MXPA06013195A - Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar).

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MXPA06013195A
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MX
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halo
disease
6alkyl
compound
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MXPA06013195A
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Robert Epple
Mihai Azimioara
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Irm Llc
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Abstract

La invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos y metodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor de Peroxisoma Activado por Proliferador (PPAR), particularmente la actividad de PPAR.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA (PPAR) Referencia Cruzada para Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad para la Solicitud de Patentes Provisional de los Estados Unidos No. 60/571 ,003, presentada el 14 de mayo de 2004. La declaración completa de esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso, tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de las familias del Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma (PPAR), particularmente la actividad de PPARd. Antecedentes de la Invención Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisoma (PPARs) son miembros de la súper-familia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión genética. Ciertos PPARs se asocian a un número de estados de enfermedad incluyendo dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn . Por consiguiente, las moléculas que modulan la actividad de PPARs, particularmente PPARd, son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de tales enfermedades. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I : en donde: m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; Z1 , Z2 y Z3 son miembros seleccionados independientemente de CH y N; L1 se selecciona de -XOX- y -XS(O)0-2X-; en donde X se selecciona independientemente de un enlace y C1 -4alquileno; en donde cualquier alquileno de L1 se puede sustituir opcionalmente por 1 a 3 radicales seleccionados de halo, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, halo sustituido- C?-6alquilo y halo-sustituído-C?.6alcoxi; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -R10 y -YR10; en donde Y es seleccionado de C1 -6a lq uileno, C2-6alq uen ileno y C2-6alquinileno; y R10 se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3.8heterocicloalquilo, C6-?oarilo y C5-1 3heteroarilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R 0 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, hidroxi-C1 -6alquilo, halo-sustituido-C1 -6alquilo, halo-sustituido-C?.ßalcoxi, -XS(O)o-2XR1 1 , -XS(O)0-2XR1 2, -XNR1 1 R1 1 , -XNR1 1XR12 y -XOXR12; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo; y R12 se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, C6-?oarilo y C5.10heteroarilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R12 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C?.6alquilo, C?.6alcoxi, halo-sustituido-C1 -6alquilo y halo-sustituido-C1 -6alcox¡; R8 se selecciona de halo, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, hidroxi-C!. 6alquilo, halo-sustituido-C1 -6alquilo, halo-sustituido-C1 -6alcoxi, C6-?oarilo, C5-10heterar¡lo, C3-?2cicloalquilo y C3-8heterocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cícloalquílo y heterocicloalquilo de R8 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C?-6alquilo, C1 -6alcox¡, hidroxi- C1 -6alquilo, halo-sustituido-C1 -6alquilo y halo-sustituido-C?-6alcoxi; R9 se selecciona de -XOXC(O)OR1 1 y -XC(O)OR1 1 ; en donde X es un enlace o C?-4alquileno; y R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo; y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros; o una sal farmacéutico aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la modulación de la actividad de PPAR, particularmente PPARd, pueda prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxído, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéutico aceptable de los mismos. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de PPAR, particularmente PPARd, la actividad contribuye a la patolog ía y/o sintomatología de la enfermedad . En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula I y derivados de N-óxido, derivados del profármaco, derivados protegidos, isómeros y mezcla individuales de sus isómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo halo-sustituido-halo-sustituido-alquilo y alcoxi, pueden ser de cadena lineal o ramificada. El alcoxi C1 -6 incluye, metoxi, etoxi, y similares. El alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un montaje de anillo aromático bicíclico o monocíclico fusionado que contiene seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo el heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolínilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxolo, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinílo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolílo, tienilo, etc. "arilo C6-?0alquilo C0- " significa un arilo como se describe antes conectado vía una agrupación alquileno. Por ejemplo, arilo C6- 10alquilo C0. incluye fenetilo, bencilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje del anillo policíclico de puente o bicíclico fusionado, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene el número de átomos del anillo indicados. Por ejemplo, el cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" sig nifica cicloa lq uilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos del anillo indicados, se reemplazan por una porción seleccionada de -O-, -N = , -N R-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo C1 -4 o un grupo protector del nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, el etc. "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o fluoro, pero puede también ser bromo o yodo. "Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o disminuir una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades en donde la modulación de la actividad de PPARd puede prevenir, inhibir o aliviar la patolog ía y/o sintomatolog ía de las enfermedades, donde el método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I . En una modalidad , con referencia a los compuestos de fórmula I , m es un número entero seleccionado de 1 a 3; Z1 , Z2 y Z3 son miembros seleccionados independientemente de CH y N ; L1 se selecciona de -XOX- y -XSX-; en donde X se selecciona independientemente de un enlace y C?- alquileno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -R10 y -YR1 0; en donde Y es uno seleccionado de d -6alq u¡leno y C2-6alquenileno; y R10 se selecciona de C6.10arilo y C5-1 3heteroarilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R10 es sustituido opcionalmente con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de halo, ciano, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, hidroxi-C1 -6alquilo, halo-sustituido-C?-6alquilo, halo-sustituido-C1 -6alcoxi, -XS(O)0-2CR1 1 ; -XNR 1 R1 1 y -XOXR12; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo; y R12 es C6-10arilo; R8 es C?-6alquilo; y R9 es XOXC(O)OR1 1 ; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; y R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula la: la en la cual: Z\ Z2 y Z3 son miembros seleccionados independientemente de CH y N ; L1 se selecciona de -CH2O-, -OCH2- y -SCH2-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -R10 y -YR10; en donde Y es propenileno; y R10 se selecciona de fenilo, bifenilo, naftílo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirimidinilo, dibenzo-furan-2-ilo, furanilo, benzo[b]tiofeno, tienilo y quinolinílo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R10 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, ciano, metilo, hidroximetilo, metil-sulfanilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenoxi , etil-sulfonilo y dimetilamino. En otra modalidad, son los compuestos de fórmula Ib: en donde R6 se selecciona de -R10 y -YR10; en donde Y es propenileno; y R10 se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirímidinilo, díbenzo-furan-2-ilo, furanilo, benzo[b]tiofeno, tienilo y quinolinilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R10 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, cíano, metilo, hidroxi-metilo, metil-sulfanilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenoxi, etil-sulfonilo y dimetilamino; y R13 se selecciona de metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Compuestos preferidos de fórmula I se detallan en los ejemplos infra. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de PPARs y, como tal, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales PPARs contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención además proporciona compuestos de esta invención para uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los cuales PPARs, particularmente PPARd, contribuyen a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad.
Tales compuestos se pueden por lo tanto utilizar para el tratamiento de la profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia , hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesis, hipertrigliceridemia , paro card íaco, hipercolesteremia, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, caquexia, síndrome de desgaste por VI H , inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Preferiblemente para el tratamiento de la profilaxis, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogénesís, hipertriglicerídemia, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, cáncer, trastornos de la piel, I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la invención se pueden también utilizar para tratar enfermedad crítica terminal larga, para incrementar la masa muscular y/o fuerza muscular, incrementar la masa corporal magra, para mantener la fuerza y función muscular en los ancianos, mejorar la resistencia muscular y función muscular, e invertir o prevenir la debilidad en los ancianos. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en mamíferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y prevención de condiciones en las cuales están implicados el deterioro en la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia y resistencia a la insulina , tal como diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG), y Síndrome X. Preferiblemente diabetes tipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deteriorado de Glucosa (IGM), Tolerancia a la Glucosa Deteriorada (IGT) y Glucosa Deteriorada en Ayunas (I FG). De acuerdo con lo anterior, la presente invención además proporciona un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva { Ver, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratarse y del efecto deseado. La presente invención también involucra: i) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos para el uso como un medicamento; e ii) el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes. Administración y Composiciones Farmacéuticas En el general, compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas vía cualquiera de los modos generales y aceptables conocidos en la técnica, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad , edad y salud relativa del sujeto, potencia de los compuestos utilizados y otros factores. En general, los resultados satisfactorios se indican para obtenerse sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mam ífero mayor, por ejemplo humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 00 mg, administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al d ía o en forma retardada. Las formas de unidad de dosificación adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables o suspensiones, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de una manera convencional por métodos de mezclado, granulando o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina q ue comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, magnesio o sal de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c), aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de alm idón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido alg íníco o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y dulcificantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios pueden prepararse a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir al Etapa a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con los portadores, opcionalmente una barrera que controla de velocidad para liberar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y el medio para asegurar el dispositivo a la piel. Pueden también utilizarse formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad , amortiguadores y conservadores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Así, la presente invención también se relaciona a combinaciones farmacéuticas, tales como una preparación combinada o una composición farmacéutica (combinación fija), que comprende: 1 ) un compuesto de la invención como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 2) por lo menos un ingrediente activo seleccionado de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nategli nida y repag linída ; sintetizador de insulina tal como inh ibidores proteína tirosinfosfatasa-IB (PTP-1 B) tales como inhibidores PTP-1 1 2; GSK3 (glucógeno sintasa q uinasa-3) tales como SB-51 7955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; Ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores co-transportadores de glucosa dependientes de sodio tales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa A de glicógeno tales como BAY R3401 ; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón), Análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; Inhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ejemplo 1 del documento WO 00/34241 ), MK-0431 , saxagliptina, GSK23A; una trituradora AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxí]-bencensulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílíco descrito en la solicitud de patente WO 03/043985, como el compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista de PPAR? que no es tipo glitazona por ejemplo GI-262570; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina , mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatína, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; Ligandos de FXR (receptor farnesoid X) y de LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o agente regulador del apetito tal como antagonistas del receptor de fentermina, leptina, bromocriptina, dexamfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfiuramina, sibutramina, orlistat, dexfenfiuramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropion, fluoxetína, bupropion, topiramato, dietilpropion, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o canabinoide; d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del bucle tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos tales como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (AS) tales como benazepríl, captopril, enalapril, fosinopríl, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores en la bomba NaK-ATPasa en la membrana tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP) por ejemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; Inhibidores de ECE por ejemplo SLV306; Inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina I I tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan y valsarían, en particular valsarían; inhibidores de renina por ejemplo alisquireno, terlaquireno, dilequireno, RO 66-1 1 32, RO-66-1 168; bloqueadores del recepíor ß-adrenérgico íales como acebuíolol, aíenolol, beíaxolol, bisoprolol, meloprolol, nadolol, propranolol, solalol y timolol; agentes inoírópicos lales como digoxina, dobulamina y mílrinona; bloqueadores del canal de calcio íales como amlodipina, bepridilo, dilliazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; anlagonislas del receplor de aldoslerona; e inhibidores de aldosíerona sinlasa; e) un compueslo que aumenla el HDL; f) modulador de la absorción de colesíerol íal como Zelia® y KT6-971 ; g) análogos y miméíicos de Apo-A1 ; h) inhibidores de írombina íales como Ximelagalran; i) inhibidores de aldoslerona lales como anaslrazolo, fadrazola, eplerenona; j) inhibidores de agregación de plaqueta tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) estrógeno, íesloslerona, un modulador del receplor de eslrógeno selectivo, un modulador del receptor andrógeno seleclivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa por ejemplo femara, anti-esírógenos, inhibidores de íopoisomerasa I , inhibidores de lopoisomerasa I I , agenles acíivos de microlúbulo, agenles alquilanles, antimetabolitos y antineoplásticos, compuestos de plaíina, compuesíos que disminuyen la acíividad de la proíeína quinasa íal como un inhibidor de la íirosina quinasa del receplor de PDGF preferiblemenle Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazin-melil)-benzoilamido]-2-melilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-am¡na}) descriío en la solicilud de palenles europea EP-A-0 564 409 como ejemplo 21 o 4-melil-N-[3-(4-melil-imidazol-1 -il)-5-lrifluoromeíil-fenil]-3-(4-piridín-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descrilo en la solicilud de palentes WO 04/005281 como ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor 5-HT3 y/o un agenfe que iníeraclúa con el recepíor 5-HT4 íal como íegaserod descrito en la solíciíud de paíenles Norleamérica No. 5510353 como ejemplo 13, maléalo de hidrógeno de legaserod, cisaprida, cilansetron; o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmenle un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de combinación más preferidos son tegaserod , imaíinib, vildagliplina, melformina, un derivado de liazolidona (glilazona) íal como pioglílazona, rosiglilazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-melil-2-(4-lrifluoromelil-fenil)-oxazol-4-ilmeloxi]-bencensulfon¡l}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, un ligando del recepíor de sulfonilurea, alisquíreno, valsarían, orlisíal o una eslalina íal como piíavasíaíina, simvasíalina, fluvaslalina o pravaslaíina. Preferiblemenle las combinaciones farmacéulicas conlienen una canlidad terapéulicameníe efecliva de un compuesío de la invención como se define aníeriormenle, en una combinación con una caníidad lerapéuíicamente efecíiva de olro agenle íerapéulico como se describe anleriormeníe, por ejemplo, cada uno en una dosis lerapéulica efecíiva como se reporla en la lécnica. Los componeníe de combinación (1 ) y (2) pueden adminislrarse junios, uno después del otro o por separado en una forma de unidad de dosificación combinada o en dos formas de unidad de dosificación separadas. La forma de unidad dosificación puede también ser una combinación fija. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales pueden lomarse de la aclual edición del compendio estándar "The Merck Index" o la Physician's Desk Reference o las bases de datos, por ejemplo Patents Internalional (por ejemplo I MS World Publicaíions) o Currenl Drugs. El contenido correspondienle de los mismos se incorpora por esle medio para referencia. Cualquier experío en la lécnica eslá lolalmenle de capacilado para idenlificar los agenles aclivos y, se basa en estas referencias, asimismo se permite fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba estándares, ambos in vitro e in vivo. En oíro aspeclo preferido la invención se refiere a una composición farmacéulica (combinación fija) que comprende una canlidad lerapéulicamenle efecíiva de un compueslo como se describe en la présenle, en combinación con una canlidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo descrilo anleriormenle a) a m), o, en cada caso una sal farmacéulicamenle acepíable del mismo. Una composición o combinación farmacéulica como se describe en la présenle para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la díslipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, paro cardíaco, infarío del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hiperlensión, obesidad, inflamación, arlritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, traslornos de la piel, enfermedades respiraíorias, írasíornos oflálmicos, enfermedades inflamalorías del inleslino, I BDs (enfermedad del inteslino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resistencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabeles íipo 1 y íipo 2, Metabolismo Deteriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deleriorada de la Glucosa (IGT), Glucosa Deleriorada en Ayuno (I FG), y Síndrome X. Tales agenles terapéuticos incluyen estrógeno, testosterona, un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo, insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos, tal como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sinlelizadores de insulina, lales como inhibidores de la proleína tirosina fosfatasa-IB (PTP-IB), inhibidores de GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) o ligandos de RXR; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, íales como acarbosa; GLP-1 (péplido-1 similar a glucagón), análogos de GLP-1 , lales como Exendina-4, y mimélicos de GLP-1 ; Inhibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidasa IV), por ejemplo isoleucin-tiazolidida; DPP728 y LAF237, agentes hípolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidrox¡-3-melil-glularil coenzima A reduclasa (HMG-CoA), por ejemplo, lovaslalina, pilavaslalina, simvaslalina , pravaslalina, cerivaslaíina, mevaslalina, veloslalina, fluvasíaíina, dalvasíalina, alorvasfalína, rosuvaslalina, fluíndoslalin y rivaslalina, inhibidores de escualeno sinlasa o ligandos de FXR (recepíor del hígado X) y LXR (receplor de farnesoid X), colesliramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina. Un compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, por separado por la misma o diferenle ruta de administración o junto en la misma formulación farmacéutica. La invención también proporciona com binaciones farmacéuticas, por ejemplo un kil, que comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuíicameníe acepíable, y b) por lo menos un co-agenle. El kií puede comprender las inslrucciones para su adminisíración. Los lérminos "co-adminislración" o "adminisíración combinada" o similares como se utiliza en la presente se significan para comprender la adminislración de los ageníes lerapéuíicos seleccionados a un solo pacienle, y se piensan para incluir los reg ímenes de tratamienío en los cuales los ageníes no son adminisírados necesaríameníe por la misma rula de adminislración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la présenle significa un produelo que resulta de mezclar o combinar más de un ingrediente activo e incluye las combinaciones fijadas y no-fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y un co-agenle, se adminislran a un pacienle simulláneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no-fija" significa que los ingredienles aclivos, por ejemplo un compueslo de fórmula I y un co-agenle, son ambos adminislrados a un paciente como entidades separadas simultáneamente, concurrentemenle o secuencialmenle sin l ímiles de íiempo específicos, en donde lal administración proporciona niveles terapéuíicamenle efeclivos de los 2 compueslos en el cuerpo del paciente. El último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes aclivos. Procesos para Elaborar Compuestos de la Invención La présenle invención lambién incluye procesos para la preparación de compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el produelo final, para evilar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T.W. Greene y a P. G. M. Wuts en "Proleclive Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 . Los compuestos de fórmula I , pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 1 : Esquema de reacción 1 (2) en donde m, L1 , R6, R7, R8, R9, Z1 , Z2 y Z3 son como se define para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención y Q es halo (lal como Cl, Br, I y similares). Los compuesíos de fórmula I son preparados reaccionando un compuesfo de fórmula 2 con los compueslos de fórmula 3 y 4 en la presencia de un catalizador conveniente (por ejemplo, Pd(PPh3)4, o similares) y solvenles convenienles (por ejemplo, dioxano, elanol, y similares). La reacción se realiza (horno de microondas) en el ¡nlervalo de lemperalura de aproximadameníe 150°C a aproximadamenle 200°C y loma hasla 20 minutos para terminar. Un intermediario de fórmula I puede prepararse procediendo como en el Esquema de Reacción 2a y 2b siguiente: Esquema de reacción 2a en done R6, R7, Z1 , Z2 y Z3 son como se define para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención y Q es halo (tal como Cl, Br, I y similares). Los compuestos de fórmula 6 son preparados reaccionando un compuesto de fórmula 5 con los compueslos de las fórmulas 3 y 4 en la presencia de un calalizador conveniente (por ejemplo, Pd(PPh3)4, o similares) y solventes convenienles (por ejemplo, dioxano, elanol, y similares). La reacción se realiza (horno de mícroondas) en el intervalo de temperatura de aproximadamente 1 50°C a aproximadamente 200°C y toma hasta 20 minutos para terminar. Los compuestos de fórmula 6 se hacen reaccionar adicíonalmeníe para producir un compueslo de fórmula 7 en presencia de un catalizador conveniente (por ejemplo, N-Bromosuccinimida (NBS), y similares) y un agente de bromación convenieníe (por ejemplo, azobisisobuíironiírilo (AI B N ), y similares).
Los compueslos de fórmula I , en los cuales L1 es -OCH2 -, pueden prepararse procediendo como en el Esquema de reacción 2b siguíenle: Esquema de reacción 2b (8) en donde m, R6, R7, R8, R9, Z Z2 y Z3 son según lo definido para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos de fórmula I son preparados reaccionando un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en presencia de un solvenle convenieníe (por ejemplo, aceíoniírílo, o similares) y base convenieníe (por ejemplo, carbonaío de cesio, y similares). La reacción se realiza bajo nilrógeno y loma hasía 30 horas para terminar. La reacción se puede terminar opcionalmeníe por la saponificación con, por ejemplo, LiOH , y similares. Procesos Adicionales para Elaborar los Compuestos de la Invención Un compueslo de la invención puede prepararse como una sal de adición acida farmacéuíicamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesío con un ácido inorgánico u orgánico farmacéulicameníe aceplable. Alíernalivameníe, una sal de adición de base farmacéuíicamenle acepíable de un compuesto de la invención puede preparase haciendo reaccionar la forma acida libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuíicamenle aceplable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de inicio o inlermediarios. El ácido libre o formas de base libre de los compueslos de la invención pueden prepararse a parlir de la sal de adición de base correspondiente o sal de adición acida, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición acida se puede converlir a la base libre correspondienle íralando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compueslo de la invención en una forma de sal de adición de base puede converlirse al ácido libre correspondíeníe íralando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, ele ). Los compuesíos de la invención en forma sin oxidar pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención traíando con un agente de reducción (por ejemplo, sulfuro, dióxido de sulfuro, trifenilfosfinas, borohidruro de lilio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solveníe orgánico inerle adecuado (por ejemplo acelonilrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80°C. Derivados del profármaco de los compuestos de la invención pueden prepararse por méíodos conocidos por aquéllos experíos en la íécnica (por ejemplo, para deíalles adicionales ver Saulnier y colaboradores, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemisíry Lellers, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesío no-derivaíizado de la invención con un agenle carbamilación adecuado (por ejemplo, 1 , 1 - aciloxialquilcarbanocloridalo, carbonato para-nitrofenilo, o similares). Los derivados prolegidos de los compueslos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos experlos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su eliminación puede encontrarse en T. W.
Greene, "Protecting Groups in Organic Chemislry", 3a edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1 999. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse adecuadamenle, o formarse duranle el proceso de la invención, como solvafos (por ejemplo, hidralos). Los hidraíos de compuesíos de la présenle invención pueden prepararse adecuadamenle por recristalización de una mezcla del solvente acuoso/orgánico, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofuran o metanol. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diaslereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aún cuando la resolución de enantiómeros puede realizarse usando los derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, punios que ebullición, solubilidades, reaclividad, etc. ) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de estas desigualdades. Los diastereómeros pueden separarse por cromalografía, o preferiblemeníe, por íécnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en solubilidad. El enanliómero óplicameníe puro entonces es recuperado, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resulla en la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuesíos de su mezcla racémica se puede enconírar en Jean Jacques, Andre Collel, Samuel H . Wilen, "Enanliomers, Racemales and Resolulions", John Wiley And Sons, Inc. , 1 981 . En resumen, los compuesíos de fórmula I pueden hacerse por un proceso, que involucra: (a) donde el esquema de reacción 1 , 2, 3, 4 ó 5; y (b) opcionalmenle converíir un compuesfo de la invención en una sal farmacéuíicameníe acepíable; (c) opcionalmenle converlir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma que no sea sal; (d) opcionalmente convertir una forma sin oxidar de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma sin oxidar; (f) opcionalmente volver a disolver un isómero individual de un compuesto de la invención de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compueslo no-derivalizado de la invención en un derivado del profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmenle converlir un derivado del profármaco de un compuesto de la invención a su forma no-derivatizada. En la medida en que la producción de los materiales de inicio no se describe particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse análogamente a los métodos conocidos en la técnica o como se describen en los Ejemplos más adelaníe. Un experlo en la técnica apreciará que las transformaciones anleriores son solameníe represenlaíivas de los méíodos para la preparación de los compueslos de la présenle invención, y que otros métodos bien conocidos pueden utilizarse similarmente. Ejemplos La presente invención es ejemplificada adicionalmente, pero no limitada, por los siguientes intermediarios y ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención.
Etapa C NaOMe "" x Etapa A: La 4'-hidroxi-3'-metíl-acetofenona 1 (25 gramos, 166.4 mmoles) y bromoacetaío de melilo (25.5 gramos, 166.4 mmoles) se disuelven en MeCN (600 mililitros). Se agrega Cs2CO3 (1 1 7.8 gramos, 332.9 mmoles), y la mezcla se agita durante la noche a temperaíura ambienle. Después las sales insolubles se filíran y se lavan con MeCN, el solveníe se remueve, y el reslo se recupera en ElOAc, y se lava subsecuenlemenle con HCI 1 M (500 mililiíros, 3 veces) y H2O (550 mililiíros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra , y se concentra para proporcionar el 2 como un sólido blanco. Etapa B: El meíil-ésfer del ácido (4-acelil-2-metil-fenoxi)-acéíico 2 (33 gramos, 1 51 .3 mmoles), mCPBA al 77 por cienlo (54.9 gramos, 264.8 mmoles), y TsOH (2.9 gramos, 15.1 mmoles) en DCM (650 mililiíros), se calienlan bajo reflujo duranle 48 horas. Luego la mezcla de reacción se lava con Kl 1 M (500 mililitros, 2 veces) y NaHSO3 (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se conceníra para proporcionar el 3 como un jarabe casíaño. Etapa C : Una solución del melil-ésíer del ácido (4-aceloxi-2-mefíl-fenoxi)-acéíico 3 (25 gramos, 105.0 mmoles) en MeOH seco (400 mililitros) se combina con una solución 0.5M de NaOM en MeOH (210 mililitros, 1 05.0 mmoles), y se agita durante 1 hora a temperaíura ambienle. La solución se neulraliza con HCI 1 M , y se lava con H2O (500 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra, para proporcionar el 4 como un sólido castaño: H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 6.65-6.51 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). EM calculada para C?0H13O4 (M + H+) 1 97.1 , enconlrada 1 97.2.
Intermediario 6. Ésler eíilo del ácido 4-mercapto-2-melilo-fenoxi)-acéíico. Elapa A: Un malraz de fondo redondo de íres cuellos de 500 mi se carga con ácido clorosulfónico (25 mi , 373.9 mmol), se lava con nilrógeno y se enfría a 0°C. Bajo nilrógeno y agiíación vigorosa , el acéfalo de elilo (2-metilfenoxi) 1 (40 g , 206.2 mmol) se agrega gota a gota. La mezcla se agita por 90 minutos a 0°C, entonces vertida en hielo-agua (200 mi). Después de que la mezcla se agita por 45 minutos adicionales a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtra, se lava con hielo-agua y se seca in vacuo para producir 5 como un sólido blanco.
Etapa B: éster de etilo del ácido (4-clorosulfonil-2-meíil-fenoxi)-acético 5 (25 g, 85.4 mmol) y estaño (50.8 g , 427 mmol) se suspenden en EíOH y se enfrían a 0°C. Después, una solución de 4 N HCI en dioxano (107 mi, 427 mmol) se agrega goía a goía, la mezcla resullaníe se calienla a reflujo por 3 horas. Enlonces la mezcla se concenlra in vacuo, el reslo íomado en cloroformo y filtrado. El filtrado se concenlra in vacuo a un aceile amarillo, que es purificado por cromatografía (sílice, gradiente Hex/EtOAc) para producir 6 como aceile incoloro: 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.14 (m, 1 H), 7.07-7.1 0 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.25 (q , J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1 .29 (l, J = 7.1 Hz, 3H). EM calculado para Cn H14O3S (M + H+) 227.1 , encontrado 227.4.
Intermediario 8. Éster metílico del ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acélico. Elapa A: ácido (3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético (20 g, 107 mmol) 7 se disuelve en MeOH (250 mi) que coníiene canlidades caíalííicas de H2SO4 conc. (2.5 mi). La solución se calienla a reflujo duranle la noche. Se evapora el solvente, el resto se disuelve en DCM y se lava con H2O (3x200 mi). Se seca (MgSO4), se filtra y se concentra la capa orgánica para producir 8 como un sólido amarillo claro: 1 H-RMN (400MHz, CD3OD) d = 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1 H), 6.84 (d , J = 8.3 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). EM calculado para C9H10CIO3 (M+H+) 201 .0, enconírado 201 .2.
NwDM» Etapa C 11 Intermediario 1 1 . Éster metílico del ácido (3-cloro-4-mercaplo-fenil)-acélico. Elapa A: ésler metílico del ácido 3-(cloro-4-hidroxi-fenil)-acético 8 (4, 1 g , 21 .4 mmol), liocarbamoilocloruro de dimelilo (3.2 g, 25.6 mmol), El3N (5.9 mi, 42.8 mmol) y DMAP (261 mg, 2.14 mmol) se disuelven en dioxano seco (30 mi) y se calienla a reflujo por 16 horas bajo nilrógeno.
La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se lava con H2O (3x50 mi). Se seca (MgSO4), se filtra y se concentra la capa orgánica para producir 9 como un aceite incoloro. Etapa B: éster metílico del ácido (3-cloro-4-dimetilliocarbamoilox¡-fenil)-acéíico 9 (5.2 g, 1 8.1 mmol) se íransfiere a un malraz de fondo redondo de íres cuellos de 250 mi equipado con un termómetro. Se agrega telradecano (45 mi) y la mezcla se calienta a reflujo (250°C) durante la noche. Después de enfriar a lemperalura ambienle, se decanía el solvente, el aceite restante se lava varías veces con hexanos y es purificado por cromatografía (sílice, gradiente Hex/EtOAc) para producir 10 como un aceite marrón. Etapa C: Éster melílico del ácido (3-cloro-4-dimeíilcarbamoilsulfanil-fenil)-acéíico 1 0 (3.1 g, 10.8 mmol) se disuelve en 0.5 M NaOMe en MeOH . La mezcla se calienla a reflujo por 4 horas, enlonces acidificada con 1 M HCI. Se evapora el solvente orgánico, el resto se extrae en ElOAc (50 mi) y se lava con H2O (2x50 mi). Se seca (MgSO4), se filtra, se concentra y se purifica la capa orgánica (sílice, gradienle hexanos/ElOAc) para producir 1 1 como un aceile amarillo pálido: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1 H) 3.87 (s, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). EM calculado para C9H10CIO2S (M+H+) 217.0, enconlrado 217.3.
Intermediario 13. Ésler meíílico del ácido 4-(3,5-dibromo-benciloxi)-2-meíil-fenoxi]-acético. Ésíer meíílico del ácido (4-hidroxi-2-melil-fenoxi)-acéíico 4 (0.36 g, 1 .8 mmol) se disuelve en aceloniírilo seco (3 mi). El carbonaío de cesio ( 1 .31 g , 4 mmol) es agregado, seguido por bromuro de 3,5-dibromobencilo 12 (0.78 g , 2.37 mmol). La mezcla se agila bajo nilrógeno por 1 8 horas. Se fillra la suspensión roja resultante, los sólidos se lavan con más acetoniírilo, y la solución roja clara resultante se concentra hasta ser aceite. La cromalografía de gel de sílice (1 0% a 25% aceíaío elilo en hexanos) rindió 1 3 como un aceile que solidifica lentamente a una masa cristalina grisácea. 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.58 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.64 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). EM calculado para C1 7H1 7Br2O4 (M + H+) 442.95, encontrado 442.9.
Intermediario 15. Éster metílico del ácido 4-(5-bromo-4'-metoxi-bifenil-3-ilomeloxi)-2-melil-fenoxi]-acético. Ésíer meíílico del ácido 4-(3,5-Dibromo-benciloxi)-2-metil-fenox¡]-acéíico (1 .26 g, 2.8 mmol) 1 3 se disuelve en dioxano (2 mi). Ácido 4-meloxifenilborónico 14 (0.45 g , 3 mmol) es agregado, seguido por agua (0.2 mi), elanol (0.2 mi), carbonalo de potasio (0.48 g , 3.5 mmol), y lelrakis(lrifenilfosfino)paladio (0.2 g, 0.17 mmol). La mezcla se agila bajo niírógeno y se somele a microondas ( 170°C por 6 minuíos). Se filíra la suspensión anaranjada resulíaníe, los sólidos se lavan con más dioxano, y se purifica la solución resullanle usando HPLC de fase inversa (C1 8 columna, 50% hasía 1 00% gradienle ACN/agua con 0.05% TFA) para rendir 1 5 como un aceile. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) (rotómeros presentes) d = 7.61 -7.46 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 6.9-6.6 (m, 3H), 5.06, 4.98, y 4.90 (3 s, tolal para 2H), 4.56 (s, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). EM calculado para C24H24BrO5 (M+H+) 471 .08, enconírado 471 .3.
Intermediario 17. Éster metílico del ácido [4-(5-bromo-4'-írifluoromelil-bifenil-3-ilomeloxi)-2-melil-fenoxi]-acéíico. Un procedimienlo sinlélico similar usado para 1 5 se utiliza para preparar 17 como un sólido. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.71 -7.65 (m, 5H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.72 (dd , J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 5.03 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)5 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). EM calculado para C23H 19BrF3O4 (M+H+) 509.06, encontrado 509.0. 12 18 Intermediario 18. Ésler etílico del ácido [4-(3,5-dibromo-bencilsulfanil)-2-melil-fenoxi]-acélico. Ésler etílico del ácido 4-mercapto-2-metil-fenoxi)-acético 6 (0.23 g , 1 .02 mmol) se disuelve en acetonitrilo seco (3 mi). Carbonato de cesio (0.47 g , 1 .44 mmol) es agregado, seguido por bromuro 3,5-dibromobencilo 12 (0.38 g , 1 .16 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nilrógeno por 18 horas. La suspensión roja resullante se vierte sobre 1 N HCI acuoso (20 mi). La exíracción con dicloromelano, secando sobre MgSO4 y conceníración in vacuo produjo un aceile. La cromalografía de gel de sílice (5% al 25% acetato de etilo en hexanos) rindió 18 como un aceite. 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.51 (s, 1 H), 7.23 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H)5 3.85 (s, 2H)5 2.25 (s, 3H)5 1 .29 (t, J = 6.8 Hz, 3H). EM calculado para C18H18Br2O3S (M+H+) 472.9, enconírado 472.9. 12 Intermediario 19. Ésler melílico del ácido [3-cloro-4-(3,5-dibromo-benciloxi)-fenil]-acético. Un procedimiento similar usado para sintetizar el intermed iario 1 8 se utiliza para 1 9. 1 H- RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.63 (s, 1 H), 7.55 (s, 2H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd , J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.86 (d , J =8.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). EM calculado para C16H14Br2CIO3 (M+H + ) 446.9, encontrado 446.9. 11 12 20 Intermediario 20. Éster metílico del ácido [3-cloro-4-(3,5-dibromo-bencilsulfanil)-fenil]-acético. Un procedimiento similar usado para sintetizar el intermediario 1 8 se utiliza para 20. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.54 (s, 1 H), 7.35 (m, 3H), 7.16 (d , J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1 .2 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). EM calculado para C16H14Br2CIO3 (M+H+) 462.9, encontrado 462.8.
Ejemplo A1 . Ácido [4-(3,5-Bis(4-trifluoromelilfenil)-benciloxi)-2-melil-fenoxij-acéíico.
Elapa A: Ésler metílico del ácido [4-(3,5-dibromo-benciloxi)-2-metil-fenoxij-acético 13 (0.0375 g, 0.088 mmol) se disuelve en díoxano ( 1 mi). Ácido 4-trifluorometil-fenilborónico (0.0514 g , 0.27 mmol) es agregado, seguido por agua (0.01 mi), etanol (0.01 mi), carbonato de potasio (0.0557 g, 0.4 mmol), y tetrakis-(trifenilfosfino)paladio (0.1 17 g, 0.01 mmol). La mezcla se agita bajo nitrógeno y se somele a microondas (1 70°C por 1 0 minulos). Se filtra la suspensión anaranjada resultanle, los sólidos se lavan con más dioxano, y la solución resullanle es concenlrada y purificada por cromaíografía de gel de sílice ( 1 0% al 25% acéfalo elilo en hexanos) para rendir éster metílico del ácido [4-(3,5-bis(4-trifluorometilfen¡l)-benciloxi)-2-metil-fenox¡]-acético como un aceite. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.77-7.64 (m, 8H), 7.52 (s, 2H), 7.34 (s. 1 H), 6.88 (d , J = 2.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.68 (d , J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) d = -62.4. Etapa B: El ésíer melílico del ácido [4-(3,5-bis(4-írifluoromelilfenil)-benciloxi)-2-melil-fenoxi]-acélico crudo de la Elapa A anlerior se disuelve en dioxano (2 mi). Monohidrato sólido de hidróxido de litio (1 8 mg, 0.44 mmol, exceso) es agregado, seguido por agua (0.2 mi). Después de 1 hora, la mezcla se concentra a estado seco. La purificación por HPLC de fase inversa produce el ácido [4-(3,5-bis(4-trifluorometilfenil)-benciloxi)-2-metil-fenoxi]-acético A1 como un sólido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.67 (m, 9H), 7.61 (s, 2H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.72 (dd , J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.64 (d , J = 9.2 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2H ), 4.58 (s, 2H ), 2.22 (s, 3H ). 1 9F-RMN (376 MHz, CDCI3) d = -62.4. ningún EM pudo obtenerse. Ejemplo A2. Ácido [4-(4-Metoxi-4"-lrifluoromeloxi- [1 ,1',3',1"]lerfenil-5'-ilmeloxi)-2-meíil-fenoxi]-acélico. 5-bromo-3-(4-eloxi-3-melil-fenoximelil)-4'-meloxi-bifenílo 15 (50 mg, 0.11 mmol) y ácido 4-trifluoromeíoxifeniloborónico (30 mg, 0.15 mmol, 1.3 equivalenles), se disuelven en dioxano (0.5 mi). Carbonalo de polasio (38 mgs, 0.27 mmol), agua (0.05 mi) y elanol (0.05 mi) son agregados, seguido por letrakis (trifenilfosfino)paladio (15.6 mg, 0.13 mmol). La mezcla se agita bajo nitrógeno y se somele a microondas (170°C por 10 min). Enfriamienío, adición de 0.25 mi de solución de hidróxido de litio 1N acuoso, y agitación por 3 horas a íemperaíura ambienle, seguido por purificación de fase inversa produjo el ácido [4-(4-metoxi-4"-trifluorometoxi-[1,1',3',1"]terfenil-5'-ilmetoxi)-2-metil-fenoxij-acético A2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.50 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, CDCI3) d = -57.8. EM calculado para C30H26F3O6 (M + H+) 539.17, enconlrado 539.0.
Ejemplo A3. ácido [2-melil-4-(4"-lrifluoromeloxi-4-trifluorometilo-[1 , 1 ',3', 1 "]lerfenil-5'-ilmeloxi)-fenoxi]-acéíico. Ésler melílíco del ácido 4-(5-bromo-4'-lrifluoromelil-bifenil-3-ilmetoxi)-2-metil-fenoxi]-acético 17 (25 mg, 0.05 mmol) y ácido 4-írifluoromeloxifenilborónico (1 5 mg , 0.07 mmol) se disuelven en dioxano (0.5 mi). Carbonalo de poíasio (15 mg , 0.1 1 mmol), agua (0.05 mi) y elanol (0.05 mi) son agregados, seguido por letrakis (trifenilfosfino)paladio (10 mg, 0.009 mmol). La mezcla se agita bajo nitrógeno y se somete a microondas (1 70°C por 1 0 minutos). Enfriamiento, adición de 0.25 mi de solución del hidróxido de litio 1 N acuoso, y agitación por 3 horas a lemperaíura ambienle, seguido por la purificación de fase inversa, produjo ácido [2-metil-4-(4"-trifluorometoxi-4-trifluoromelil-[1 , 1 ',3', 1 "]terfenil-5,-¡lmeloxi)-fenoxi]-acélico A3. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.61 (m, 5H), 7.52 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.58 (d , J = 8.8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). 19F-RMN (376 MHz, CDCI3)d= -57.8 (s, 3F), -62.4 (s, 3F). EM calculado para C30H22F6NaO5 (M+Na+) 599.1 , enconírado 598.8.
Repíliendo los procedimienlos descriíos en los ejemplos anleriores, usando los maleriales de inicio apropiados, los compueslos siguientes de fórmula I , según lo identificado en la Tabla 2, son obtenidos.
Tabla 1 HJCOJC^ .0. NSS. AI8N Etapa C Ejemplo B1 . Ácido {4-[4,6-bis-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilmeíoxi]-2-melil-fenoxi}-acéíico. Eíapa A: Se suspendió 4,6-dihidroxi-2-meíilpirimidina 21 (1.03 g, 8.1 mmol) en 2.5 mi de oxicloruro de fósforo (27.3 mmol). La mezcla se caleníó a 95°C duraníe 18 horas. En enfriamienlo, la mezcla se diluyó con dicloromeíano (1 00 mi) y se fillró. Eníonces se lavó con agua, bicarbonaío de sodio acuoso saíurado y salmuera, enlonces se conceníró para producir 4,6-dicloro-2-melilpirimidina 22 como un polvo de color blanco. (400 MHz, CDCI3) d = 7.45 (s, 1 H). 2.77 (s, 3H). EM calculado para C5H5CI2N2 (M+H+) 162.99, enconírado 163.2. Elapa B: Se disolvió 4,6-dicloro-2-melilpirimidina 22 (0.10 g, 0.6 mmol) en dioxano (1 mi). Se agregó ácido 4-metoxi-fenilborónico (0.32 g, 2.1 mmol), seguido por agua (0.01 mi), elanol (0.01 mi), carbonalo de potasio (0.40 g, 2.9 mmol), y tetrakistrifenil-fosfino)paladio (0.13 g , 0.1 1 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno y se sometió a microondas ( 17°C durante 5 minutos). La suspensión color anaranjada resultante se filtró, los sólidos se lavaron con más dioxano, y la solución resultante se concentró y purificó mediante cromaíografía en gel de sílice (5% a 25% de acéfalo de elilo en hexanos) para producir la 4,6-bis-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pirimidina 23 como un aceite. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.77 (s, 3H). EM calculado para C19H19N2O2 (M+H+) 306.1 5, encontrado 306.9. Etapa C: Se disolvió 4,6-bis-(4-metoxi-fenil)-2-melil-pirimidina 23 (0.21 g, 0.7 mmol) en 4 mi de tetracloruro de carbono. Se agregó N-bromo-succinimida (0.10 g, 0.56 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C con agitación. Se agregó 2,2'-azobisisobutironitrilo sólido (AI BN) (0.01 g, 0.06 mmol) y la mezcla se agitó a 75°C durante 24 horas. Se enfrió, diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se saíuró con NaHCO3 acuoso, y salmuera, seguido por secado sobre Na2SO4 sólido y se concenlró produciendo la 2-bromomeíil-4,6-bis-(4-meloxi-fenil)-pirimidina 24 como un aceile. Se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H) 5 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H). Etapa D: Se disolvió metiléster del ácido (4-hidroxi-2-melil-fenox¡)-acético 4 (0.13 g, 0.66 mmol) en aceloniírilo seco (3 mi). Se agregó carbonalo de cesio (0.40 g, 1.2 mmol), seguido por 32-bromomeíil-4,6-bis-(4-metoxi-fenil)-pirimidina 24 de la Etapa C anlerior. La mezcla se agiíó bajo nilrógeno en lemperatura ambiente durante 1 8 horas. Se filtró la suspensión resultante, se lavaron los sólidos con más acetonilrilo, y se conceníró la solución clara resullanle para producir el melilésler del ácido {4-[4,6-bis-(4-meloxi-fenil)-pirimidin-2-ilmeloxi]-2-meíil-fenoxi}-acéíico crudo 25 como un aceiíe. EM calculado para C29H29N2O6 (M+H+) 500.19, enconlrado 500.1 . Eíapa E: Se disolvió metiléster del ácido {4-[4,6-bis-(4-meloxi-fenil)-pirimidin-2-ilmeloxi]-2-meíil-fenoxi}-acélico 25 (0.14 g, 0.28 mmol) de la elapa D anlerior en dioxano (2 mi). Se agregó monohidrato hidróxido de litio sólido (80 mg, 2.0 mmol), seguido por agua (0.2 mi). Después de agilar a lemperaíura ambienle duranle 5 horas, se concentró la mezcla por sequedad . La purificación por HPLC de fase inversa produjo el ácido {4-[4,6-bis-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético B1 como un sólido. EM calculado para C28H27N2O6 (M + H+) 487.1 8, encontrado 487.2. Ejemplo B2. Ácido {4-[2,6-bis-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético.
Un procedimiento similar como por ejemplo B 1 se utiliza para la preparación del ejemplo B2, usando 2, 4-dicloro-6-metilpirimidina como el material de comienzo inicial en vez del intermediario 22. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). EM calculado para C28H27N2O6 (M+H+) 487.18, encontrado 487.2. Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de inicio apropiados, se oblienen los siguienles compueslos de fórmula I , como se idenlifica en la tabla 2. Tabla 2 Análisis Transcripcional El ensayo de transfección se utiliza para deíerminar la habilidad de los compuesfos de la invención de modular la acíividad íranscripcional del PPARs. Brevemenle, los veclores de expresión para las proleínas quiméricas que coníienen el dominio de enlace del ADN de la levadura GAL4 fusionada al dominio de unión al ligando (LBD) o de PPARd, PPARa o PPAR? se inlroducen vía la íransfección íransiloria en células de mam ífero, junio con un plásmido reporíero donde el gene de luciferasa está bajo el control de un sitio unión GAL4. Durante la exposición a un modulador PPAR, la acíividad íranscripcional de PPAR varía, y esío puede monilorearse por cambios en niveles de luciferasa. Si las células íransfecladas se exponen a un agonisía de PPAR, aumeníará la acíividad íranscripcional dependienle de PPAR y subirán los niveles de luciferasa. Las células del riñon embrionarias humanas 293T (8x106) se siembran en un malraz de 175 cm2 un d ía anles del inicio del experimenlo en 1 0% de FBS, 1 % de penicilina/eslrepíomicina/fungizoma, medio de DMEM. Las células son cosechadas lavándose con PBS (30 mi) y después disociando la íripsina utilizada (0.05%; 3 mi). La tripsina se inacíiva por la adición del medio de ensayo (DMEM, suero bovino felal de CA-dexlran (5%). Las células se hacen girar y se vuelven a suspenden a 170,000 células/ml. Una mezcla de íransfección del plásmido de expresión de GAL4-PPAR LBD (1 µg), plásmido reporíero de UAS-luciferasa ( 1 µg), Fugene (relación 3: 1 ; 6 µl) y medio sin suero (200 µ) se prepararon e incubaron duranle 15-40 minulos a temperatura ambiente. Las mezclas de transfección se agregaron a las células para dar 0.1 6 M células/ml, y las células (50 µl/pazo) entonces se colocan en placas, en 384 placas íraíadas con TC, de fondo sólido blanco. Las células se incuban adicionalmenfe a 37°C, 5.0% de CO2 Duraníe 5-7 horas. Una serie de 12-punlos de diluciones (3 diluciones seriales por vez) es preparada para cada compuesío de prueba en DMSO con una concenlración del compuesío de indicio de 10 µl. El compuesío de prueba (500 n i) se agregó a cada pozo de células en la placa de ensayo y las cél ulas se incubaron a 37°C, 5,0% de CO2 d uraníe 1 8-24 horas. Se agregó amoríiguador de ensayo de lisis/luciferasa de la célula, Bright-Glo ™ (25%; 25 µl; Promega), a cada una pozo. Después una incubación adicional duranle 5 minulos a temperatura ambiente, se mide la actividad de luciferasa. Los valores de luminiscencia crudos son normalizados dividiéndolos por el valor del control de DMSO presente en cada placa. Se analizan los datos normalizados y se ajustaron las curvas de dosis-respuesta usando programa de ajuste de gráficas de Prizm . CE50 se define como la concenlración en la cual el compuesío causa una respuesía que es inlermedia eníre los valores máximos y m ínimos. La eficacia relaliva (o eficacia por cíenlo) es calculada por la comparación de la respuesía causada por el compuesto con el valor máximo obtenido para un modulador de PPAR de referencia. Los compuestos de fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticameníe acepíable, exhibe propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descrilas en esla solicilud . Los compuesíos de la invención lienen preferiblemente un CE50 para PPARd de menos de 1 µ M, preferiblemente menos de 500 nm, más preferiblemente menos de 1 00 nM. Los compuestos de la invención son por lo menos 1 00 veces selectivos para PPARd sobre PPAR?. Se entiende que los ejemplos y modalidades descrilas en la présenle son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en la luz de los mismos se sugerirán al experto en la técnica y serán incl uidos dentro del espíritu y lexto de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de pateníe iadas en la présenle se incorporan por este medio por referencia para todos los propósitos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compueslo de fórmula I: en donde: m es un número enlero seleccionado de 1, 2 y 3; Z1, Z2 y Z3 son miembros seleccionados independientemente de CH y N; L1 se selecciona de -XOX- y -XS(O)0-2X-; en donde X se selecciona independientemenle de un enlace y C?- alquileno; en donde cualquier alquileno de L1 se puede susíiíuir opcionalmeníe por 1 a 3 radicales seleccionados de halo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo susliíuido-C1-6alquilo y halo-susliluido-C1-6alcoxi; R6 y R7 se seleccionan independienlemenle de -R10 y -YR10; en donde Y es seleccionado de C1-6alquileno, C2-6alquenileno y C2-6alquinileno; y R10 se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3-8helerocicloalquilo, C6-?oarilo y C5-13heleroarilo; en donde cualquier arilo, heíeroarilo, cicloalquilo y helerocicloalquilo de R10 se susíiluye opcionalmenle con 1 a 3 radicales seleccionados independienlemente de halo, nitro, ciano, C?.6alquilo, C1-6alcoxi, hidroxi-C1-6alquilo, halo-sustituido-C1-6alquilo, halo-sustíluido-C?.ßalcoxi, -XS(O)o-2XR11, -XS(O)0-2XR12, -XNR11R11, -XNR11XR12 y -XOXR1 2; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo; y R12 se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3-8heterocicloalquilo, C6-?oarilo y C5- 10heíeroarilo; en donde cualquier arilo, heleroarilo, cicloalquilo y helerocicloalquilo de R1 2 se suslituye opcionalmeníe con 1 a 3 radicales seleccionados independienlemeníe de halo, niíro, ciano, d-6alqu¡lo, C?-6alcoxi, halo-susíiíuido-C1 -6alquilo y halo-susliluido-C1 -6alcoxi; R8 se selecciona de halo, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, hidroxi-d. 6alquilo, halo-susíiluido-C1 -6alquilo, halo-susliluido-C1 -6alcoxi, C6-10arilo, C5-1ohelerarilo, C3-?2cicloalquilo y C3-8heíerocicloalquilo; en donde cualquier arilo, heíeroarilo, cicloalquilo y helerocicloalq uilo de R8 se suslituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C1 -6alquilo, C1 -6alcox¡, hidroxi-C1 -6alquilo, halo-sustitu¡do-C?-6alquilo y halo-sustituido-CLßalcoxi; R9 se selecciona de -XOXC(O)OR1 1 y -XC(O)OR1 1 ; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; y R1 1 se selecciona de hidrógeno y C -6alquilo; y las sales, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compueslo de la reivindicación 1 , en donde: m es un número enlero seleccionado de 1 a 3; Z1 , Z2 y Z3 son miembros seleccionados independientemente de CH y N ; L1 se selecciona de -XOX- y -XSX-; en donde X se selecciona independientemenle de un enlace y C1 -4alquileno; R6 y R7 se seleccionan independ ieníemeníe de -R1 0 y -YR1 0; en donde Y es uno seleccionado de CLealquileno y C2.6alquenileno; y R10 se selecciona de C6-?oarilo y C5-?3heleroarilo; en donde cualquier arilo o heíeroarilo de R10 es susíituido opcionalmenle con 1 a 3 radicales independienlemente seleccionados de halo, ciano, C1 -6alquilo, C1 -6alcoxi, hidroxi-C1 -6alquilo, halo-sustiíuido-C?-6alquilo, halo-susíiíuido-C1 -6alcox¡, -XS(O)0-2CR1 1 ; -XNR 1 R1 1 y -XOXR12; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alquilo; y R12 es C6-?oarilo; R8 es C1 -6alquilo; y R9 es XOXC(O)OR1 1 ; en donde X es un enlace o C1 -4alquileno; y R1 1 se selecciona de hidrógeno y C1 -6alq uilo.
3. El compueslo de la reivindicación 2 de fórmula la: la en la cual: Z1 , Z2 y Z3 son miembros seleccionados independienlemente de CH y N; L1 se selecciona de -CH2O-, -OCH2- y -SCH2-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -R10 y -YR10; en donde Y es propenileno; y R10 se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirimidinilo, dibenzo-furan-2-ilo, furanílo, benzo[b]tiofeno, tienilo y quinolinilo; en donde cualquier arilo o heteroarílo de R10 se sustiluye opcionalmeníe con 1 a 3 radicales seleccionados independieníemeníe de halo, ciano, mefilo, hidroximetilo, metíl-sulfanilo, meíoxi , Irifluoromelilo, trifluoromeloxi, fenoxi, eíil-sulfonilo y dímelilamino.
4. El compueslo de la reivindicación 3 de fórmula Ib: en donde R6 se selecciona de -R10 y -YR10; en donde Y es propenileno; y R10 se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, piridinilo, pirimidinilo, dibenzo-furan-2-ilo, furanilo, benzo[b]tiofeno, tienilo y quinolínilo; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R10 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independienlemenle de halo, ciano, melilo, hídroxi-metílo, metil-sulfanilo, meloxi, írifluoromeíilo, írifluoromeloxi, fenoxi, eíil-sulfonilo y dimeíilamino; y R13 se selecciona de meloxi, írifluorometilo y trifluorometoxi.
5. Un método para tratar una enfermedad o traslorno en un animal en el cual la modulación de la acíividad de PPARd puede prevenir, inhibir o mejorar la pafología y/o sínlomaíología de la enfermedad , lal méíodo comprende adminislrar al animal una canlidad lerapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .
6. El méfodo de la reivindicación 5, en donde la enfermedad o íraslorno se selecciona del íralamienlo de profilaxis, dislipidemía, hiperlipidemia, hipercolesíeremia, aíerosclerosis, aferogénesis, hiperírígliceridemia, paro cardíaco, infarío del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad , caquexia, inflamación, artritis, cáncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, traslornos oftálmicos, enfermedad del inteslino irritable, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes íipo 1 , diabeles íipo-2 y Síndrome X.
7. El mélodo de la reivindicación 5, en donde la enfermedad o íraslorno se selecciona del síndrome de desgasle por VI H , enfermedad crílica lerminal larga, para incremenlar la masa muscular y/o fuerza muscular, incremeníar la masa corporal magra, para maníener la fuerza y función muscular en los ancianos, mejorar la resislencia muscular y función muscular, y debilidad en los ancianos.
8. El uso de un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamenlo para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de PPARd contribuye a la paíología y/o siníomaíología de la enfermedad .
9. Una composición farmacéulica que comprende una canlidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de la reivindicación 1 a 4 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Una combinación farmacéutica, especialmenle una composición farmacéuíica, que comprende: 1 ) un compueslo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéulicamente aceptable de las mismas; y 2) por lo menos un ingrediente activo seleccionado de: a) agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina y mimélicos; secreíagogos de insulina lales como sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receplor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sintetizador de insulina tal como inhibidores proteína tirosinfosfaíasa-IB (PTP-1 B) lales como inhibidores PTP-1 12; GSK3 (glucógeno sinlasa quinasa-3) tales como SB-51 7955, SB-41 95052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; Ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores co-transportadores de glucosa dependientes de sodio lales como T-1 095; inhibidores de fosforilasa A de glicógeno lales como BAY R3401 ; biguanidas tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón), análogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y miméticos de GLP-1 ; Inhibidores de DPPIV (dipeptidilpeplidasa IV) lales como DPP728, LAF237 vildagliplina, MK-0431 , saxagliptina, GSK23A; una trituradora AGE; un derivado de tiazolidona (glilazona) lal como piogliíazona, rosiglilazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-melil-2-(4-lrifluoromelil-fenil)-oxazol-4-¡lmeíoxi]-bencensulfonil}- 2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, un agonisla PPAR? lipo sin gliíazona por ejemplo G I-262570; b) ageníes hipolipidémicos lales como inhibidores de reduclasa de 3-hidroxi-3-melíl-glularil-coenzima A (HMG-CoA), por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina , pravastalina, cerívaslalina, mevasíalina, veloslaíina, fluvasíalina , dalvaslalina, alorvaslalina, rosuvasíatina y rivaslatina; inhibidores de escualeno sinlasa; Lígandos de FXR (receplor farnesoid X) y de LXR (recepíor de h ígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o agente regulador del apetito tal como anlagonislas del recepíor de fenlermina, lepíina, bromocriplina, dexamfelamina, anfeíamina, fenfluramina, dexfenfiuramina, sibulramina, orlíslaí, dexfenfiuramina, mazindol, fenlermina, fendimelrazina, dietilpropion, fluoxetina, bupropion, lopiramaío, dietilpropion, benzfetamina, fenílpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina o canabinoide; d) agenles anlihipertensívos, por ejemplo, diuréticos del bucle íales como ácido elacrínico, furosemida y forsemida; diuréíicos fales como derivados de íiazída, cloriíiazida, hidrocloroliazida, amilorida; inhibidores de la enzima converlidora de angioíensina (AS) lales como benazepril, caplopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipríl, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores en la bomba NaK-ATPasa en la membrana tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP) por ejemplo, tiorfano, teríeo-liorfano, SQ29072; Inhibidores de ECE por ejemplo SLV306; Inhibidores de ACE/NEP lales como omapalrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina I I íales como candesarlan, eprosarían, irbesarlan, losarían, lelmisarlan y valsarían, en paríicular valsarían; inhibidores de renina por ejemplo alisquireno, lerlaquireno, diíequireno, RO 66-1 1 32, RO-66-1 168; bloqueadores del receplor ß-adrenérgico lales como acebutolol, atenolol , betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina , nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa; e) un compuesto que aumenta el HDL; f) modulador de la absorción de colesterol lal como Zeíía® y KT6-971 ; g) análogos y miméticos de Apo-A1 ; h) inhibidores de trombina íales como Ximelagalran; i) inhibidores de aldoslerona tales como anastrazolo, fadrazola, eplerenona; j) inhibidores de agregación de plaqueta tales como aspirina, bisulfato de clopídogrel; k) estrógeno, leslosíerona, un modulador del receplor de eslrógeno selectivo, un modulador del receptor andrógeno selectivo; I) un agente quimioterapéutico tal como inhibidores de aromatasa por ejemplo femara, anli-eslrógenos, inhibidores de íopoisomerasa I, inhibidores de lopoisomerasa I I , agenles aclivos de microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos y aníineoplásíicos, compuesíos de plalina, compueslos que disminuyen la aclividad de la proteína quinasa tal como un inhibidor de la tirosina quinasa del receplor de PDGF preferiblemenle Imatinib o 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1 -il)-5-trifluorometi l-fenil]-3-(4-piridi n-3-il-pirirnid in-2-ilamino)- benzamida; y m) un ageníe que iníeracíúa con un receptor 5-HT3 y/o un agente que inleraclúa con el receplor 5-HT4 lal como tegaserod , maleato de hidrógeno de tegaserod, cisaprida, cilansetron; o, en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y opcionalmente un porlador farmacéulicamenle acepíable. 1 1 . Una composición farmacéulica de acuerdo a la reivindicación 9 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 0, para el íratamiento o prevención de la dislipidemia, hiperlípidemia, hipercolesteremia, aíerosclerosis, hiperlrigliceridemia, paro cardíaco, infarío del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hiperíensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trasíornos de la piel, enfermedades respiraíorias, íraslornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del inleslino, IBDs (enfermedad del iníeslino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resisíencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabeíes lipo 1 y tipo 2, Metabolismo Deleriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deíeriorada a la Glucosa (IGT), Glucosa Deleriorada en Ayuno (I FG), y Síndrome X. 12. Un compueslo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 0 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , para el uso como un medicamento. 13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 0 o una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 1 , para la fabricación de un medicamento para el tralamienío o prevención de la dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesleremia, aferosclerosis, hipertrigliceridemia, paro card íaco, infarlo del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hiperíensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trasíornos de la piel, enfermedades respiratorias, írasíornos ofíálmicos, enfermedades inflamaíorias del inleslino, I BDs (enfermedad del intestino irritable), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, condiciones en las cuales se involucran tolerancia Deteriorada a la Glucosa, resistencia a la hiperglicemia e insulina, por ejemplo diabeles tipo 1 y tipo 2, Melabolismo Deleriorado por Glucosa (IGM), Tolerancia Deleriorada a la Glucosa (IGT), Glucosa Deteriorada en Ayuno (IFG), y Síndrome X.
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