ES2282467T3 - Isoxazolpiridinonas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre: 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(3, 4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(3, 5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5, 6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, s-c ]piridin-4-ona; 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 3, 6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-ciclopropil-3, 6-difenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3, 6-difenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(2, 4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; éster metílico de ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-isoxazol[4, 3-c]piridin-6-il)-benzoico; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; y 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; en cada caso en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido.
Description
Isoxazolpiridinonas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de isoxazolpiridinonas, a su preparación y a medicamentos
que contienen tales derivados.
La EP 1 408 042 A1 (WO 02/102807) describe
derivados de isoxazolpiridona como antagonistas del receptor
metabotrópico de glutamato para el tratamiento de trastornos
mentales. En GB 1 545 575 A, US 4.158.735 A y US 4.064.251 A se
describen derivados de isoxazolpiridona como compuestos intermedios
sintéticos. La US 4.049.813 A describe derivados de
isoxazolpiridona útiles como agentes hipolipidémicos.
La invención proporciona compuestos que
pertenecen a la fórmula
seleccionados
entre:
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5,6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,s-c
]piridin-4-ona;
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
3,6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-ciclopropil-3,6-difenil-5
H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
éster metílico de ácido
4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol[4,3-c]piridin-6-il)-benzoico;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
y
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona,
en cada caso en forma de la base
libre o de la sal de adición de ácido, y que pueden utilizarse, en
forma de la base libre o de una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para la producción de los compuestos, indicados en el
párrafo anterior y que pertenecen a la fórmula I, y sus sales, que
comprende la etapa de reaccionar un compuesto de fórmula
en donde X, Y, R_{1} y R_{3} se
definen como en la fórmula I, con un compuesto de
fórmula
(III)R_{7}-R_{2}
en donde R_{2} se define como en
la fórmula I y R_{7} es CHO, CN, CO-Hal en donde
Hal es halógeno, CON(CH_{3})-OCH_{3} o
morfolinocarbonilo.
La reacción se puede efectuar según métodos
conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1b).
Los compuestos que pertenecen a la fórmula I en
donde R_{2} es un grupo de fórmula (a) en donde Z es CH o N,
R_{4} es
di-alquil(C_{1-4})aminometilo,
alcoxi(C_{1-4})metilo,
di-alquil
(C_{1-4})amino-alcoxi(C_{2-4})metilo,
alcoxi(C_{1-4})alcoxi(C_{2-4})metilo,
morfolinometilo, piperazinilmetilo,
4-alquil(C_{1-4})piperazinilmetilo,
tetrazol-1-ilmetilo o
1-pirrolilmetilo, y R_{5} y R_{6} son,
independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, se
pueden producir también a partir de los correspondientes compuestos
en donde R_{4} es metilo, por bromación seguido por sustitución
nucleófila, de acuerdo con procedimientos convencionales, por
ejemplo como se describe en el ejemplo 28.
La elaboración de las mezclas de reacción y la
purificación de los compuestos así obtenidos se pueden llevar a
cabo según procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener
a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa.
Los compuestos de partida de fórmula II se
pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de fórmula
en donde X, Y y R_{3} se definen
como en la fórmula I, según procedimientos conocidos, por ejemplo
como se describe en el ejemplo
1a).
Los materiales de partida de fórmulas III y IV
son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a
procedimientos conocidos.
Los compuestos que pertenecen a la fórmula I e
indicados anteriormente en el párrafo que muestra la fórmula I y
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
referidos de aquí en adelante como los agentes de la invención,
exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se ensayan in
vitro empleando cultivos de células que expresan Nurr1 y in
vivo, y por tanto son útiles como productos farmacéuticos.
Se sabe que el receptor nuclear Nurr1 está
implicado causalmente en la diferenciación funcional de neuronas
dopaminérgicas del mesencéfalo tanto durante el desarrollo como en
animales adultos. Los defectos de neuronas dopaminérgicas
observados en el mesencéfalo central de animales abatidos por Nurr1
se asemejan al modelo de degeneración neuronal en la enfermedad de
Parkinson, en donde los defectos motores primarios son causados por
la degeneración del sistema dopaminérgico de sustancia nigra
(Zetterström et al., 1997; Castillo et al., 1998 and
Saucedo-Cardenas et al., 1998). Por tanto,
los activadores de Nurr1 son sugeridos para prevenir o retardar el
inicio de los síntomas parkinsonianos.
La afinidad de los agentes de la invención al
receptor de Nurr1 se puede determinar in vitro en estudios
de unión:
Se registran espectros
bi-dimensionales correlacionados con
^{1}H-^{15}N (HSQC) del dominio de unión del
ligando (LBD) uniformemente marcado con ^{15}N de Nurr1 expresado
en E. coli. Los espectros proporcionan una huella de la
estructura de la proteína y los cambios en las posiciones exactas de
algunos de los picos cruzados en el espectro 2-d
tras la valoración de un compuesto indican la unión del ligando.
En este ensayo, se observan cambios en el
desplazamiento químico en algunos picos a concentraciones de 300
\muM del agente de la invención, empleando 50 \muM de LBD de
Nurr1 marcado con ^{15}N.
La actividad de los agentes de la invención en
el receptor Nurr1 se puede determinar in vitro en ensayos
celulares:
La inducción de la actividad biológica del
receptor Nurr1 por los agentes de la invención se puede medir
mediante la transactivación de un gen informador sensible a Nurr1 en
una línea de células dopaminérgicas del mesencéfalo. El ensayo está
basado en el efecto promotor de la transcripción de Nurr1. El gen
informador puede ser activado tanto por monómeros de Nurr1 como por
heterodímeros de Nurr1/RXR. El RXR es un socio de
heterodimerización frecuente de receptores nucleares y se ha
demostrado que el Nurr1 puede formar heterodímeros con RXR
(Zetterström RH et al. Mol. Endocrinol. 1996;
10:1656-1666).
En este ensayo, los agentes de la invención
aumentan de manera importante la dosis de actividad del gen
informador dependientemente a EC_{50}s, de 1 a 1.000 nM
aproximadamente.
In vivo, los agentes de la invención
aumentan de manera importante los niveles de dopamina en el
mesencéfalo a dosis de 5 a 30 mg/kg p.o. en el siguiente
ensayo:
Se tratan ratones OF1 con el compuesto del
ensayo durante 5 días y se sacrifican 5 horas después de la última
aplicación de compuesto. Los niveles de dopamina se miden en
porciones de sustancia nigra y de tejido estriatal. En cada grupo
se tratan 10 animales.
Por tanto, los agentes de la invención son
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Para la indicación antes mencionada, la
dosificación adecuada variará como es lógico en función, por
ejemplo, del compuesto empleado, del hospedante, del modo de
administración y de la naturalidad y severidad del estado a tratar.
Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en
animales con una dosificación diaria de 0,1 a 500, preferentemente
de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos
superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria
indicada es del orden de 1 a 500, con preferencia de 1 a 300 mg de
un agente de la invención, administrada convenientemente, por
ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una
forma de liberación retardada.
Los agentes de la invención se pueden
administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable. Dichas sales se pueden preparar de manera convencional y
exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
El agente de la invención se puede administrar
por cualquier vía conveniente, en particular por vía enteral,
preferentemente oral, por ejemplo en forma de comprimidos o
cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones
o suspensiones inyectables.
Alternativamente, los agentes de la invención se
pueden administrar, por ejemplo, por vía tópica en forma de una
crema, gel o similar, o por inhalación, por ejemplo en forma de un
polvo seco.
Ejemplos de medicamentos que comprenden un
agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión
sólida, una solución acuosa, por ejemplo conteniendo un agente
solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de
la invención. La composición puede ser tamponada a un pH del orden,
por ejemplo, de 3,5 a 9,5, mediante un tampón adecuado.
Los agentes de la invención se pueden
administrar bien solos o bien en combinación con otros agentes
farmacéuticos eficaces en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
Así, los agentes de la invención se pueden
emplear para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en
combinación, por ejemplo, con precursores de dopamina (por ejemplo,
diferentes preparados de levodopa), agonistas de dopamina (por
ejemplo, Bromocriptine, Pramipexole), inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa (por
ejemplo, Entacapone, Tolcapone), inhibidores de monoamina oxidasa B
(por ejemplo, Selegiline), antagonistas de NMDA (por ejemplo,
Amantadine) y anticolinérgicos (por ejemplo Biperiden,
Orphenedrine).
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también proporciona el uso de un agente de la invención
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Los agentes preferidos de la invención incluyen
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
y
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona,
en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable.
En el ensayo celular in vitro antes
mencionado, estos compuestos aumentan la actividad del gen
informador con EC_{50}s de 70 y 40 nM respectivamente. En el
ensayo in vivo antes mencionado, estos compuestos aumentan
los niveles de dopamina en 20-30% tras la
administración de 5, 10 y 30 mg/kg p.o.
La presente invención proporciona además un
medicamento que comprende un agente de la invención en asociación
con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Dichos
medicamentos se pueden preparar de manera convencional. Las formas
de unidades de dosificación contienen, por ejemplo, de 0,25 a 150,
con preferencia de 0,25 a 25 mg de un agente de la invención.
Los medicamentos para la administración por
separado de los socios de la combinación y para la administración
en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que
comprende al menos dos socios en combinación de acuerdo con la
invención, se pueden preparar de manera conocida per se y, de
este modo, resultan adecuados para administración enteral, tal como
oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, incluyendo
el ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los socios de la combinación farmacológicamente
activos solo o en combinación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para la
aplicación enteral o parenteral.
En particular, una cantidad terapéuticamente
eficaz de cada uno de los socios de la combinación se puede
administrar de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden,
y los componentes se pueden administrar por separado o como una
combinación fija.
En consecuencia, la invención también
proporciona un medicamento en combinación que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una
segunda sustancia medicamentosa, siendo dicha segunda sustancia
medicamentosa, por ejemplo, de utilidad en la enfermedad de
Parkinson.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un agente de la invención como un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
\newpage
Ejemplo
1
A una suspensión de 50,0 g (0,25 mol) de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
en 1,2 ml de 1,2-dicloroetano (DCE) se añaden 1,9
ml de dimetilformamida (DMF) y 21,4 ml (0,3 mol, 1,2 eq.) de cloruro
de tionilo. La mezcla se agita durante 2 horas a reflujo hasta que
se forma una solución amarilla transparente. La solución se enfría
a temperatura ambiente y luego se añade lentamente a una solución 8
M de metilamina en etanol (146 ml) a 5ºC. La suspensión se vierte
en cloruro de metileno, se lava con solución saturada de
NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Esto
proporciona 52,3 g (99%) del compuesto del título como un sólido de
color marrón claro, el cual se utiliza para posterior reacción sin
purificación. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 217,1.
En un matraz de 500 ml, se suspenden 10,0 g
(46,3 mmol) de metilamida de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
en 150 ml de tetrahidrofurano (THF) bajo argón. A -70ºC, se añade
lentamente una solución de butil-litio (63 ml, 1,6
M en hexano, 101 mmol, 2,2 eq.). Después de 1 hora a esta
temperatura, la solución se calienta a -10ºC y se añade lentamente
una solución de 11,9 g (55,5 mmol, 1,2 eq.) de
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo
en 80 ml de THF. Tras calentar a temperatura ambiente, la solución
de color rojo se agita durante otra hora, se enfría luego
rápidamente con 2 ml de agua y se concentra. El residuo amarillo se
recibe entonces en 75 ml de dioxano y se mantiene a 5ºC. Se añaden
luego cuidadosamente 230 ml de una solución 4 M de HCl en dioxano y
la suspensión se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se
separa entonces el disolvente y el residuo se disuelve en acetato
de etilo y se neutraliza cuidadosamente con solución saturada de
NaHCO_{3}. Las fases se separan y las fases orgánicas se lavan
con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. La
purificación cromatográfica (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 a 90:10)
proporciona 7.9 g (41%) de
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]pyridin-4-ona
como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}:
415,0.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando el nitrilo o Weinreb Amide adecuado, se
preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo
2
Este compuesto se obtiene empleando
bifenil-4-carbonitrilo en un
rendimiento del 11%, como una espuma blanca. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 379,1.
Ejemplo
3
Este compuesto se obtiene empleando
4-dietilamino-benzonitrilo en un
rendimiento del 11%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 374,1.
Ejemplo
4
Este compuesto se obtiene empleando
4-fenoxi-benzonitrilo en un
rendimiento del 44%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 395,0.
Ejemplo
5
Este compuesto se obtiene empleando
N-metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-benzamida
en un rendimiento del 58%, como un sólido blanco. Espectro de
masas: m/z (M+H)^{+}: 391,2.
Ejemplo
6
Este compuesto se obtiene empleando
4-tetrazol-1-ilmetil-benzonitrilo
y después de una purificación RP18 adicional en un rendimiento del
6% como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z
(M-N_{2}+H)^{+}: 357,1.
\newpage
Ejemplo
7
Este compuesto se obtiene empleando
3,4-dimetoxi-benzonitrilo en un
rendimiento del 11% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 363,1.
Ejemplo
8
Este compuesto se obtiene usando
3,5-dimetoxi-benzonitrilo en un
rendimiento del 25% como una resina amarilla. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 363,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando cloruro de acetilo en lugar del nitrilo, se
prepara el siguiente compuesto:
Ejemplo
9
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando el nitrilo o Weinreb Amide adecuado, amida de
ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y 3,3 eq. de butil-litio, se preparan los siguientes
compuestos:
Ejemplo
10
Este compuesto se obtiene empleando
4-dimetilaminometil-benzonitrilo en
un rendimiento del 25%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 346,2.
Ejemplo
11
Este compuesto se obtiene empleando
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo
en un rendimiento del 13%, como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 401,1.
Ejemplo
12
Este compuesto se obtiene empleando
N-metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-benzonitrilo
en un rendimiento del 70%, como un sólido blanco. Espectro de
masas: m/z (M+H)^{+}: 377,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y la etilamina de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico,
se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo
13
Este compuesto se obtiene empleando
3-metoxi-benzonitrilo en un
rendimiento del 28%, como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 347,2.
Ejemplo
14
Este compuesto se obtiene empleando
benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo
en un rendimiento del 10%, como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 361,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y propilamida de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico,
se prepara el siguiente compuesto:
\newpage
Ejemplo
15
Este compuesto se obtiene empleando benzonitrilo
en un rendimiento del 49% como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 331,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y ciclopropilamida de
ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico,
se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo
16
Este compuesto se obtiene empleando benzonitrilo
en un rendimiento del 17%, como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 329,2.
Ejemplo
17
Este compuesto se obtiene empleando
benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo
en un rendimiento del 12%, como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 373,2.
Ejemplo
18
A una suspensión de 6,0 g (29,6 mmol) de ácido
3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico
en 150 ml de DCE se añaden 0,3 ml de DMF y 2,6 ml (35,5 mmol, 1,2
eq.) de cloruro de tionilo. La mezcla se agita durante 2 horas a
reflujo hasta que se forma una solución de color marrón. La solución
se enfría a temperatura ambiente y luego se añade lentamente a una
solución 8 M de metilamina en etanol (18 ml) a 5ºC. La suspensión se
vierte en cloruro de metileno, se lava con solución saturada de
NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Esto
proporciona 6,7 g (cuantitativo) del compuesto del título como un
sólido de color marrón, el cual se utiliza para posteriores
reacciones sin purificación adicional. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 217,2.
Se suspenden 159 mg (0,73 mmol) de metilamida de
ácido
3-metil-5-fenil-isoxazol-carboxílico
en 4 ml de THF bajo argón. A -5ºC, se añade lentamente una solución
de butil-litio (1,0 ml, 1,6 M en hexano, 1,6 mmol,
2,2 eq.). Después 1 hora a esta temperatura, la solución se calienta
a 0ºC y se añaden lentamente 0,92 ml (0,88 mmol, 1,2 eq.) de
benzonitrilo. Bajo calentamiento a temperatura ambiente, la solución
de color rojo se agita durante otras 2 horas, se enfría rápidamente
con 0,1 ml de agua y se concentra. El residuo se recibe en 4 ml de
una solución 4 M de HCl en dioxano y la suspensión se agita durante
16 horas a temperatura ambiente. Se separa entonces el disolvente y
el residuo se disuelve en acetato de etilo y se neutraliza
cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases se
separan y las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran. La purificación cromatográfica
(hexano/acetato de etilo 90:10) proporciona 108 mg (48%) de
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}:
303,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 18, empleando el nitrilo adecuado, se preparan los
siguientes compuestos:
Ejemplo
19
Este compuesto se obtiene empleando
4-cloro-benzonitrilo en un
rendimiento del 54% como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 337,2, 339,3.
Ejemplo
20
Este compuesto se obtiene empleando
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzonitrilo
en un rendimiento del 8% como un sólido. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 415,3.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 18, empleando el nitrilo adecuado, amida de ácido
3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y 3,3 eq. de butil-litio, se preparan los siguientes
compuestos:
Ejemplo
21
Este compuesto se obtiene empleando
4-dimetilaminometil-benzonitrilo en
un rendimiento del 9% como un sólido marrón. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 346,2.
Ejemplo
22
Este compuesto se obtiene empleando
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo
en un rendimiento del 9% como un sólido beige. Espectro de masas:
m/z (M+H)^{+}: 401,2.
Ejemplo
23
A una solución de 216 mg (1,0 mmol) de
metilamida de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
en 5 ml de THF se añade lentamente 1,4 ml de
butil-litio (1,6 M en hexano; 2,2 mmol, 2,2 eq.) a
-40ºC. La suspensión de color naranja se agita bajo calentamiento a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden entonces, a 0ºC, 300
mg (1,2 mmol, 1,2 eq.) de 2,4-dimetoxibenzaldehído y
la mezcla se agita durante otra hora bajo calentamiento a
temperatura ambiente. La mezcla se enfría rápidamente con 0,1 ml de
agua y los disolventes se separan bajo presión reducida. El residuo
se recibe en CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución saturada de
NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La
purificación por cromatografía instantánea proporciona 278 mg de
una espuma blanca. Este compuesto intermedio se disuelve en 5 ml de
acetona, se trata con 0,55 ml de reactivo de Jones (1,1 mmol) y se
agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se recibe
en CH_{2}Cl_{2} y las fases se separan, las fases acuosas se
extraen dos veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4} y
el disolvente se separa bajo vacío. El residuo se purifica entonces
sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 8:2 a 1:1) para
proporcionar 154 mg (43%) del compuesto del título como un sólido
blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 363,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 23, empleando los isoxazoles y aldehídos adecuados, se
preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo
24
Este compuesto se obtiene empleando metilamida
de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y ciclohexanocarbaldehído en un rendimiento del 40% como un sólido
beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 309,0.
Ejemplo
25
Este compuesto se obtiene empleando metilamida
de ácido
3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y éster metílico de ácido
4-formil-benzoico en un rendimiento
del 15% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 361,2.
Ejemplo
26
Este compuesto se obtiene empleando metilamida
de ácido
3-(2-cloro-fenil)-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y
benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído
en un rendimiento del 35% como un sólido beige. Espectro de masas:
m/z (M+H)^{+}: 380,9, 382,9.
Ejemplo
27
Este compuesto se obtiene empleando etilamida
de ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
y ciclohexanocarbaldehído en un rendimiento del 20% como un sólido.
Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 323,3.
\newpage
Ejemplo
28
A temperatura ambiente, se disuelven 640 mg
(2,0 mmol) de
5-metil-3-fenil-6-p-tolil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
en 40 ml de CCl_{4}. Después de añadir 34 mg (0,2 mmol, 0,1 eq.)
de azoisobutironitrilo, la mezcla de reacción se calienta a reflujo
y se agita durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la suspensión se recibe en CH_{2}Cl_{2} y se lava con
solución 0,1 M de NaHSO_{3} y solución saturada de NaHCO_{3}, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa bajo vacío
para proporcionar 1,1 g (en bruto, cuantitativo) de una espuma la
cual se emplea para posterior reacción sin purificación adicional.
Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 394,0, 396,9.
A una solución de 198 mg (0,5 mmol) de
6-(4-bromometil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
en 2,5 ml de DMF se añaden 326 mg (1,0 mmol, 2,0 eq.) de carbonato
de cesio y 0,05 ml (0,6 mmol, 1,2 eq.) de pirrol. Después de agitar
16 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separa bajo vacío
y el residuo se recibe en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
lava con solución de NaHSO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentra. La cromatografía instantánea proporciona 34 mg (18%)
del compuesto deseado como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 382,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 28, sustituyendo el pirrol por el nucleófilo adecuado, se
preparan los siguientes ejemplos:
Ejemplo
29
Este compuesto se obtiene empleando alcohol
bencílico en un rendimiento del 18% como un sólido blanco. Espectro
de masas: m/z (M+H)^{+}: 423,0.
Ejemplo
30
Este compuesto se obtiene empleando metanol en
un rendimiento del 27% como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z
(M+H)^{+}: 347,3.
Ejemplo
31
Este compuesto se obtiene empleando
etano-1,2-diol e hidróxido potásico
como base en un rendimiento del 35% como un aceite transparente.
Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 377,1.
Claims (7)
1. Un compuesto seleccionado entre:
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5,6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,s-c
]piridin-4-ona;
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
3,6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-ciclopropil-3,6-difenil-5
H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
éster metílico de ácido
4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol[4,3-c]piridin-6-il)-benzoico;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
y
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
en cada caso en forma de la base
libre o de la sal de adición de
ácido.
2.
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
3.
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para utilizarse como un medicamento.
5. Un medicamento que comprende un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de la base
libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
6. Un medicamento que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base libre o de una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda
sustancia medicamentosa, para su administración simultánea o
secuencial.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base libre o de una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
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