包括羟基烷基(例如-CH2OH、-CH(CH3)OH)、氨基烷基(例如-CH2NH2、-CH(CH3)NH2)等。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-OCH2-CH2-NH-CH3、-OCH2-CH2-NH-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(＝O)-CH3、-CH2-S(＝O)2-CH3、-CH2-C(＝O)NH-CH2-O-CH3。
术语“亚杂烷基”是指衍生自如本文所定义的“杂烷基”基团的二价基团。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，“C2-C10烯基”优选“C2-C6烯基”，进一步优选“C2-C4烯基”，更进一步优选C2或C3烯基。可理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“亚烯基”是指衍生自如本文所定义的“烯基”基团的二价基团。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10炔基”的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3、-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。“C2-C10炔基”可以包含“C2-C3炔基”，“C2-C3炔基”实例包括乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)。
术语“亚炔基”是指衍生自如本文所定义的“炔基”基团的二价基团。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、并环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、并环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。术语“C5-C8环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有5、6、7或8个碳原子，也可表示为C5-C8饱和碳环。
术语“亚环烷基”是指衍生自如本文所定义的“环烷基”基团的二价基团。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”是指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。“3-10元杂环基”包括“4-7元杂环基”，其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本公开中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“亚杂环基”是指衍生自如本文所定义的“杂环基”基团的二价基团。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。术语“C6-C20芳基”可理解为具有6～20个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。术语“C6-C10芳基”可理解为具有6～10个碳原子的芳基。特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基；或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。术语“C6-C20芳基”可以包含“C6-C10芳基”。
术语“亚芳基”是指衍生自如本文所定义的“芳基”基团的二价基团。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”可理解为包括这样的单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个环原子，且其包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“5-6元杂芳基”指具有5或6个环原子的芳族环系，且其包含1、2或3个，优选1-2个独立选自N、O和S的杂原子。
术语“亚杂芳基”是指衍生自如本文所定义的“杂芳基”基团的二价基团。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指：
(i)治疗特定疾病、病况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或病症的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。
构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸加成或碱加成的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
具体实施方式
下面结合实施例对本公开进行详细描述，但下列实施例不应看作对本公开范围的限制。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其比值为各溶剂的体积比，如“水：乙腈＝1：1”表示洗脱过程中，混合洗脱剂中的水和乙腈的体积用量比为1：1。
缩略词：
ACN：乙腈；TEA：三乙胺；DPPA：叠氮磷酸二苯酯；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；HOBT：1-羟基苯并三唑；DCM：二氯甲烷；Trifluoroacetamide：三氟乙酰胺；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃；Glyoxal：乙二醛；t-BuOK或KOtBu：叔丁醇钾；toluene：甲苯；MsOH：甲磺酸；Pd(OAc)2：乙酸钯；Catacxium：正丁基二(1-金刚烷基)膦；Dioxane：1,4-二氧六环；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；Ephos Pd G4：(甲磺酸{双环己基(3-异丙氧-2',4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦烷}(2'-甲氨基-1,1'-联苯-2-基)钯；Ephos：二环己基(3-乙丙氧基-2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦烷；triphosgene：三光气；TFA：三氟乙酸；TfOH：三氟甲磺酸；Pd-PEPPSI-IPent-Cl：[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)；FA：甲酸；AcOH：乙酸；NaOAc：乙酸钠；NaBH(OAc)3：醋酸硼氢化钠；PMB：对甲氧基苄基；OTf：三氟甲磺酸基。
实施例1：3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：1-(甲基氨基)-2-萘酸(化合物1-2)
将化合物1-1(0.5g，2.67mmol)和碳酸钠(424mg，4.01mmol)溶于乙腈(10mL)中，后加入碘甲烷(341mg，2.40mmol)。反应液在90℃油浴中搅拌1h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物1-2(100mg，收率18％)。m/z(ESI):202[M+H]+。
步骤2：1-甲基-1,3-二氢-2H-萘并[1,2-d]咪唑-2-酮(化合物1-3)
氮气条件下，将三乙胺(60mg，0.59mmol)加至溶有化合物1-2(40mg，0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，在室温下搅拌0.5h。后加入叠氮磷酸二苯酯(58mg，0.24mmol)，在60℃油浴中搅拌1h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物1-3(39mg，收率99％)。m/z(ESI):199[M+H]+。
步骤3：2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)戊二酸二甲酯(化合物1-4)
氮气条件下，将氢化钠(10mg，0.25mmol)缓慢加入至溶有化合物1-3(39mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，在室温下搅拌反应15min。后加入2-溴戊二酸二甲酯(70mg，0.29mmol)后，在室温下反应1h。反应结束后，反应液中加入水(0.5mL)得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物1-4(60mg，收率85％)。m/z(ESI):357[M+H]+。
步骤4：2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)戊二酸(化合物1-5)
将化合物1-4(60mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(12mg，0.50mmol)，在室温下搅拌反应2h。反应结束后，使用浓盐酸调节pH至3左右，冻干得到粗产品化合物1-5(60mg)。m/z(ESI):329[M+H]+。
步骤5：3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物1)
氮气条件下，在0℃下，将化合物1-5(60mg，0.18mmol)，1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)和三乙胺(55mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，之后加入三氟乙酰胺(20mg，0.18mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(73mg，0.38mmol)后在室温下搅拌反应48h。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物1(5mg，收率8％)。m/z(ESI):310[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),5.54(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.94(ddd,J＝17.5,13.7,5.4Hz,1H),2.81(qd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.70–2.61(m,1H),2.13–2.06(m,1H).
实施例2：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]重氮基庚英-6-基)乙酰氨基)-N-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)己酰胺
步骤1：8-溴-1H-苯并[g]吲哚-2,3-二酮(化合物2-2)
氮气条件下，将三氟乙酸铯(1.1g,4.5mmol)、氯化铜二水合物(3.0g,18mmol)加至溶于2-甲基四氢呋喃(30mL)中的化合物2-1(1.0g,4.5mmol)和乙二醛(1.7g,9.0mmol)的反应液中。在70℃下搅拌反应5小时。反应结束后，反应液浓缩得粗产品，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得化合物2-2(0.6g,收率：48％)。m/z(ESI):277[M+H]+。
步骤2：8-溴-1-甲基-1H-苯并[g]吲哚-2,3-二酮(化合物2-3)
将氢化钠(0.1g,2.6mmol)缓慢加至溶有化合物2-2(0.6g,2.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)反应液中，在0℃下搅拌反应0.5小时后加入碘甲烷(0.3g,2.3mmol)。在室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得粗品化合物2-3(0.6g)，直接用于下一步反应。m/z(ESI):290[M+H]+。
步骤3：7-溴-1-(甲基氨基)-2-萘酸(化合物2-4)
将化合物2-3(0.6g，2.0mmol)溶于氢氧化钠水溶液(1M,10mL)和四氢呋喃(5mL)中，缓慢加入过氧化氢(1.1g,10mmol)。在室温下反应1小时。反应结束后，使用盐酸(1M)调节pH至3左右，使用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得粗品化合物2-4(0.4g)，直接用于下一步反应。m/z(ESI):280[M+H]+。
步骤4：8-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-萘并[1,2-d]咪唑-2-酮(化合物2-5)
氮气条件下，将三乙胺(0.43g,4.2mmol)加至溶有化合物2-4(0.4g,1.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)反应液中，在室温下搅拌0.5小时。加入叠氮磷酸二苯酯(0.41g,1.7mmol)，在室温下搅拌0.5小时，再在60℃下搅拌反应1小时。反应结束后，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得到化合物2-5(0.2g,收率：50％)。m/z(ESI):277[M+H]+。
步骤5：3-(8-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)-1-(4-甲氧苄基)哌啶-2,6-二酮(化合物2-7)
氮气条件下，将叔丁醇钾(91mg,0.8mmol)加至溶有化合物2-5(150mg,0.5mmol)的四氢呋喃(1mL)的反应液中，在0℃下搅拌反应0.5小时。将1-(4-甲氧苄基)-2,6-二羰基哌啶-3-基三氟甲磺酸酯(2-6，0.25g,0.65mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中缓慢滴加至反应液中，在0℃下搅拌反应1小时。反应液结束后，使用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得粗品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物2-7(150mg,收率：54％)。
m/z(ESI):508[M+H]+。
步骤6：3-(8-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物2-8)
将化合物2-7(150mg,0.29mmol)溶于甲磺酸(0.5mL)和甲苯(1mL)中，在120℃下搅拌反应2小时。反应结束后加入冰水(10mL)，使用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得粗品，乙酸乙酯中打浆得化合物2-8(100mg,收率：87％)。m/z(ESI):388[M+H]+。
步骤7：((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2-9)
氮气条件下，将化合物2-8(10mg,0.025mmol)，[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸钾(7mg,0.03mmol)，乙酸钯(1mg,0.005mmol)，正丁基二(1-金刚烷基)膦(2mg,0.007mmol)和碳酸铯(25mg,0.077mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在100℃下搅拌反应1小时。反应结束后经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物2-9(10mg,收率：88％)。m/z(ESI):439[M+H]+。
步骤8：3-(8-(氨基甲基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化 合物2-10)
将盐酸二氧六环溶液(1mL,4M)加至溶有化合物2-9(10mg,0.022mmol)的二氯甲烷(2mL)反应液中，在室温下搅拌反应5小时。反应结束后，浓缩得粗产品化合物2-10(8mg)，直接用于下一步反应。m/z(ESI):339[M+H]+。
步骤9：(6-(((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2-11)
将N,N-二异丙基乙胺(8mg,0.064mmol)加至溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的化合物2-10(8mg,0.021mmol)，6-叔丁氧羰基氨基己酸(5mg,0.022mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(8mg,0.023mmol)的反应液中。在室温下搅拌反应1h。反应结束后，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得到化合物2-11(7mg,收率：59％)。m/z(ESI):552[M+H]+。
步骤10：6-氨基-N-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)己酰胺(化合物2-12)
将盐酸二氧六环溶液(1mL,4M)加至溶有化合物2-11(7mg,0.012mmol)的二氯甲烷(2mL)反应液中，在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，浓缩得粗产品化合物2-12(6mg)，直接用于下一步反应。m/z(ESI):452[M+H]+。
步骤11：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]重氮基庚英-6-基)乙酰氨基)-N-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)己酰胺(化合物2)
将化合物2-12(6mg,0.012mmol)，(S)-2-[2,3,9-三甲基-4-(4-氯苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸(4mg,0.011mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4mg,0.012mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4mg,0.033mmol)，在25℃反应1h。反应结束后，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物2(4mg，收率42％)。m/z(ESI):834[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.49–8.40(m,2H),8.24(s,1H),8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.52(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.53–4.46(m,3H),3.85(s,3H),3.27–3.18(m,3H),3.17–3.02(m,2H),2.67(p,J＝1.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),2.33(q,J＝1.9Hz,1H),2.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.12–2.05(m,1H),1.61(s,3H),1.57(d,J＝7.6Hz,2H),1.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(q,J＝7.9Hz,2H).
实施例3：6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]重氮基庚英-6-基)乙酰氨基)-N-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-6-基)甲基)己酰胺
将实施例2合成路线中的起始物料化合物2-1换成5-溴-1-萘胺，参考化合物2的合成路线，得到化合物3。m/z(ESI):834[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.41–8.31(m,2H),8.18(t,J＝5.7Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.57–7.46(m,4H),7.44–7.39(m,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),5.59–5.49(m,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.53–4.47(m,1H),3.86(s,3H),3.28–3.15(m,2H),3.08(p,J＝6.9Hz,2H),2.92–2.78(m,1H),2.64(d,J＝16.3Hz,2H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.10–2.03(m,1H),1.61(s,3H),1.57(t,J＝7.5Hz,2H),1.43(q,J＝7.3Hz,2H),1.30(q,J＝8.0Hz,2H).
实施例4：3-(8-(4-((4-(((S)-2-(2-羟基苯基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]哒嗪-8-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：3-(8-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物4-1)
将化合物2-8(160mg，412.14μmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(98.44mg，618.21μmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二化氯钯(II)(17.73mg，20.61μmol)和碳酸铯(268.57mg，824.29μmol)。反应液在100℃，氮气保护下搅拌反应2小时。LCMS显示反应完成。反应液用水(5mL)稀释、乙酸乙酯(20×3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化(四氢呋喃：石油醚＝1：2)得到化合物4-1(97mg)。MS m/z(ESI):467.3[M+H]+.
步骤2：1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)哌啶-4-甲醛(化合物4-2)
将化合物4-1(87mg，186.48μmol)溶于甲酸(2mL)中，反应液在60℃下搅拌反应2小时。LCMS显示反应完成。反应液减压浓缩得到化合物4-2(78mg)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):421.3[M+H]+.
步骤3：3-(8-(4-((4-(((S)-2-(2-羟基苯基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]哒嗪-8-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物4)
将化合物4-3(15mg，35.98μmol)和化合物4-2(18.46mg，39.57μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入乙酸(6.48mg，107.93μmol),乙酸钠(8.85mg，107.93μmol)和醋酸硼氢化钠(22.87mg，107.93μmol)。反应液于25℃反应1小时。经LCMS检测反应完毕。反应液加入水(0.1mL)淬灭，减压浓缩至干。经高效液相色谱法纯化(Phenomenex Gemini NX，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)；(使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的混合物(1：1)作为洗脱液)得到化合物4(1.67mg)。
MS m/z(ESI):785.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.75(br s,1H),11.12(br s,1H),7.91(br d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(br d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.18(m,4H),6.87-6.81(m,2H),5.47(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),4.04(br d,J＝11.0Hz,2H),3.87(s,5H),3.52-3.39(m,7H),3.23-3.11(m,1H),3.02-2.95(m,2H),2.91-2.74(m,5H),2.23-2.02(m,5H),1.92-1.79(m,4H),1.70(br t,J＝10.7Hz,3H),1.26(br d,J＝10.6Hz,2H),1.14(br d,J＝10.8Hz,2H)。
实施例5：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)脲
步骤1：(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(化合物5-3)
将化合物5-1(100mg，0.71mmol)，溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(215mg，2.13mmol)，冰浴下加入化合物5-2(171mg，0.85mmol)，反应液升温至室温搅拌1h。反应结束后，反应液浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相浓得粗产物，得化合物5-3(134mg，收率62％)。m/z(ESI):308[M+H]+。
步骤2：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-8-基)甲基)脲(化合物5)
将化合物2-10(132mg，0.39mmol)，三光气(97mg，0.96mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)加入烧瓶中，抽真空置换氮气。冰浴下将化合物5-3(100mg，0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入烧瓶中，加入完毕后室温下搅拌1h。反应结束后，将反应液置于0℃冰浴中搅拌降温，缓慢加入水淬灭，用乙酸乙酯和水萃取，有机相反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物5(142mg，收率88％)。m/z(ESI):506[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.83(s,1H),8.30(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.89(t,J＝6.0Hz,1H),5.52(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.00–2.73(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.23(s,3H),2.11-2.05(m,1H).
实施例6：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-7-基)甲基)脲
步骤1：3-(7-(氨基甲基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物6-1)
将实施例2合成路线中的起始物料化合物2-1换成6-溴-1-萘胺，参考化合物2-10的合成路线，得到化合物6-1。m/z(ESI):339[M+H]+。
步骤2：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘基[1,2-d]咪唑-7-基)甲基)脲(化合物6)
参考实施例5的合成路线中的最后一步，将化合物2-10替换为化合物6-1，合成得到化合物6(128mg，收率79％)m/z(ESI):506[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.72(s,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.70–7.62(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.22–7.13(m,2H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),5.51(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.91(s,1H),2.86–2.72(m,1H)，2.67(s,1H),2.23(s,3H),2.12-2.06(m,1H).
实施例7：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-d]咪唑-6-基)甲基)脲
步骤1：3-(6-(氨基甲基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢-3H-萘并[1,2-d]咪唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(化合物7-1)
将实施例2合成路线中的起始物料化合物2-1换成5-溴-1-萘胺，参考化合物2-10的合成路线，得到化合物7-1。m/z(ESI):339[M+H]+。
步骤2：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘基[1,2-d]咪唑-6-基)甲基)脲(化合物7)
参考实施例5的合成路线中的最后一步，将化合物2-10替换为化合物7-1，合成得到化合物7(128mg，收率79％)。m/z(ESI):506[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.79(s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.85(t,J＝5.8Hz,1H),5.54(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.76(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.01–2.74(m,2H),2.71–2.62(m,1H),2.23(s,3H),2.14–2.03(m,1H).
对比例1：3-(1-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-3-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：7-氨基-8-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物8-2)
将化合物8-1(1g，4mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(778mg，4.4mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩得粗产物，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物 8-2(1.22g，收率91％)。m/z(ESI):327[M+H]+。
步骤2：7-氨基-8-甲氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物8-3)
将化合物8-2(1g，3.05mmol)，(甲磺酸{双环己基(3-异丙氧-2',4′,6′-三异丙基-[1,1′-联苯]-2-基)膦烷}(2'-甲氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(280mg，0.305mmol)，二环己基(3-乙丙氧基-2′,4′,6′-三异丙基-[1,1′-二苯基]-2-基)膦(325mg，0.610mmol)，叔丁醇钾(6.83g，61mmol)，甲胺盐酸盐(2.05g，30.5mmol)置于烧瓶中，抽真空置换氮气。再加入1，4-二氧六环(100mL)，将反应液置于100℃油浴中搅拌5小时。反应结束后，将反应液置于0℃冰浴中搅拌降温，缓慢加入水淬灭，用乙酸乙酯和水萃取，有机相反应液浓缩得粗产品，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物8-3(524mg，收率61％)。m/z(ESI):278[M+H]+。
步骤3：1-甲基-2-氧代-1，2，3，6，7，9-六氢-8H-咪唑并[4，5-H]异喹啉-8-羧酸叔丁酯(化合物8-4)
将化合物8-3(500mg，1.79mmol)和三乙胺(268mg，2.68mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将三光气(264mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢加入反应液。在室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液浓缩，用乙酸乙酯和水萃取，有机相浓得粗产物，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物8-4(293mg，收率54％)。m/z(ESI):304[M+H]+。
步骤4：3-(1-(4-甲氧基苄基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1，2，3，6，7，9-六氢-8H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-8-羧酸叔丁酯(化合物8-5)
将化合物8-4(50mg，0.16mmol)和叔丁醇钾(53mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，干冰浴下搅拌10分钟，将化合物2-6(91mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，缓慢加入反应液中，搅拌1小时。反应结束后，加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩得粗产物，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物8-5(51mg，收率60％)。m/z(ESI):535[M+H]+。
步骤5：3-(1-甲基-2-氧代-1，2，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[4，5-h]异喹啉-3-基)哌啶-2，6-二酮(化合物8)
将化合物8-5(50mg，0.093mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，加入三氟甲磺酸(0.04mL)，70℃下搅拌2小时，反应结束后，经反相柱层析(洗脱剂为水：乙腈＝1：1)纯化得化合物8(18mg，收率60％)。m/z(ESI):315[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),5.36(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.77(t,J＝4.7Hz,2H),3.56(s,4H),3.38–3.31(m,2H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.95–2.84(m,1H),2.72(td,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.63(dt,J＝16.4,2.8Hz,1H),2.04–1.96(m,1H).
生物学活性及相关性质测试例
测试例1、Cereblon结合实验
1、实验仪器及材料
实验所用的检测试剂盒(HTRF Human Cereblon Binding Kits)是一种使用技术定量测量Cereblon WT配体的检测方法。检测原理基于HTRF技术，特定标记的GST抗体(Euroum Cryptate，供体)同时与带有GST标记的人Cereblon WT配体和XL665标记的来那度胺示踪剂(受体)结合，用光源激发供体引发向受体的荧光共振能量转移(FRET),受体在特定波长665nm发出荧光，加入化合物后与XL665标记的来那度胺竞争而阻止FRET发生。 FRET信号比与化合物浓度成反比。
实验所需其它试剂及耗材信息如下：
2、实验步骤
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。通过化合物稀释及加样仪(Echo)的dose-response程序进行化合物母液梯度稀释，稀释程序实验总体系20μL，待测化合物起始浓度100μM，标准品起始浓度200μM，4倍稀释，8个浓度点，DMSO含量为1％。程序结束后，每孔加入5μL试剂盒里的1×9#稀释液，然后加入5μL GST标记的人Cereblon WT配体，充分混匀后加入10μL的HTRF检测试剂，室温孵育3小时。使用Envision读板仪测量每个孔中的HTRF信号。100％结合抑制定义为200μM标准品来那度胺处理下信号比。
3、数据分析
计算每个孔的受体和供体发射信号的比率：
比率＝665nm信号/620nm信号
偏差系数(％)＝标准差/平均比率
Cereblon结合抑制率(％)＝100％-100％×(Sample-L)/(H-L)
其中：
Sample＝Ave(测试样品组)；
H＝Ave(DMSO处理组)；
L＝Ave(200μM来那度胺标准品处理组)。
通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中：
X:Log化合物浓度；
Y:抑制率(％)；
Bottom为最小抑制百分比；
Top为最大抑制百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物对Cereblon的结合能力通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1
测试例2：对MV-4-11细胞抗增殖活性实验
1、实验仪器及材料
仪器与设备

实验试剂与耗材
2、实验步骤
(1)细胞铺板
将靶细胞MV-4-11(CBP60522，科佰)的培养基去除，加入PBS润洗一遍，再加入胰酶(Trypsin-EDTA(0.25％))消化5min。消化过后，加入10mL的完全培养基(IMDM+10％FBS)，中和胰酶，吹打细胞，收集细胞，1000rpm离心5min，对细胞进行计数，将细胞密度调到30,000个/mL。取90μL细胞悬液加入到96孔低吸附板中。96孔板边缘孔加入200μL的PBS。1000rpm离心5min，使细胞聚集成球状，放入细胞培养箱中过夜培养。
(2)细胞加药
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。给药前，使用DMSO将化合物进行5倍梯度稀释，共8个梯度的工作液。不同浓度工作液各取2μL，加入198μL培养基的稀释板中，吹打混匀。从稀释板中取10μL含有化合物的培养基，加入到前一天铺好的含有90μL细胞悬液的细胞板中，各梯度化合物终浓度为1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128nM。阳性对照化合物为dBET6。加入已经稀释好的化合物，每孔10μL，在37℃，5％CO2条件下培养3天。
(3)Cell Viability Assay检测
将细胞从培养箱中取出，30min恢复至室温。加入50μL的Cell Viability Assay试剂，震荡混匀10min之后Envision酶标仪读板。
3、数据分析
本公开化合物对MV-4-11细胞的抗增殖活性通过以上的试验进行测定，根据原始数据计算每个样品孔的细胞生长抑制率。
抑制率(％)＝100％×(1-样品读数/参照平均读数)
通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中：
X:Log化合物浓度；
Y:抑制率(％)；
Bottom为最小抑制百分比；
Top为最大抑制百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物对MV-4-11细胞的抗增殖活性如表2。
表2本公开化合物对MV-4-11细胞抗增殖活性
测试例3：对MV-4-11细胞内BRD4蛋白降解活性实验
1、实验仪器及材料
仪器与设备
实验试剂与耗材
2、实验步骤
(1)细胞铺板
将MV-4-11(CBP60522，科佰)的培养基去除，加入PBS润洗一遍，再加入胰酶(Trypsin-EDTA(0.25％))消化5min。消化完成后，加入10mL的完全培养基(含10％FBS IMDM培养基)，中和胰酶，吹打细胞，收集细胞，1000rpm离心5min，对细胞进行计数，将细胞密度调到500,000个/mL。取2mL细胞悬液加入到12孔板中，放入细胞培养箱中过夜培养。
(2)细胞加药
将本公开化合物溶解于DMSO中，母液储存浓度为10mM。将化合物母液进行梯度稀释(4倍稀释)，8个浓度点，DMSO作为阴性对照组，DMSO含量为0.1％。将化合物和细胞悬液混匀后在37℃，5％CO2条件下培养6小时。
(3)Western Blot
给药处理6小时后，丢弃上清，用1000μL预冷PBS洗涤细胞，然后加入100μL RIPA裂解液(25mM Tris-HCl，pH＝7.5,150mM NaCl，1％NP-40，1mM EDTA，pH＝8.0，1mM PMSF，1mM Na3VO4和1x Protease Inhibitor Cocktail-P2714,Sigma)，放置于冰上裂解10min。 收取细胞裂解后样品于12000rpm，4℃离心30min，使用Pierce BCA试剂盒测定每个蛋白样品浓度，进行蛋白质定量。在收集的蛋白样品中加入适量5x SDS-PAGE蛋白上样缓冲液，100℃金属浴加热10min，以充分变性蛋白。将蛋白样品上样到SDS-PAGE胶加样孔内，120V恒压电泳60min。电泳结束后将胶转移到PVDF膜上使用Bio-bad转膜仪进行转膜，转膜过后根据目的蛋白大小裁剪条带，放置于5％BSA(配制方式：5g BSA溶解于100mL TBST)中室温封闭1h，随后分别加入BRD4(1：3000)和β-actin(1：3000)抗体，4℃孵育过夜。次日回收抗体，用PBST(含0.1％Tween-20的PBS)洗涤条带3次，每次10min。洗涤过后加入稀释好的Goat Anti-Rabbit IgG H&L(山羊抗兔二抗)(1:3000)，常温孵育1h。PBST(含0.1％Tween-20的PBS)洗涤条带3次。使用SuperSignal West Atto超敏ECL发光液来检测蛋白。
3、数据分析
本公开化合物对MV-4-11细胞内BRD4蛋白降解活性通过以上的试验进行测定，使用Image J软件读取目的样品条带灰度值，再根据原始数据计算每个样品孔的蛋白降解率。
降解率(％)＝100％×(1-样品读数/DMSO参照读数)
其中：
所有的原始数据通过GraphPad Prism 9进行数据分析处理，浓度-效应曲线采用非线性四参数曲线拟合，并计算化合物的DC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogDC50-X)×HillSlope))
其中：X:Log化合物浓度；
Y:降解率(％)；
Bottom为最小降解百分比；
Top为最大降解百分比；
HillSlope为曲线斜率系数。
本公开化合物测得的DC50值如表3。
表3本公开化合物对BRD4蛋白降解活性
测试例4：利用HiBiT detection技术检测化合物对BRM和BRG1蛋白降解活性
1.细胞系构建：
利用HiBiT detection技术检测化合物对BRM和BRG1蛋白降解的影响。将HiBiT标签插入BRM和BRG1蛋白的起始密码子之后或终止密码子之前，当化合物对BRM或BRG1蛋白产生降解，可以通过检测HiBiT标签的表达量来量化BRM和BRG1蛋白的降解。根据HiBiT的插入位点，设计BRM和BRG1的sgRNA和donor DNA；准备Cas9转染试剂(TrueCutTMCas9Protein v2，A36498，Invitrogen；LipofectamineTMCRISPRMAXTMCas9转染试剂，CMAX00003,Invitrogen；Opti-MEMTMI Reduced Serum Medium，31985070，Thermofisher)，依据Cas9转染试剂说明书计算所需的各种试剂和sgRNA，donor DNA的量，按照Cas9转染protocol在SW1573细胞上进行转染，24h后换成正常培养液；继续培养至转染后3天，将每个组细胞扩增，用Nano Glo HiBiT Lytic Detection System(N3050，Promega)检测pool中HiBiT标签的表达量；并将HiBiT标签表达量高的细胞pool以单克隆形式种在96孔板中扩增，用Nano Glo HiBiT Lytic Detection System(N3050，Promega)检测单克隆中HiBiT标签的表达量；如果此时检测到的由单克隆细胞扩增的HiBiT标签荧光值很高，则表示这组细胞有可能成功连接了HiBiT标签。将这些单克隆细胞扩增并测序，确定HiBiT序列成功连接且是纯合子，即可用于后续降解实验。
2.细胞种板和化合物给药：
将用上述方法构建的SW1573HiBiT knock-in细胞从细胞培养瓶内消化吹散处理，用培 养基(DMEM培养基(Thermo fisher，货号11995073)，含10％FBS(Thermo fisher，货号10099141C)和1％Penicillin-Streptomycin Solution(Thermo fisher，货号15140-122))重悬，调整细胞浓度(SW1573HiBiT knock-in细胞，9000细胞/孔)种于384孔板中，并置于37℃,5％CO2的条件下过夜培养；将待测化合物用DMSO配制成10mM母液，并取少量用DMSO稀释至1mM备用。准备1mM的化合物溶液和DMSO，使用Echo 650Series Acoustic Liquid Handlers(Beckman，型号Echo 650)将1mM待测化合物溶液进行10个浓度点3倍梯度稀释，并转移30nL化合物至含有培养基的384孔细胞培养板内，稀释1000倍，得到的化合物终浓度分别为1000、333.33、111.11、37.04、12.35、4.12、1.37、0.46、0.15和0.05nM。将加好化合物的384孔细胞培养板置于37℃，5％CO2条件下继续培养16-18小时。
3.蛋白降解检测：
384孔板中每孔加入15μL反应液(Nano Glo HiBiT Lytic Detection System(N3050，Promega)按照protocol配置)，室温孵育10min，用Envision多功能酶标仪(购自PerkinElmer)扫描分析。
4.降解DC50计算
用EXCEL XLfit5.4.0分别计算每个浓度的蛋白降解率，每个浓度点有2个重复，生成蛋白降解曲线并计算DC50和Dmax。
蛋白降解率(％)＝(High control-对应孔读值)/(High control-Low control)*100％
High control＝0.1％DMSO，定为0％降解
Low control＝PBS(无细胞)，定为100％降解
通过10个浓度点的降解率，生成降解曲线，并计算降解DC50和Dmax值。
表4
测试结果表明，化合物4具有降解SW1573细胞的BRM和BRG1的活性。

Claims (35)

  1. 一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    CLM—L—PTM
    (I)
    其中，
    CLM为如下所示结构：
    选自单键或双键；
    Z选自C(R3)2、NR3或O；
    环B选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
    环C选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
    每一个R1、R2、R5独立地选自卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
    每一个R3独立地选自H、卤素、＝O、CN、NO2、-ORb、-N(Rb)2、-S(O)Rb、-SO2Rb、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
    或者R1、R3与其连接的原子共同形成C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环，所述C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环任选地被R5取代；
    每一个R4独立地选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra取代；
    每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
    每一个Rb独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代；
    每一个Rc独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd取代；
    每一个Rd独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
    n独立地选自0、1、2、3或4；
    m、p独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
    L表示CLM与PTM的连接单元；
    PTM选自与靶向蛋白的结合部分。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，Z选自NR3或O。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，环B选自 5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环；
    或者，环B选自5-6元杂芳环或苯环。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，环C选自5-6元杂芳环、5-6元杂环、苯环、C5-C6饱和或部分饱和的碳环；
    或者，环C选自5-6元杂芳环或苯环。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，CLM为式(II)所示结构：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；环C、Z、R1、R2、R4、m、n如权利要求1-4任一项的定义。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，
    CLM选自式(II-1a)、(II-1b)所示结构：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自单键或双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n如权利要求1-5任一项的定义。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R1、R2独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R5独立地选自卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R3独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基任选被Ra取代。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R1、R3与其连接的原子共同形成5、6、7或8元杂环，所述5、6、7或8元杂环任选地被R5取代。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，每一个R4独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Ra取代。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rc取代。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，m、p独立地选自0、1、2、3或4；
    或者，m、p独立地选自0、1或2。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，n选自0或1；
    或者，n选自0。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自
    其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(＝S)-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、--SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(S)-、-C(＝NR20)-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、-P(O)R20-、-P(O)(OR20)O-、-P(O)(OR20)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代；
    k独立地选自1、2、3、4、5或6；
    R20选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
    R21选自卤素、CN、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rf取代；
    每一个Rf独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基。
  16. 根据权利要求15所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12、R13、R14如权利要求15的定义。
  17. 根据权利要求15或16所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自其中，R10、R11、R12、R13、R14独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任 选地被R21取代；M1、M2、R20、R21和k如权利要求15的定义。
  18. 根据权利要求15-17任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，L选自其中，M1、M2、R10、R11、R12如权利要求15的定义。
  19. 根据权利要求15-18任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，M1、M2独立地选自键、-NR20-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代，其中，R20、R21如权利要求15的定义。
  20. 根据权利要求15所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16独立地选自键、-(O-CH2CH2)k-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NR20-、-NR20-、-NR20C(O)O-、-NR20S(O)2-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被R21取代，其中，k、R20、R21如权利要求15的定义。
  21. 根据权利要求1-20任一项所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，其中，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：ALK，AR，BET1，BRAF，BRCA2，BRD4，BRD9，BTK，BRM、CBL，CCNE1，CCNE2，CCR4，CCR7，CCR9，CD47，CLDN18，CYP，DDR1，DMPK，EGFR，ERBB2，ERBB3，ERBB4，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，GSPT1，JAK1，JAK3，KIF18A，KRAS，LCK，MET，NTRK1，NTRK2，NTRK3，PCSK9，PKMYT1，PARP7，PARP14，RAD51，RBM10，RET，RORA，STAT3，SOS1,TYK2，USP1或USP14；
    优选的，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRM、BRD4或STAT3；
    更优选的，PTM选自以下靶向蛋白的结合部分：BRM或BRD4。
  22. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐，选自：



  23. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-22中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
  24. 权利要求1-22中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求23所述的药物组合物在制备预防或者治疗异常细胞增殖疾病的药物中的用途。
  25. 用于预防或者治疗异常细胞增殖疾病的权利要求1-22中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求23所述的药物组合物。
  26. 用于治疗哺乳动物异常细胞增殖疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求23所述药物组合物。
  27. 根据权利要求24所述的用途或者权利要求25所述的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐、或其药物组合物或者权利要求26所述的方法，其中所述异常细胞增殖疾病选自癌症。
  28. 式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Z、R1、R2、R4、m、n、L如权利要求1-2或7-20中任一项的定义；
    环C选自5-6元杂芳环或苯环；
    条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
  29. 根据权利要求28所述的式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(III-1a)或式(III-1b)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n、L如权利要求1-2或7-20任一项的定义；
    条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
  30. 式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Z、R1、R2、R4、m、n 如权利要求1-2或7-20中任一项的定义；
    环C选自5-6元杂芳环或苯环；
    条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
  31. 根据权利要求30所述的式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐选自式(IV-1a)或式(IV-1b)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，X1、X2独立地选自N或者CH，所述CH任选被R2取代；Y1、Y2、Y3、Y4独立地选自N或者CH，所述CH任选被R1取代；选自双键；Q1、Q2、Q3独立地选自O、S、NH、CH2、N或者CH，所述NH、CH2、CH任选被R1取代；Z、R1、R2、R4、n如权利要求1-2或7-20中任一项的定义；
    条件是，不包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
  32. 式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    Z*选自C(R3*)2、NR3*或O；
    环B*选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
    环C*选自5-6元杂芳环、5-8元杂环、苯环、C5-C8饱和或部分饱和的碳环；
    每一个R1*、R2*、R3*、R5*独立地选自以下基团：
    (a)卤素、＝O、CN、NO2、-ORb*、-N(Rb*)2、-S(O)Rb*、-SO2Rb*、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
    或者，
    (b)
    M1*选自键、-NRb*-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-C(O)NRb*-、-C(＝NRb*)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚 杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被Ra*取代；
    R10*、R11*、R12*、R13*、R14*独立地选自键、-NRb*-、-C(O)-、-C(O)O-、-SO2-、-S(O)-、-O-、-S-、-NRb*C(O)-、-C(＝NRb*)-、-C(S)-、-P(O)(ORb*)O-、-P(O)(ORb*)-、2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基，所述2-10元亚杂烷基、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C3-C10亚环烷基、4-9元亚杂环基、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被Ra*取代；
    R20*选自H、卤素、CN、-ORb*、-N(Rb*) 2、-S(O)Rb*、-SO2Rb*、-C(O)Rb*、-C(O)ORb*、-OC(O)Rb*、-C(O)N(Rb*) 2、-NRb*C(O)Rb*、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-9元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
    或者R1*、R3*与其连接的原子共同形成C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环，所述C5-C8饱和或部分饱和的碳环、5-6元杂芳环或5-8元杂环任选地被R5*取代；
    每一个R4*选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ra*取代；
    每一个Ra*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc*取代；
    每一个Rb*独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、4-8元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被Rc*取代；
    每一个Rc*独立地选自卤素、CN、OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基，所述OH、NH2、2-10元杂烷基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-8元杂环基任选地被Rd*取代；
    每一个Rd*独立地选自卤素、CN、OH、NH2或C1-C6烷基；
    n*独立地选自0、1、2、3或4；
    m*、p*独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
  33. 根据权利要求28所述的式(III)或权利要求30所述的式(IV)或权利要求32所述的式(V)或者化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：




  34. 根据权利要求28-29所述的式(III)或权利要求30-31所述的式(IV)或权利要求32所述的式(V)或者权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备靶蛋白降解药物中的用途。
  35. 根据权利要求28-29所述的式(III)或权利要求30-31所述的式(IV)或权利要求32所述的式(V)或者权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐作为中间体在制备靶蛋白降解药物中的用途。
PCT/CN2023/118650 2022-09-14 2023-09-13 多并环类化合物及其用途 WO2024056005A1 (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211119510 2022-09-14
CN202211119510.1 2022-09-14
CN202211141718.3 2022-09-20
CN202211141718 2022-09-20
CN202211484237 2022-11-24
CN202211484237.2 2022-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024056005A1 true WO2024056005A1 (zh) 2024-03-21

Family

ID=90274275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/118650 WO2024056005A1 (zh) 2022-09-14 2023-09-13 多并环类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024056005A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110612294A (zh) * 2017-01-31 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
WO2021133920A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2022069520A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
WO2023186069A1 (zh) * 2022-03-31 2023-10-05 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一类白介素-1受体相关激酶4的双功能嵌合体杂环化合物及其制备方法、药用组合物和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110612294A (zh) * 2017-01-31 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
WO2021133920A1 (en) * 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2022069520A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
WO2023186069A1 (zh) * 2022-03-31 2023-10-05 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一类白介素-1受体相关激酶4的双功能嵌合体杂环化合物及其制备方法、药用组合物和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANG, FEI ET AL.: "Discovery of Novel Small Molecule Induced Selective Degradation of the Bromodomain and Extra-terminal (BET) Bromodomain Protein BRD4 and BRD2 with Cellular Potencies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 28, no. 1, 11 November 2019 (2019-11-11), XP085966867, DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115181 *
LEBRAUD, HONORINE ET AL.: "Protein Degradation by In-Cell Self-Assembly of Proteolysis Targeting Chimeras", ACS CENT. SCI., vol. 2, no. 12, 5 December 2016 (2016-12-05), XP002774451, DOI: 10.1021/acscentsci.6b00280 *
刘斌 等 (LIU, BIN ET AL.): "基于E3泛素连接酶小分子配体的靶向蛋白降解嵌合体的研究进展 (Research Progress in Proteolysis Targeting Chimeras Based on Small Molecule E3 Ubiquitin Ligase Adaptor)", 中国药学杂志 (CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL), vol. 57, no. 5, 31 March 2022 (2022-03-31), XP009550790, DOI: 10.11669/cpj.2022.05.002 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020200407B2 (en) Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof
JP7023243B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
CN103958479B (zh) 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备和其治疗用途
TWI334417B (en) Azaindoles
TWI615393B (zh) 丙烯酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
CN102459272B (zh) 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
CN103347882B (zh) 作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物
CN105051047B (zh) 化学个体
US5620978A (en) 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
CN102224152A (zh) 吡唑并吡啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
PT2588457E (pt) Derivados de pirazoloquinolinas como inibidores de dna-pk
JP2023522045A (ja) アリール炭化水素受容体モジュレーターとしてのピリドピリミジノン誘導体およびその使用
KR0137766B1 (ko) 피롤로[3,2-e] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 약제
JP2008533181A (ja) 三環式アゾール誘導体、それらの製造及び医薬品としての使用
CN115768769A (zh) 四氢异喹啉类化合物及其用途
BR112019025649A2 (pt) inibidores da proteína-1 de adesão vascular para uso na prevenção ou tratamento da enxaqueca
WO2021078227A1 (zh) 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023217230A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
CA2747359A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN104822658A (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
CA2743560A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2022504982A (ja) ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用
WO2024056005A1 (zh) 多并环类化合物及其用途
CN110407839B (zh) 含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用
JP2003513097A (ja) Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体