DE2801190A1 - 3-(alpha-iminobenzyl)-4-hydroxy-2(1h)- pyridon-derivat - Google Patents

3-(alpha-iminobenzyl)-4-hydroxy-2(1h)- pyridon-derivat

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DE2801190A1
DE2801190A1 DE19782801190 DE2801190A DE2801190A1 DE 2801190 A1 DE2801190 A1 DE 2801190A1 DE 19782801190 DE19782801190 DE 19782801190 DE 2801190 A DE2801190 A DE 2801190A DE 2801190 A1 DE2801190 A1 DE 2801190A1
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DE
Germany
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hydroxy
iminobenzyl
alpha
pyridone derivative
mol
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Withdrawn
Application number
DE19782801190
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Inventor
Jeffrey Nadelson
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Description

SANDO Z - P ATENT- GiVIBH
7850 Lörrach
Case 60_0^6697/E
VtL
809829/Π827
ORIGINAL INSPECTED
280 I
600-6697/E
Die Erfindung betrifft 3-(α-Iminobenzyl)-4-hydroxy-2(IK) pyridon-Derivate.
Gegenstand der Erfindung ist 3-(a-Imino-p_-fluorbenzyl) 4-hydroxy-6-£-fluorphenyl-l-methyl-2(IH)-pyridon der Formel I,
809829/0827
CHfQiMAL INSPECTED
600-6697/E
Die Verbindung der Formel I gehört zu der allgemeinen Gruppe von Verbindungen unserer deutschen Offenlegungsschrift Nr. 26 091 27 und kann nach den Methoden, die in dieser Offenlegungsschrift beschrieben werden, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel I ist pharmakologisch aktiv. Sie besitzt besonders eine schlafeinleitende und leicht beruhigende Aktivität, nachweisbar
1) anhand der Hexobarbital-Reinduktionsmethode von Winter, J. Pharmacol, and Exp. Therap. 9_4 7-11, (1948) \
2) indem in Mäusen in Verhaltensexperimenten Folgsamkeit hervorgerufen wird, die nach einem Kontrollsystem mit 30 Adjektiven bewertet wird, was grundsätzlich von Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) und Chen [Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, (1954)] beschrieben wird?
3) in Cebus-Affen, denen ständig Elektroden eingepflanzt sind. Gehirnströme werden mit einem zehn- oder sechzehnkanäligen Elektroenzephalographen registriert. Für die Registrierungen werden die Affen am Nacken und an der Taille in Stühlen festgehalten, die sich in Beobachtungskäfigen befinden,und jede Nacht während der gleichen Zeit von Montag bis Donnerstag 13 1/2 Stunden lang kontrolliert. Das Verhalten wird optisch registriert. Spezielles Interesse wird den verschiedenen Phasen des Wachens und des Schlafes gewidmet;
4) durch ihre Fähigkeit, clonische Konvulsionen und den Tod bei Mäusen zu antagonisieren, denen N-SuIfamoylazepin verabreicht wurde;
809829/0827
600-6697/E
5) indem der Verlust des Reflexes, sich aufzurichten, bei Mäusen registriert wird, denen Thioridazin verabreicht wurde (Methode von Reed-Muench, American Journal of Hygiene 2J_, 493-497 (1938)] ;
6) durch ihre Fähigkeit, Konflikte zu vermindern, gemessen nach dem Geller-Konflikttest [Irving Geller, Psychopharmacologia, I, 42-492 (I960)].
Die Verbindung der Formel I wird deswegen als schlafeinleitendes Mittel und als leichtes Beruhigungsmittel verwendet. Die zum Einleiten des Schlafes zu verabreichende tägliche Dosis beträgt zweckmässigerweise 30 bis 1500 mg und kann in Teilmengen von etwa 8 bis 750 mg, 2- bis 4mal täglich, verabreicht werden, vorzugsweise jedoch als einmalige Dosis zur Schlafenszeit.
Für die Anwendung als leichtes Beruhigungsmittel beträgt die tägliche Dosis vorteilhaft 10 bis 1500 mg und wird zweckmässig in Teilmengen von 2,5 bis 750 mg 2- bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht.
Die Verbindung wird in freier Form oder in Form eines pharmakologisch akzeptablen basischen Salzes verabreicht. Die Salzformen weisen grössenordnungsmassig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Formen auf. Geeignete Salze sind die Alkalimetallsalze, besonders das Lithium-, Natrium- und Kaliumsalz, und die Erdalkalimetallsalze, besonders das Magnesium- und Kalziumsalz.
809829/0827
28
600-6697/
>y 7/E
Die Verbindungen können mit den üblichen, pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln und Trägern und gegebenenfalls anderen Zusatzstoffen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
809829/0827
280H90
600-6697/E
Beispiel : ^-C
§lE
g^ridon
Eine Suspension von 81,4 g (0,348 Mol) 3-p-Fluorphenyl-5-N-dimethyl-isoxazol-4-carboxamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wird auf -65°C abgekühlt, wonach 478 ml 1,6M n-Butyllithium in Hexan (0,765 Mol) eingetropft werden und die Temperatur zwischen -60° und -700C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die orangefarbige Suspension 1 1/2 Stunden lang bei -60° bis -700C gerührt, anschliessend werden 43,4 g (0,350 Mol) in 375 ml Tetrahydrofuran gelöstes P-Fluorbenzaldehyd zugetropft, wobei die Temperatur weiter zwischen -60° und -700C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eineinhalb Stunden bei -60° bis -700C gerührt, dann auf -300C erwärmt und durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Gemisch wird mit Tetrahydrofuran weiter verdünnt, danach werden die entstandenen Schichten getrennt. Die Tetrahydrofuranschicht wird zweimal mit einer 50 %igen und einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einem 50:50 Gemisch aus Aether und Petroleumäther zerrieben, filtriert und mit kaltem Aether gewaschen, wobei die Titelverbindung unter a) vom Smp. 91,5 - 92f5°C erhalten wird.
809829/0827
600-6697/E
4-carboxamid
Zu einer Suspension von 55,5 g (0,155 Mol) 3-p_-Fluorphenyl-5-(ß-hydroxy-£-fluorphenethyl)-N-methyl-isoxazol 4-carboxamid in 800 ml Essigsäure werden bei Zimmertemperatur 18,4 g (0.185 Mol) Chromtrioxid in 185 ml Wasser zugetropft. Die entstandene Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum von einem Teil seiner Essigsäure befreit. Der Rückstand wird in Eiswasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridschicht wird mit 2-N-Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein gedampft, wobei die Titelverbindung unter b) erhalten wird. Sie wird ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
Ein Gemisch von 29,0 g (0,0815 Mol) N-Methyl-5-£-fluorphenacy 1-3-ρ_- fluorphenylisoxazol-4-carboxamid und 261 ml 2M Schwefelsäure wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridschicht wird mit Wasser und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether zerrieben und aus Aethanol rekristallisiert und liefert die Titelverbindung unter c) vom Smp. 158°- 1600C.
809829/0827
_ Λ<^ A 600-6697/E
18,4 g (0,0545 MoI) N-Methyl-3,6-di(£-fluorphenyl)-isoxazol[4,5-c]pyridin-4(5H)-on werden bei Zimmertemperatur in 330 ml Aefchanol mit 1,65 g Pd-C (10 % Pd) als Katalysator bei einem Druck von 3,4 Atm. hydriert Die Hydrierung wird gestoppt, nachdem ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen ist (nach etwa 2 1/2 Stunden). Das Gemisch wird mit Methylendichlorid behandelt und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, bis etwa 50 ml übriggeblieben sind, Aether wird hinzugefügt, wodurch feste Stoffe sich niederschlagen, die durch Filtrieren abgetrennt werden und die Titelverbindung unter d) vom Smp. 200° - 2020C liefern. Diese Verbindung wird in Methanol gelöst, mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt und liefert nach Verdampfen das Nr.triumsalz von 3-(oc-Iminop_-f luorbenzyl) -4-hydroxy-6-p_-f luorphenyl-1-methyl- 2 (IH) — pyridon.
Die Verbindung der Formel I hatte einen ED5Q von 3,75 mg/kg im Gellerkonflikttest und von 1,9 mg/kg im Schlaftest mit Cebus-Affen.
3700/KD/GM
809829/0827

Claims (3)

600-6697/E Patentansprüche
1. 3- (a-Imino-p_-f luorbenzyl) -4-hydroxy-6-£-f luorphenyll-methyl-2(lH)-pyridon.
2. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 in Form eines basischen Salzes.
3. Arzneimittel, die Verbindung gemäss Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines pharmakologisch akzeptablen basischen Salzes und ein pharmakologisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen Träger enthaltend.
8098 2 9/0827
ORIGINAL INSPECTED
DE19782801190 1977-01-19 1978-01-12 3-(alpha-iminobenzyl)-4-hydroxy-2(1h)- pyridon-derivat Withdrawn DE2801190A1 (de)

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US05/760,818 US4103013A (en) 1976-08-31 1977-01-19 Substituted hydroxy pyridones

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DE2801190A1 true DE2801190A1 (de) 1978-07-20

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DE19782801190 Withdrawn DE2801190A1 (de) 1977-01-19 1978-01-12 3-(alpha-iminobenzyl)-4-hydroxy-2(1h)- pyridon-derivat

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FR (1) FR2378011A2 (de)
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CH626077A5 (en) * 1975-08-06 1981-10-30 Sandoz Ag Process for the preparation of isoxazole-4-carboxamide derivatives
US4122182A (en) * 1976-06-07 1978-10-24 Sandoz, Inc. Substituted hydroxy pyridones
US4064251A (en) * 1976-06-25 1977-12-20 Sandoz, Inc. Substituted hydroxy pyridones
US4103013A (en) * 1976-08-31 1978-07-25 Sandoz, Inc. Substituted hydroxy pyridones

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JPS53108975A (en) 1978-09-22
IT7847688A0 (it) 1978-01-18
FR2378011A2 (fr) 1978-08-18
FR2378011B2 (de) 1982-07-09
BE862986R (fr) 1978-07-17
US4158735A (en) 1979-06-19
NL7800431A (nl) 1978-07-21
ZA78342B (en) 1979-08-29

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