MXPA06013196A - Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar).

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MXPA06013196A
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acetic
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Yongping Xie
Robert Epple
Mihai Azimioara
Ross Russo
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Irm Llc
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Abstract

La invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos y metodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor de Peroxisoma Activado por Proliferador (PPAR), particularmente la actividad de PPAR.

Description

COMPU ESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODU LADORES DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA (PPAR) Referencia Cruzada para Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad para la Solicitud de Patentes Provisional de los Estados U nidos No. 60/571 , 003, presentada el 14 de mayo de 2004. La declaración completa de esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso, tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma (PPAR) , particularmente la actividad de PPARd. Antecedentes de la Invención Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisoma (PPARs) son miembros de la súper-familia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión genética. Ciertos PPARs se asocian a un número de estados de enfermedad incluyendo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión , obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, IBDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, las moléculas que modulan la actividad de PPARs, particularmente PPARd, son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I: I en donde: R1 se selecciona de alquilo C?-6, cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6-?o y heteroarilo C5_?0; en donde cualquier alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R1 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C?-6, alcoxi C^.6¡ halo-sustituido-alquilo d-e, halo-sustituido-alcoxi d.e, -XC(O)YR5 y -XYC(O)R5; en donde X es un enlace o alquileno C?- e Y se selecciona de un enlace, O, S, y NR6; y R5 se selecciona de alquilo C..6, cicloalquilo C3_?2, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6.10 y heteroarilo C5.?0; y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C?-ß, cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3.8, arilo Cß-io y heteroarilo C5.10; R2 se selecciona de -XOXOR5, -XOR5, -C(O)OR5, -C(O)NR R4, -C(O)NR4XOR4, -C(O)OXOR5, -C(O)XOR5, -C(O)NR4XOR5, -C(O)NR R5 y -C(O)NR4XR5; en donde X es un enlace o un alquileno d . ; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo d-ß; R5 se selecciona de alquilo d.6, cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.1 0 y heteroarilo C5.10; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se unen forman el heterocicloalquilo C3.8 o heteroarilo C5.1 0; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por halo, alquilo d.6 y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C? .6, alcoxi d.6, halo-sustituido-alquilo C?.6 y halo-sustituido-alcoxi C,.6; R3 se selecciona de cicloalquilo C3. 2, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6-? o y heteroarilo C5.?0; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R3 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C?_6, alcoxi d.6, halo-sustituido-alquilo C?.6, halo-sustituido-alcoxi C? .6, -XOXC(O)OR5, -XC(O)OR5 en donde X se selecciona independientemente de un enlace y alquileno C? .4; y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C,.6; y los derivados de N-óxido, derivados profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros; o una sal farmacéutico aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la modulación de la actividad de PPAR, particularmente PPARd, pueda prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatolog ía de las enfermedades, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéutico aceptable de los mismos. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de PPAR, particularmente PPARd, la actividad contribuye a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula I y derivados de N-óxido, derivados del profármaco, derivados protegidos, isómeros y mezcla individuales de sus isómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo halo-sustituido-halo-sustituido-alquilo y alcoxi , pueden ser de cadena lineal o ramificada. El alcoxi d.6 incluye, metoxi , etoxi, y sim ilares. El alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un montaje de anillo aromático bicíclico o monocíclico fusionado que contiene seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejem plo el heteroarílo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotíopiranilo, benzo[1 , 3]dioxolo, ¡midazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "arilo C6.10alquilo C0. " significa un arilo como se describe antes conectado vía una agrupación alquileno. Por ejemplo, arilo C6-?.alquilo C0.4 incluye fenetilo, bencilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje del anillo policíclico de puente o bicíclico fusionado, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene el número de átomos del anillo indicados. Por ejemplo, el cicloalquilo C3.?0 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud , con la condición de que uno o más de los carbonos del anillo indicados, se reemplazan por una porción seleccionada de -O-, -N = , -N R-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo C?.4 o un grupo protector del nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3.8 como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, el etc. "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o fluoro, pero puede también ser bromo o yodo. "Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o disminuir una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades en donde la modulación de la actividad de PPARd puede prevenir, inhibir o aliviar la patolog ía y/o sintomatolog ía de las enfermedades, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I . En una modalidad, con referencia a compuestos de fórmula I : R1 se selecciona de alquilo d-6, cicloalquilo C3.12, heteroarilo C5.10 y arilo C6-?o; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 es opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo d -e, alcoxi C? -ß, halo-sustituido-alq ui lo d .4 y -XC(O)OR5; en donde X es un en lace o a lquileno C1.4; y R5 se selecciona de h idrógeno y alq u ilo d .6; R2 se selecciona de -XOXOR5, -XOR5, -C(O) N R XOR4, -C(O) N R4XOR5, -C(O)OXOR5, -C(O)XOR5, -C(O)N R4R4, -C(O)NR4R5 y -C(O) NR4XR5; en donde X es un enlace o u n alquileno C? _ ; R4 se selecciona de h idrógeno y alquilo d .6; R5 es cicloalq u i lo C3. 12, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.10 y heteroarilo d.6; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se unen forman heterocicloalquilo C3.8 o heteroarilo C5.10; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por alquilo d.6 y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi d_6, halo-sustituido-alquilo d_6 y halo-sustituído-alcoxi d_6; y R3 es arilo C6.?o opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo d.6, alcoxi C?.6? -OXC(O)OR5 y -XC(O)OR5 en donde X es un enlace o alquileno C?_4; y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo d_6. En otra modalidad, R1 se selecciona de metilo, etilo, t-butilo, propilo, cíclopropilo, isopropilo, piridinilo, furanilo, tienilo y fenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente de halo, metilo, nitro, metoxi, carboximetilo y trifluorometilo. En una modalidad adicional, R2 se selecciona de -C(O)NHR4, -C(O)NHR5, -C(O)N(CH3)CH2R5, -CH2O(CH2)2OR5, -CH2OR5, -C(O)NH(CH2)2OR5, -C(O)O(CH2)2OR5, -C(O)(CH2)3OR5, -C(O)NH(CH2)L 3R5, -C(O)NH(CH2)2OR4 y -C(O)N(CH3)(CH2)2OR5; en donde R4 se selecciona de metilo y butilo; R5 se selecciona de fenilo, ciclopentilo, furanilo, piridinilo y naftilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se unen forman 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por un radical seleccionado de metilo y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi. En una modalidad adicional, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, metilo, metoxi , -OCH2C(O)OH , -(CH2)2C(O)OH y -CH2C(O)OH . En otra modalidad , están los compuestos de fórmula la: en donde: q , m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; y R1 0, R1 1 y R12 son cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo d.6 l nitro, alcoxi C?.6 y halo-sustituido-alquilo d_6. Los compuestos preferidos de fórmula I se detallan en los Ejemplos y las tablas, infra. Otros compuestos preferidos se seleccionan de: ácido (5-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol- 3-il}-fenil)-acético; ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-p-tolil-isoxazol-3-i l}-feni l)-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarba oil]-5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoíl]-5-(4-nitro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-cloro-4-{5-(2-cloro-fenil)-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-eti Icarbamoi l]-isoxazol-3-il}-fenil)-acétíco; ácido (3-clo ro-4-{5-(4-cloro-f enil )-4-[2-(2, 4-d i cloro-f en oxi )-etilcarbamoil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-d ici oro-fe n oxi )-eti Icarbamoi l]-5-(3-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoíl]-5-(2-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-p-tolil-isoxazol-3-¡l}-fenil)-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-dicloro-fenoxi)-eti Icarbamoi l]-5-(4-f luoro-feni I)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-n ¡tro-fenil)- ísoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-{5-(2-cl o ro-f enil )-4-[2-(2, 4-d i cloro-f enoxi) -eti Ica rba moi I]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; (3-{5-(3-cloro-fenil)-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido (3-{5-(4-cloro-fenil)-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(3-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi )-et i Ica rba moil]-5-(2-trif I uoro met i I-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi)-et¡ Icarbamoi l]-5-(4-trif I uoro met i I-fenil)-isoxazol-3-¡l]-fenil}-acético; ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-o-tol¡l-isoxazol- 3-il}-fenil)-acético; y ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-m-tolil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético. Otros compuestos preferidos se detallan en los ejemplos y las tablas, infra.
Farmacología v Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de PPARs y, como tal, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales PPARs contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención además proporciona compuestos de esta invención para uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales PPARs, particularmente PPARd, contribuyen a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad.
Tales compuestos se pueden por lo tanto utilizar para el tratamiento de la profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia , hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, hipercolesteremia, infarto del m iocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión , obesidad , caquexia, síndrome de desgaste por VI H , inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de la piel , enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, I BDs (enfermedad del intestino irritable) , colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn . Preferiblemente para el tratamiento de la profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión , obesidad, inflamación, cáncer, trastornos de la piel , I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la invención se pueden también utilizar para tratar enfermedad crítica terminal larga, para incrementar la masa muscular y/o fuerza muscular, incrementar la masa corporal magra, para mantener la fuerza y función muscular en los ancianos, mejorar la resistencia muscular y función muscular, e invertir o prevenir la debilidad en los ancianos. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en mam íferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y prevención de condiciones en las cuales están implicados el deterioro en la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia y resistencia a la insulina, tal como diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT) , Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG) , y Síndrome X. Preferiblemente diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM) , Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT) y Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG) . De acuerdo con lo anterior, la presente invención además proporciona un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva ( Ver, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratarse y del efecto deseado. La presente invención también involucra: i) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos para el uso como un medicamento; e ii) el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes. Administración y Composiciones Farmacéuticas En el general , compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas vía cualquiera de los modos generales y aceptables conocidos en la técnica, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, edad y salud relativa del sujeto, potencia de los compuestos utilizados y otros factores. En general , los resultados satisfactorios se indican para obtenerse sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mam ífero mayor, por ejemplo humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 00 mg , administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma reterdada. Las formas de unidad de dosificación adecuadas para la administración oral com prenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden adm inistrar como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional por métodos de mezclado, granulando o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o sal de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c), aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de alm idón , gelatina , tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido alg ínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y dulcificantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios pueden prepararse a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir al Etapa a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérm icos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con los portadores, opcionalmente una barrera que controla de velocidad para liberar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y el medio para asegurar el dispositivo a la piel. Pueden también utilizarse formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica . Tales pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) . Así, la presente invención también se relaciona a combinaciones farmacéuticas, tales como una preparación combinada o una composición farmacéutica (combinación fija), que comprende: 1 ) un compuesto de la invención como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) por lo menos un ingrediente activo seleccionado de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sintetizador de insulina tal como inhibidores proteína tírosinfosfatasa-IB (PTP-1 B) tales como inhibidores PTP-1 12; GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-51 7955, SB-41 95052, SB-21 6763, NN-57-05441 y N N-57-05445; Ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-1 94204; inhibidores co-transportadores de glucosa dependientes de sodio tales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa A de glicógeno tales como BAY R3401 ; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón), Análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; I nhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina -Ejemplo 1 del documento WO 00/34241 ) , M K-0431 , saxagliptina, GSK23A; una trituradora AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencensulfonil}-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico descrito en la solicitud de patente WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista de PPAR? que no es tipo glitazona por ejemplo GI-262570; b) agentes h ipol ipidém icos tales como inh ibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (H MG-CoA) , por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina , pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; Ligandos de FXR (receptor farnesoid X) y de LXR (receptor de hígado X); colestíramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o agente regulador del apetito tal como antagonistas del receptor de fentermina, leptina, bromocriptina, dexamfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfiuramina, sibutramina, orlistat, dexfenfiuramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion , fluoxetina, bupropion , topiramato, dietilpropion , benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam , efedrina, pseudoefedrina o canabinoide; d) agentes antíhipertensivos, por ejemplo, diuréticos del bucle tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (AS) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores en la bomba NaK-ATPasa en la membrana tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP) por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; I nhibidores de ECE por ejemplo SLV306; I nhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina I I tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan , en particular valsartan; inhibidores de renina por ejemplo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66- 1 1 32, RO-66-1 168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol , nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem , felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa; e) un compuesto que aumenta el HDL; f) modulador de la absorción de colesterol tal como Zetia® y KT6-971 ; 9) análogos y miméticos de Apo-A1 ; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatran; i) inhibidores de aldosterona tales como anastrazolo, fadrazola, eplerenona; j) inhibidores de agregación de plaqueta tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa por ejemplo femara, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos de microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos y antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa tal como un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de PDGF preferiblemente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilam ido]-2-metilfen¡l}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina}) descrito en la solicitud de patentes europea EP-A-0 564 409 como ejemplo 21 o 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descrito en la solicitud de patentes WO 04/005281 como ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor 5-HT4 tal como tegaserod descrito en la solicitud de patentes Norteamérica No. 5510353 como ejemplo 1 3, maleato de hidrógeno de tegaserod, cisaprida, cilansetron; o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de combinación más preferidos son tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trif luorometi l-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencensulf oni l}-2, 3-d i hidro- 1 H-indol-2-carboxílico, un ligando del receptor de sulfonilurea, alisquireno, valsartan , orlistat o una estatina tal como pitavastatina, simvastatina, fluvastatina o pravastatina. Preferiblemente las combinaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, en una combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico como se describe anteriormente, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Los componente de combinación ( 1 ) y (2) pueden administrarse juntos, uno después del otro o por separado en una forma de unidad de dosificación combinada o en dos formas de unidad de dosificación separadas. La forma de unidad dosificación puede también ser una combinación fija. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales pueden tomarse de la actual edición del compendio estándar "The Merck Index" o la Physician's Desk Reference o las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo I MS World Publications) o Current Drugs. El contenido correspondiente de los mismos se incorpora por este medio para referencia. Cualquier experto en la técnica está totalmente de capacitado para identificar los agentes activos y, se basa en estas referencias, asimismo se permite fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándares, ambos in vitro e in vivo. En otro aspecto preferido la invención se refiere a una composición farmacéutica (combinación fija) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo descrito anteriormente a) a m), o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición o combinación farmacéutica como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación , artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, I BDs (enfermedad del intestino irritable) , colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resistencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deteriorada de la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayuno (I FG), y Síndrome X. Tales agentes terapéuticos incluyen estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo, insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos, tal como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sintetizadores de insulina, tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-I B (PTP-I B) , inhibidores de GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) o ligandos de RXR; biguanidas, tales como metform ina ; inh ibidores de alfa-g lucosidasa, ta les como aca rbosa ; G LP- 1 (péptido-1 similar a glucagón) , análogos de GLP-1 , tales como Exendina-4, y m iméticos de GLP-1 ; I nhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa IV), por ejemplo isoleucin-tiazolidida; DPP728 y LAF237, agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaríl coenzima A reductasa (H MG-CoA) , por ejem plo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina , pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatin y rivastatina, inhibidores de escualeno sintasa o ligandos de FXR (receptor del hígado X) y LXR (receptor de farnesoid X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina. Un compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, por separado por la misma o diferente ruta de administración o junto en la misma formulación farmacéuticamente. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en la presente , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un co-agente. El kit puede comprender las instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utiliza en la presente se significan para comprender la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se piensan para incluir los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son administrados necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente significa un producto que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo e incluye las combinaciones fijadas y no-fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no-fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un co-agente, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. El último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la adm inistración de 3 o más ingredientes activos.
Procesos para Elaborar Compuestos de la I nvención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones.
Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T.W. Greene y a P. G.M. Wuts en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 991 . Los compuestos de fórmula I , en los cuales R2 es -C(O)OR5, pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 1 : Esquema de Reacción 1 en donde R1 , R3 y R5 son como se define para la fórmula I en la Breve Descripción de la I nvención. Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, cloruro de dimetil-estaño, o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, THF, o similares) . La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de 0 a 60°C y toma hasta 20 horas para terminar. Los compuestos de fórmula I , en los cuales R2 es -XOR5 (X es metileno), pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 en donde R1 , R3 y R5 son como se define para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, o similares) . La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de 0 a 90°C y toma hasta 8 horas para terminar. Los compuestos de fórmula I , en los cuales R2 es -C(O)NR R5, pueden prepararse procediendo como en el siguiente el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 en donde R1 , R3, R4 y R5 son como se define para la Fórmula I en la Breve Descripción de la I nvención. Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 5 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina , o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, o similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de 0 a 50°C y toma hasta 8 horas para terminar. Los compuestos de fórmula I , en los cuales R es metilo, pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 4: Esquema de Reacción 4 (6) en donde R1 , R3 y R5 son como se define para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 7 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, o similares) y opcionalmente en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano, o similares). La reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de 50 a 120°C y toma hasta 1 5 horas para terminar. Los compuestos de fórmula I , en donde R1 es metilo, pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 5: Esquema de Reacción 5 en donde R1 , R3, R4 y R5 son como se define para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención . Q representa -OR5, -NR R4, -NR4XOR4, -NR4XOR5, -NR4R5 y -NR4XR5 de acuerdo a la definición de R2 el la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 8 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, dicloroetano , o sim i lares) . La reacción se real iza en el i ntervalo de temperaturas de 50 a 120°C y toma hasta 1 5 horas para terminar. Procesos Ad icionales para Elaborar los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención puede prepararse como una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede preparase haciendo reaccionar la forma acida libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de inicio o intermediarios. El ácido libre o formas de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la sal de adición de base correspondiente o sal de adición acida, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición acida se puede convertir a la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse al ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorh ídrico, etc.). Los compuestos de la invención en forma sin oxidar pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención tratando con un agente de reducción (por ejemplo, sulfuro, dióxido de sulfuro, trifenilfosfinas, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80°C. Derivados del profármaco de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por aquéllos expertos en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales ver Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1 985) . Por ejemplo, los profármacos apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no-derivatizado de la invención con un agente carbamilación adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos expertos en la técnica.
Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su eliminación puede encontrarse en T. W.
Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley and Sons, I nc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse adecuadamente, o formarse durante el proceso de la invención , como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención pueden prepararse adecuadamente por recristalización de una mezcla del solvente acuoso/orgánico, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofuran o metanol. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aún cuando la resolución de enantiómeros puede realizarse usando los derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas) . Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión , puntos que ebullición, solubilidades, reactividad , etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de estas desigualdades. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía, o preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro entonces es recuperado, junto con el agente de resolución , por cualquier medio práctico que no resulta en la racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen , "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. , 1 981 . En resumen, los compuestos de fórmula I pueden hacerse por un proceso, que involucra: (a) donde el esquema de reacción 1 , 2, 3, 4 ó 5; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma que no sea sal; (d) opcionalmente convertir una forma sin oxidar de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma sin oxidar; (f) opcionalmente volver a disolver un isómero individual de un compuesto de la invención de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no-derivatizado de la invención en un derivado del profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado del profármaco de un compuesto de la invención a su forma no-derivatízada. En la medida en que la producción de los materiales de inicio no se describe particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse análogamente a los métodos conocidos en la técnica o como se describen en los Ejemplos más adelante. Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que otros métodos bien conocidos pueden utilizarse similarmente.
Ejemplos La presente invención es ejemplificada adicionalmente, pero no limitada, por los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención.
Ejemplo A1 . 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etiléster del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico.
Etapa A: Se agrega a una solución de etilenglicol (0.62 g , 1 0 mmol) en THF (50 ml) una cantidad catalítica de dicloruro de dimetilestaño (5% mol), K2CO3 (2.76 g , 20 mmol) y cloruro de 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonilo 1 (2.91 g , 10 mmol) , sucesivamente, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se vertió en agua y se extrajo tres veces con DCM (300 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) , se filtraron y concentraron para producir el crudo 2 como un sólido de color blanco. Etapa B: 2-hidroxietiléster del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico 2 (25 mg , 0.079 mmol) , trifenilfosfina (31 mg, 0.1 19 mmol) y 2-nitro-4-trifluorometilo-fenol (1 9.6 mg , 0.095 mmol) se disuelven en DCM (1 ml) y se enfrían a 0°C. Se agrega gota a gota azodicarboxilato de dietilo (27.5 mg , 0. 1 58 mmol) , la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 2 horas. Entonces la mezcla se concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título A1 como un sólido de color amarillo: EM calculado para C20H14CI2F3N2O6 (M + H+) 505.0, encontrado 505.0. Ejemplo A2. 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etiléster del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico.
Después del procedimiento del Ejemplo A1 , excepto sustituyendo el 2,4-dicloro-fenol por 2-nitro-4-trifluorometil-fenol en la Etapa B, el compuesto de título se preparó como un sólido de color blanco: EM calculado para C19H14CI4NO4 (M+H+) 460.0, encontrado 460.0.
,/\^OH HO Etapa C Ejemplo B. 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-4-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etoximetil]-isoxazol.
Etapa A: Se enfrió una solución de isoxazol 3 (5.0 g, 1 8.4 mmol) en THF seco ( 100 ml) a 0°C. Se agregó gota a gota LAH (27.8 ml de una solución 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó lentamente sodio sulfato decahidrato junto con THF (70 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se filtró sobre celite, se evaporó el solvente y el resto de purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para rendir el intermediario 4 como un sólido de color blanco: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.32- 7.21 (m , 3H), 4.23 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). EM calculado para C? ? H 10CI2NO2 (M+H+) 258.0, encontrado 258.2. Etapa B: Se disolvió [3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanol 4 (1 .23 g, 4.8 mmol) en DCM (35 ml) y se enfrió a 0°C. El cloruro de tionilo (0.42 m l , 5.72 mmol) disuelto en DC M ( 1 5 m l) se agregó gota a gota. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se ag itó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces la mezcla se concentró in vacuo y el resto es purificado por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para producir el intermediario 5 como un sólido de color blanco: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 7.46-7.26 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 2.57 (s, 3H) . EM calculado para d ? H9CI3NO (M + H+) 276.0, encontrado 276.2. Etapa C: A una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral , 1 00 mg , 2.5 mmol) en etilenglicol ( 10 ml) se agregó 4-clorometil-3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol 5 (0.20 g , 0.72 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla después se acidificó con 0.5 M HCl, se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con DCM . Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO ) , filtraron y concentraron . El resto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para producir el intermediario 6 como un aceite incoloro: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.37-7.1 9 (m , 3H), 4. 19 (s, 2H), 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) . EM calculado para C1 3H14CI2NO3 (M+H+) 302.0, encontrado 302.2. Etapa D: Se disolvieron 2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxij-etanol 6 (50 mg , 0. 1 7 mmol), trifenilfosfina (66 mg, 0.25 mmol) y 2-nitro-4-trifluorometil-fenol (42 mg , 0.20 mmol) en DCM (2 ml) y se enfriaron a 0°C. Se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (58 mg , 0.34 mmol) , la solución se calentón a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Entonces la mezcla se concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título B como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7J3 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). EM calculado para C20H16CI2F3N2O5 (M + H+) 491.0, encontrado 491.1.
Ejemplo C. [2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico.
Etapa A: Se disolvieron 2-nitro-4-trifluorometil-fenol 7 (0.5 g, 2.42 mmol) y terc-butiléster del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (0.54 g, 2.42 mmol) en MeCN. Se agregó Cs2CO3 (1.58 g, 4.84 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla entonces se filtró, concentró in vacuo, diluyó con H2O y extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO ), filtraron y concentraron y el resto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para producir un intermediario 8 como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.37 (m, NH)57.58 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). EM calculado para C9H10F3N2O3 (M-BoC+) 251.1, encontrado 251.2. Etapa B: Se disolvió terc-butiléster del ácido [2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-carbámico 8 (0.81 g, 2.30 mmol) en 5% de ácido trifluoroacético en DCM (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla entonces se concentró, diluyó con K2CO3 saturado acuoso y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para producir el intermediario 9 como un aceite de color amarillo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.63 (s, NH2). EM calculado para C9H10F3N2O3 (M + H+) 251.1, encontrado 251.2. Etapa C: Se disolvieron 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etilamina 9 (0.25 g, 1.00 mmol) y cloruro de 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonilo 1 (0.30 g, 1.00 mmol) en DCM (25 ml). Se agregó trietilamina (0.21 ml, 1.50 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución entonces se lavó tres veces con H2O, se concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título C como un sólido de color amarillo: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.50 (d, J = 1 .2 Hz, 1 H), 8.09 (m , NH) , 7.64 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.41 -7. 1 6 (m , 3H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.81 (s, 3H). EM calculado para C2oH1 5CI2F3N3?5 (M + H+) 504.0, encontrado 504.2. Ejemplo D. Metil-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico.
Etapa D: Se disolvió 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (Ejemplo C, 20 mg , 0.04 mmol) en DMF (0.5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro sódico (60% en aceite mineral, 2 mg , 0.05 mmol) y la solución se agitó durante 15 minutos a 0°C. Entonces se agregó yoduro de metilo (6.5 µl, 0.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción de diluyó con H2O y se extrajo tres veces con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El resto se purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título D como un sólido de color amarillo: EM calculado para C21 H17CI2F3N3?5 (M + H+) 51 8.0, encontrado 518.2. I ntermediario 16: Metiléster del ácido [3-cloro-4-(hidroxiimino-cloro etil)-fenil]-acético.
NCS Etapa E 16 Etapa A: Se disolvió ácido 3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético 1 0 (20 g , 1 07 mmol) en MeOH (250 ml) que contiene cantidades catalíticas de H2SO4 concentrado (2.5 ml). La solución se calentó para someterse a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente, el resto se disolvió en DCM y se lavó con H2O (3x200 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO ) , se filtró y concentró para producir el 1 1 como un sólido de color amarillo claro: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d = 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). EM calculado para C9H10CIO3 (M + H+) 201 .0, encontrado 201 .2. Etapa B: Se agregó gota a gota una solución de metiléster del ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético 1 1 (1 5.9 g , 79.3 mmol) y trietilamina ( 1 1 .04 ml, 79.3 mmol) en DCM ( 160 ml) anhídrido trifílico (13.33 ml, 79.3 mmol) a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3, salmuera y agua. La capa orgánica se secó (MgSO ) , filtró y concentró para producir metiléster del ácido (3-cloro-4-trifluorometansulfoniloxi-fenil)-acético 1 2 como aceite incoloro: EM calculado para C10H9CIF3O5S (M + H+) 333.0, encontrado 333. 1 . Etapa C: Se combinó una solución de metiléster del ácido (3-cloro-4-trifluorometansulfoníloxi-fenil)-acético 1 2 (24.5 g , 73.6 mmol) en DMF seco (45 ml) con cianuro de zinc (8.91 g , 75.9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla se agitó durante 34 horas a 80°C, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc ( 1 50 ml) y se vertió en una solución de NaHCO3 saturada ( 1 50 ml). Se eliminó un precipitado blanco por filtración al vacío. La capa orgánica del filtrado se separó y lavó con H2O. La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró. El resto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 20% de EtOAc/hexano para dar el metiléster del ácido (3-cloro-4-ciano-fenil)acético 1 3 como un sólido similar a cera: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1 .2 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1 .2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 2H). EM calculado para C?0H9O2CIN (M + H+) 21 0.0, encontrado 21 0.0. Etapa D: Se combinó una solución de metiléster del ácido (3-cloro-4-cíano-fenil)acético 1 3 (7.4 g , 35.3 mmol) en 88% de ácido fórmico ( 1 00 ml) con aleación Raney (9.0 g) y se calentó para someterse a reflujo durante 10 horas a 110°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la aleación se eliminó por filtración sobre Celite. El filtrado se concentró a -10% del volumen original y se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó tres veces con agua (80 ml). Se secó (MgSO ), filtró y concentró la capa orgánica para producir el producto crudo, que es purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano para dar el metiléster del ácido (3-cloro-4-formil-fenil)-acético 14 como un sólido similar a cera. Otra cantidad del producto 14 es recolectada mediante reesterificación del biproducto saponificado del ácido (3-cloro-4-formil-fenil)-acético: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 10.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). EM calculado para C10H10CIO3 (M+H+) 213.0, encontrado 213.3. Etapa E: Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (2.45 g, 35.3 mmol) en agua (100 ml) y enfrió a 0CC en un baño de hielo. Se agregó NaHCO3 (4.44 g, 52.9 mmol) y se mantuvo la solución a 0°C durante 20 minutos. Entonces el metiléster del ácido (3-cloro-4-formil-fenil)-acético 14 (5.00 g, 23.5 mmol) disuelto en MeOH (75 ml) se agregó lentamente. Un precipitado blanco se formó inmediatamente. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se eliminó in vacuo y el producto se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para producir los intermediarios 15 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).
EM calculado para doHnCINOs (M + H+) 228.0, encontrado 228.3. Etapa F: Metiléster del ácido [3-cloro-4-(hidroxiimino-metil)-fenil]-acético 15 (0.91 g, 4.0 mmol) y se disuelve N-clorosuccinimida (0.53 g, 4.0 mmol) en DMF (20 ml). Después de agregar cantidades catalíticas de HCI(g) a la solución, ocurre una reacción exotérmica. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con éter para producir el intermediario 16 como un sólido similar a cera, el cual se utiliza inmediatamente sin purificación adicional: EM calculado para C10H10CI2NO3 (M + H+) 262.0, encontrado 262.3. Ejemplo E1: Ácido (3-cloro-4-{5-metil-4-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etoximetil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Etapa B 17 18 Etapa A: Se disolvió etano 2-nitro-4-trifluorometil-fenol 7 (1.3 g, 6.3 mmol) y 1,2-dibromo etano (2.71 ml, 31 mmol) en MeCN. Se agregó Cs2CO3 (4.1 g, 12.6 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas.
La mezcla entonces se filtró, concentró in vacuo, diluyó con H2O y extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4) , filtraron y concentraron y el resto purificado por cromatografía en columna utilizó un gradiente de hexanos/EtOAc para producir el intermediario 17 como un sólido de color amarillo: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H), 7. 12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H). EM calculado para C9H8BrF3NO3 (M + H+) 314.0, encontrado 314.2. Etapa B. Se disolvieron 1 -(2-bromo-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-benceno 17 (1 .1 g, 3.5 mmol), 2-butin-1 -ol (0.53 ml, 7.0 mmol) y LiOH (0.6 g , 14.0 mmol) en DMSO (10 ml). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinan, secaron (MgSO ) , filtraron y concentraron y el resto purificado por cromatografía en columna utilizó un gradiente de hexanos/EtOAc para producir el intermediario 18 como un aceite de color amarillo: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.71 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.1 6 (d , J = 8.9 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.1 5 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1 .79 (t, J = 2.3 Hz, 3H). EM calculado para C1 3H 1 3F3NO4 (M + H+) 304.1 , encontrado 304.3. Etapa C: Se disolvieron 1 -(2-but-2-iniloxi-etoxi)-2-nitro-4-trifluorometil-benceno 18 (40 mg, 0.13 mmol) y cloroxima 16 (35 mg, 0. 1 3 mmol) en DCE (1 ml) junto con trietilamina (50 µl, 0.36 mmol). La mezcla se agitó durante 1 0 h a 90°C. Entonces la mezcla se concentró in vacuo para producir el metiléster del ácido (3-cloro-4-{5-metil-4-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etoximetil]-ísoxazol-3-il}-fenil)-acétíco crudo 19 como parte de una mezcla de dos regioisómeros, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM calculado para C23H21CIF3N2O7 (M + H+) 529.1 , encontrado 529.3. Etapa D: Se disolvió el metiléster del ácido (3-cloro-4-{5-metil-4-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etoximetil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético crudo 1 9 en TH F ( 1 ml), se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (0.2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Se acidificó la mezcla con HCl 1 M, se agregó EtOAc (10 ml) y se lavó la capa orgánica con H2O (3x5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) , filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1 .9 Hz, 1 H), 7.33 (m , 2H), 7.18 ( , 1 H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). EM calculado para C22H19CIF3N2O7 (M + H + ) 51 5.1 , encontrado 51 5.3. Ejemplo E2: ácido {3-cloro-4-[5-metil-4-(2-nitro-4-trifluorometil-f enoxi metil)-isoxazol-3-M]-f en ¡l}-acét¡co. w MsCI 21 Etapa B 16 Etapa A: Se disolvió 2-butin-1 -ol (1 .4 g , 20 mmol) en éter (50 ml) y se enfrió a 0CC. Se agregó trietilamina (3.3 ml, 24 mmol) a la solución.
Se disolvió cloruro de metansulfonilo (1 .6 ml, 22 mmol) en éter (5 ml) y se agregó gota a gota a la solución de reacción. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, entonces sen filtró y concentró para dar but-2-iniléster del ácido metansulfónico crudo 20 (2.96 g , 20 mmol, cuantificado) como un líquido incoloro: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 4.79 (q , J = 2.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1 .87 (t, J = 2.4 Hz, 3H). Se disolvieron 2-nitro-4-trifluorometil-fenol 7 (4. 1 g, mmol 20) y but-2-iníléster del ácido metansulfónico 20 (3.0 g , 20 mmol) en MeCN . Se agregó Cs2CO3 ( 1 3.0 g , 40 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla después se filtró, concentró in vacuo, diluyó con H2O y extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron y el resto purificado por cromatografía en columna utilizó un gradiente de hexanos/EtOAc para producir el 1 -but-2-iniloxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno 21 como un sólido de color amarillo: 1 H-RM N (400 M Hz, CDCI3) d = 8.06 (d , J = 1 .7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 2.3 Hz, 3H). EM calculado para CnH9F3NO3 (M + H+) 260.1, encontrado 260.3. Etapa B: Se disolvieron 1-but-2-iniloxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno 21 (34 mg, 0.13 mmol) y el cloroxima 16 (35 mg, 0.13 mmol) en DCE (1 ml) junto con trietilamina (25 µl, 0.18 mmol). La mezcla se agitó durante 10 h en 90°C. Entonces la mezcla se concentró in vacuo para producir el metiléster del ácido {3-cloro-4-[5-metil-4-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético 22 crudo como parte de una mezcla de dos regioisómeros, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM calculado para C2?H17CIF3N2O6 (M + H+) 485.1, encontrado 485.3. Etapa C: Se disolvió metiléster del ácido {3-cloro-4-[5-metil-4-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético crudo 22 en THF (1 ml), se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (0.2 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a 60°C. Se acidifica la mezcla con HCl 1 M, se agregó EtOAc (10 ml) y se lavó la capa orgánica con H2O (3x5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título E2 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). EM calculado para C2oH15CIF3N2O6 (M+H+) 471.1, encontrado 471.3. Intermediario 26: Metiléster del ácido [3-cloro-4-(4-clorocarbonil-5- metil-isoxazol-3-il)-fenil]-acético.
KN(TMS)2 16 24 25 Etapa C soc?2 Etapa A: Se disolvió acetoacetato de terc-butilo (5.0 g, 32 mmol) en éter (100 ml). Se agregó bís(trimetilsilil)amida de potasio (5.7 g, 29 mmol) lentamente mientras se agitó a temperatura ambiente. Entonces se concentró y trituró la mezcla con hexano. Se filtró y secó el precipitado para producir enolato de potasio crudo 23 (4.6 g, 23 mmol, 81%). Se disolvió enolato (4.6 g, 23 mmol, 81%) en MeCN (50 ml) y se enfrió a 0°C. El intermediario 16 (1.1 g, 4.2 mmol) de 16 disuelto en MeCN (10 ml) se agregó gota a gota y la solución se agitó a 0°C durante 2 horas. Se evaporó el solvente y el resto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de hexanos/EtOAc para producir el terc-butiléster del ácido 3-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetíl-fenil)-5-met¡l-isoxazol-4-carboxílico 24 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1 .28 (s, 9H). EM calculado para C1 8H21 CINO5 (M + H+) 366.1 , encontrado 366.4. Etapa B: Se disolvió terc-butiléster del ácido 3-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico 24 (1 .0 g , 2.7 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces se evaporó el solvente y el resto se secó a alto vacío para producir el ácido 3-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico 25 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 1 0.36 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.27 (dd, J = 8.4 Hz, J = 0.6 Hz, 1 H) , 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). EM calculado para C14H13CINO5 (M + H+) 310.0, encontrado 310.3.
Etapa C: Se disolvieron ácido 3-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico 25 (0.6 g , 1 .9 mmol) y cloruro de tionilo (155 µl, 2.1 mmol) en tolueno (25 ml) . La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 0°C y se agregó gota a gota trietilamina (600 µl, 3.8 mmol). La solución resultante que contiene metiléster del ácido [3-cloro-4-(4-clorocarbonil-5-metil-isoxazol-3-il)-fenil]-acético crudo 26 se utiliza sin purificación adicional: EM calculado para C? H1 2CI2NO4 (M + H+) 328.0, encontrado 328.2.
Ejemplo D: Ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-metil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético. 27 28 29 Etapa C 26 Etapa A: Se disolvieron 2,4-dicloro-fenol 27 (2.0 g , 1 2.3 mmol) y terc-butiléster del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (2.75 g, 12.3 mmol) en MeCN (40 ml). Se agregó Cs2CO3 (8.0 g , 24.6 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 6 horas. La mezcla entonces de filtró, concentró in vacuo, diluyó con H2O y extrajo tres veces con DCM . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron y el resto purificado por cromatografía en columna utilizó un gradiente de DCM/MeOH para producir el intermediario 28 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.03 (m , NH), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (q , J = 5.2 Hz, 2H) , 1 .45 (s, 9H) . EM calculado para C9H10CI2NO3 (M-tBu+) 251 . 1 , encontrado 251 .1 . Etapa B: Se disolvió terc-butiléster del ácido [2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-carbámico 28 (0.81 g, 2.30 mmol) en ácido trifluoroacético 60% en DCM (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se concentró, diluyó con K2CO3 acuoso saturado y se extrajo tres veces con DCM . Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO ), filtraron y concentraron para producir el intermediario 29 como un sólido de color blanco: EM calculado para C8H 10CI2NO (M+H+) 206.0, encontrado 206.0. Etapa C: Se enfrió una solución de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilamina 29 (1 7 mg, 0.08 mmol) en tolueno (2 ml) a 0°C. Se agregó una solución del intermediario 26 (0.08 mmol) y trietilamina (23 µl , 0.1 6 mmol) en MeCN (1 ml) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla se vertió en H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para producir el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-metil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético crudo 30. Etapa D: Se disolvió metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5- etil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético crudo 30 en TH F (2 ml) . Una solución de LiOH 1 M en H2O (0.2 ml) y se agregó MeOH (25 µl) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 1 M, se agregó EtOAc ( 10 ml) y se lavó la capa orgánica con H2O (3x5 ml). Se secó (MgSO ), filtró, concentró y purificó la capa orgánica en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título F1 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.28 (d , J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.21 - 1 9 (m , 2H) , 7. 1 2 (dd , J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8J Hz, 1H), 5.74 (m, NH), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). EM calculado para C21H18CI3N2O5 (M+H+) 483.0, encontrado 483.3. Ejemplo F2: Ácido (3-cloro-4-{5-metil-4-[2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenoxi)-etilcarbamoil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Después del procedimiento del Ejemplo F1, excepto sustituyendo el intermediario 9 por el intermediario 29 en la Etapa C, el compuesto de título F2 es preparado como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.39 (s, 1H), 7.98 (m, NH), 7.54 (d, j = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (q, j = 5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). EM calculado para C22H18CIF3N3O7 (M + H+) 528.1, encontrado 528.3. Intermediario 33.2-(2,4-bis-trifluorometil-fenoxi)-etilamína. 31 32 33 Etapa A: Se disolvió terc-butiléster del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (0.2 ml, 1.29 mmol) en 3 ml de dimetil-acetamida seca. Se agregó 2-potasio-1 ,1 ,1,3,3, 3-hexametil-disilazano (0.52 g, 2.6 mmol, 2 equivalentes), seguido por trifluoro etil-benceno 31 (0.26 ml, 1 .5 mmol, 1 .2 equivalentes) . La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 1 8 horas. La mezcla se enfrió, diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y 1 0% de ácido cítrico acuoso, se secaron sobre Na2SO y concentración. La cromatografía en gel de sílice (5% a 25% de acetato de etilo en hexanos) produjo el terc-butiléster del ácido [2-(2,4-bis-trifluorometil-fenoxi)-etil]-carbámico 32 como un aceite incoloro, móvil: 1H-RMN (400 M Hz, CDCI3) d = 7.61 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 5.1 0 (s, 1 H) , 4.26 (t, J = 4 Hz, 2H) , 3.65 (m , 2H), 1 .45 (s, 9H). 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) d =-61 .5, - 62.0. Ningún ion molecular pudo obtenerse; se observó una pérdida del grupo terc-butilo: EM calculado para Cn H^FeNOa (M+H+-C4H8) 31 8.1 , encontrado 31 8.3. Etapa B: Se disolvió terc-butiléster del ácido [2-(2,4-bis-trifluorometil-fenoxi)-etil]-carbámico 32 a partir de la Etapa A anterior (0.23 g , 0.62 mmol) en DCM (4 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 1 hora, la reacción ce completó por LCMS. La mezcla después se concentró, diluyó con K2CO3 saturado acuoso y se extrajo tres veces con DCM . Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron , y concentraron para producir el intermediario 33 como un aceite: EM calculado para C? 0H10F6NO (M + H+) 274.07, encontrado 274.3.
Ejemplo F3: Ácido (4-{4-[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-metil-isoxazol-3-il}-3-cloro-fenil)-acético.
Seguido del procedimiento del Ejemplo F1, excepto sustituyendo el intermediario 33 por el intermediario 29 en la Etapa C, el compuesto de título F3 es preparado como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (m, NH), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). EM calculado para C23H18CIF6N2O5 (M + H+) 551.1, encontrado 551.3. Ejemplo G1: Ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Etapa A 35 Etapa A: Se agregó a una solución de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etila ína 29 (41 2 mg, 2.0 mmol) en tolueno (1 .5 ml) benzoilacetato de etilo 34 (384 mg , 2.0 mmol). La mezcla se calentó a 1 60°C durante 10 minutos en un microondas. La mezcla resultante se concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir la N- [2-(2,4-dicloro-fenoxí)-etil]-3-oxo-3-fenil-propionamida 35 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.35 (m , 5H), 7.1 5 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (q , J = 5.3 Hz, 2H). EM calculado para C17H 16CI2NO3 (M+H+) 352.0, encontrado 352. 1 . Etapa B: Se disolvió N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-3-oxo-3-fenil-propionamida 35 (300 mg, 0.85 mmol) en CH3CN (5 ml). Se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (170 mg, 0.85 mmol) lentamente mientras se agitó a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota una solución del intermediario 16 (0.71 mmol) en CH3CN (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró para producir el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético crudo 36. Etapa C: Se disolvió metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fen¡l)-acético crudo 36 (0.85 mmol) en THF (5 ml). Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla con HCl 1 M (3 ml), se agregó DCM (50 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O (3x30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título G1 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.93 (dd, J = 1.8 Hz, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.23 (m, 7H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6J1 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 5.3 Hz, NH), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3J2 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H). EM calculado para C26H20CI3N2O5 (M+H+) 545.0, encontrado 545.3. Repitiendo el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, usando los materiales de inicio apropiados, los siguientes compuestos de fórmula I se obtienen como se identifican en la tabla 1. Tabla 1 Ejemplo H1: ácido [3-cloro-4-(4-{[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-metil-carbamoil}-5-fenil-isoxazol-3-il)-fenil]-acétíco.
Etapa A: Se agregó a una solución del ejemplo G1 (50 mg, 0.092 mmol) en DMF (1.5 ml) NaH (60% de dispersión, 7.4 mg, 0.18 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, entonces se agregó Mel (10 µl, 0.14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el ácido [3-cloro-4-(4-{[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-metil-carbamoil}-5-fenil-isoxazol-3-il)-fenil]-acético como un sólido de color blanco: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.45-7. 1 0 (m , 8H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.1 1 (m , 2H) , 3.61 (m , 2H), 3.49 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H). EM calculado para C27H22CI3N2O5 (M + H+) 559. 1 , encontrado 559.1 . Ejemplo H2: Ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etoxímetil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Etapa D 40 R = R = Í H^ LIOH Etapa E H2 Etapa A: Se disolvió 3-fenil-prop-2-in-1 -ol 37 (3.0 g , 22.7 mmol) en DCM (50 ml) . Se enfrió la solución a 0°C, entonces se agregó cloruro de metansulfonilo (4.5 ml , 34.1 mmol) y trietilamina (4.7 ml, 34.1 mmol). La mezcla se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con H2O (2x30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró para producir el 3-fenil-prop-2-iniléster del ácido metansulfónico crudo 38 como un aceite claro: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.47-7.32 (m , 5H) , 4.38 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H). Etapa B: Se suspendió hidruro sódico (60% de dispersión, 250 mg , 17.4 mmol) en etilenglicol (10 ml) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó a la solución resultante mesilato 38 (1 .0 g , 4.8 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (120 ml) y se lavó con H2O (2x60 m l). La capa orgánica se secó (MgSO4), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para producir el intermediario 39 como un aceite de color amaríllo: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.46-7.30 (m, 5H) , 4.43 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.1 2 (s, OH) . EM calculado para C? ? H13O2 (M + H+) 1 77.1 , encontrado 1 77.1 . Etapa C: Se disolvieron el intermediario 39 (0.30 g, 1 .7 mmol), 2,4-diclorofenol 27 (0.33 g , 2.0 mmol) y trifenilfosfina (0.89 g , 3.4 mmol) en DCM (25 ml) . Se agregó dietilazodicarboxilato (0.61 ml, 2.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda es purificada por cromatografía en columna usando un gradiente de DCM/MeOH para producir el intermediario 40 como un aceite: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.46-6.88 (m , 8H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H). EM calculado para C17H15CI2O2 (M + H+) 321 .0, encontrado 321 .0. Etapa D: Se disolvió el intermediario 26 (0.20 g, 0J5 mmol) en DCE (5 ml). Se agregaron trietilamina ( 1 25 µl, 0.9 mmol) y las formas de precipitado. Se agregó el intermediario 40 (0.24 g , 0.75 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas. Se eliminó el solvente in vacuo y el resto (intermediario crudo 41 como una mezcla de regioisómeros) se utiliza en la Etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa E: Se disolvió metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etoximetil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético 41 (0.75 mmol) en TH F (5 ml). Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (3.5 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla con HCl 1 M (3 ml), se agregó DCM (50 ml) y se lavó la capa orgánica con H2O (2x30 ml) . La capa orgánica se secó (MgSO ) , filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título H2 como un sólido de color blanco: 1H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 7.84 (m, 2H), 7.44-7.19 (m, 7H), 7.06 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 4.45 (s, 2H) , 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.62 (s, 2H) . EM calculado para C26H21CI3NO5 (M + H+) 532.0, encontrado 532.1 . Ejemplo H3: Ácido (3-cloro-4-{4-[4-(2,4-dicloro-fenoxi)-butiril]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
R = Me R»H ^ LI0H Etapa D H3 Etapa A: Se disolvieron etil-4-bromobutirato 42 (1.0 g, 5.1 mmol) y 2,4-diclorofenol 27 (0.84 g, 5.1 mmol) en MeCN (50 ml). Se agregó Cs2CO3 y la suspensión se agitó a 50°C durante 7 horas. La mezcla entonces se filtró, concentró in vacuo, diluyó con H2O y extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron para producir el intermediario 43 como un aceite: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). EM calculado para C12H15CI2O3 (M + H+) 277.0, encontrado 277.1. Etapa B: Se disolvió hidruro sódico (60% de dispersión, 560 mg, 14 mmol) en dioxano (30 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la solución agitada vigorosamente se agregó acetofenona (gota a gota) (0.54 ml, 4.7 mmol) y se disolvió el intermediario 43 (1.29 g, 4.7 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla se calentó sometiendo a reflujo durante 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente y vertió en una solución fría de HCl 0.5 M (100 ml). Se agregó EtOAc (200 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O y salmuera (2x1 00 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de hexanos/EtOAc para producir el intermediario 44 como un aceite: EM calculado para C1 8H17CI2O3 (M+H+) 351 .0, encontrado 351 .1 . Etapa C: Se disolvió el intermediario 44 (0.20 g , 0.57 mmol) en MeCN (5 ml). Se agregó lentamente bis(trimetilsilil)amida de potasio (270 mg, 1 .36 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Entonces se enfrió la mezcla a 0°C, y se agregó gota a gota una solución del intermediario 16 (0.71 mmol) en CH3CN (4 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, entonces se concentró para producir el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético 45 crudo como una mezcla de regioísómeros. EM calculado para C28H23CI3NO5 (M + H+) 558.1 , encontrado 558. 1 . Etapa D: Se disolvió el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético 45 crudo en THF (5 ml). Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (3.5 ml) y se agitó la mezcla durante 6 h a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla con HCl 1 M (3 ml), se agregó DCM (50 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O (2x30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título H2 como un sólido de color blanco (isómero menor!): 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.39-6.93 (m , 8H) , 6.54 (d , J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.53 (s , 2H) , 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1 .88 (m , 2H) . EM calculado para C27H21CI3NO5 (M + H+) 544.0, encontrado 544.1. Ejemplo 11: ácido (5-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Etapa A: Se disolvió ácido 3-bromofenilacético 45 (1.17 g, 5.44 mmol) en MeOH (15 ml) que contiene cantidades catalíticas de H2SO concentrado (0.2 ml). La solución se calentó para someterse a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente, el resto se disolvió en DCM y se lavó con agua y NaHCO3 acuoso saturado. Se secó (MgSO ), filtró y concentró la capa orgánica para producir el metiléster 46 como un aceite: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.44 (s, 1H), 7.40 (ddd, J = 2.0, 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). EM calculado para C9H10BrO2 (M + H+) 229.1, encontrado 229.0.
Etapa B: Se agregó a una solución de metiléster del ácido (3-bromofenil)-acético 46 ( 1 .20 g , 5.28 mmol) en dimetil-acetamida seca (5 ml) bajo cianuro de zinc y argón (0.78 g , 6.64 mmol) y del tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.63 g, 0.55 mmol) . La mezcla se agitó durante 24 horas a 80CC. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (1 5 ml) y agua (20 m l). Se eliminó el precipitado resultante mediante filtración al vacío. Se separó la capa orgánica del filtrado y se lavó con H2O, entonces se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (0 a 20% de EtOAc/hexano) dio metiléster del ácido (3-ciano-fenil)acético 47 como un aceite: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1 .2 Hz, 1 H)5 7.30 (dd, J = 1 .2 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H). EM calculado para C10H9O2CI N (M + H+) 210.0, encontrado 210.0. Etapa C: Se combinó una solución de metiléster del ácido (3-cianofenil)acético 47 (0.86 g , 4.9 mmol) en 88% de ácido fórmico (6 ml) con la aleación de níquel Raney (0.48 g) y se calentó para someterse a reflujo durante 24 horas a 1 10°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la aleación se eliminó mediante filtración sobre Celite. El filtrado se concentró a ~1 0% del volumen original y se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó tres veces con agua (20 ml) . La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró y concentró para producir el producto crudo, que es purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc/hexano para dar el metiléster del ácido (3-formilfenil)-acético 48 como un aceite: 1H-RM N (400 M Hz, C DCI3) d = 9.97 (s , 1 H ) , 7.40-7.52 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 2H). EM calculado para doHnOa (M+H+) 179.1, encontrado 179.1. Etapa D: Se disolvió metiléster del ácido (3-formilfenil)-acético 48 (0.28 g, 1.6 mmol) en dimetoxietano (5 ml). Se agregó clorhidrato de hidroxiamina (0.11 g, 1.58 mmol), seguido por etildiisopropilamina (0.3 ml, 1.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron para producir la oxima 49 como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.12 (s, 1H), 7.65- 7.70 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). EM calculado para C10H12NO3 (M+H+) 194.1, encontrado 104.1. Etapa E: Se disolvieron metiléster del ácido [3-(hidroxiimino-metíl)-fenil]-acético 49 (0.3 g, 1.6 mmol) y N-clorosuccinimida (0.27 g, 2.0 mmol) en DME (4 ml). Después de agregar cantidades catalíticas de HCl (solución 4 M en dioxano) a la solución, ocurrió una reacción exotérmica. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con acetato de etilo para producir el intermediario 50 como un semisólido; una solución de base se hace en DME; EM calculado para doHnCINOs (M + H+) 228.1, encontrado 228.0. Etapa F: Se enfrió una solución de N-[2-(2,4-dícloro-fenoxi)-etil]-3-oxo-3-fenil-propionamida 35 (0.11 g, 0.3 mmol) en DME (4 ml) a -20°C. Se agregó butóxido de potasio (0.6 ml de una solución 1.0 M en THF) y la solución se agitó durante 20 minutos a -20°C. Se agregó el intermediario 50 (0.07 g , 0.3 mmol) como una solución en 1 ml de DME. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a -20°C, entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla se vertió en H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO4) , filtraron, y concentraron para producir el metiléster del ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético 51 crudo. Etapa G : Se disolvió el metiléster del ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético 51 crudo en DME (2 ml) . Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (0.2 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla, después se acidificó con HCl 1 M , se extrajo con EtOAc (1 0 ml) , se secó sobre MgSO4, se filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título 11 como un sólido grisáceo: 1 H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 7.61 (s, 1 H), 7.57 (m , 1 H), 7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28 (m , 2H) , 7.20 (dd , J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7. 1 6 (t, J = 5.2 Hz, N H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (q , J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H). EM calculado para C26H21 CI2N2O5 (M + H+) 51 1 .0, encontrado 51 1 .0. Repitiendo el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, usando los materiales de inicio apropiados, los siguientes compuestos de fórmula I se obtienen como se identifica en la tabla 2.
Tabla 2 Ejemplo I29: ácido (4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11 anterior, usando el ácido 4-bromofenilacético en vez del intermediario 45, el compuesto de título 129 se preparó como un sólido de color blanco: 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H). EM calculado para C26H2ICI2N2O5 (M + H+) 511.0, encontrado 511.1. Ejemplo 130: Ácido (4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-2-metil-fenoxi)-acético.
Etapa A: Se disolvió 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído 52 (0.50 g, 3.67 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Se agregaron carbonato de cesio (2.07 g, 6.35 mmol) y bromoacetato de metilo (0.40 ml, 4.35 mmol) y se agitó vigorosamente la suspensión a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se vertió en HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró produciendo el metiléster del ácido (4-formil-2-metil-fenoxi)-acético 53: H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 9.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). EM calculado para CnH13O (M + H+) 209.0, encontrado 209.0. Etapa B: Se disolvió metiléster del ácido (4-formil-2-metil-fenoxi)-acético 53 (0.8 g, 3.6 mmol) en dimetoxi-etano (5 ml). Se agregó clorhidrato de hidroxi-amina (0.47 g, 6.8 mmol), seguido por etil- diisopropilamina (1 .4 ml, 8.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para producir la oxima 54 como un sólido de color blanco: 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.06 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1 .6 Hz, 1 H) , 6.68 (d , J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.69 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H). EM calculado para C1 1 H14N04 (M + H+) 224.1 , encontrado 224. 1 . Etapa C: Se disolvieron metiléster del ácido [4-(hidroxiimino-metil)-2-metil-fenoxi]-acético 54 (0.05 g, 0.22 mmol) y N-clorosuccinimida (0.025 g, 0.19 mmol) en DME (2 ml) . Después de agregar cantidades catalíticas de HCl (solución 4 M en dioxano) a la solución , ocurrió una reacción exotérmica. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo tres veces con acetato de etilo para producir el intermediario 55; el material crudo se disolvió en 1 ml de DME y se utiliza como tal; EM calculado para d ? H12CINO4 (M+H+) 258.1 , encontrado 258.0. Etapa D: Una solución de N-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil]-3-oxo-3-fenil-propionamida 35 (0.04 g , 0.1 2 mmol) en DM E (1 m l) se enfrió a -20°C. Se agregó butóxido de potasio (0.2 ml de una solución 1 .0 M en THF) y la solución se agitó durante 1 0 minutos a -20°C. Se agregó el intermediario 55 preparado en la Etapa C como una solución en 1 ml de DME. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a -20°C, y entonces se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron , secaron (MgSO ), filtraron, y concentraron para producir el metiléster del ácido (4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-2-metil-fenoxi)-acético crudo. EM calculado para C28H25CI2N2O6 (M + H+) 555.0, encontrado 555.0. Etapa E: Se disolvió el metiléster del ácido (4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-2-metil-fenoxi)-acético crudo en DME (1 ml). Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, después se acidificó con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc (1 0 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título 1 30 como un sólido de color blanco: 1 H-RMN (400 MHz, CD3CN) d = 7.56 (d, J = 1 .6, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (m , 5H) , 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, NH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.70 (q , J = 5.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H). EM calculado para C27H23CI2N2O6 (M + H+) 541 .0, encontrado 541 .0. Ejemplo 131 : Ácido (4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenoxi)-acético.
Siguiendo un procedimiento análogo a uno del Ejemplo 129 anterior, el compuesto de título 131 es preparado como un sólido de color blanco: 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 7.86 (m , 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7. 1 7 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, NH), 4.60 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (td, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H). EM calculado para C26H21 CI2N2O6 (M + H+) 527.0, encontrado 526.9.
Ejemplo 132: Acido (5-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-2-metoxi-fenil)-acético.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 130 anterior, utilizando el bromuro apropiado en la Etapa A, el compuesto de título 132 es preparado como un sólido de color blanco: EM calculado para C27H23CI2N2O6 (M + H+) 541 .0, encontrado 541 .0.
Ejemplo 1 33: Ácido 3-(3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-propiónico.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, utilizando el bromuro apropiado en la Etapa A, el compuesto de título I33 es preparado como un sólido de color blanco: EM calculado para C27H23CI2N2O5 (M + H+) 525.0, encontrado 525.0. Ejemplo I34: Ácido 3-(4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-propiónico.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, utilizando el bromuro apropiado en la Etapa A, el compuesto de título I34 es preparado como un sólido de color blanco: EM calculado para C2 H23CI2N2O5 (M+H+) 525.0, encontrado 525.0.
Ejemplo J 1 : Ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoi l]-3-feni l-isoxazol-5-i l}-feni l)-acético .
Cl Etapa F NH2 29 Etapa A: Se cargó un matraz secado con flama con terc-butil-diazoacetato (0.62 ml, 4.48 mmol) y cloruro de estaño (I I) anhidro (168 mg , 0.88 mmol) en DCM seco (1 0 ml). Se disolvió metiléster del ácido (3-cloro-4-formíl-fenil)-acétíco 14 (500 mg , 2.35 mmol) en DCM (5 ml) y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 6 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo con éter (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron, concentraron y purificaron en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el éster terc-butilo del ácido 3-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-oxo-propiónico 56 como un sólido de color blanco: EM calculado para C1 6H 1 9CI2N aO5 (M + Na+) 349. 1 , encontrado 349. 1 .
Etapa B: Se disolvieron benzaldoxima 57 (0.50 g, 4.1 mmol) y N-clorosuccinimida (0.55 g , 4.1 mmol) en MeCN (10 ml). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente el solvente se elim inó in vacuo para producir la cloroxima de bencilo 58 (0.64 g , 4. 1 mmol, cuant.) como un sólido similar a cera, que se utiliza inmediatamente sin purificación adicional: EM calculado para C7H7CINO (M + H+) 1 56.0, encontrado 1 56.0. Etapa C: Se disolvió el intermediario 56 (1 1 5 mg , 0.35 mmol) en MeCN (3 ml). Se agregó lentamente bis(trimetilsilil)amida de potasio ( 106 mg , 0.53 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó una solución del intermediario 58 (55 mg , 0.35 mmol) en CH3CN (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se agregó H2O (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3x10 ml). Después de la concentración el producto crudo se purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el terc-butiléster del ácido 5-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico 59 como un sólido de color blanco: H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.73 (m , 2H), 7.47 (m , 5H), 7.33 (m , 1 H) , 3J2 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1 .23 (s, 9H). EM calculado para C23H23CINO5 (M + H+) 428.1 , encontrado 428. 1 . Etapa D: Se disolvió terc-butiléster del ácido 5-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico 59 (25 mg, 0.06 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces el solvente se evaporó y el resto se secó a alto vacío para producir el ácido 5-(2-cloro-4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico 60 como un sólido de color blanco: 1 H- RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.62 (m , 2H), 7.38 (m , 5H), 7.24 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H). EM calculado para C19H15CINO5 (M + H+) 372.1 , encontrado 372.1 . Etapa E: Se disolvieron ácido 5-(2-cloro-4-metoxicarbonilometil-fenil)-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico 60 (22 mg , 0.06 mmol) y cloruro de tionilo (5 µl, 0.07 mmol) en tolueno (0.8 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante 3 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 0°C y se agregó gota a gota trietilamina (35 µl , 0.25 mmol) . La solución resultante que contiene el metiléster del ácido [3-cloro-4-(4-clorocarbonil-3-fenil-isoxazol-5-il)-fenil]-acético 61 crudo se utiliza sin purificación adicional: EM calculado para C? 9H1 CI2NO4 (M + H+) 390.0, encontrado 390.1 . Etapa F: Se enfrió una solución de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilamina 29 (1 9 mg , 0.09 mmol) en tolueno (0.2 ml) a 0°C. Se agregó la solución anterior del intermediario 61 (0.06 mmol) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla se vertió en H2O y se extrajo tres veces con DCM . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ) , filtraron y concentraron para producir el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-3-fenil-isoxazol-5-il}-fenil)-acético crudo 62. Etapa G : Se disolvió el metiléster del ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-3-fenil-isoxazol-5-il}-fenil)-acétíco crudo 62 en THF (2 ml). Se agregó una solución de LiOH 1 M en H2O (0.6 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 1 M , se agregó DCM ( 10 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O (3x5 ml) . La capa orgánica se secó (MgSO ), filtró, concentró y purificó en CLAR de fase inversa (gradiente de H2O/MeCN) para producir el compuesto de título J 1 como un sólido de color blanco: 1H-RM N (400 MHz, CDCI3) d = 7.66 (m , 2H), 7.51 (d , J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34-7. 19 (m , 6H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.04 (t, J = 5.6 Hz, NH), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H). EM calculado para C26H2oCI3N2O5 (M + H+) 545.0, encontrado 545.0. Análisis Transcripcional El ensayo de transfección se utiliza para determinar la habilidad de los compuestos de la invención de modular la actividad transcripcional del PPARs. Brevemente, los vectores de expresión para las proteínas quiméricas que contienen el dom inio de enlace del ADN de la levadura GAL4 fusionada al dominio de unión al ligando (LBD) o de PPARd, PPARa o PPAR? se introducen vía la transfección transitoria en células de mam ífero, junto con un plásmído reportero donde el gene de luciferasa está bajo el control de un sitio unión GAL4. Durante la exposición a un modulador PPAR, la actividad transcripcional de PPAR varía, y esto puede monitorearse por cambios en niveles de luciferasa. Si las células transfectadas se exponen a un agonista de PPAR, aumentará la actividad transcripcional dependiente de PPAR y subirán los niveles de luciferasa. Las células del riñon embrionarias humanas 293T (8x1 06) se siem bran en un matraz de 1 75 cm2 un d ía antes del i n icio del experimento en 1 0% de FBS, 1 % de penicilina/estreptomicina/fungizoma, medio de DMEM . Las células son cosechadas lavándose con PBS (30 ml) y después disociando la tripsina utilizada (0.05% ; 3 ml). La tripsina se inactiva por la adición del medio de ensayo (DMEM , suero bovino fetal de CA-dextran (5%). Las células se hacen g irar y se vuelven a suspenden a 1 70,000 células/ml. Una mezcla de transfección del plásmido de expresión de GAL4-PPAR LBD (1 µg), plásmido reportero de UAS-luciferasa ( 1 µg) , Fugene (relación 3: 1 ; 6 µl) y medio sin suero (200 µ) se prepararon e incubaron durante 1 5-40 minutos a temperatura ambiente. Las mezclas de transfeccíón se agregaron a las células para dar 0.1 6 M células/ml, y las células (50 µl/pazo) entonces se colocan en placas, en 384 placas tratadas con TC, de fondo sólido blanco. Las células se incuban adicionalmente a 37°C, 5.0% de CO2 Durante 5-7 horas. Una serie de 1 2-puntos de diluciones (3 diluciones seriales por vez) es preparada para cada compuesto de prueba en DMSO con una concentración del compuesto de indico de 1 0 µl. El compuesto de prueba (500 ni) se agregó a cada pozo de células en la placa de ensayo y las células se incubaron a 37°C, 5, 0% de CO2 durante 18-24 horas. Se agregó amortiguador de ensayo de lisis/luciferasa de la célula, Bright-Glo™ (25%; 25 µl; Promega), a cada una pozo. Después una incubación adicional durante 5 minutos a temperatura ambiente, se mide la actividad de luciferasa. Los valores de luminiscencia crudos son normalizados dividiéndolos por el valor del control de DMSO presente en cada placa. Se analizan los datos normalizados y se ajustaron las curvas de dosis- respuesta usando programa de ajuste de gráficas de Prizm . CE50 se define como la concentración en la cual el compuesto causa una respuesta que es intermedia entre los valores máximos y m ínimos. La eficacia relativa (o eficacia por ciento) es calculada por la comparación de la respuesta causada por el compuesto con el valor máximo obtenido para un modulador de PPAR de referencia. Los compuestos de fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhibe propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Los compuestos de la invención tienen preferiblemente un CE50 para PPARd de menos de 1 µM, preferiblemente menos de 500 nm, más preferiblemente menos de 1 00 nM. Los compuestos de la invención son por lo menos 100 veces selectivos para PPARd sobre PPAR?. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en la luz de los mismos se sugerirán al experto en la técnica y serán incluido dentro del espíritu y texto de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan por este medio por referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

REIVI NDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula I :
I en donde: R1 se selecciona de alquilo d-6, cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6.?o y heteroarilo C5.1 0; en donde cualquier alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo d.6, alcoxi d.6, halo-sustituido-alquilo d.6, halo-sustituido-alcoxi C?-ß l -XC(O)YR5 y -XYC(O)R5; en donde X es un enlace o alquileno d_ e Y se selecciona de un enlace, O, S, y NR6; y R5 se selecciona de alquilo C1.6, cicloalquilo C3-?2, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.?o y heteroarilo C5.10; y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo d.6, cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.10 y heteroarilo C5.10; R2 se selecciona de -XOXOR5, -XOR5, -C(O)OR5, -C(O)NR4R4,
-C(O)N R4XOR4, -C(O)OXOR5, -C(O)XOR5, -C(O)N R4XOR5, -C(O)NR4R5 y -C(O)NR4XR5; en donde X es un enlace o un alquileno d.4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo d.6; R5 se selecciona de alquilo C1.6, cicloalquilo C3.?2, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.?o y heteroarilo C5.10; o R4 y R5 j u nto con el átomo de n itrógeno al cual R4 y R5 se unen forman el heterocicloalquilo C3.8 o heteroarilo C5.10; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por halo, alquilo d-e y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo d_6, alcoxi d.6 l halo-sustituido-alquilo d.6 y halo-sustituido-alcoxi d.6; R3 se selecciona de cicloalquilo C3.12, heterocicloalquilo C3.8, arilo Cß-1 0 y heteroarilo C5.?0; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R3 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C ..6 l alcoxi d-6, halo-sustituido-alquilo d-6, halo-sustituido-alcoxi C?-ß, -XOXC(O)OR5, -XC(O)OR5 en donde X se selecciona independientemente de un enlace y alquileno d -4; y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo d.6; y las sales, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: R1 se selecciona de alquilo d.6, cicloalquilo C3.1 2, heteroarilo C5.10 y arilo C6_1 0; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo d-6, alcoxi d-6, halo-sustituido-alquilo d_6 y -XYC(O)R5; en donde X es un enlace o alquileno d.4; y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo d.6; R2 se selecciona de -XOXOR5, -XOR5, -C(O)OR5, -C(O)NR4R4, -C(O)N R4XOR4, -C(O)OXOR5, -C(O)XOR5, -C(O) N R XOR5, -C(O) N R4R5 y
-C(O)NR4XR5; en donde X es un enlace o alquileno d.4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo d-e; R5 se selecciona de cicloalquilo C3.1 2, heterocicloalquilo C3.8, arilo C6.10 y heteroarilo C5.1 0; o R4 y R 5 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se unen forman el heterocicloalquilo C3.8 o heteroarilo C5.10; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por alquilo d-6 y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, alquilo d-6, alcoxi d-ß, halo-sustituido-alquilo C?-6 y halo-sustituido-alcoxi d.6; y R3 es arilo C6.? o opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo d_6, alcoxi d_6, -XOXC(O)OR5 y -XC(O)OR5 en donde X es un enlace o alquileno C?.4; y R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo Cl-6- 3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R1 se selecciona de metilo, etilo, t-butilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, piridinilo, furanilo, tienilo y fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente de halo, metilo, nitro, metoxi, carboximetilo y trifluorometilo; R2 se selecciona de -C(O)NHR4, -C(O)NHR5, -C(O)N(CH3)CH2R5,
-CH2O(CH2)2OR5, -CH2OR5, -C(O)NH(CH2)2OR5, -C(O)O(CH2)2OR5,
-C(O)(CH2)3OR5, -C(O)NH(CH2)1.3R5, -C(O)NH(CH2)2OR4 y
-C(O)N(CH3)(CH2)2OR5; en donde R4 se selecciona de metilo y butilo; R5 se selecciona de fenilo, ciclopentilo, furanilo, piridinilo y naftilo; o R4 y
R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se unen forman el 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo; en donde cualquier grupo alquileno de R2 es opcionalmente sustituido por un radical seleccionado de metilo y fenilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R2 es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y metoxi; y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, metilo, metoxi, -OCH2C(O)OH , -(CH2)2C(O)OH y -CH2C(O)OH . 4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula la: en donde: q , m y n se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; y R 0, R1 1 y R12 son cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo d_6, nitro, alcoxi d.6 y halo sustituido-alquilo d .6. 5. El compuesto de la reivindicación 4 se selecciona de: ácido (5-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etil-carbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-fenil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido (3-cloro-4-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-eti Icarbamoi l]-5-p-tolil- isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2, 4-d i cloro-f enoxi)-eti Ica rba moí l]-5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-nitro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-cloro-4-{5-(2-cloro-f enil )-4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f en oxi )-eti Icarbamoi l]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido (3-cl oro-4-{5-(4-cloro-f eni l)-4-[2-(2, -d i cloro-f enoxi)-et i Icarbamoi l]-isoxazol-3-il}-f en i l)-acét ico; ácido {3-cl oro-4-[4-[2-(2, 4-d i cloro-fe noxí)-et i Ica rba moi l]-5-(2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2, 4-d i cloro-fe noxi)-eti Ica rba moi l]-5-(3-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2, 4-d i cloro-f enox i )-et¡ Ica rba moi l]-5-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(2-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-cloro-4-[4-[2-(2, 4-d i cloro-f enoxi)-eti Ica rba moi l]-5-(4-trifluorometil-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-p-tolil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-(4-nitro-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-{5-(2-cloro-fenil)-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; (3-{5-(3-cl oro-f eni l)-4-[2-(2, 4-d i cloro-f enoxi )-et¡ I carbamo i l]-isoxazol-3-¡ I}-fenil)-acético; ácido (3-{5-(4-cloro-f eni l)-4-[2-(2, 4-d ici oro-f enoxi )-et i Ica rba moi I]-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d icloro-fenoxi)-eti Icarbamoi l]-5-(2-metoxi-f enil )-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi)-et¡ Icarbamoi l]-5-(3-metoxi-f en i I)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi)-et¡ I carbamoi l]-5-(4-metoxi-f eni I)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi)-eti Ica rba moi l]-5-(2-trif I uoro meti I-fenil)-isoxazol-3-il]-fen¡l}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d icloro-f en oxi)-et i Ica rba moi l]-5-(3-trif luorometi I-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido {3-[4-[2-(2, 4-d i cloro-f enoxi)-eti Ica rba moi l]-5-(4-trif I uoro meti I-fenil)-isoxazol-3-il]-fenil}-acético; ácido (3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-etilcarbamoil]-5-o-tolil-isoxazol-3-il}-fenil)-acético; y ácido (3-{4-[2-(2, 4-d ¡cloro-f enoxi)-eti Ica rba moi l]-5-m-tol i l-¡soxazol-3-il}-fenil)-acético. 6. Un método para tratar una enfermedad o trastorno en un animal en el cual la modulación de la actividad de PPARd pueda prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o síntomatología de las enfermedades, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 . 7. El método de la reivindicación 6, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del tratamiento de profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, inflamación , artritis, cáncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 , diabetes tipo-2 y síndrome X. 8. El método de la reivindicación 6, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del síndrome de desgaste por VI H , enfermedad crítica terminal larga, para incrementar la masa muscular y/o fuerza muscular, incrementar la masa corporal magra, para mantener la fuerza y función muscular en los ancianos, mejorar la resistencia muscular y función muscular, y debilidad en los ancianos.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de PPARd contribuye a la patología y/o síntomatología de la enfermedad .
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 a 5 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 1 . Una combinación farmacéutica, especialmente una composición farmacéutica, que comprende: 1 ) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y 2) por lo menos un ingrediente activo seleccionado de: a) agentes antidiabétícos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sintetizador de insulina tal como inhibidores proteína tírosinfosfatasa-IB (PTP-1 B) tales como inhibidores PTP-1 1 2; GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-41 95052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; Ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores co-transportadores de glucosa dependientes de sodio tales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa A de glicógeno tales como BAY R3401 ; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón), análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; I nhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 vildagliptina, MK-0431 , saxagliptina, GSK23A; una trituradora AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trif luorometi l-f eni l)-oxazol-4-i I metoxij-bencensulfon i I}-2,3-dihídro-1 H-indol-2-carboxílico, un agonista PPAR? tipo sin glitazona por ejemplo GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina , dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; Ligandos de FXR (receptor farnesoid X) y de LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nícotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o agente regulador del apetito tal como antagonistas del receptor de fentermina, leptina, bromocriptina, dexamfetamína, anfetamina, fenfluramina, dexfenfiuramina, sibutramina, orlistat, dexfenfiuramína, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion , topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam , efedrina, pseudoefedrina o canabinoide; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del bucle tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tíazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (AS) tales como benazepril, captopríl, enalapril, fosinopril , lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril , ramipril y trandolapril; inhibidores en la bomba NaK-ATPasa en la mem brana tales como digoxi na; inh ibidores de neutralendopeptidasa (NEP) por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inhibidores de ECE por ejemplo SLV306; I nhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina I I tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan ; inhibidores de renina por ejemplo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1 1 32, RO-66-1 168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol , metoprolol , nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópícos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa; e) un compuesto que aumenta el HDL; f) modulador de la absorción de colesterol tal como Zetia® y KT6-971 ; g) análogos y miméticos de Apo-A1 ; h) inhibidores de trombina tales como Ximelagatran; i) inhibidores de aldosterona tales como anastrazolo, fadrazola, eplerenona; j) inhibidores de agregación de plaqueta tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutíco tal como inhibidores de aromatasa por ejemplo femara, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos de microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos y antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa tal como un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de PDGF preferiblemente I matinib o 4-metil-N-[3-(4-metil-i midazol- 1 -i l)-5-trif luorometi l-f eni l]-3-(4-pirid i n-3-il-p i rim idi n-2-i lami no)-benzamida; y m) un agente que interactúa con un receptor 5-HT3 y/o un agente que interactúa con el receptor 5-HT tal como tegaserod, maleato de hidrógeno de tegaserod, cisaprida, cilansetron; o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. 1 2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 0 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , para el tratamiento o prevención de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación , artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel , enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resistencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deteriorada a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayuno (I FG), y Síndrome X. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 0 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , para el uso como un medicamento. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 0 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratam iento o prevención de la dislipidem ia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, I BDs (enfermedad del intestino irritable) , colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resistencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deteriorada a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayuno (I FG) , y Síndrome X.
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