ES2282467T3 - Isoxazolpiridinonas. - Google Patents

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ES2282467T3
ES2282467T3 ES02772157T ES02772157T ES2282467T3 ES 2282467 T3 ES2282467 T3 ES 2282467T3 ES 02772157 T ES02772157 T ES 02772157T ES 02772157 T ES02772157 T ES 02772157T ES 2282467 T3 ES2282467 T3 ES 2282467T3
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ES
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phenyl
isoxazol
pyridin
methyl
ylmethyl
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Samuel Hintermann
Bastian Hengerer
Ulrike Von Krosigk
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Novartis Pharma GmbH Austria
Novartis AG
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Novartis Pharma GmbH Austria
Novartis AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(3, 4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(3, 5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5, 6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, s-c ]piridin-4-ona; 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 3, 6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-ciclopropil-3, 6-difenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3, 6-difenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 3-c]piridin-4-ona; 6-(2, 4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; éster metílico de ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4, 5-dihidro-isoxazol[4, 3-c]piridin-6-il)-benzoico; 6-benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; y 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4, 5-c]piridin-4-ona; en cada caso en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido.

Description

Isoxazolpiridinonas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoxazolpiridinonas, a su preparación y a medicamentos que contienen tales derivados.
La EP 1 408 042 A1 (WO 02/102807) describe derivados de isoxazolpiridona como antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato para el tratamiento de trastornos mentales. En GB 1 545 575 A, US 4.158.735 A y US 4.064.251 A se describen derivados de isoxazolpiridona como compuestos intermedios sintéticos. La US 4.049.813 A describe derivados de isoxazolpiridona útiles como agentes hipolipidémicos.
La invención proporciona compuestos que pertenecen a la fórmula
1
seleccionados entre:
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5,6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,s-c ]piridin-4-ona;
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
3,6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-ciclopropil-3,6-difenil-5 H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
éster metílico de ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol[4,3-c]piridin-6-il)-benzoico;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona; y
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona,
en cada caso en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido, y que pueden utilizarse, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos, indicados en el párrafo anterior y que pertenecen a la fórmula I, y sus sales, que comprende la etapa de reaccionar un compuesto de fórmula
2
en donde X, Y, R_{1} y R_{3} se definen como en la fórmula I, con un compuesto de fórmula
(III)R_{7}-R_{2}
en donde R_{2} se define como en la fórmula I y R_{7} es CHO, CN, CO-Hal en donde Hal es halógeno, CON(CH_{3})-OCH_{3} o morfolinocarbonilo.
La reacción se puede efectuar según métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1b).
Los compuestos que pertenecen a la fórmula I en donde R_{2} es un grupo de fórmula (a) en donde Z es CH o N, R_{4} es di-alquil(C_{1-4})aminometilo, alcoxi(C_{1-4})metilo, di-alquil (C_{1-4})amino-alcoxi(C_{2-4})metilo, alcoxi(C_{1-4})alcoxi(C_{2-4})metilo, morfolinometilo, piperazinilmetilo, 4-alquil(C_{1-4})piperazinilmetilo, tetrazol-1-ilmetilo o 1-pirrolilmetilo, y R_{5} y R_{6} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, se pueden producir también a partir de los correspondientes compuestos en donde R_{4} es metilo, por bromación seguido por sustitución nucleófila, de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en el ejemplo 28.
La elaboración de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenidos se pueden llevar a cabo según procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener a partir de las bases libres de manera conocida y viceversa.
Los compuestos de partida de fórmula II se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de fórmula
3
en donde X, Y y R_{3} se definen como en la fórmula I, según procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1a).
Los materiales de partida de fórmulas III y IV son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.
Los compuestos que pertenecen a la fórmula I e indicados anteriormente en el párrafo que muestra la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos de aquí en adelante como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se ensayan in vitro empleando cultivos de células que expresan Nurr1 y in vivo, y por tanto son útiles como productos farmacéuticos.
Se sabe que el receptor nuclear Nurr1 está implicado causalmente en la diferenciación funcional de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo tanto durante el desarrollo como en animales adultos. Los defectos de neuronas dopaminérgicas observados en el mesencéfalo central de animales abatidos por Nurr1 se asemejan al modelo de degeneración neuronal en la enfermedad de Parkinson, en donde los defectos motores primarios son causados por la degeneración del sistema dopaminérgico de sustancia nigra (Zetterström et al., 1997; Castillo et al., 1998 and Saucedo-Cardenas et al., 1998). Por tanto, los activadores de Nurr1 son sugeridos para prevenir o retardar el inicio de los síntomas parkinsonianos.
La afinidad de los agentes de la invención al receptor de Nurr1 se puede determinar in vitro en estudios de unión:
Se registran espectros bi-dimensionales correlacionados con ^{1}H-^{15}N (HSQC) del dominio de unión del ligando (LBD) uniformemente marcado con ^{15}N de Nurr1 expresado en E. coli. Los espectros proporcionan una huella de la estructura de la proteína y los cambios en las posiciones exactas de algunos de los picos cruzados en el espectro 2-d tras la valoración de un compuesto indican la unión del ligando.
En este ensayo, se observan cambios en el desplazamiento químico en algunos picos a concentraciones de 300 \muM del agente de la invención, empleando 50 \muM de LBD de Nurr1 marcado con ^{15}N.
La actividad de los agentes de la invención en el receptor Nurr1 se puede determinar in vitro en ensayos celulares:
La inducción de la actividad biológica del receptor Nurr1 por los agentes de la invención se puede medir mediante la transactivación de un gen informador sensible a Nurr1 en una línea de células dopaminérgicas del mesencéfalo. El ensayo está basado en el efecto promotor de la transcripción de Nurr1. El gen informador puede ser activado tanto por monómeros de Nurr1 como por heterodímeros de Nurr1/RXR. El RXR es un socio de heterodimerización frecuente de receptores nucleares y se ha demostrado que el Nurr1 puede formar heterodímeros con RXR (Zetterström RH et al. Mol. Endocrinol. 1996; 10:1656-1666).
En este ensayo, los agentes de la invención aumentan de manera importante la dosis de actividad del gen informador dependientemente a EC_{50}s, de 1 a 1.000 nM aproximadamente.
In vivo, los agentes de la invención aumentan de manera importante los niveles de dopamina en el mesencéfalo a dosis de 5 a 30 mg/kg p.o. en el siguiente ensayo:
Se tratan ratones OF1 con el compuesto del ensayo durante 5 días y se sacrifican 5 horas después de la última aplicación de compuesto. Los niveles de dopamina se miden en porciones de sustancia nigra y de tejido estriatal. En cada grupo se tratan 10 animales.
Por tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Para la indicación antes mencionada, la dosificación adecuada variará como es lógico en función, por ejemplo, del compuesto empleado, del hospedante, del modo de administración y de la naturalidad y severidad del estado a tratar. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de 0,1 a 500, preferentemente de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada es del orden de 1 a 500, con preferencia de 1 a 300 mg de un agente de la invención, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación retardada.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se pueden preparar de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
El agente de la invención se puede administrar por cualquier vía conveniente, en particular por vía enteral, preferentemente oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables.
Alternativamente, los agentes de la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía tópica en forma de una crema, gel o similar, o por inhalación, por ejemplo en forma de un polvo seco.
Ejemplos de medicamentos que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo conteniendo un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición puede ser tamponada a un pH del orden, por ejemplo, de 3,5 a 9,5, mediante un tampón adecuado.
Los agentes de la invención se pueden administrar bien solos o bien en combinación con otros agentes farmacéuticos eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Así, los agentes de la invención se pueden emplear para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en combinación, por ejemplo, con precursores de dopamina (por ejemplo, diferentes preparados de levodopa), agonistas de dopamina (por ejemplo, Bromocriptine, Pramipexole), inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (por ejemplo, Entacapone, Tolcapone), inhibidores de monoamina oxidasa B (por ejemplo, Selegiline), antagonistas de NMDA (por ejemplo, Amantadine) y anticolinérgicos (por ejemplo Biperiden, Orphenedrine).
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona el uso de un agente de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los agentes preferidos de la invención incluyen 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona y 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona, en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En el ensayo celular in vitro antes mencionado, estos compuestos aumentan la actividad del gen informador con EC_{50}s de 70 y 40 nM respectivamente. En el ensayo in vivo antes mencionado, estos compuestos aumentan los niveles de dopamina en 20-30% tras la administración de 5, 10 y 30 mg/kg p.o.
La presente invención proporciona además un medicamento que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Dichos medicamentos se pueden preparar de manera convencional. Las formas de unidades de dosificación contienen, por ejemplo, de 0,25 a 150, con preferencia de 0,25 a 25 mg de un agente de la invención.
Los medicamentos para la administración por separado de los socios de la combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprende al menos dos socios en combinación de acuerdo con la invención, se pueden preparar de manera conocida per se y, de este modo, resultan adecuados para administración enteral, tal como oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los socios de la combinación farmacológicamente activos solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para la aplicación enteral o parenteral.
En particular, una cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los socios de la combinación se puede administrar de manera simultánea o secuencial y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija.
En consecuencia, la invención también proporciona un medicamento en combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una segunda sustancia medicamentosa, siendo dicha segunda sustancia medicamentosa, por ejemplo, de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
Además, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención como un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
\newpage
Ejemplo 1
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona a) Metilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
A una suspensión de 50,0 g (0,25 mol) de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico en 1,2 ml de 1,2-dicloroetano (DCE) se añaden 1,9 ml de dimetilformamida (DMF) y 21,4 ml (0,3 mol, 1,2 eq.) de cloruro de tionilo. La mezcla se agita durante 2 horas a reflujo hasta que se forma una solución amarilla transparente. La solución se enfría a temperatura ambiente y luego se añade lentamente a una solución 8 M de metilamina en etanol (146 ml) a 5ºC. La suspensión se vierte en cloruro de metileno, se lava con solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Esto proporciona 52,3 g (99%) del compuesto del título como un sólido de color marrón claro, el cual se utiliza para posterior reacción sin purificación. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 217,1.
b) 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
En un matraz de 500 ml, se suspenden 10,0 g (46,3 mmol) de metilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico en 150 ml de tetrahidrofurano (THF) bajo argón. A -70ºC, se añade lentamente una solución de butil-litio (63 ml, 1,6 M en hexano, 101 mmol, 2,2 eq.). Después de 1 hora a esta temperatura, la solución se calienta a -10ºC y se añade lentamente una solución de 11,9 g (55,5 mmol, 1,2 eq.) de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo en 80 ml de THF. Tras calentar a temperatura ambiente, la solución de color rojo se agita durante otra hora, se enfría luego rápidamente con 2 ml de agua y se concentra. El residuo amarillo se recibe entonces en 75 ml de dioxano y se mantiene a 5ºC. Se añaden luego cuidadosamente 230 ml de una solución 4 M de HCl en dioxano y la suspensión se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se separa entonces el disolvente y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se neutraliza cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separan y las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. La purificación cromatográfica (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 a 90:10) proporciona 7.9 g (41%) de 5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]pyridin-4-ona como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 415,0.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el nitrilo o Weinreb Amide adecuado, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 2
6-bifenil-4-yl-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando bifenil-4-carbonitrilo en un rendimiento del 11%, como una espuma blanca. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 379,1.
Ejemplo 3
6-(4-dietitamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4;5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-dietilamino-benzonitrilo en un rendimiento del 11%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 374,1.
Ejemplo 4
5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-fenoxi-benzonitrilo en un rendimiento del 44%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 395,0.
Ejemplo 5
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando N-metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-benzamida en un rendimiento del 58%, como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 391,2.
Ejemplo 6
5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-tetrazol-1-ilmetil-benzonitrilo y después de una purificación RP18 adicional en un rendimiento del 6% como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M-N_{2}+H)^{+}: 357,1.
\newpage
Ejemplo 7
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 3,4-dimetoxi-benzonitrilo en un rendimiento del 11% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 363,1.
Ejemplo 8
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene usando 3,5-dimetoxi-benzonitrilo en un rendimiento del 25% como una resina amarilla. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 363,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando cloruro de acetilo en lugar del nitrilo, se prepara el siguiente compuesto:
Ejemplo 9
5,6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona: Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 241,2
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el nitrilo o Weinreb Amide adecuado, amida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico y 3,3 eq. de butil-litio, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 10
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-dimetilaminometil-benzonitrilo en un rendimiento del 25%, como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 346,2.
Ejemplo 11
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo en un rendimiento del 13%, como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 401,1.
Ejemplo 12
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando N-metoxi-4-(2-metoxi-etoximetil)-N-metil-benzonitrilo en un rendimiento del 70%, como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 377,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y la etilamina de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 13
5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 3-metoxi-benzonitrilo en un rendimiento del 28%, como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 347,2.
Ejemplo 14
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo en un rendimiento del 10%, como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 361,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y propilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico, se prepara el siguiente compuesto:
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Ejemplo 15
3,6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando benzonitrilo en un rendimiento del 49% como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 331,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, empleando el nitrilo adecuado y ciclopropilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 16
5-ciclopropil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando benzonitrilo en un rendimiento del 17%, como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 329,2.
Ejemplo 17
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo en un rendimiento del 12%, como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 373,2.
Ejemplo 18
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona a) Metilamida de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico
A una suspensión de 6,0 g (29,6 mmol) de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico en 150 ml de DCE se añaden 0,3 ml de DMF y 2,6 ml (35,5 mmol, 1,2 eq.) de cloruro de tionilo. La mezcla se agita durante 2 horas a reflujo hasta que se forma una solución de color marrón. La solución se enfría a temperatura ambiente y luego se añade lentamente a una solución 8 M de metilamina en etanol (18 ml) a 5ºC. La suspensión se vierte en cloruro de metileno, se lava con solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. Esto proporciona 6,7 g (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido de color marrón, el cual se utiliza para posteriores reacciones sin purificación adicional. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 217,2.
b) 5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Se suspenden 159 mg (0,73 mmol) de metilamida de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazol-carboxílico en 4 ml de THF bajo argón. A -5ºC, se añade lentamente una solución de butil-litio (1,0 ml, 1,6 M en hexano, 1,6 mmol, 2,2 eq.). Después 1 hora a esta temperatura, la solución se calienta a 0ºC y se añaden lentamente 0,92 ml (0,88 mmol, 1,2 eq.) de benzonitrilo. Bajo calentamiento a temperatura ambiente, la solución de color rojo se agita durante otras 2 horas, se enfría rápidamente con 0,1 ml de agua y se concentra. El residuo se recibe en 4 ml de una solución 4 M de HCl en dioxano y la suspensión se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se separa entonces el disolvente y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se neutraliza cuidadosamente con solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separan y las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. La purificación cromatográfica (hexano/acetato de etilo 90:10) proporciona 108 mg (48%) de 5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 303,2.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 18, empleando el nitrilo adecuado, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 19
6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-cloro-benzonitrilo en un rendimiento del 54% como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 337,2, 339,3.
Ejemplo 20
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)benzonitrilo en un rendimiento del 8% como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 415,3.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 18, empleando el nitrilo adecuado, amida de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico y 3,3 eq. de butil-litio, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 21
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-dimetilaminometil-benzonitrilo en un rendimiento del 9% como un sólido marrón. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 346,2.
Ejemplo 22
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo en un rendimiento del 9% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 401,2.
Ejemplo 23
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
A una solución de 216 mg (1,0 mmol) de metilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico en 5 ml de THF se añade lentamente 1,4 ml de butil-litio (1,6 M en hexano; 2,2 mmol, 2,2 eq.) a -40ºC. La suspensión de color naranja se agita bajo calentamiento a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden entonces, a 0ºC, 300 mg (1,2 mmol, 1,2 eq.) de 2,4-dimetoxibenzaldehído y la mezcla se agita durante otra hora bajo calentamiento a temperatura ambiente. La mezcla se enfría rápidamente con 0,1 ml de agua y los disolventes se separan bajo presión reducida. El residuo se recibe en CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea proporciona 278 mg de una espuma blanca. Este compuesto intermedio se disuelve en 5 ml de acetona, se trata con 0,55 ml de reactivo de Jones (1,1 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se recibe en CH_{2}Cl_{2} y las fases se separan, las fases acuosas se extraen dos veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa bajo vacío. El residuo se purifica entonces sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 8:2 a 1:1) para proporcionar 154 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 363,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 23, empleando los isoxazoles y aldehídos adecuados, se preparan los siguientes compuestos:
Ejemplo 24
6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando metilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico y ciclohexanocarbaldehído en un rendimiento del 40% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 309,0.
Ejemplo 25
Ester metílico de ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol[4,3-c]piridin-6-il)-benzoico
Este compuesto se obtiene empleando metilamida de ácido 3-metil-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico y éster metílico de ácido 4-formil-benzoico en un rendimiento del 15% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 361,2.
Ejemplo 26
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando metilamida de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-fenil-isoxazol-4-carboxílico y benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído en un rendimiento del 35% como un sólido beige. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 380,9, 382,9.
Ejemplo 27
6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando etilamida de ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico y ciclohexanocarbaldehído en un rendimiento del 20% como un sólido. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 323,3.
\newpage
Ejemplo 28
5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona a) 6-(4-bromometil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
A temperatura ambiente, se disuelven 640 mg (2,0 mmol) de 5-metil-3-fenil-6-p-tolil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona en 40 ml de CCl_{4}. Después de añadir 34 mg (0,2 mmol, 0,1 eq.) de azoisobutironitrilo, la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se recibe en CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución 0,1 M de NaHSO_{3} y solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa bajo vacío para proporcionar 1,1 g (en bruto, cuantitativo) de una espuma la cual se emplea para posterior reacción sin purificación adicional. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 394,0, 396,9.
b) 5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
A una solución de 198 mg (0,5 mmol) de 6-(4-bromometil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona en 2,5 ml de DMF se añaden 326 mg (1,0 mmol, 2,0 eq.) de carbonato de cesio y 0,05 ml (0,6 mmol, 1,2 eq.) de pirrol. Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separa bajo vacío y el residuo se recibe en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con solución de NaHSO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La cromatografía instantánea proporciona 34 mg (18%) del compuesto deseado como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 382,1.
De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 28, sustituyendo el pirrol por el nucleófilo adecuado, se preparan los siguientes ejemplos:
Ejemplo 29
6-(4-benciloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando alcohol bencílico en un rendimiento del 18% como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 423,0.
Ejemplo 30
6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando metanol en un rendimiento del 27% como un sólido blanco. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 347,3.
Ejemplo 31
6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona
Este compuesto se obtiene empleando etano-1,2-diol e hidróxido potásico como base en un rendimiento del 35% como un aceite transparente. Espectro de masas: m/z (M+H)^{+}: 377,1.

Claims (7)

1. Un compuesto seleccionado entre:
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-bifenil-4-il-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-(4-fenoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-tetrazol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5,6-dimetil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,s-c ]piridin-4-ona;
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-etil-6-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
3,6-difenil-5-propil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-ciclopropil-3,6-difenil-5 H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-ciclopropil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3,6-difenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-cloro-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
5-metil-6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona;
6-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
éster metílico de ácido 4-(5-metil-4-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol[4,3-c]piridin-6-il)-benzoico;
6-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-cloro-fenil)-5-metil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-ciclohexil-5-etil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
5-metil-3-fenil-6-(4-pirrol-1-ilmetil-fenil)-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-benziloximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-metoximetil-fenil)-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-[4-(2-hidroxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona; y
6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona;
en cada caso en forma de la base libre o de la sal de adición de ácido.
2. 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-3-fenil-5H-isoxazol[4,3-c]piridin-4-ona en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
3. 6-[4-(2-metoxi-etoximetil)-fenil]-5-metil-3-fenil-5H-isoxazol[4,5-c]piridin-4-ona en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizarse como un medicamento.
5. Un medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
6. Un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia medicamentosa, para su administración simultánea o secuencial.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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