BR112016028616B1 - Compostos químicos, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos para inibir vírus da hepatite c, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. o proporciona uma classe de compostos que inibem o vírus da hepatite c (vhc), e estereoisómeros, tautómeros, isómeros isotópicos, hidratos, pró-fármacos esterificado ou amidado, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas e utilizações dos mesmos, e misturas de um ou mais componentes da composição no fabrico de um medicamento para inibir a aplicação de hcv, os compostos podem ser eficazes para inibir a hcv-ns5a, os pode ser usado para a preparação de a prevenção e/ou tratamento de hcv-ns5a de doenças infecciosas.

Description

DESCRIÇÃO TÉCNICA ANTERIOR
[001] A presente invenção se refere a compostos para inibir vírus da hepatite C, composições farmacêuticas e usos dos mesmos.
[002] O vírus da hepatite C (HCV) é o principal agente patogênico que causa hepatite não-A e não-B. A infecção por HCV pode resultar em doenças hepáticas crônicas, como cirrose hepática e carcinoma hepático. Uma vez que se estima que 3 a 5% da população mundial tenha sido infectada pelo HCV, a infecção por HCV é considerada um problema de saúde humana urgente (Referência: Lavanchy et al, J. Viral Hepatitis, 1999, 6, 35-47; Alter et al, J. Hepatology 1999, 31, 88 91; Alberti et al, J. Hepatology 1999, 31, 17-24).
[003] O HCV é um vírus de RNA de cadeia única da família Flaviviridae. É constituído por uma proteína de nucleocapsídeo (C), proteínas de envelope (E1 e E2) e algumas proteínas não estruturais (NS1, NS2, NS3, NS4a, NS5a e NS5b). Uma série de enzimas e domínios proteicos do vírus podem ser alvo de novos medicamentos. NS5a do HCV está entre o alvo mais recente e mais promissor. NS5A consiste estruturalmente em 3 fragmentos característicos independentes e as funções desses fragmentos ainda estão sob investigação. Atualmente, pesquisas sobre o uso de inúmeros inibidores da NS5A têm sido realizado pelas empresas farmacêuticas de forma rápida e extensiva.
[004] Foi encontrado um grupo de compostos químicos que conseguem de forma eficaz inibir a replicação do HCV RNA, ao ter como alvo o NS5A. Estudos bioquímicos indicam que, a molécula de inibidor NS5A pode estar diretamente ligada ao polipeptídeo NS5A. Isso foi provado pela mutação da droga resistente no fragmento I da cadeia de polipeptídeo do NS5A.
[005] A proteína NS5A é uma proteína multifuncional na forma de grupos expostos de fosforilação (p56) e hiperfosforilação (p58). NS5A fosforilação está envolvida em muitos aspectos da regulação da replicação do HCV. Embora o mecanismo exato de inibição destes compostos ainda não seja claro, é confirmado que os ditos compostos podem inibir a hiperfosforilação de NS5A. Inibidores de NS5A quebram a hiperfosforilação, sem afetar a fosforilação fundamental na região do terminal C da NS5A. A atividade desses inibidores é independente dos fragmentos característicos II e III de NS5A e totalmente diferente daqueles de inibidores que bloqueiam as quinases hiperforiladas de NS5A; sua atividade é consistente com a dos inibidores NS5A, cujo sítio de ligação é a região do terminal N.
[006] Além disso, os inibidores de NS5A podem promover a acumulação de poliproteínas intermediárias, sugerindo que a ligação desses inibidores com NS5A possui prioridade frente ao complexo de poliproteínas. As experiências demonstraram que os inibidores de NS5A de fato alteraram a localização subcelular, o modo de separação e o resultado do fracionamento bioquímico das proteínas NS5A. Inibidores de NS5A podem influenciar a expressão e regulação de HCV em muitos aspectos. Essas constatações ajudam a explicar a eficácia especial de tais inibidores do complexo de replicação do HCV. Desde o ano 2000, muitos institutos de pesquisa e farmacêuticos europeus e americanos desenvolveram amplamente e completamente uma variedade de inibidores de micromoléculas de NS5A de HCV, mas até agora, nenhum desses inibidores de NS5A foram aprovados para serem comercializados. Todos os inibidores de NS5A atualmente em estágio clínico sofrem de uma variedade de deficiências, como efeitos colaterais de graus diferentes, portanto, é necessário desenvolver ainda um novo inibidor de NS5A de melhor efeito terapêutico e menores efeitos colaterais.
Sumario da Invenção
[007] Esta invenção, visando resolver os problemas técnicos existentes e de superar o defeito da falta de medicamentos eficazes de inibidores do HCV, propõe compostos, composições farmacêuticas completamente diferentes das existentes e usos dos mesmos. Capazes de inibir eficazmente a NS5A de HCV, os compostos da presente invenção são usados para preparar medicamentos farmacêuticos para a prevenção e/ou tratamento da infecção por HCV- NS5A e mostrar uma boa perspectiva para o desenvolvimento do mercado.
[008] Os presentes inventores projetaram e sintetizaram, através de extensiva P & D, uma classe de compostos químicos que, os novos inibidores da proteína de HCV-NS5A podem ser utilizados eficazmente para inibir a proteína NS5A de HCV e o tratar infecções de HCV.Tais compostos oferecem mais e melhores opções em uma otimização adicional e uso clínico de compostos policíclicos de polipéptidos de cadeia linear para inibição efetiva do HCV através da introdução de uma variedade de estruturas baseadas em polipéptidos de cadeia linear e otimização estrutural dos compostos policíclicos de polipéptidos de cadeia linear para atividades biológicas aprimoradas de compostos heterocíclicos polipéptidos de cadeia linear na inibição de HCV NS5A.
[009] A presente invenção relata compostos como representados pela fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente,
Figure img0001
[0010] nos quais, n = 1, 2 ou 3; m = 1, 2 ou 3;
[0011] "—" é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0012] quando "—" é uma ligação simples, D e D1 são, cada um independentemente, oxigênio, enxofre,
Figure img0002
Figure img0003
sendo que, Ra é hidrogênio, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, C6-C20 arila, C2-C20 arila heterocíclica, C1-C20 alcóxi carbonila, C6-C20 arilóxicarbonila, C2-C20 óxil-carbonila heterocíclica, C1-C20 alquilaminocarbonila, C1-C20 cicloalquil-óxi-carbonila, C1-C20 alquil sulfonila, C3-C20 cicloalquil sulfonila, C1-C20 alquila aminossulfonila, C2-C20 aminossulfamoíla heterocíclica ou C6-C20 aril aminossulfonila; Rb e Rc são, cada um independentemente, hidrogênio, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, grupo C2-C20 heterocíclico, C6-C20 arila, C1-C20 alcóxi, C1C20 alquil sulfeto, C1-C20 alcóxi carbonila, C6-C20 arilóxi, C6-C20 arilóxi heterocíclico, C6-C20 arilóxi fundido, C6-C20 cicloepóxi fundido, C6-C20 arilóxicarbonila, C2-C20 óxicarbonila heterocíclica, C2-C20 arila heterocíclica, C1-C20 alquilamino, C2-C20 amino heterocíclica, C6-C20 arilamino, C1-C20 alquilaminocarbonila, C1-C20 alquilcarbonilamino, C1C20 alquil sulfonilamino, C2-C20 sulfonilamino heterocíclico, C6-C20 aril sulfonil amido, C1-C20 alquilaminossulfonamido; ou Rb e Rc podem estar ligados para formar C2-C20 cicloalquenila, C2-C20 cicloalquenila ou C2-C20 cicloepóxi;
[0013] Quando "—" é uma ligação dupla, D e D1 são, cada um independentemente, N, CH ou C(Rb); sendo que, a definição de Rb tem a mesma definição que a do Rb no definido D e D1 quando " " é uma ligação simples;
[0014] Ar, Ar1, Ar2 e Ar3 são, cada um independentemente, é C6 C20 arila, C2-C20 arila heterocíclica, C8-C20 arila fundida, C6-C20 arila heterocíclica fundida;arilóxiarilóxi; ou, entre o Ar e Ar1 e ou Ar1 e Ar2, podem ser ligadas como mostrado pelas entre as duas linhas tracejadas formar C10-C20 alquil arila fundida ou C8-C20 arila fundida; se Ar1 ou Ar2 não se fizerem presentes, os grupos em ambos os lados ausentes de Ar1 ou Ar2 são ligados diretamente; Ar3 é de C6-C20 arila, C2-C20 arila heterocíclica, grupo C8-C20 arila fundida;
[0015] E e G são, cada um independentemente, nitrogênio, CH ou C(Rb); sendo que, Rb tem a mesma definição que a do Rb no definido D e D1 quando "—" é uma ligação simples;
[0016] K e K1 são, cada um independentemente, C6-C20 arila, C2 C20 arila heterocíclica, C8-C20 arila fundida ou C4-C20 arila heterocíclica fundida, no qual incluindo os seguintes grupos arila heterocíclica ou não-arila fundida contendo 2 a 4 anéis fundidos;
[0017] L e L1 são, cada um independentemente, oxigênio, enxofre,
Figure img0004
L1 não se fazem presentes; em que, Ra apresenta a mesma definição de Ra no definido D e D1 quando "—" representa uma ligação simples;
[0018] Q e Q1 são, cada um independentemente, é C1-C20 alquila, C1-C20 alcóxi, C3-C20 cicloalquila, C1-C20 alquilamino, C3-C20 cicloalquilamino, C6-C20 arila, C3-C20 arila fundida, C3-C20 arila heterocíclica ou quando L e/ou L1 não se fizerem presentes, respectivamente, Q e Q1 ligados por L e L1, respectivamente, não se fizerem tampouco presentes;
[0019] W e W1 são, cada um independentemente, carbonila, tiocarbonila, C1-C20 alquila, C6-C20 arila ou um grupo C2-C20 arila heterocíclica ;
[0020] W2 e W3 são, cada um independentemente, carbonila, tiocarbonila, sulfonila, C1-C20 alquila, grupo C2-C20 heterocíclico, C6-C20 arila, grupo C2-C20 arila heterocíclica;
[0021] Y e Y1 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1 C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, C6-C20 arila, C1-C20 alquilcarbonila, C6C20 arilcarbonila, C1-C20 alcóxi carbonila, C3-C20 cicloalquil-óxi- carbonila, C1-C20 alquilaminocarbonila, C6-C20 arilóxicarbonila, C3-C20 arilóxicarbonila heterocíclica, C6-C20 arilaminocarbonilila, C1-C20 alquil sulfonila, C3-C20 cicloalquil sulfonila, C6-C20 aril sulfonila, C1-C20 alcóxissulfonila, C3-C20 cicloalquil-óxi-sulfonila ou C6-C20 arilóxissulfonila;
[0022] Z e Z1 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, C1-C20 alcóxi, C3-C20 cicloalcóxi, C1-C20 alquilamino, C3-C20 cicloalquilamino, C2-C20 grupo heterocíclico, C2-C20 amino heterocíclico, C6-C20 arila, C6-C20 arilóxi, C6-C20 arilamino, C3-C20 arilóxi heterocíclico, C3-C20 arilamino heterocíclico, C1-C20 alquil sulfonilamino, C3-C20 cicloalquil sulfonilamino, C6-C20 aril sulfonilamino, C1-C20 alcóxi sulfonilamino , C3C20 cicloalcóxi sulfonilamino, C6-C20 arilóxissulfonilamino, C1-C20 alquilamino sulfonilamino, C3-C20 cicloalquil sulfonilamino, grupo C6-C20 arilamino sulfonilamina;
[0023] R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, grupo C2-C20 heterocíclico, C6-C20 arila, C2-C20 arila heterocíclica, C1-C20 alcóxi carbonila, C6-C20 arilóxicarbonila, C2-C20 óxicarbonila heterocíclica, C1C20 alquilaminocarbonila, C1-C20 alquilaminossulfonila, C2-C20 aminossulfonila heterocíclico ou grupo C6-C20 arilaminossulfonila;
[0024] R5, R6, R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, grupo C2-C20 heterocíclica, C1-C20 alcóxi, C1-C20 alquilamino, C2-C20 amino heterocíclico, C6-C20 arila, C6-C20 arilamino, C1-C20 alcóxi carbonilamino, C1-C20 alcóxi carbonilamino, C1-C20 alquil sulfonilamino, C2-C20 sulfonilamino heterocíclico, C6-C20 aril sulfonilamino ou C1-C20 alquilamino sulfonilamino, ou estrutura cíclica formada pela ligação de R5 e R6, ou estrutura cíclica formada pela ligação de R7e R8;
[0025] R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C20 alquila, C3-C20 cicloalquila, C1-C20 alcóxi, C1-C20 alquilamino, C2-C20 amino heterocíclico, C6-C20 arila, C6-C20 arilamino ou C1-C20 alcóxi carbonilamino; no qual R9 e R10 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral e o R11 e R12 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral.
[0026] Os compostos da presente invenção, como apresentados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente, preferencialmente, na Fórmula Ia ou Ib,
[0027] nas quais n= 1, 2 ou 3; m = 1, 2 ou 3;
[0028] "—" é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0029] quando "—" é uma ligação simples, D e D1 são, cada um independentemente, oxigênio, enxofre,
Figure img0005
Figure img0006
em que, Ra é hidrogênio, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, C6-C15 arila, C2-C15 arila heterocíclica, C1-C15 alcóxi carbonila, C6-C15 ariloxicarbonila, C2-C15 óxi-carbonila heterocíclica, C1- C15 alquilaminocarbonila, C1-C15 cicloalquilóxi-carbonila, C1-C15 alquil sulfonila, C3-C15 cicloalquil sulfonila, C1-C15 alquilaminossulfonila, C2C15 aminossulfonila heterocíclica ou C6-C15 arilaminossulfonila; Rb e Rc são, cada um independentemente, hidrogênio, , halogênio, hidróxi, nitrila, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, grupo C2-C15 heterocíclica, C6-C15 arila, C1-C15 alcóxi, C1-C15 alquil sulfeto, C1-C15 alcóxi carbonila, C6C15 arilóxi, C6-C15 arilóxi heterocíclico, C6-C15 C6-C15 arilóxi fundido, C6C15 cicloepóxi fundido, C6-C15 ariloxicarbonila, C2-C15 óxi-carbonila heterocíclica, C2-C15 arila heterocíclica, C1-C15 alquilamino, C2-C15 amino heterocíclico, C6-C15 arilamino, C1-C15 alquilaminocarbonila, C1C15 alquilcarbonilamino, C1-C15 alquil sulfonilamino, C2-C15 sulfonilamino heterocíclico, C6-C15 aril sulfonil amino, C1-C15 alquilamino sulfonilamino; ou Rb e Rc estão ligados para formar C2-C15 cicloalquila, C2-C15 cicloalquenila ou grupo C2-C15 cicloepóxi;
[0030] quando "—" é uma ligação dupla, D e D1 são, cada um independentemente, nitrogênio, CH ou C(Rb); em que, a definição de Rb é mesma definição de D e D1 do Rb, quando "—" é uma ligação simples;
[0031] Ar, Ar1, Ar2 e Ar3 são, cada um independentemente, C6-C15 arila, C2-C15 arila heterocíclica, C8-C15 arila fundida arilóxi, C6-C15 arila fundida heterocíclica arilóxi; ou, entre o Ar e Ar1 pode ser ou Ar1 e Ar2 se a ligação entre as duas linhas tracejadas formar C10-C15 alquil arila fundida ou C8-C15 arila fundida arilóxi; se Ar1 ou Ar2 não se fazem presentes, os grupos de ambos os lados do ausente Ar1 ou Ar2 estão diretamente ligados; Ar3 é C6-C15 arila, C2-C15 arila heterocíclica, grupo C8-C15 arila fundida;
[0032] E e G são cada um independentemente, N, CH ou C(Rb); em que, a definição de Rb é mesma definição de D e D1 do Rb quando "—" é uma ligação simples;
[0033] K e K1 são, cada um independentemente, C6-C15 arila, C2 C15 arila heterocíclica, C8-C15 arila fundida ou C4-C15 arila heterocíclica fundida; no qual incluindo os seguintes grupos arila heterocíclica ou não arila fundida contendo 2 a 4 anéis fundidos; L e L1 são, cada
Figure img0007
independentemente, oxigênio, enxofre
Figure img0008
não se fazem presentes; em que, a definição de Ra é mesma definição de D e D1 de Ra quando "—" é uma ligação simples;
[0034] Q e Q1 são, cada um independentemente, C1-C15 alquila, C1-C15 alcóxi, C3-C15 cicloalquila, C1-C15 alquilamino, C3-C15 cicloalquilamino, C6-C15 arila, C3-C15 arila fundida, arilóxi fundido, C3C15 arila heterocíclica, arilóxi, ou quando L e/ou L1 não se fizerem presentes, respectivamente, Q e Q1 ligados por L e L1, respectivamente, não se fizerem tampouco presentes;
[0035] W e W1 são, cada um independentemente, carbonila, tiocarbonila, C1-C15 alquila, C6-C15 arila ou grupo C2-C15 arila heterocíclica;
[0036] W2 e W3 são, cada um independentemente, carbonila, tiocarbonila, sulfonila, C1-C15 alquila, grupo C2-C15 heterocíclico, C6-C15 arila, grupo C2-C15 arila heterocíclica;
[0037] Y e Y1 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1 C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, C6-C15 arila, C1-C15 alquilcarbonila, C6C15 arilcarbonila, C1-C15 alcóxi carbonila, C3-C15 cicloalquilóxi-carbonila, C1-C15 alquilaminocarbonila, C6-C15 arilóxicarbonila, C3-C15 ariloxicarbonila heterocíclica, C6-C15 arilaminocarbonila, C1-C15 alquil sulfonila, C3-C15 cicloalquil sulfonila, C6-C15 aril sulfonila, C1-C15 alcoxissulfonila, C3-C15 cicloalquiloxissulfonila ou grupo C6-C15 ariloxissulfonila;
[0038] Z e Z1 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, C1-C15 alcóxi, C3-C15 cicloalcóxi, C1-C15 alquilamino, C3-C15 cicloalquilamino, grupo C2-C15 heterocíclico, C2-C15 amino heterocíclico, C6-C15 arila, C6-C15 arilóxi, C6-C15 arilamino, C3-C15 arilóxi heterocíclico, C3-C15 arilamino heterocíclico, C1-C15 alquil sulfonilamino, C3-C15 cicloalquil sulfonilamino, C6-C15 aril sulfonilamino, C1-C15 alcóxi sulfonilamino, C3-C15 cicloalcóxi sulfonilamino, C6-C15 arilóxi sulfonilamino, C1-C15 alquilaminossulfonamido, C3-C15 cicloalquilamino sulfonilamino, grupo C6-C15arilaminossulfonilamino;
[0039] R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, é hidrogênio, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, grupo C2-C15 heterocíclico, C6-C15 arila, C2-C15 arila heterocíclica, C1-C15 alcóxi carbonila, C6-C15 ariloxicarbonila, C2-C15 óxi- carbonila heterocíclica, C1-C15 alquilaminocarbonila, C1-C15 alquilaminossulfonila, C2-C15 aminossulfonila heterocíclica ou grupo C6-C15 aminossulfonila;
[0040] R5, R6, R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, grupo C2-C15 heterocíclico, C1-C15 alcóxi, C1-C15 alquilamino, C2-C15 amino heterocíclico, C6-C15 arila, C6-C15 arilamino, C1-C15 alcóxi carbonilamino, C1-C15 alcoxicarbonil amino, C1-C15 alquil sulfonilamino, C2-C15 sulfonilamino heterocíclico, C6-C15 aril sulfonilamino ou C1-C15 alquilamino sulfonilamino ou ligados em uma estrutura cíclica formada por R5 e R6 ou ligados em uma estrutura cíclica formada por R7e R8;
[0041] R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C15 alquila, C3-C15 cicloalquila, C1-C15 alcóxi, C1-C15 alquilamino, C2-C15 amino heterocíclico, C6-C15 arila, C6-C15 arilamino ou C1-C15 alcóxi carbonilamino; no qual R9 e R10 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral e o R11 e R12 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral.
[0042] O compostos da presente invenção, como apresentados na Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou que contenha hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou um átomo de enxofre é substituído por átomos isotópicos seus correspondentes a um composto, mais preferencialmente, na Fórmula Ia ou Ib,
[0043] nas quais n= 1, 2 ou 3; m = 1, 2 ou 3;
[0044] "—" é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0045] quando "—" é uma ligação simples, D e D1 são, cada um
Figure img0009
independentemente, oxigênio, enxofre,
Figure img0010
em que, Ra é hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C12 arila,C2-C12 arila heterocíclica, C1-C8 alcóxi carbonila, C6-C12 ariloxicarbonila, C2-C8 óxicarbonila heterocíclica, C1- C8 alquilaminocarbonila, C1-C8 cicloalquil-óxi-carbonila, C1-C8 alquil sulfonila, C3-C8 cicloalquil sulfonila, C1-C8 alquilaminossulfonila, C2-C8 aminossulfonila heterocíclica ou C6-C12 aril aminossulfonila; Rb e Rc são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, grupo C2-C8 heterocíclico C6-C12 arila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alquil sulfeto, C1-C8 alcóxi carbonila, C6-C12 arilóxi, C6-C12arilóxi heterocíclico, C6-C12 arilóxi fundido, C6-C12 cicloepóxi fundido, C6-C12 ariloxicarbonila, C2-C8 óxi-carbonila heterocíclico, C2-C8 arila heterocíclica, C1-C8 alquilamino, C2-C8 amino heterocíclico, C6-C12 arilamino, C1-C8 alquilaminocarbonila, C1-C8 alquilcarbonilamino, C1-C8 alquil sulfonilamino, C2-C8 sulfonilamino heterocíclico, C6-C12 aril sulfonilamino, C1-C8 alquilamino sulfonilamino; ou Rb e Rc estão ligados para formar C2-C8 cicloalquenila, C2-C8 cicloalquenila ou grupo C2-C8 cicloepóxi;
[0046] quando "—" é uma ligação dupla, D e D1 são cada um independentemente, nitrogênio, CH ou C(Rb); em que, a definição de Rb é mesma definição de D e D1 do Rb quando "—" é uma ligação dupla;
[0047] Ar, Ar1, Ar2 e Ar3 são, cada um independentemente, C6-C12 arila, C2-C12 arila heterocíclica, C8-C12 arila fundida arilóxi, C6-C12 arila fundida heterocíclica; ou Ar e Ar1 ou Ar1 e Ar2 podem estar ligados um ao outro, como mostrado pela linha tracejada, para formar C10-C15 alquil arila fundida ou C8-C15 arila fundida; se a Ar1 ou Ar2 não se fazem presentes, Ar1 ou Ar2fixada de ambos os lados pode ser diretamente ligado;
[0048] E e G são cada um independentemente, nitrogênio, CH ou C(Rb); em que, a definição de Rb é mesma definição de D e D1 do Rb; quando "—" é uma ligação dupla;
[0049] K e K1 são, cada um independentemente, C6-C12 arila, C2 C12 arila heterocíclica, C8-C12 arila fundida ou C4-C12 arila heterocíclica fundida; no qual incluindo os seguintes grupos arila heterocíclica ou não arila fundida contendo 2 a 4 anéis fundidos;
[0050] L e L1 são, cada um independentemente, oxigênio, enxofre,
Figure img0011
0 L e/ou L1 não se fazem presentes; em que, a definição de Rb é mesma definição de D e D1 de Ra;
[0051] Q e Q1 são, cada um independentemente, C1-C8 alquila, C1 C8 alcóxi, C3-C12 cicloalquila, C1-C8 alquilamino, C3-C8 cicloalquilamino, C6-C12 arila, C3-C15 arila fundida, arilóxi fundido, C3-C12 arila heterocíclica arilóxiou quando L e/ou L1 não se fizerem presentes, respectivamente, Q e Q1 ligados por L e L1, respectivamente, não se fizerem tampouco presentes;
[0052] W e W1 são cada um, independentemente carbonila, tiocarbonila, C1-C8 alquila, C6-C12 arila ou grupo C2-C12 arila heterocíclica;
[0053] W2 e W3 são cada um, independentemente carbonila, tiocarbonila, sulfonila, C1-C8 alquila, grupo C2-C8 heterocíclico, C6-C12 arila, grupo C2-C12 arila heterocíclica;
[0054] Y e Y1 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C12 arila, C1-C8 alquilcarbonila, C6-C12 arilcarbonila, C1-C8 alcóxi carbonila, C3-C8 cicloalquilóxi- carbonila, C1C8 alquilaminocarbonila, C6-C12 ariloxilcarbonila, C3-C12 ariloxilcarbonila heterocíclica, C6-C12 arilaminocarbonila , C1-C8 alquil sulfonila, C3-C8 cicloalquil sulfonila, C6-C12 aril sulfonila, C1-C8 alcoxissulfonila, C3-C8 cicloalcoxissulfonila ou grupo C6-C12 ariloxil sulfonila;
[0055] Z e Z1 são, cada um independentemente, hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C8 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, C1-C8 alquilamino, C3-C8 cicloalquilamino, grupo C2-C8 heterocíclico, C2-C8 amino heterocíclico, C6-C12 arila, C6-C12 arilóxi, C6C12 arilamino, C3-C12 arilóxi heterocíclica, C3-C8 arilamino heterocíclico, C1-C8 alquil sulfonilamino, C3-C8 cicloalquil sulfonilamino, C6-C12 aril sulfonilamino, C1-C8 alcóxi sulfonilamino, C3-C8 cicloalcóxi sulfonilamino, C6-C12 ariloxissulfonilamino, C1-C8 alquilamino sulfonilamino, C3-C8 cicloalquilamino sulfonilamino, grupo C6-C12 arilaminossulfonilamino;
[0056] R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, grupo C2-C8 heterocíclico, C6-C12 arila, C2-C12 arila heterocíclica, C1-C8 alcóxi carbonila, C6-C12 ariloxicarbonila, C2-C8 óxi-carbonila heterocíclica, C1-C8 alquilaminocarbonila, C1-C8 alquilaminossulfonila, C2-C8 aminossulfonila heterocíclica ou C6-C12 arilaminossulfonila;
[0057] R5, R6, R7 e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, grupo C2-C8 heterocíclico, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alquilamino, C2-C8 amino heterocíclico, C6-C12 arila, C6-C12 arilamino, C1-C8 alcóxi carbonila, C1-C8 alcoxicarbonil amino, C1-C8 alquil sulfonilamino, C2-C8 sulfonilamino heterocíclico, C6-C12 aril sulfonilamino ou C1-C8 alquilamino sulfonilamino, ou estrutura cíclica formada pela ligação de R5 e R6, ou estrutura cíclica formada pela ligação de R7 e R8;
[0058] R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitrila, amino, C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alquilamino, C2-C8 amino heterocíclico, C6-C12 arila, C6-C12 arilamino ou C1-C8 alcóxi carbonilamino; no qual R9 e R10 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral e o R11 e R12 podem estar ligados um com o outro como uma estrutura cíclica ou espiral.
[0059] Os compostos da presente invenção, como apresentados na Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente, mais preferencialmente, na Fórmula Ia ou Ib,
[0060] nas quais n= 1, 2 ou 3; m = 1, 2 ou 3; "—" é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
[0061] quando "—" é uma ligação simples, D e D1 são, cada um independentemente, oxigênio,
Figure img0012
; em que, Ra é hidrogênio, C1-C5 alcóxi carbonila, C1-C5 alquil sulfonila, C3-C5 cicloalquil sulfonila; Rb é hidrogênio, Rc é hidrogênio, hidróxi, C1-C5 alcóxi, C6-C12 arilóxi, C6-C12 arilóxi heterocíclico, C6-C12 arilóxi fundido, C6-C12 cicloepóxi ou Rb e Rc estão ligados para formar C2-C5 cicloalquenila ou grupo C2-C5 cicloepóxi;
[0062] quando "—" é uma ligação dupla, D e D1 são cada um, independentemente CH;
[0063] Ar é C6-C8-arila, C10-C15 arila fundida;
[0064] Ar1, Ar2 e Ar3 são cada um, independentemente C6-C8 arila, C2-C8 arila heterocíclica, C8-C10 arila fundida, C6-C10 arila heterocíclica fundida; ou, ou Ar e Ar1 ou Ar1 e Ar2 podem estar ligados um ao outro, como mostrado pela linha tracejada, para formar C8-C12 arila fundida; se Ar1 ou Ar2 não se fizerem presentes, os grupos em ambos os lados ausentes de Ar1 ou Ar2 são ligados diretamente;
[0065] E é nitrogênio; G é CH;
[0066] K e K1 são, cada um independentemente, C6-C8 arila, C2 C10 arila heterocíclica, C8-C12 arila fundida ou C4-C12 arila heterocíclica fundida; no qual incluindo os seguintes grupos arila heterocíclica ou não arila fundida contendo 2 a 4 anéis fundidos;
Figure img0013
[0067] O referido K é preferencialmente
Figure img0014
[0068] O referido K1 é preferencialmente
Figure img0015
[0069] L e L1 são, cada um independentemente, oxigênio,
Figure img0016
Figure img0017
não se fazem presentes, respectivamente;
[0070] Q e Q1 são, cada um independentemente, C1-C6 alquila, C1 C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquilamino, C6-C12 arila, C3-C12 arila fundida ou quando L e/ou L1 não se fizerem presentes, respectivamente, L e L1 são ligados ao Q e Q1, respectivamente não se fazem presentes também;
[0071] W e W1 são, cada um independentemente, carbonila;
[0072] W2 e W3 são, cada um independentemente, carbonila, tiocarbonila, sulfonila, C1-C8 alquila, grupo C2-C8 heterocíclico, C6-C12 arila, grupo C2-C12 arila heterocíclica;
[0073] Y e Y1 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquilcarbonila, C6-C10 arilcarbonila, C1-C6 alcóxi carbonila, C3-C6 cicloalquilóxi-carbonila, C1-C6 alquilaminocarbonila, C1-C6 alquil sulfonila, C3-C6 cicloalquil sulfonila ou grupo C6-C10 aril sulfonila;
[0074] Z e Z1 são, cada um independentemente, C1-C5 alcóxi, C3 C5 cicloalcóxi ou grupo C1-C5 alquilamino;
[0075] R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogênio; R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila ou grupo C6-C8 arila;
[0076] R5 e R7 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1 C6 alquila; R6e R8 são, cada um independentemente, C1-C6 alquila; C3-C6 cicloalquila ou grupo C6-C8 arila, ou uma estrutura cíclica formada pela ligação de R5e R6, uma estrutura cíclica formada pela ligação de R7e R8;
[0077] sendo que R9, R10, R11 e R12 são, cada um independentemente, hidrogênio ou R9 e R10 de ligados em uma estrutura cíclica C1-C5, R11 e R12 de ligados em uma estrutura cíclica C1-C5, R13 é hidrogênio, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), grupo C1-C6 alquila (por exemplo, grupo metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila) ou C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou terc-butóxi).
[0078] Os compostos da presente invenção, como mostrado na Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente,
[0079] sendo que, n = 1 ou 2; m = 1;
[0080] o D ou D1 são, cada um independentemente, oxigênio,
Figure img0018
[0081] o referido L ou D1 são, cada um independentemente,
Figure img0019
Figure img0020
, o ou não se fazem presentes respectivamente;
[0082] o referido Q ou Q1 são, cada um independentemente, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalquila ou radical C3-C12 heterocíclico fundido substituído ou não substituído. A referida C1-C6 alquila é preferencialmente metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila; a referida C1-C6 alcoxila é preferencialmente metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila ou butoxila; a referida C3-C6 cicloalquila é preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; o referido radical C3-C12 heterocíclico fundido substituído ou não substituído é preferencialmente C3-C12 arila fundida substituída ou não substituída, na qual o heteroátomo é oxigênio, enxofre ou nitrogênio e a quantidade de heteroátomo é de 1 a 3, mais preferencialmente,quinoxalila, isoindolinila,
Figure img0021
a referida quinoxalila é preferencialmente
Figure img0022
a referida isoindolinila é preferencialmente
Figure img0023
a referida isoindolinila substituída é preferencialmente
Figure img0024
referida substituição na referida C3-C12 arila fundida substituída ou não substituída é preferencialmente por um ou mais halogênios (preferencialmente Flúor, Cloro, ou Bromo), C1-C3 alcóxi (preferencialmente metóxi) e aril C4 heterocíclico (preferencialmente tiofeno, tiofurila, mais preferencialmente 2-tiofeno tiofurila); o referido W, W1, W2 ou W3 são
Figure img0025
[0083] o referido E é nitrogênio;
[0084] G é CH；
[0085] os referidos R3 ou R4 é hidrogênio;
[0086] os referidos Ar, Ar1, Ar2, ou Ar3 é preferencialmente C6-C12 substituída ou não substituída (preferencialmente fenila substituída ou não substituída, ou bifenila substituída ou não substituída; a referida fenila não substituída é preferencialmente ;
Figure img0026
a referida bifenila não substituída é preferencialmente
Figure img0027
a C6- C15 arila fundida substituída ou não substituída (preferencialmente naftalenila substituída ou não substituída, antracenila substituída ou não substituída, fenantrenila substituída ou não substituída, fluorenila substituída ou não substituída ou grupo C6-C12 heteroarila fundida substituída ou não substituída com 1 a 3 heteroátomos tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio; a referida naftalenina é preferencialmente
Figure img0028
a referida fluorenila é preferencialmente com um ou mais substituintes selecionados do grupo de F, Cl e Br é preferencialmente fluorenila com um ou mais átomos de flúor, a referida fluorenila substituída por um ou mais átomos de flúor é preferencialmente
Figure img0029
a referida fenantrenila é preferencialmente
Figure img0030
a referida fluorenila não substituída é preferencialmente
Figure img0031
a referida arila C6-C12 fundida não substituída a qual apresenta de 1 a 3 heteroátomos tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio é preferencialmente
Figure img0032
furofuranila, tienotiofenila ou benzimidazolila; a referida furofuranila é preferencialmente
Figure img0033
a referida tienotiofenila é preferencialmente
Figure img0034
a referida benzimidazolila é preferencialmente
Figure img0035
a referida benzoxazolila é preferencialmente
Figure img0036
sendo que Ar e Ar1 pode ser ou A1 e A2 pode ser ligado como mostrado pela linha pontilhada para tornar-se arila C6-C15 fundida substituída ou não substituída (preferencialmente arila C6-C12 fundida substituída ou não substituída a qual apresenta de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, a referida arila C6-C12 fundida não substituída a qual apresenta de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio é preferencialmente
Figure img0037
furofuranila, tienotiofenila ou benzimidazolila; a referida furofuranila é preferencialmente O
Figure img0038
a referida tienotiofenila é preferencialmente S
Figure img0039
; a referida benzimidazolila é preferencialmente N H
Figure img0040
os referidos substituintes na referida arila C6-C12 substituída ou não substituída ou arila C6-C15 fundida substituída ou não substituída são preferencialmente um ou mais substituintes selecionados do grupo de F, Cl e Br, se Ar1 ou Ar2 não se fizerem presentes, os radicais em ambos os lados ausentes de Ar1 ou Ar2 são ligados diretamente por ligações químicas; os referidos substituintes na referida C6-C12 arila substituída ou não substituída ou C6-C15 arila fundida substituida ou não substituída são um ou mais substituintes selecionados de F, Cl, e Br;
[0087] o referido K é preferencialmente selecionado dentre
Figure img0041
[0088] o referido K1 é preferencialmente selecionado de
Figure img0042
Figure img0043
[0089] o referido R5 ou R6 é preferencialmente hidrogênio, C1-C5 alquila (preferencialmente C1-C3, mais preferencialmente isopropila ou terc-butila), C6-C10 arila (preferencialmente fenila; ou C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 radical heterocíclico formado pela ligação de R5 e R6;
[0090] O referido R7 ou R8 é preferencialmente hidrogênio, C1-C5 alquila (preferencialmente C1-C3 alquila, mais preferencialmente isopropila ou terc-butila), C6-C10 arila (preferencialmente fenila); ou C3C6 cicloalquila (preferencialmente ciclopropila, ciclopentila or ciclo- hexila) ou C3-C6 radical heterocíclico formado pela ligação de R7 e R8.
[0091] o referido R7 ou R8 é hidrogênio, C1-C5 alquila, C6-C10 arila ou R7 e R8 formam C3-C6 cicloalquila ou grupo C3-C6 heterocíclico.
[0092] Os compostos da presente invenção, como representado pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente, se os descritos substituintes no referido Q ou Q1 é substituído por halogênio, os descritos halogênios são selecionados dentre flúor, cloro ou bromo;
[0093] se o referido substituinte Q ou Q1 é halogênio, o halogênio descrito é F, Cl ou Br;
[0094] Quando o referido substituinte Q ou Q1 é C1-C3 alcóxi, o C1 C3 alcóxi descrito é um grupo metóxi;
[0095] Quando o referido substituinte Q ou Q1 é C4 heteroarila , o C4 heteroarila descrito é tiofenila;
[0096] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é C6-C12 arila substituída ou não substituída, a C6-C12 arila substituída ou não substituída descrita é grupo fenila substituído ou não substituído ou bifenila substituído ou não substituído;
[0097] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é C6-C15 arila fundida substituída ou não substituída, a C6-C15 arila fundida substituída ou não substituída descrita é naftalenila substituída ou não substituída, antracenila substituída ou não substituída, fenantrenila substituída ou não substituída, fluorenila substituída ou não substituída ou grupo C6C12 heteroarila fundida substituída ou não substituída com 1 a 3 heteroátomos tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
[0098] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é C6-C15 arila heterocíclica fundida substituída ou não substituída, a referida C6-C15 arila heterocíclica fundida substituída ou não substituída é benzimidazolila substituída ou não substituída que é preferencialmente
Figure img0044
, ou benzoxazolila, que é preferencialmente
Figure img0045
[0099] Quando a linha tracejada entre ambos Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar3 está ligando um ao outro para formar o grupo C6-C15 arila fundida substituído ou não substituído com heteroátomo como o oxigênio, enxofre ou nitrogênio ou C6-C12 arila fundida substituída ou não substituída com 1 a 3 heteroátomos.
[00100] Os compostos da presente invenção, como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente,
[00101] Quando o referido Q ou Q1 é C1-C6 alquila, a C1-C6 alquila é metila, etila, propila, isopropila ou t-butila;
[00102] Quando o referido Q ou Q1 é C1-C6 alcóxi, o C1-C6 alcóxi é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou t-butóxi;
[00103] Quando o referido Q ou Q1 é C3-C6 cicloalquila, a C3-C6 cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila;
[00104] Quando o referido Q ou Q1 é um grupo C3-C12 heterocíclico fundido substituído ou não substituído, o grupo C3-C12 heterocíclico fundido substituído ou não substituído contém heteroátomos tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou C3-C12 arila fundida substituída ou não substituída com 1 a 3 heteroátomos;
[00105] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é bifenila não substituída, a bifenila não substituída é ;
Figure img0046
[00106] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é naftalenila não substituída, a naftalenila não substituída é ;
Figure img0047
[00107] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é fluorenila não substituída, a fluorenila não substituída é ;
Figure img0048
[00108] Quando o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é fluorenila substituída, a fluorenila substituída apresenta um ou mais substituintes de F, Cl ou Br;
[00109] Quando Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 de C6-C12 arila heterocíclica fundida substituída ou não substituída com 1 a 3 heteroátomos, tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio, C6-C12 arila heterocíclica fundida substituída ou não substituída é
Figure img0049
furofuranila, tienotiofenila ou benzimidazolila
Figure img0050
[00110] Quando a linha tracejada entre ambos Ar e Ar1 ou ambos Ar2 e Ar3 está ligando um ao outro para formar o grupo C6-C12 arila fundida substituído ou não substituído com 1 a 3 heteroátomos tais como é oxigênio, enxofre ou nitrogênio, a C6-C12 arila fundida substituída ou não substituída com 1-3 heteroátomos é
Figure img0051
furofuranila, tienotiofenila ou grupo benzimidazolila.
[00111] Os compostos da presente invenção, como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente,
[00112] Quando o referido Q ou Q1 é fluorenila substituída com um ou vários átomos de flúor, a fluorenila correspondente é:
Figure img0052
[00113] Quando o referido Q ou Q1 é um grupo C3-C12 arila fundida substituído ou não substituído com 1 a 3 heteroátomos tais como oxigênio, enxofre ou nitrogênio, a arila fundida correspondente C3-C12 substituída ou não substituída correspondente é quinoxalinila,
Figure img0053
[00114] Quando a linha tracejada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 estão ligados um ao outro para formar o furofuranila, o grupo /O- furofuranila é 5 O ;
Figure img0054
[00115] Quando a linha tracejada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 estão ligados um ao outro para formar a tienotiofenila, a tienotiofenila é
Figure img0055
[00116] Quando a linha tracejada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 estão ligados um ao outro para formar a benzimidazolila, a
Figure img0056
[00117] Quando a linha pontilhada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 está ligada para formar furofuranila, o de furofuranila é
Figure img0057
[00118] Quando a linha pontilhada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 está ligada para formar tienotiofenila , a tienotiofenila é
Figure img0058
[00119] Quando a linha pontilhada entre Ar e Ar1 ou ambos Ar1 e Ar2 está ligada para formar benzimidazolila, a benzimidazolila é
Figure img0059
[00120] Os compostos da presente invenção, como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis ou substituições isotópicas nas quais o átomo de hidrogênio, oxigênio, nitrogênio ou enxofre é substituído por seu isótopo correspondente, se o referido Q ou Q1 é quinoxalinila, a referida quinoxalinila
Figure img0060
[00121] quando o referido Q ou Q1 é isoindolina, a isoindolina
Figure img0061
[00122] quando o referido Q ou Q1 é isoindolina substituída, isoindolina substituída é
Figure img0062
Figure img0063
[00123] Os compostos da presente invenção, como representado pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, isômeros isótopos, profármacos esterificados ou amidados ou sais farmaceuticamente aceitáveis,
[00124] nos quais, o n é preferencialmente 1 ou 2; o referido m é preferencialmente 1; o referido D ou D1 é preferencialmente oxigênio (O) ou CH2; o referido L ou L1 é preferencialmente ausente; Q ou Q1 é preferencialmente ausente; o referido W, W1, W2 ou W3 é preferencialmente ;
Figure img0064
o referido E é preferencialmente nitrogênio; G é preferencialmente CH; o referido R3 ou R4 é preferencialmente hidrogênio;
[00125] o referido Ar, Ar1, Ar2 ou Ar3 é preferencialmente C6-C12 arila substituída ou não substituída (preferencialmente fenila substituída ou não substituída ou bifenilila substituída ou não substituída; a referida fenila não substituída é preferencialmente
Figure img0065
a referida bifenilila não substituída é preferencialmente
Figure img0066
C6-C15 arila fundida substituída ou não substituída (a referido C6-C15 arila fundida substituída é preferencialmente arila fundida com susbstituintes de F, Cl ou Br ou C6-C12 arila fundida substituída ou não substituída na qual se fizer presente 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, a referida C6-C15 arila fundida com um ou mais substituintes de F, Cl e Br é preferencialmente fluorenila com um ou mais substituintes de flúor, a referida fluorenila com um ou mais substituintes de flúor é preferencialmente
Figure img0067
a referida C6- C12 arila fundida não substituída é preferencialmente
Figure img0068
Figure img0069
furofurila, tienotienila ou benzimidazolila; a referida benzimidazolila é preferencialmente
Figure img0070
[00126] o referido R5 ou R6 é preferencialmente hidrogênio, C1-C5 alquila (preferencialmente C1-C3 alquila, mais preferencialmente, isopropila ou terc-butila), grupo C6-C10 arila (preferencialmente fenila substituída ou não substituída); ou C3-C6 cicloalquila (preferencialmente ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila) ou C3-C6 arila (preferencialmente de fenila)formado pela ligação de R5 e R6, radical C3-C6 heterocíclico (preferencialmente de epóxialquila) formado pela ligação de R5 e R6; O referido R7 ou R8 é preferencialmente hidrogênio, C1-C5 alquila (preferencialmente C1-C3 alquila, mais preferencialmente, isopropila ou grupo terc-butila), C6-C10 arila (preferencialmente fenila substituída ou não substituída ); ou C3-C6 cicloalquila (preferencialmente ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila) ou radical C3-C6 heterocíclico (preferencialmente epoxialquila) formada pela ligação de R7 e R8;
[00127] Esta invenção também revela misturas de uma ou mais composições selecionadas a partir dos ditos compostos, como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisómeros, tautômeros, isômeros isótopos, pró-fármacos esterificados ou amidados e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00128] Os compostos da presente invenção, como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser mais preferencialmente otimizados para obter quaisquer compostos químicos como mostrado abaixo:
[00129] Os compostos de Fórmula Ia que apresentam uma estrutura como indicadas abaixo:
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[00130] Os compostos de Fórmula Ib apresentam uma estrutura como indicados abaixo:
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Figure img0101
Figure img0102
[00131] Na presente invenção, os compostos heterocíclicos para a inibição do HCV são projetados e sintetizados, sua ação inibidora contra a atividade do HCV mais estudada, a relação entre os novos compostos heterocíclicos de várias estruturas e sua ação inibidora contra a atividade do HCV completamente explorado, e os novos compostos heterocíclicos e seu método de preparação são ainda desenvolvidos e otimizados para o tratamento eficaz da infecção do HCV.
[00132] A chave para as abreviaturas dos reagentes químicos e dos solventes utilizados na síntese de compostos heterocíclicos nesta invenção é resumida nas explicações dos aparelhos e na seção de matérias-primas das concretizações.
[00133] Deve ser entendido na técnica que o conhecimento da estrutura dos compostos da presente invenção pode ser utilizado em conjunto com métodos bem conhecidos, tais como métodos quimicamente sintéticos ou métodos de extração de plantas, e matérias-primas bem reconhecidas, para obter os compostos de esta invenção, e estes métodos foram incluídos na presente invenção..
[00134] O ponto de inovação chave desta invenção reside na preparação do composto 6 (ver Fórmula estrutural série 3) através da reação de acoplamento ou amidação do intermediário 4 ou 5, obtido por desproteção (remoção do grupo PG e/ou PG1) do intermediário 3, o qual é sintetizado por amidação ou reação de acoplamento do composto SM1 da Fórmula estrutural série 1 e composto SM2 da Fórmula estrutural série 2 como mostrado abaixo. Os métodos para as suas preparações são apresentados nos seguintes esquemas de reação 1 a 3; em que o "X" nos compostos SM1 e SM3 nos esquemas de reação 1 e 2 é bromo (Br), "Y" nos compostos SM2 e SM4 é ácido bórico ou um borato.
[00135] A presente invenção também revela compostos como representados pela Fórmula Ia, seus estereoisômeros, tautômeros, profármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer um dos seguintes métodos (ver concretizações para métodos de síntese específicos e condições de reação): Método 1: Composto SM1 e composto SM2 foram realizados pela reação de acoplamento catalítico Suzuki em solvente orgânico para obter o composto 3 (IIa);
Figure img0103
Método 2: Composto SM3 e composto SM4 foram realizados pela reação de acoplamento catalítico para obter o composto 6 (Ia);
Figure img0104
[00136] Nos exemplos seguintes, os compostos SM3 que contêm grupos heterocíclicos funcionais (SM-3a a SM-3cw) da Fórmula estrutural série 1 e compostos SM4 contendo grupos heterocíclicos funcionais (SM-4a a SM-4bw) da Fórmula estrutural série 2 foram realizados por uma reação de acoplamento catalítico (ver esquema de reação 3) por uma composição de técnicas de preparação química para sintetizar uma série de novos compostos 6 de Fórmulas Ia e Ib (6a-6ep e 6fa-6gq) se referem à Fórmula estrutural série 3 como mostrado abaixo para mais detalhes). Método 3:
[00137] Compostos 6fa-6gq (Ib) são sintetizados pela reação de acoplamento catalítica de compostos SM3 e SM4;
Figure img0105
Figure img0106
[00138] Nos exemplos seguintes, os compostos SM3 que contêm grupos heterocíclicos funcionais (SM-3a a SM-3cw) da Fórmula estrutural série 1 e compostos SM4 contendo grupos heterocíclicos funcionais (SM-4a a SM-4bw) da Fórmula estrutural série 2 foram realizados por uma reação de acoplamento catalítico (ver esquema de reação 3) para sintetizar uma série de novos compostos 6ª-6gq de Fórmulas Ia e Ib (ver formula estrutural série 3)
Figure img0107
[00139] Fórmula estrutural de Séries 1 e 2 dos compostos SM3 e SM4, respectivamente. Ambos são necessários para a síntese do composto-alvo Ia desta invenção, e as suas Fórmulas estruturais são como a seguir:
[00140] Compostos de matéria-prima SM3 (SM-3a a SM-3cw) de Fórmula estrutural de série 1:
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[00141] O seguinte Fórmula estrutural de Série 2 é um exemplo concreto de materiais SM4 (SM-4a para o SM-4bw) para síntese de chave estrutural de compostos desta invenção, , sua Fórmula estrutural está mostrada abaixo:
[00142] Composto de matéria-prima SM4 (SM-4a a SM-4bw) de Fórmula estrutural de série 2:
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[00143] Os seguintes são exemplos concretos de compostos-alvo 6a-6ep (Ia) e composto-alvo 6fa-6gq (Ib) de Fórmula estrutural série 3 sintetizados de acordo com o esquema de reação mencionado acima.
[00144] Abaixo estão os compostos 6a-6ep como representado pela Fórmula Ia:
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[00145] Os compostos 6fa-6gq representados pela Fórmula Ib são mostrados abaixo:Ia
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[00146] A presente invenção também revela a aplicação dos compostos descritos como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, isômeros isótopos, pró-fármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de fármacos inibidores de HCV.
[00147] A presente invenção também revela a aplicação da mistura de uma ou mais composições selecionadas a partir dos compostos descritos como representados pela Fórmula Ia ou Ib, os seus estereoisómeros, tautômeros, isômeros isótopos, pró-fármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis na preparação de fármacos inibidores de HCV.
[00148] A presente invenção ainda revela uma composição farmacêutica compreendendo os compostos descritos como representados pela Fórmula Ia ou Ib, os estereoisômeros, tautômeros, isômeros isótopos, esterificados ou pró-fármacos amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00149] A referida composição farmacêutica nesta invenção pode também conter um ou mais ingredientes selecionados a partir de Imunomoduladores, inibidores da VHC-NS3 / 4A do HCV, inibidores da HCV-NS5B do HCV, nucleosídeo de categorias nos inibidores HCV, derivados de nucleosídeo e não nucleosídeos, Inibidores do HBV, inibidores do HIV, medicamentos anticancerígenos e medicamentos anti-inflamatórios. Sendo que, os referidos imunomoduladores são preferencialmente interferon ou derivados de interferon; em que o referido interferon peguilado é preferencialmente interferon; o referido inibidor de HIV inclui o ritonavir e/ou ribavirina; o referido inibidor de HBV inclui lamivudina, telbivudina, adefovir, emtricitabina, entecavir, tenofovir e clevudine; o referido inibidor da protease HCV é preferencialmente VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS -650032, IDX320, Fosfato de yimitasvir ou potássio de seraprevir; o referido inibidor da polimerase de HCV descrito é preferencialmente GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 ou ALS-002158.
[00150] Na composição farmacêutica descrita da presente invenção, o conteúdo dos compostos descritos como representados pela Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisómeros, tautômeros, isômeros isótopos, pró-fármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis preferência é preferencialmente 0,01% a 99,9% (percentagem em massa); o percentual de massa descrito significa a percentagem de massa de compostos como representado pela na Fórmula Ia ou Ib, seus estereoisômeros, tautômeros, , esterificados ou pró-fármacos amidados e sais farmaceuticamente aceitáveis, em massa total da composição farmacêutica.
[00151] A presente invenção também proporciona o uso das composições farmacêuticas na preparação de medicamento inibidor de HCV.
[00152] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , o referido grupo alquila se refere a hidrocarbonila graxa saturada de cadeia linear e ramificada contendo 1~20 átomos de carbono, preferencialmente 1~10 átomos de carbono, e mais preferencialmente 1~8 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butil, terc-butila, isobutila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, 4, 4-dimetil-pentila, 2, 2, 4-trimetilpentila, undecilo, laurila, e os seus isômeros; e qualquer uma das alquilas mencionadas acima que têm 1~4 substituintes selecionados de arila, arila heterocíclica , cicloalquila, cicloalquenila, epoxila, radical heterocíclico, alcóxilcarbonila, arilóxicarbonila, óxil heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonila, arilamino, amino heterocíclico, aril sulfonila, alquilaminossulfonila, aminossulfonila heterocíclica, alquil sulfonilamino, sulfonilamino heterocíclico, aril sulfonilamino, alquilamino sulfonilamino, alquilcarbonilamino, arila fundida, alquil arila fundida, alquila fundida, epóxi fundido, alquil ureído, grupo alquila, alquil sulfeto, alquil tioureído, ureído ou tioureído.
[00153] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , a referida alcóxila se refere a um radical formado pela ligação de alquila .. . . - ... . R-O-l- ~ . e átomo de oxigênio, isto é R O , R representa radical alquila.
[00154] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , a referida arila se refere a qualquer radical monocíclico ou bicíclico estável com cada núcleo consistindo em até 7 átomos, sendo que pelo menos um anel é aromático; no caso de núcleo bicíclico, núcleo fundido é excluído mas núcleo espiral é incluído. Por exemplo, fenila ou
Figure img0172
E qualquer um dos radicais arila apresentando um ou mais dos seguintes radicais como substituintes: arila, arila heterocíclica, cicloalquila, cicloalquenila, epoxila, radical heterocíclico, alcoxilcarbonila, ariloxicarbonila, óxil heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonila, arilamino, amino heterocíclico, aril sulfonila, alquilaminossulfonila, aminossulfonila heterocíclica, alquil sulfonilamino, sulfonilamino heterocíclico, aril sulfonilamino, alquilamino sulfonilamino, alquilcarbonilamino, arila fundida, alquil arila cíclica fundida, alquila cíclica fundida, epoxila fundida, alquil ureído, alquila, alquil sulfeto, alquil tioureído, ureído ou tioureído, por exemplo bifenilila.
[00155] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, a referida arila heterocíclicase refere a um anel de até 7 átomos estáveis monocíclicos ou bicíclicos, em que pelo menos um anel é um aromático contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, N, e S; e a arila heterocíclica mencionada acima contendo um ou mais dos substituintes selecionados dos radicais definidos nesta invenção: arila, arila heterocíclica, cicloalquila, cicloalquenila, epoxila, radical heterocíclico, alcoxilcarbonila, arilóxicarbonila, óxil heterocíclico, alquilamino, alquilaminocarbonila, arilamino, amino heterocíclico, aril sulfonila, alquilaminossulfonila, aminossulfonila heterocíclica, alquil sulfonilamino, sulfonilamino heterocíclico, aril sulfonilamino, alquilamino sulfonilamino, alquilcarbonilamino, arila fundida, alquil arila fundida, alquila fundida, epoxila fundida, alquil ureído, alquila, alquil sulfeto, alquil tioureído, ureído ou tioureído. Radicais arila heterocíclicas que estão no âmbito desta definição incluem, mas não estão limitados a: acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalila, pirazolila, indila, benzotriazolila, furila, tiofeno tiofurila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolila, oxazolila, isoxazolila, indila, pirazinila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidroquinolinila. De acordo com a definição de seguinte de núcleo heterocíclico, arilas heterocíclicas são consideradas para incluir os derivados de N-óxido de quaisquer arilas heterocíclicas contendo nitrogênio. Quando um substituinte arila heterocíclica é bicíclico e um do núcleo é um não aromático ou heteroátomo livre, é entendido que os núcleos são ligados através do anel aromático ou o anel contendo heteroátomo.
[00156] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido alquil sulfeto se refere a um radical formado por ligação de radical alquila a átomo de enxofre, isto é em que R é representa um radical alquila.
[00157] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, , o referido ariloxila se refere a um radical formado por ligação do grupo arila a um átomo de oxigênio, isto é em que R representa um radical arila.
[00158] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , o referido radical arilamino se refere a um radical formado por substituir um hidrgênioem "NH3" com um radical arila.
[00159] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , o referido radical cicloalquila se refere a um radical de carbono total monocíclico ou policíclico que está livre de qualquer ligação dupla em seu núcleo. Isto é preferencialmente um radicla cicloalquila consistindo em 1 a 3 anéis de 3 a 20 átomos de carbono, mais preferencialmente 3~10 átomos de carbono, p. ex: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecanila e ciclolaurila; o radical cicloalquila pode ser substituído com 1 a 4 substituintes como definido aqui, isto é, deutério, halogênio, alquila, alcoxila, hidroxila, arila, ariloxila, arilalquila, cicloalquila, alquilamino, amido, oxigênio, acila, arilcarbonilamino, amino, nitrila, mercapto, alquil sulfeto e alquila.
[00160] A menos que seja especificamente aqui proporcionado , a referida cicloalquenila se refere a um radical de cabono total monocíclico ou policíclico, em que cada núcleo contém uma ou mais ligações duplas, mas a nenhum dos núcleos poderia ser com um sistema elétrico π conjugado, isto é preferencialmente uma cicloalquenila que o núcleo consiste em 3~20 átomos de carbonos , mais preferencialmente 3~10 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila, ciclo-octenila, ciclododecenila e ciclododecenila; cicloalquenila pode ser qualquer um ou mais substituintes definidos na presente invenção incluindo: deutério, halogênio, alquila, alcoxila, hidroxila, arila, ariloxila, arilalquila, cicloalquila, alquilamino, , amido, oxigênio, carbonila, arilcarbonilamino, amino, nitrila, mercapto, alquil sulfeto e alquila. Quando a substituição de cicloalquenila ocorrer em uma ligação dupla carbono-carbono e a ligação dupla estiver saturado, cicloalquila será formada.
[00161] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, a referida epoxila também se refere à cicloalquila ligada a um radical contendo eterila.
[00162] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical heterocíclico se refere a um anel heterocíclico aromático ou não aromático que contém um ou mais heteroátomos selecionados de O, N e S e podem incluir radicais bicíclicos. Portanto, os radicais heterocíclico incluem arilas heterocíclicas mencionadas acima e os seus análogos di-hidro ou tetra-hidro. Outros exemplos de radicais heterocíclicos incluem, mas a não estão limitados a seguinte: benzimidazolila, benzofuranila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, carbolinila, furila, imidazolila, di-hidroindila, indila, indazolila, isobenzofuranila, isoazaindenila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxazolinila, isoxazolinila, óxi-ciclobutila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinopiridila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalila, tetra-hidropiranila, tiadiazolila, tiazolila, tiofenotiofurila, triazolila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexa- hidroazepinila, piperazinila, piperidila, pirrolialquila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidro-benzimidazolila, di-hidro-benzofuranila, benzo- di-hidro-tiofenila, di-hidro-benzoxazolila, di-hidrofurila, di- hidroimidazolila, di-hidroindila, di-hidro-isoxazolila, di-hidro-isotiazolila, di-hidro-oxadiazolila, di-hidro-oxazolila, di-hidro-pirazinila, di- hidropirazolila, di-hidropiridila, di-hidro-pirimidinila, di-hidro-pirrolila, di- hidroquinolinila, di-hidrotetrazolila, di-hidro-tiadiazolila, di-hidrotiazolila, di-hidrotiofenotiofurila, di-hidrotriazolila, di-hidroazetidinila, metilenodioxibenzoíla, tetra-hidrofurila e tetra-hidrotiofeno e seus N- óxidos. Radicais heterocíclicos podem ser ligados via átomo de carbon ou molécula denúcleo de heteroátomo.
[00163] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, a referida arila fundida se refere a um composto orgânico policíclico formado pela ligação fundida de dois ou mais radicais arila e/ou radicais arila heterocíclicas, o radical arila fundida descrito pode ter substituintes definidos nesta invenção tais como alquila, alcóxila, alquil sulfeto, arilóxila, arilamino, radical heterocíclico, cicloalquila, cicloalquenila, epóxila, arila, halogênio, carbonila, hidróxila, arila heterocíclica de forma razoável. Por exemplo, naftalenila, antracenila, quinonila, fenantrenila, fluorenila, Benzimidazolila, furofurila, tieno tienila, acenaftila,
Figure img0173
[00164] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical alquilarila de anel fundido se refere a um radical arila cujo núcleo aromático tem hidrogênio substituído com radicais alquila de anel fundido.
[00165] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o radical alquila de anel fundido se refere a sistema policíclico não aromático pela redução de um ou mais ligações duplas no núcleo de anel fundido.
[00166] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical éter de anel fundido se refere a um radical formado para ligar um oxigênio a um radical alquila fundida ou arila fundida, isto é , em que R representa radical arila fundida ou alquila fundida.
[00167] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, a referida alcoxilcarbonila se refere a um radical formado para ligar um radical alcoxila a um radical carbonila, isto é,
Figure img0174
, em que R representa um radical alquila.
[00168] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical ariloxicarbonila se refere a um radical formado para o ligar um radical ariloxila a um radical carbonila.isto é,
Figure img0175
em que R representa um radical arila.
[00169] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical oxila heterocíclico se refere a um radical formado para .. R-o-l- ligar um radical heterocíclico e um átomo de oxigênio, isto é,
Figure img0176
em que R representa um radical heterocíclico.
[00170] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical alquilamino se refere a um radical formado para ligar um radical alquil a um radical amino, isto é,
Figure img0177
, em que R representa um radical alquila.
[00171] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical arilamino se refere a um radical formado para ligar um o radical arila a um radical , isto é,
Figure img0178
, em que R representa um radical alquila.
[00172] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical arilamino se refere a um radical formado para ligar um radical arila a um radical amino, isto é,
Figure img0179
, em que R representa grupo arila.
[00173] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical amino heterocíclico se refere a um radical formado para ligar um radical heterocíclico a um radical amino, isto é,
Figure img0180
em que R representa um radical heterocíclico.
[00174] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical arilaminossulfonila se refere a um radical formado para O ligar um radical arilamino a um radical sulfonila , isto é,
Figure img0181
, em que R representa um grupo arila.
[00175] A menos que seja especificamente aqui proporcionado,o referido radical alquilaminossufonila se refere a um radical formado O II para ligar um radical alquilamino a um radical sulfonila, isto é,
Figure img0182
, em que R representa grupo alquila.
[00176] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical aminossulfonila heterocíclico se refere a um radical formado para ligar um radical amino heterocíclico a um grupo sulfonila, O II isto é,
Figure img0183
, em que R representa radical heterocíclico.
[00177] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, a alquil sulfonilamino se refere a um radical formado para ligar um radical alquila a um grupo sulfonilamino formado pela ligação, isto é, O2 H
Figure img0184
em que R representa um radical alquila.
[00178] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o radical aminossulfonila heterocíclico se refere a um radical formado para ligar um radical amino heterocíclico a um grupo sulfonilamina, isto O2 H é,
Figure img0185
, em que R representa radical heterocíclico.
[00179] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido aril sulfonilamino se refere a um radical formado para ligar um radical arila a um radical sulfonilamino , isto é,
Figure img0186
, em que R representa um grupo arila.
[00180] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical alquilamino sulfonilamino " se refere a um radical formado para ligar um radical alquilamino a um radical sulfonilamina, _H_O2_H £ isto é,
Figure img0187
em que R representa um grupo alquila.
[00181] A menos que seja especificamente aqui proporcionado,o referido radical alquilcarbonilamino se refere a um radical formado para ligar um radical alquila a um radical carbonila e um radical amino em sucessão, isto é,
Figure img0188
, em que R representa grupo alquila.
[00182] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical alquilureído se refere a um radical formado para ligar um radical alquila a um radical ureído e um radical amino em sucessão, isto é,
Figure img0189
, em que R representa um grupo alquila.
[00183] A menos que seja especificamente aqui proporcionado, o referido radical alquil tioureído se refere a um radical formado para ligar um radical alquila a um radical tioureído em sucessão, isto é
Figure img0190
em que R representa um grupo alquila.
[00184] Na presente invenção, o termo "Halogênio" representa flúor, cloro, bromo, iodo ou astatina.
[00185] Na presente invenção, o termo "hidróxi" representa
Figure img0191
.
[00186] Na presente invenção, o termo "amino" representa
Figure img0192
.
[00187] Na presente invenção, o termo "radical nitrila" representa
Figure img0193
[00188] Na presente invenção, o termo "carboxila" representa
Figure img0194
[00189] Na presente invenção, o termo "sulfonila" representa
Figure img0195
.
[00190] Na presente invenção, o termo "sulfonilamino" representa
Figure img0196
[00191] Na presente invenção, o termo "carbonila" representa
Figure img0197
[00192] nitrila "ureído" representa
Figure img0198
[00193] nitrila "tioureia" representa
Figure img0199
[00194] Na presente invenção, os radicais substituintes podem ser processados por um "Cx1-y1" (x1 e y1 são números inteiros), por exemplo, "Cx1-y1" alquila, "Cx1-y1"alcóxila, "Cx1-y1" alquil sulfeto, "Cx1-y1" arila, "Cx1-y1" arila heterocíclica, "Cx1-y1" cicloalquila, "Cx1-y1" cicloalquenila, "Cx1-y1" epoxila, radical "Cx1-y1" heterocíclico, "Cx1-y1" alcoxilcarbonila, "Cx1-y1" ariloxicarbonila, "Cx1-y1" óxila heterocíclica, "Cx1-y1" alquilamino, "Cx1-y1" alquilaminocarbonila, "Cx1-y1" arilamino, "Cx1-y1" amino heterocíclico, "Cx1-y1" aril sulfonila, "Cx1-y1" alquilaminossulfonila , "Cx1-y1" aminossulfonila heterocíclica, "Cx1-y1" alquil sulfonilamino, "Cx1-y1" sulfonilamino heterocíclico, "Cx1-y1" aril sulfonilamino, "Cx1-y1" alquilamino sulfonilamino, "Cx1-y1" alquilcarbonilamino, "Cx1-y1" arila fundida, "Cx1-y1" alquilarila fundida, "Cx1-y1" alquila fundida, "Cx1-y1" epoxila fundida, "Cx1-y1" alquilureído ou "Cx1-y1" alquiltioureído. Este Cx1-y1 indica o número do número de átomos de carbono do esqueleto (os átomos de carbono nos grupos substituintes são excluídos). Por exemplo, C1 ~ C20 alquila designa um radical C1 ~ C20 alquila que tem 1 ~ 20 átomos de carbono na sua estrutura de esqueleto (não substituído).
[00195] Sem prejuízo para a técnica de senso comum, as condições preferenciais acima mencionadas podem ser combinadas em discrição para produzir concretizações preferenciais da invenção. Os reagentes e as matérias-primas usadas na invenção são todos comercialmente disponíveis.
[00196] A desvantagem desta invenção são como a seguir:
[00197] 1) o design e introdução de novos grupos funcionais heterocíclicos que contêm os seguintes dois grupos substituintes "L, Q e/ou L1, Q1" ou ligação dupla (s)
[00198]
Figure img0200
e Fórmula Ib não contém "L, Q e L1, Q1" grupos funcionais heterocíclicos:
Figure img0201
[00199] e a síntese de um grupo de novo grupo heterocíclico funcional contendo compostos polipeptídeos lineares capazes de efetivamente inibir o HCV, especialmente o novo grupo heterocíclico funcional contendo compostos com alta seletividade na inibição do HCV NS5A.
[00200] 2) Os compostos da invenção são vantajosos para inibir significativamente a atividade de HCV (NS5A), a invenção é ainda desenvolvida e optimiza a estrutura de anéis heterocíclicos novos múltiplos contendo compostos lineares que inibem eficazmente a infecção pelo HCV.
[00201] 3) Esta invenção revela diversos compostos (6dy e 6fm) que, identificados no estudo da correlação entre a estrutura de inibidores do HCV NS5A e suas atividades, demonstram alta atividade inibidora do HCV NS5A superior àquela de NCEs conhecido em ensaio clínico (por exemplo: BMS790052) e baixa tóxicidade em alta dosagem e sem efeitos colaterais observáveis, assim, estabelecendo uma base sólida para o desenvolvimento de um fármaco altamente eficaz anti-HCV novo.
[00202] 4) Os compostos desta invenção são principalmente para inibir HCV NS5A e podem ser usados na composição com um ou mais fármacos para inibir o HCV e outros vírus. Eles são promissores no desenvolvimento de mais e melhores fármacos para a sociedade. Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas
[00203] Deve-se compreender que estas concretizações são meramente ilustrativas da invenção atual e não são pretendidas que a invenção deve se limitar a mesma. Qualquer uma das seguintes modalidades que não é fornecida com método de experimento específico e condições foi realizada por Zannan SciTech ou outro Cros com método de rotina sob condições convencionais ou com um método selecionado de acordo com instruções do livro de materiais ou com métodos especificados nos WO2008/021927 A2, WO2010/132601 A1, WO2011/075615 A1 e outras referências para obter intermediários-chave SM1, SM2, SM3, e SM4 desta invenção.
[00204] Compostos da presente invenção podem conter um grupo(s) funcional(is) tricíclicos e um ou mais anéis heterocíclicos com um centro assimétrico. Assim, tais compostos podem estar na forma de uma mistura de mesômero e racemato, antímero simples, e/ou tautômero. Compostos preparados de 6a-6ax (Ia) da invenção são compostos heterocíclicos quirais, a pureza óptica dos aminoácidos naturais e dos aminoácidos não naturais em produtos é determinada por polarímetro e/ou coluna de cromatográfica. A caracterização estrutural de todos os produtos finais (incluindo os compostos 6a a 6gq e os seguintes compostos de referência: Ref-1 (BMS790052), Ref-2 (GS5885), Ref-3, Ref-4 (DIX-719)) é feito pela LC-MS e por 1H- RMN.RMN
Figure img0202
[00205] A síntese e os efeitos do compostos e intermediários da presente invenção são ilustrados com as concretizações seguintes. Aparelhos e matérias-primas descritos nas concretizações são como a seguir:
[00206] Os dados do infravermelho são obtidos com a transformada de Fourier AVATARTM 360 E. S. PTM espectrômetro de infravermelho (Thermo Nicolet) e representado em cm-1.
[00207] 1HRMN espectros são obtidos com Varian Mercury Plus RMN Analyzer em 400 ou 500 MHz. A mudança química é registrada em ppm com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno (CHCl3: δ = 7,26 ppm). Os dados gravados incluem o seguinte: mudança química e suas constantes de separação e constantes de acoplamento (s: único; d: dupleto; t: tripleto; q: quarteto; br: pico amplo; m: multipleto).
[00208] A menos que especificado de outra forma, dados de espectrometria de massa são anlisados com LS-MS (Finnigan LCQ Advantage); todas as reações são realizadas em atmosfera de argônio sob condições anidra e anaeróbica. Compostos orgânicos de metal sólido são armazenados no secador sob atmosfera de argônio.
[00209] Tetra-hidrofurano e éter são adicionados e sódio e então sódio e benzofenona destilados. Diclorometano (DCM), pentano e hexano são usados para processar hidreto de cálcio. As materiais- primas especiais e intermediários usados na invenção são requisitados e fornecidos por ZanNan Technology Co., Ltd., todos os outros reagentes químicos são comprados apartir de Reagent de Shanghai Company, Aldrich, Acros e outros fornecedores de reagentes. Quando a quantidade de qualquer intermediário ou produto for insuficiente para a experiência de etapa seguinte durante o processo de síntese, tal intermediário ou produto será sintetizado repetitivamente até que seja obtida uma quantidade suficiente. Testes EC50t e testes MTD são realizados por WuXi AppTec e/ou outros CROs para os compostos preparados na invenção.
[00210] Abreviações correspondentes das matérias-primas químicas, reagentes e solventes usados na invenção e suas concretizações:
[00211] AIBN: Azobisisobutironitrila
[00212] Boc: butóxilcarbonila
[00213] (Boc)2O: Di-terc-butil pirocarbonato
[00214] CDI: N, N'-carbonildi-imidazol
[00215] DBU: 1, 8- diazabiciclo [5. 4. 0] undec-7-eno
[00216] EDCI: cloridrato de -N -(3- dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida
[00217] HATU: hexafluorfosfato de 2- (7- aza-1H- benzotriazol-1-il) - N, N, N ', N'-tetrametilurônio
[00218] NBS: N-bromossuccinimida
[00219] DMAP: 4- dimetilaminopiridina
[00220] DIEA: N, N-di-isopropiletilamina
[00221] SOCl2: Cloreto de tionila
[00222] Pd / C: Paládio sobre carvão
[00223] HMTA: Hexametilenotetramina
[00224] HOAc: acido acético Glacial
[00225] HBr: ácido bromídrico
[00226] HCl: ácido clorídrico
[00227] TFA: ácido triflúoracético
[00228] TsOH: ácido para-toluenossulfônico
[00229] K2CO3: Carbonato de potássio
[00230] ACN: Acetonitrila
[00231] DCM: diclorometano
[00232] DMF: N, N- dimetilformamida
[00233] DMSO: Dimetil sulfóxido
[00234] Et2O: éter dietílico
[00235] EA: Acetoacetato
[00236] PE: éter de Petróleo
[00237] THF: tetra-hidrofurano
[00238] TBME: éter -terc-butil metílico Concretização 1 Síntese de Composto 6a
[00239] SM-3a (0,11 g, 0,24 mmol) e SM-4i (0,168 g, 0,24 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em 5 mL de DMF, adicionaram-se carbonato de potássio (0,1 g, 0,72 mmol, 3,0 eq.) e água (3 mL) sob agitação e gás nitrogênio, aqueceu-se a 100 graus, acrescentou-se tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,01 g) de uma só vez, agitou-se completamente a reação a 100 graus. Depois de HPLC mostrou a conclusão da reação, a mistura reacional foi filtrada, adicionou-se água e extraiu-se com acetato de etila, em seguida a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secou-se, e finalmente purificou- se por cromatografia, para dar um produto sólido amarelo 6a (68 mg), rendimento: 30%.
[00240] O produto 6a 1HRMN (300MHz, CDCl3): δ 7,49-7,84 (m, 8H), 7,22-7,24 (m, 2H), 6,65-6,78 (m, 2H), 5,98-5,99 (m, 2H), 5,51-5,55 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 2H), 5,27-5,31 (m, 1H), 4,60-4,72 (m, 4H), 4,124,38 (m, 3H), 3,85-3,91 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 2,542,61 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 1H), 1,91-2,28 (m, 5H), 0,85-0,91 (m, 12H). A espectrometria de massa confirma que 6a's ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 944,4, valor de medida 944,5. Concretização 2 Síntese de Composto 6b
[00241] O método de síntese de composto 6b é o mesmo que a concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6b, em que os compostos SM-3c (0,24 mmol) e SM-4j (0,24 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6b (0,062 g) foi obtido, rendimento: 25%.
[00242] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6b: δ 7,48-7,84 (m, 8H), 6,66-6,77 (m, 2H), 5,98 (m, 2H), 5,14-5,57 (m, 5H), 4,60-4,72 (m, 4H), 4,13-4,32 (m, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,93-2,36 (m, 8H), 1,25-1,45 (m, 20H), 0,87-1,13 (m, 12H). A espectrometria de massa confirma que, 6b de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1028,5; valor de medida 1028,6. concretização 3 Síntese de Composto 6c
[00243] O método da síntese do 6c composto é o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6c, em que os compostos SM-3e (0,24 mmol) e SM-4k (0,24 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6c (0,078 g) foi obtido, rendimento: 31%.
[00244] A espectrometria de massa confirma que , 6c de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1056,6; valor de medida 1056,7. concretização 4 Síntese de Composto 6d
[00245] O método da síntese do composto 6d é o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6d, em que os compostos SM-3a (0,29 mmol) e SM-4j (0,29 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6d (0,16 g) foi obtido, rendimento: 57%.
[00246] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) de produto 6d: δ 7,31-7,79 (m, 8H), 7,22-7,27 (m, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 5,98-5,99 (m, 2H), 5,28-5,56 (m, 4H), 4,62-4,69 (m, 4H), 4,20-4,59 (m, 3H), 3,88-3,97 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 4H), 1,78-2,01 (m, 8H), 1,36-1,46 (m, 9H), 0,89-0,94 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6d de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 986,5, valor de medida 986,6. concretização 5 Síntese de Composto 6e
[00247] O método da síntese do 6e composto é o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6e, em que os compostos SM-3i (0.14 mmol) e SM-4j (0.14 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6e (0,048 g) foi obtido, rendimento: 30%.
[00248] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6e: δ 7,82 (brs, 2H), 7.50- 7,61 (m, 6H), 6,66-6,78 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,55 (brs, 2H), 5,39-5,46 (m, 4H), 4,60-4,74 (m, 8H), 4,21-4,25 (m, 4H), 3,84-3,85 (m, 2H), 3,49 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 1,93-1,94 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,82-0,88 (m, 12H). AAnálise de MS confirma que, 6e de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1149,5, valor de medida 1149,6. concretização 6 Síntese de Composto 6f
[00249] O método de síntese do composto 6f é o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma reação de acoplamento catalítico de uma etapa para obter o produto 6f, em que os compostos SM-3j (0,23 mmol) e SM-4j (0,23 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um um produto sólido 6f amarelo (0,12 g) foi obtido, rendimento: 42,3%.o mesmo que na modalidade .
[00250] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6f: δ 7,62-7,83 (m, 8H), 6,68-6,78 (m, 4H), 5,96-5,98 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 8H), 4,12-4,22 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,49 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 4H), 1,25-1,35 (m, 20H), 1,12 (m, 2H), 0,84 (s, 12H). Análise de MS confirma que, 6f de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1233,6, valor de medida 1233,6. concretização 7 Síntese de Composto 6g
[00251] O método da síntese do composto 6g é o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6g, em que os compostos SM-3m (0,08 mmol) e SM-4m (0,08 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6g (0,013 g) foi obtido, rendimento: 14%.
[00252] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) de produto 6g: δ 7,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H). Análise de MS confirma que, 6g de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1257,6, valor de medida 1257,6. concretização 8 Síntese de Composto 6h
[00253] O método da síntese do composto 6h era o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6h, em que os compostos SM-3g (0,05 mmol) e SM-4m (0,05 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6h (0,01 g) foi obtido, rendimento: 20%.
[00254] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) de produto 6h: δ 7,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H). Análise de MS confirma que, 6h de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1052,5, valor de medida 1052,6. concretização 9 Síntese de Composto 6i
[00255] O método da síntese do 6i composto era o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6i, em que os compostos SM-3a (0,19 mmol) e SM-4n (0,19 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6i (0,10 g) foi obtido, rendimento: 55%.
[00256] o mesmo que na modalidade .
[00257] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6i: δ 7,62-7,83 (m, 8H), 6,72 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,44-5,54 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,57-4,69 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,09-2,10 (m, 1H), 1,791,98 (m, 5H), 1,04-1,16 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6i de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 944,4, valor de medida 944,5. concretização 10 Síntese de Composto 6j
[00258] O método da síntese do composto 6j era o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6j, em que os compostos SM-3c (0,19 mmol) e SM-4p (0,19 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6j (0,04 g) foi obtido, rendimento: 20%.
[00259] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6j: δ 7,83 (m, 2H), 7.51- 7,64 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,14-5,56 (m, 5H), 4,55-4,67 (m, 4H), 4,13-4,31 (m, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,48-3,60 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,72-2,07 (m, 7H), 1,08-1,32 (m, 20H), 0,84-0,90 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6j de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1028,5, valor de medida 1028,6. concretização 11 Síntese de Composto 6k
[00260] O método da síntese do 6K composto era o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6k, em que os compostos SM-3e (0,21 mmol) e SM-4q (0,21 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6k (0,045 g) foi obtido, rendimento: 20%.
[00261] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6k: δ 7,62-7,81 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,16-5,50 (m, 5H), 4,584,66 (m, 4H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,21-4,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 2H), 1,49-1,64 (m, 5H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,82-0,93 (m, 18H). Análise de MS confirma que, 6k de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1056,6, valor de medida 1056,7. concretização 12 Síntese de Composto 6m
[00262] O método de síntese de compostos 6m foi o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6m, em que os compostos SM-3a (0,38 mmol) e SM-4p (0,38 mmol) foram utilizados no lugar dos compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6m (0,3 g) foi obtido, rendimento: 79%.
[00263] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) do produgo 6m: δ 7,58-7,82 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,46-5,55 (m, 3H), 5,185,28 (m, 2H), 4,56-4,66 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 4,15-4,24 (m, 2H), 3,843,89 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 5H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,91-2,05 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,07-1,13 (m, 4H), 0,84-0,90 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6m de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 986,5, valor de medida 986,6. concretização 13 Síntese de Composto 6n
[00264] O método da síntese do composto 6n era o mesmo que na concretização 1; o produto foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6n em que compostos SM-3n (0,24 mmol) e SM-4n (0,24 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6n (0,054) foi obtido, rendimento: 19,3.
[00265] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6n: δ 7,83 (brs, 2H), 7.52- 7,63 (m, 6H), 6,72 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 5,97 (s, 4H), 5,36-5,54 (m, 6H), 4,57-4,68 (m, 8H), 4,24-4,27 (m, 2H), 4,16-4,19 (m, 2H), 3,843,85 (m, 2H), 3,51 (s, 6H), 2,55-2,59 (m, 2H), 1,92-1,94 (m, 2H), 1,661,68 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,84-0,88 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6n de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1149,5, valor de medida 1149,6. concretização 14 Síntese de Composto 6p
[00266] O método da síntese do composto 6p é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6p em que compostos SM-3p (0,32 mmol) e SM-4p (0,32 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6p (0,20 g) foi obtido, rendimento: 50%.
[00267] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6p: δ 7,83 (brs, 2H), 7.53- 7,63 (m, 6H), 6,71 (s, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,97 (s, 4H), 5,48-5,54 (m, 4H), 5,17 (m, 2H), 4,55-4,66 (m, 8H), 4,14-4,22 (m, 4H), 3,59-3,84 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,69-2,05 (m, 6H), 1,26-1,36 (m, 20H), 0,84-0,90 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6p de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1233,6, valor de medida 1233,6. concretização 15 Síntese de Composto 6q
[00268] O método da síntese do composto 6q é o o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6q em que compostos SM-3r (0,16 mmol) e SM-4r (0,16 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6q (0,02 g) foi obtido, rendimento: 10%.
[00269] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6j: δ 7,83-7,84 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 6H), 6,72 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,97 (s, 4H), 5,435,53 (m, 4H), 5,21 (m, 2H), 4,57-4,77 (m, 8H), 4,29 (m, 4H), 3,80-3,82 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 16H), 1,12-1,33 (m, 6H), 0,81-0,85 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6q de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1257,6, valor de medida 1257,7. concretização 16 Síntese de Composto 6r
[00270] O método da síntese do composto 6r é o o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6r em que compostos SM-3g (0,09 mmol) e SM-4r (0,09 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6r (0,044 g) foi obtido, rendimento: 47,8%.
[00271] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6r: δ 7,85-7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,54 (m, 2H), 5,10-5,31 (m, 5H), 4,57-4,78 (m, 4H), 4,22-4,34 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,15-3,46 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,22-2,24 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 5H), 1,15-1,50 (m, 18H), 0,74-0,90 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6r de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1052,5, valor de medida 1052,6. concretização 17 Síntese de Composto 6s
[00272] O método da síntese do composto 6s é o o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6s em que compostos SM-3a (0,17 mmol) e SM-4s (0,17 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6s (0,05 g) foi obtido, rendimento: 31%.
[00273] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6s: δ 7,57-7,67 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 6,93-7,07 (m, 3H), 5,55-5,57 (m, 2H), 5,46-5,47 (m, 2H), 5,24-5,27 (m, 1H), 4,69-4,84 (m, 4H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,84-3,86 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 6H), 3,43-3,46 (m, 3H), 2,94-2,95 (m, 1H), 2,56-2,58 (m, 1H), 2,33-2,35 (m, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 3H), 0,84-0,89 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6s de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 918,4, valor de medida 918,5. concretização 18 Síntese de Composto 6t
[00274] O método da síntese do composto 6t é o o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6t em que compostos SM-3c (0,38 mmol) e SM-4t (0,38 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6t (0,25 g) foi obtido, rendimento: 65%.
[00275] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6t: δ 7,72-7,82 (m, 2H), 7,59 (s, 4H), 6,95-7,07 (m, 3H), 5,48-5,55 (m, 3H), 5,13-5,30 (m, 4H), 4,71-4,81 (m, 4H), 4,20-4,32 (m, 4H), 3,84-3,47 (m, 5H), 2,59-2,59 (m, 1H), 1,89-2,34 (m, 5H), 1,26 (s, 18H), 0,85-0,88 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6t de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1002,5, valor de medida 1002,6. concretização 19 Síntese de Composto 6u
[00276] O método da síntese do composto 6u é o o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6u em que compostos SM-3a (0,15 mmol) e SM-4t (0,15 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6u (0,051 g) foi obtido, rendimento: 35%.
[00277] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6u: δ 7,58 (s, 4H), 7,21-7,23 (m, 1H), 6,95-7,06 (m, 3H), 6,80-6,82 (m, 1H), 5,46-5,53 (m, 3H), 5,23-5,30 (m, 3H), 4,71-4,80 (m, 3H), 4,32-4,33 (m, 1H), 4,19-4,20 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 1H), 2,88-2,89 (m, 1H), 2,62 (s, 4H), 2,33-2,34 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 2H), 1,892,10 (m, 4H), 1,25-1,31 (m, 9H), 0,83-0,8 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6u de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 960,5, valor de medida 960,6. concretização 20 Síntese de Composto 6v
[00278] O método da síntese do composto 6v é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6v em que compostos SM-3g (0,09 mmol) e SM-4u (0,09 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6v (0,034 g) foi obtido, rendimento: 37%.
[00279] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6v: δ 7,77-7,82 (m, 3H), 7,54-7,62 (m, 5H), 6,95-7,08 (m, 3H), 6,02-6,05 (m, 1H), 5,83-5,85 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,39-5,44 (m, 2H), 5,30-5,32 (m, 1H), 5,22-5,24 (m, 1H), 5,06-5,08 (m, 1H), 4, 68-4,86 (m, 5H), 4,42-4,44 (m, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,24-4,25 (m, 2H), 3,97-4,00 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 2,66-2,68 (m, 1H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,31-2,34 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 2 H), 2,12-2,18 (m, 1H), 1,63-1,84 (m, 16H), 1,24-1,26 (m, 2H), 1,09-1,16 (m, 4H), 0,86-0,96 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6v de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 1026,5, valor de medida 1026,6. concretização 21 Síntese de Composto 6w
[00280] O método da síntese do composto 6w é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6w em que compostos SM-3v (0,19 mmol) e SM-4a (0,19 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6w (0,07 g) foi obtido, rendimento: 38%.
[00281] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6w: δ 8,11 (m, 1H), 8,01-8,00 (m, 1H), δ 7,84-7,79 (m, 2H), 7,64-7,45 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 3H), 5,61-5,58 (m, 1H), 5,53-5,51 (m, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 5,27- 5,25 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,85-3,84(m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,20-2,96 (m, 8H) , 0,890,83 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6w de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 965,4, valor de medida 965,5. concretização 22 Síntese de Composto 6x
[00282] O método da síntese do composto 6x é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6x em que compostos SM-3w (0,47 mmol) e SM-4a (0,47 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6x (0,16 g) foi obtido, rendimento: 35%.
[00283] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6x: δ 8,04-8,02 (m, 1H), δ7,90-7,88 (m, 1H), 7,68-7,52 (m, 11H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,227,24 (m, 2H), 5,55-5,48 (m, 3H), 5,28 (m, 2H), 4,42-4,34 (m, 2H), 3,88- 3,86(m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,40-2,01 (m, 8H) , 0,92-0,89 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6x de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 965,4, valor de medida 965,5. concretização 23 Síntese de Composto 6y
[00284] O método da síntese do composto 6y é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6y em que compostos SM-3x (0,51 mmol) e SM-4a (0,51 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6y (0,07 g) foi obtido, rendimento: 19%.
[00285] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6y: δ7,68-7,47 (m, 7H), 7,33-7,18 (m, 3H), 5,54-5,53 (m, 1H), 5,35-5,25 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 6H), 3,30(m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 2H), 2,34-1,92 (m, 7H), 1,38-1,20 (m, 12H), 0,95- 0,85 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6y de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 723,4, valor de medida 723,5. concretização 24 Síntese de Composto 6z
[00286] O método da síntese do composto 6z é o mesmo que na modalidade 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6z em que compostos SM-3y (0,54 mmol) e SM-4a (0,54 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6z (0,204 g) foi obtido, rendimento: 50%.
[00287] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6z: δ7,76-7,56 (m, 7H), 7,34-7,21 (m, 3H), 5,51-5,26 (m, 3H), 4,34-4,33 (m, 1H), 3,84-3,60 (m, 7H), 3,51 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,38-1,95 (m, 13H), 1,26-1,23 (m, 4H), 0,93-0,86 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6z de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 751,4, valor de medida 751,5. concretização 25 Síntese de Composto 6aa
[00288] O método da síntese do composto 6aa é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6aa em que compostos SM-3z (0,54 mmol) e SM-4a (0,54 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6aa (0,142 g) foi obtido, rendimento: 34%.
[00289] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6aa: δ7,82-7,49 (m, 6H), 7,34-7,19 (m, 4H), 5,54-5,49 (m, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 2H), 2,27-1,57 (m, 12H), 1,44-1,21 (m, 8H), 0,94-0,87 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6aa de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 765,4, valor de medida 765,5. concretização 26 Síntese de Composto 6ab
[00290] O método da síntese do composto 6ab é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ab em que compostos SM-3aa (7,36 mmol) e SM-4a (7,36 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ab (3,6 g) foi obtido, rendimento: 65%.
[00291] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ab: δ7,85-7,76 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 5H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,51-5,45 (m, 2H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,45-4,36 (m, 2H), 3,88-3,86(m, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,51-1,74 (m, 11H) , 1,10-0,80 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6ab de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 753,4, valor de medida 753,5. concretização 27 Síntese de Composto 6ac
[00292] O método da síntese do composto 6ac é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ac em que compostos SM-3aa (0,19 mmol) e SM-4n (0,19 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ac (0,08 g) foi obtido, rendimento: 42%.
[00293] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ac: δ7,81-7,45 (m, 8H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,72-6,62 (m, 2H), 5,97-5,93 (m, 2H), 5,55-5,35 (m, 3H), 4,71-4,57 (m, 4H), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 3H), 3,51-3,43 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,07-1,77 (m, 9H), 1,12-1,11 (m, 6H), 0,84-0,82 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6ac de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 958,4, valor de medida 958,5. concretização 28 Síntese de Composto 6ad
[00294] O método da síntese do composto 6ad é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ad em que compostos SM-3aa (0,20 mmol) e SM-4i (0,20 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ad (0,064 g) foi obtido, rendimento: 33%.
[00295] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ad: δ7,80-7,46 (m, 8H), 7,37-7,22 (m, 4H), 6,78-6,66 (m, 2H), 5,98-5,97 (m, 2H), 5,56-5,34 (m, 3H), 4,75-4,59 (m, 4H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,86-3,64 (m, 3H), 3,49-3,46 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 2H), 2,08-1,76 (m, 9H), 1,12-1,11 (m, 6H), 0,86-0,84 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6ad de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 958,4, valor de medida 958,5. concretização 29 Síntese de Composto 6ae
[00296] O método da síntese do composto 6ae é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ae em que compostos SM-3a (0,13 mmol) e SM-4ac (0,13 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ae (0,021 g) foi obtido, rendimento: 17%.
[00297] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ae: δ7,81-7,55 (m, 8H), 7,34-7,22 (m, 4H), 6,80-6,69 (m, 2H), 5,99-5,97 (m, 1H), 5,57-5,56 (m, 1H), 5,32-5,17 (m, 2H), 4,93-4,72 (m, 4H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 6H), 2,96 (m, 1H), 2,37-2,36 (m, 1H), 2,24-1,76 (m, 8H), 1,16-0,79 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6ae de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 929,4, valor de medida 929,5. concretização 30 Síntese de Composto 6af
[00298] O método da síntese do composto 6af é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6af em que compostos SM-3a (0,16 mmol) e SM-4ad (0,16 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6af (0,015 g) foi obtido, rendimento: 10%.
[00299] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6af: δ 7,77-7,54 (m, 8H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,73-6,68 (m, 2H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5,61-5,46 (m, 2H), 5,35-5,22 (m, 2H), 4,85-4,75 (m, 4H), 4,365-4,10 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 8H), 1,100,90 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6af de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 929,4, valor de medida 929,5. concretização 31 Síntese de Composto 6ag
[00300] O método da síntese do composto 6ag é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ag em que compostos SM-3ab (0,24 mmol) e SM-4a (0,24 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ag (0, 15 g) foi obtido, rendimento: 65%.
[00301] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ag: δ7,83-7,53 (m, 7H), 7,47-7,19 (m, 3H), 5,50-5,48 (m, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,01-3,82 (m, 3H), 3,70 (m, 6H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,38-2,37 (m, 1H), 2,23-1,83 (m, 8H), 1,27-1,11 (m, 6H) , 0,97-0,86 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6ag de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 755,4, valor de medida 755,5. concretização 32 Síntese de Composto 6ah
[00302] O método da síntese do composto 6ah é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ah em que compostos SM-3ab (0,24 mmol) e SM-4n (0,24 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ah (0, 033 g) foi obtido, rendimento: 14,2%.
[00303] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ah: δ7,80-7,59 (m, 8H), 7,27 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,46-5,38 (m, 3H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,68-4,53 (m, 5H), 3,79-3,70 (m, 3H), 3,57-3,50 (m, 3H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,15-1,88 (m, 10H), 1,26-1,11 (m, 6H) , 0,930,86 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6ah de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 960,4, valor de medida 960,5. concretização 33 Síntese de Composto 6ai
[00304] O método da síntese do composto 6ai é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ai em que compostos SM-3ab (0,03 mmol) e SM-4i (0,03 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ai (0, 075 g) foi obtido, rendimento: 25%.
[00305] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ai: δ7,80-7,58 (m, 8H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,78-6,66 (m, 2H), 5,98-5,97 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 3H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,75-4,53 (m, 5H), 4,24-4,21 (m, 2H), 3,79-3,65 (m, 3H), 3,57-3,49 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,15-1,73 (m, 8H), 1,28-1,11 (m, 6H) , 0,83-0,75 (m, 6H)). Análise de MS confirma que, 6ai de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 960,4, valor de medida 960,5. concretização 34 Síntese de Composto 6aj
[00306] O método da síntese do composto 6aj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6aj em que compostos SM-3ab (0,36 mmol) e SM-4aa (0,36 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6aj (0, 15 g) foi obtido, rendimento: 43%.
[00307] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6aj: δ 7,85-7,39 (m, 8H), 5,58-5,54 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 4,31-4,30 (m, 1H), 4,20-4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,72-3,43 (m, 3H), 3,04-3,03 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 6H), 0,95-0,87 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6aj de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 769,4, valor de medida 769,5. concretização 35 Síntese de Composto 6ak
[00308] O método da síntese do composto 6ak é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ak em que compostos SM-3ae (0,24 mmol) e SM-4n (0,24 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ak foi obtido (rendimento: 51%).
[00309] Análise de MS confirma que 6ak de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 970,4, valor de medida 970,6. concretização 36 Síntese de Composto 6am
[00310] O método da síntese do composto 6am é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6am em que compostos SM-3ae (0,2 mmol) e SM-4ad (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6am foi obtido (rendimento: 53%).
[00311] Análise de MS confirma que 6am de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 955,4, valor de medida 955,6. concretização 37 Síntese de Composto 6an
[00312] O método da síntese do composto 6an é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6an em que compostos SM-3ae (0,2 mmol) e SM-4i (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM- 3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6an foi obtido (rendimento: 52%).
[00313] Análise de MS confirma que 6an de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 970,4, valor de medida 970,6. concretização 38 Síntese de Composto 6ap
[00314] O método da síntese do composto 6ap é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ap em que compostos SM-3ae (0,2 mmol) e SM-4ac (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ap foi obtido (rendimento: 53%).
[00315] Análise de MS confirma que 6ap de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 955,4, valor de medida 955,6. concretização 39 Síntese de Composto 6aq
[00316] O método da síntese do composto 6aq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6aq em que compostos SM-3af (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6aq foi obtido (rendimento: 53%).
[00317] Análise de MS confirma que 6aq de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 885,4, valor de medida 885,5. concretização 40 Síntese de Composto 6ar
[00318] O método da síntese do composto 6ar é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ar em que compostos SM-3ag (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ar foi obtido (rendimento: 55%).
[00319] Análise de MS confirma que 6ar de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 903,4, valor de medida 903,5. concretização 41 Síntese de Composto 6as
[00320] O método da síntese do composto 6as é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6as em que compostos SM-3ah (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6as foi obtido (rendimento: 54%).
[00321] Análise de MS confirma que 6as de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 903,4, valor de medida 903,5. concretização 42 Síntese de Composto 6at
[00322] O método da síntese do composto 6at é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6at em que compostos SM-3ai (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6at foi obtido (rendimento: 51%).
[00323] Análise de MS confirma que 6at de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 919,4, valor de medida 919,5. concretização 43 Síntese de Composto 6au
[00324] O método da síntese do composto 6au é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6au em que compostos SM-3aj (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6au foi obtido (rendimento: 52%).
[00325] Análise de MS confirma que 6au de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 919,4, valor de medida 919,5. concretização 44 Síntese de Composto 6av
[00326] O método da síntese do composto 6av é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6av em que compostos SM-3am (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6av foi obtido (rendimento: 63%).
[00327] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6av: δ 7,54-7,80 (m, 9H), 7,17-7,22 (m, 3H), 6,76-6,85 (m, 3H), 5,60-5,72 (m, 2H), 5,19-5,44 (m, 4H), 4,82-4,92 (m, 5H), 3,97-4,34 (m, 4H), 3,79-3,82 (m, 3H), 3,68-3,73 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,20-2,21 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 4H), 0,88-0,95 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6av de ESIMS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 915,4, valor de medida 915,5. concretização 45 Síntese de Composto 6aw
[00328] O método da síntese do composto 6aw é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6aw em que compostos SM-3ak (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM- 3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6aw foi obtido (rendimento: 61%).
[00329] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6aw: δ 7,48-7,80 (m, 9H), 7,16-7,25 (m, 4H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 5,70-5,78 (m, 2H), 5,22-5,41 (m, 4H), 4,74-4,98 (m, 5H), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,64-3,66 (m, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,17-2,18 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 4H), 0,85-0,91 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6aw de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 915,4, valor de medida 915,5. concretização 46 Síntese de Composto 6ax
[00330] O método da síntese do composto 6ax é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ax em que compostos SM-3an (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ax foi obtido (rendimento: 54%).
[00331] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ax: δ 7,54-7,84 (m, 9H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 5,58-5,70 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,19-5,34 (m, 3H), 4,72-4,92 (m, 5H), 3,97-4,35 (m, 4H), 3,86-3,89 (m, 6H), 3,69-3,74 (m, 6H), 2,96 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 4H), 0,89-0,96 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6ax de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 945,5, valor de medida 945,6. concretização 47 Síntese de Composto 6ay
[00332] O método da síntese do composto 6ay é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ay em que compostos SM-3ac (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ay foi obtido (rendimento: 53%).
[00333] Análise de MS confirma que 6ay de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 963,4, valor de medida 963,5. concretização 48 Síntese de Composto 6az
[00334] O método da síntese do composto 6az é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6az em que compostos SM-3n (0,2 mmol) e SM-4ae (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6az foi obtido (rendimento: 56%).
[00335] Análise de MS confirma que 6az de ESI-MS [(M + H) +]: m/z, valor de teoria 956,4, valor de medida 956,5. concretização 49 Síntese de Composto 6ba
[00336] O método da síntese do composto 6ba é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ba em que compostos SM-3a (0,55 mmol) e SM-4b (0,55 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ba(0, 13 g) foi obtido, rendimento: 32%.
[00337] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6ba: δ 7,50-7,63 (m, 6H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,06-6,08 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,58-5,59 (m, 2H), 5,24-5,30 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 1H), 4,47-4,49 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 2,93-2,94 (m, 1H), 2,34-2,38 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 1,98-2,11 (m, 4H), 0,83-0,91 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6ba de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 737,4, valor de medida 737,5. concretização 50 Síntese de Composto 6bb
[00338] O método da síntese do composto 6bb é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bb em que compostos SM-3e (0,057 mmol) e SM-4f (0,057 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bb(0, 013 g) foi obtido, rendimento: 27.5%.
[00339] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bb: δ 7,57-7,72 (m, 4H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,00-6,07 (m, 2H), 5,24-5,36 (m, 3H), 4,75, 4,76 (d, 1H), 4,45-4,57 (m, 2H), 4,27-4,36 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,67-3,68 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 18H), 0,93 (m, 18H). Análise de MS confirma que, 6bb de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 849,5, valor de medida 849,6. concretização 51 Síntese de Composto 6bc
[00340] O método da síntese do composto 6bc é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bc em que compostos SM-3a (0,31 mmol) e SM-4d (0,31 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bc(0, 048 g) foi obtido, rendimento: 20%.
[00341] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bc: δ 7,46-7,54 (m, 4H), 7,15-7,24 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,07-6,08 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,50-5,52 (m, 1H), 5,23-5,27 (m, 2H), 4,69-4,72 (m, 1H), 4,25-4,47 (m, 3H), 3,83-3,86 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,34-2,38 (m, 1H), 1,95-2,23 (m, 5H), 1,46 (s, 6H), 0,88-0,93 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6bc de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 779,4, valor de medida 779,5. concretização 52 Síntese de Composto 6bd
[00342] O método da síntese do composto 6bd é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bd em que compostos SM-3b (0,32 mmol) e SM-4b (0,32 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bd(0,08 g) foi obtido, rendimento: 33.7%.
[00343] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bd: δ 7,77-7,80 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 4H), 7,20-7,23 (m, 2H), 6,30-6,33 (m, 2H), 6,08-6,09 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,34-5,39 (m, 2H), 4,72-4,74 (m, 2H), 4,42-4,45 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 1,96-2,01 (m, 2H), 1,25-1,34 (m, 6H), 0,87-0,90 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6bd de ESIMS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 735,4, valor de medida 735,4. concretização 53 Síntese de Composto 6be
[00344] O método da síntese do composto 6be é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6be em que compostos SM-3d (0,29 mmol) e SM-4d (0,29 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6be(0,10 g) foi obtido, rendimento: 42%.
[00345] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6be: δ 7,70-7,76 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 6,28-6,32 (m, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,21-5,23 (m, 2H), 4,69-4,72 (m, 2H), 4,44-4,47 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 1,46 (s, 18H), 0,82-0,89 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6be de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 819,5, valor de medida 819,5. concretização 54 Síntese de Composto 6bf
[00346] O método da síntese do composto 6bf é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bf em que compostos SM-3h (0,11 mmol) e SM-4h (0,11 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bf(0, 031g) foi obtido, rendimento: 33,6%.
[00347] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bf: δ 7,47-7,63 (m, 6H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,30-5,32 (m, 2H), 5,08-5,09 (m, 2H), 4,73-4,76 (m, 2H), 4,48-4,51 (m, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 4H), 1,71 (s, 8H), 1,58 (s, 4H), 0,90-0,91 (m, 12H). Análise de MS confirma que, 6bf de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 843,5, valor de medida 843,6. concretização 55 Síntese de Composto 6bg
[00348] O método da síntese do composto 6bg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bg em que compostos SM-3g (0,11 mmol) e SM-4h (0,11 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bg(0, 014 g) foi obtido, rendimento: 15%.
[00349] 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) de produto 6bg: δ 7,38-7,34 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,11-6,03 (m, 1H), 5,43-5,39 (m, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,62 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H). Análise de MS confirma que, 6bg de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 845,5, valor de medida 845,6. concretização 56 Síntese de Composto 6bh
[00350] O método da síntese do composto 6bh é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bh em que compostos SM-3x (0,4 mmol) e SM-4b (0,4 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bh(0, 165 g) foi obtido, rendimento: 57,5%.
[00351] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bh: δ7,66-7,52 (m, 8H), 7,20 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,06-6,05 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,53-5,52 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 6H), 2,33-2,32 (m, 1H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 4H), 0,91-0,80 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6bh de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 721,3, valor de medida 721,5. concretização 57 Síntese de Composto 6bi
[00352] O método da síntese do composto 6bi é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bi em que compostos SM-3y (0,41 mmol) e SM-4b (0,41 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bi(0,13 g) foi obtido, rendimento: 42,5%.
[00353] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bi: δ7,76-7,55 (m, 8H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,29-6,28 (m, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,51-5,49 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 6H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,15-1,73 (m, 10H), 1,26 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6bi de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 749,4, valor de medida 749,5. concretização 58 Síntese de Composto 6bj
[00354] O método da síntese do composto 6bj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bj em que compostos SM-3z (0,39 mmol) e SM-4b (0,39 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bj(0,10 g) foi obtido, rendimento: 33,5%.
[00355] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bj: δ7,75-7,46 (m, 6H), 7,35-7,24 (m, 4H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,76-3,58 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,14-1,55 (m, 11H), 1,26 (m, 6H), 0,94-0,88 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6bj de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 763,4, valor de medida 763,5. concretização 59 Síntese de Composto 6bk
[00356] O método da síntese do composto 6bk é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bk em que compostos SM-3aa (0,22 mmol) e SM-4b (0,22 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bk(0,10 g) foi obtido, rendimento: 61%.
[00357] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) de produto 6bk: δ7,81-7,52 (m, 6H), 7,38-7,20 (m, 4H), 6,09 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,734,70 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 6H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,09-1,48 (m, 11H), 1,11 (m, 6H), 0,92-0,85 (m, 6H). Análise de MS confirma que, 6bk de ESI-MS [(M + H)+]: m/z, valor de teoria 751,4, valor de medida 751,5. concretização 60 Síntese de Composto 6bm
[00358] O método da síntese do composto 6bm é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bm em que compostos SM-3ab (5,83 mmol) e SM-4b (5,83 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bm(3,0 g) foi obtido, rendimento: 54%.
[00359] H RMN (500 MHz, CDCl3) do produto 6bm-1: δ7,76-7,42 (m, 9H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,10-6,09 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,45-5,46 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,53-4,52 (m, 2H), 4,41-4,28 (m, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,27-1,12 (m, 6H) , 0,95-0,87 (m, 6H). Análise deMS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6bm: m/z teórico 753,4, valor medido 753,5. Concretização 61 Síntese de Composto 6bn
[00360] O método da síntese do composto 6bn é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bn em que compostos SM-3n (0,2 mmol) e SM-4af (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bn foi obtido (rendimento: 61%).
[00361] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bn: m/z teórico: 958,4, valor medido 958,5. Concretização 62 Síntese de Composto 6bp
[00362] O método da síntese do composto 6bp é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bp em que compostos SM-3ap (0,2 mmol) e SM-4n (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bp foi obtido (rendimento: 56%).
[00363] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bp: m/z teórico: 992,4, valor medido 992,5. Concretização 63 Síntese de Composto 6bq
[00364] O método da síntese do composto 6bq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bq em que compostos SM-3aq (0,2 mmol) e SM-4bj (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bq foi obtido (rendimento: 53%).
[00365] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bq: m/z teórico: 835,4, valor medido 835,5. Concretização 64 Síntese de Composto 6br
[00366] O método da síntese do composto 6br é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6br em que compostos SM-3ap (0,2 mmol) e SM-4n (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6br foi obtido (rendimento: 52%).
[00367] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6br: m/z teórico: 1042,4, valor medido 1042,5. Concretização 65 Síntese de Composto 6bs
[00368] O método da síntese do composto 6bs é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bs em que compostos SM-3ar (0,2 mmol) e SM-4bj (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bs foi obtido (rendimento: 54%).
[00369] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bs: m/z teórico: 1027,4, valor medido 1027,5. Concretização 66 Síntese de Composto 6bt
[00370] O método da síntese do composto 6bt é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bt em que compostos SM-3as (0,2 mmol) e SM-4bi (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bt foi obtido (rendimento: 52%).
[00371] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bt: m/z teórico: 968,4, valor medido 968,5. Concretização 67 Síntese de Composto 6bu
[00372] O método da síntese do composto 6bu é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bu em que compostos SM-3at (0,2 mmol) e SM-4ad (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bu foi obtido (rendimento: 56%).
[00373] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bu: m/z teórico: 979,4, valor medido 979,5. Concretização 68 Síntese de Composto 6bv
[00374] O método da síntese do composto 6bv é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bv em que compostos SM-3au (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bv foi obtido (rendimento: 53%).
[00375] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bv: m/z teórico: 991,3, valor medido 991,4. Concretização 69 Síntese de Composto 6bw
[00376] O método da síntese do composto 6bw é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bw em que compostos SM-3av (0,2 mmol) e SM-4ad (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bw foi obtido (rendimento: 52%).
[00377] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bw: m/z teórico: 1025,3, valor medido 1025,4. Concretização 70 Síntese de Composto 6bx
[00378] O método da síntese do composto 6bx é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bx em que compostos SM-3ay (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6bx foi obtido (rendimento: 54%).
[00379] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bx: m/z teórico: 771,4, valor medido 771,4. Concretização 71 Síntese de Composto 6by
[00380] O método da síntese do composto 6by é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6by em que compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6by foi obtido (rendimento: 56%).
[00381] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6by: m/z teórico: 771,4, valor medido 771,4. Concretização 72 Síntese de Composto 6bz
[00382] O método da síntese do composto 6bz é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6bz em que compostos SM-3ax (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6bz, foi obtido (rendimento: 61%).
[00383] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6bz: m/z teórico: 805,3, valor medido 805,4. Concretização 73 Síntese de Composto 6ca
[00384] O método da síntese do composto 6ca é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ca em que compostos SM-3ay (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ca foi obtido (rendimento: 53%).
[00385] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ca: m/z teórico: 803,3, valor medido 803,4. Concretização 74 Síntese de Composto 6cb
[00386] O método da síntese do composto 6cb é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cb em que compostos SM-3ba (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cb foi obtido (rendimento: 52%).
[00387] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cb: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,4. Concretização 75 Síntese de Composto 6cc
[00388] O método da síntese do composto 6cc é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cc em que compostos SM-3av (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cc foi obtido (rendimento: 58%).
[00389] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cc: m/z teórico: 867,3, valor medido 867,3. Concretização 76 Síntese de Composto 6cd
[00390] O método da síntese do composto 6cd é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cd em que compostos SM-3aw (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cd foi obtido (rendimento: 54%).
[00391] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cd: m/z teórico: 865,2, valor medido 865,3. Concretização 77 Síntese de Composto 6ce
[00392] O método da síntese do composto 6ce é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ce em que compostos SM-3bb (0,2 mmol) e SM-4ai (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ce foi obtido (rendimento: 57%).
[00393] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ce: m/z teórico: 831,4, valor medido 831,5. Concretização 78 Síntese de Composto 6cf
[00394] O método da síntese do composto 6cf é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cf em que compostos SM-3bd (0,2 mmol) e SM-4aj (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cf foi obtido (rendimento: 56%).
[00395] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cf: m/z teórico: 803,3, valor medido 803,4. Concretização 79 Síntese de Composto 6cg
[00396] O método da síntese do composto 6cg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cg em que compostos SM-3bg (0,2 mmol) e SM-4ak (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cg foi obtido (rendimento: 52%).
[00397] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cg: m/z teórico: 763,4, valor medido 763,5. Concretização 80 Síntese de Composto 6ch
[00398] O método da síntese do composto 6ch é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ch em que compostos SM-3bi (0,2 mmol) e SM-4am (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ch foi obtido (rendimento: 53%).
[00399] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ch: m/z teórico: 735,4, valor medido 735,5. Concretização 81 Síntese de Composto 6ci
[00400] O método da síntese do composto 6ci é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ci em que compostos SM-3bg (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ci foi obtido (rendimento: 53%).
[00401] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ci: m/z teórico: 750,4, valor medido 750,5. Concretização 82 Síntese de Composto 6cj
[00402] O método da síntese do composto 6cj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cj em que compostos SM-3bi (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6cj foi obtido (rendimento: 59%).
[00403] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6cj: m/z teórico: 736,4, valor medido 736,5. Concretização 83 Síntese de Composto 6ck
[00404] O método da síntese do composto 6ck é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ck em que compostos SM-3bi (0,2 mmol) e SM-4am (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i, um produto sólido amarelo 6ck foi obtido (rendimento: 53%).
[00405] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ck: m/z teórico: 735,4, valor medido 735,5. Concretização 84 Síntese de Composto 6cm
[00406] O método da síntese do composto 6cm é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cm em que compostos SM-3a (0,2 mmol) e SM-4an (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6cm (110mg) foi obtido, rendimento: 54%.
[00407] O produto 6cm-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,74-7,80 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 8H), 7,26-7,28 (m, 3H), 7,18-7,22 (m, 3H), 5,56-5,67 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 4,74-4,94 (m, 5H), 4,34 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 4H), 0,90-0,91 (m, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6cm: m/z teórico: 919,4, valor medido 919,5. Concretização 85 Síntese de Composto 6cq
[00408] O método da síntese do composto 6cq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cq em que compostos SM-3a (0,2 mmol) e SM-4ar (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6cq (83mg) foi obtido, rendimento: 43%.
[00409] O produto 6cq-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,75 (m, 9H), 7,12-7,30 (m, 3H), 6,81-6,87 (m, 2H), 5,64-5,74 (m, 2H), 5,17-5,41 (m, 4H), 4,56-4,93 (m, 5H), 3,94-4,30 (m, 4H), 3,81-3,85 (m, 6H), 3,633,65 (m, 6H), 2,83 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 4H), 0,86-0,89 (m, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6cq: m/z teórico: 945,5, valor medido 945,7. Concretização 86 Síntese de Composto 6cu
[00410] O método da síntese do composto 6cu era o mesmo que na concretização 1; o sistema foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter um produto, que foi então removido do Boc, neutralizado e purificado para obter compostos 6cu, em que os compostos SM-3a (0,2 mmol) e SM-4av (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i para obter um produto amarelo sólido Boc protegido (310mg), rendimento: 25%. 10mL de 3N HCL/Et2O foram adicionados, o sistema foi autorizado a reagir à temperatura ambiente até que os reagentes tenham reagido completamente, ajustado pH para alcalino, submetido à purificação com a preparação TLC para obter um amarelo sólido 6cu (55mg), o rendimento das duas etapas de reação acima mencionada: 37%.
[00411] O produto 6cu 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,50-7,78 (m, 9H), 7,02-7,35 (m, 3H), 5,67 (m, 2H), 5,13-5,26 (m, 2H), 4,69-4,75 (m, 2H), 4,35-4,41 (m, 2H), 4,13-4,14 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,35 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 4H), 0,91 (s, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6cu: m/z teórico: 740,4, valor medido 740,5. Concretização 87 Síntese de Composto 6cv
[00412] O método da síntese do composto 6cv era o mesmo que na concretização 1, o sistema foi realizado então por uma-etapa de reação catalítica do acoplamento para obter um produto, que foi removido o Boc, neutralizado, purificado para obter 6cv, em que os compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4av (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i para obter um produto sólido amarelo Boc protegido (110mg) , ao qual foram adicionados 10mL de 3N HCL/Et2O, autorizados a reagir à temperatura ambiente até reagentes ter ido, ajustado pH para alcalino, submetido à purificação com a preparação TLC para obter um amarelo sólido 6cv (47mg); rendimento das duas etapas de reação acima mencionado: 32%.
[00413] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M+H) +] de 6cv: m / z, valor teórico 738,4, valor medido 738,5. Concretização 88 Síntese de Composto 6cw
[00414] O método da síntese do composto 6cw é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cw em que compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4av (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6cw,rendimento: 35%.
[00415] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6cw: m/z teórico: 838,4, valor medido 838,6. Concretização 89 Síntese de Composto 6cx
[00416] O método de síntese de 6cx composto foi o mesmo que, na concretização 1, o sistema foi então realizado por uma etapa de reação de acoplamento catalítico para obter um produto protegido p Boc, em seguida, o Boc foi removido para obter 6cx, em que compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4aw (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i para obter 13mg de um produto sólido amarelo, rendimento: 10%. 10mg do produto foram tomados, adicionaram-se 10mL de 3N HCL/éter, permitiu reagir completamente à temperatura ambiente agitação. O líquido da reação foi concentrado para obter um sólido amarelo 6cx, rendimento: 32%.
[00417] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M+H)+] de 6cx: m/z teórico: 778,5 valor medido 778,6. Concretização 90 Síntese de Composto 6cy
[00418] O método da síntese do composto 6cy é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cy em que compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4aw (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6cy (33mg),rendimento: 23%.
[00419] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6cy: m/z teórico: 878,5, valor medido 878,6. Concretização 91 Síntese de Composto 6cz
[00420] O método da síntese do composto 6cz é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6cz em que compostos SM-3bj (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6cz, rendimento: 29%.
[00421] O produto 6cz-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,62-7,78 (m, 10H), 5,98-6,09 (m, 2H), 5,43-5,59 (m, 2H), 4,49-4,60 (m, 4H), 3,703,75 (m, 8H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 0,89-0,91 (m, 12H)). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6cz: m/z teórico: 816,3, valor medido 816,5. Concretização 92 Síntese de Composto 6da
[00422] O método da síntese do composto 6da é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6da em que compostos SM-3bk (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6da,rendimento: 32%.
[00423] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6da: m/z teórico: 842,4, valor medido 842,5. Concretização 93 Síntese de Composto 6db
[00424] O método da síntese do composto 6db é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6db em que compostos SM-3bm (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6db,rendimento: 22%.
[00425] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6db: m/z teórico: 796,4, valor medido 796,6. Concretização 94 Síntese de Composto 6dc
[00426] O método da síntese do composto 6dc é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dc em que compostos SM-3bn (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dc,rendimento: 33%.
[00427] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dc: m/z teórico: 824,4, valor medido 824,5. Concretização 95 Síntese de Composto 6dd
[00428] O método da síntese do composto 6dd é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dd em que compostos SM-3bp (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dd (20mg),rendimento: 28%.
[00429] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dd: m/z teórico: 844,4, valor medido 844,5. Concretização 96 Síntese de Composto 6de
[00430] O método da síntese do composto 6de é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6de em que compostos SM-3bf (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6de, rendimento: 35%.
[00431] O produto 6de-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,81 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 8H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,55- 5,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,10-5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,48-4,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33-4,36 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,34-2,39 (m, 2H), 2,192,24 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 6H), 0,86-0,91 (m, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6de: m/z teórico: 752,4, valor medido 752,5. Concretização 97 Síntese de Composto 6df
[00432] O método da síntese do composto 6df é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6df em que compostos SM-3bf (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6df, rendimento: 35%.
[00433] O produto 6df-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,86 (m, 1H), 7,54-7,68 (m, 8H), 7,34 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 5,98-6,08 (m, 2H), 5,44-5,53 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,08-5,09 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,49-4,51 (m, 1H), 4,28-4,34 (m, 1H), 3,94-3,95 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,97-2,20 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESIMS [(M + H)+] de 6df: m/z teórico: 750,4, valor medido 750,5. Concretização 98 Síntese de Composto 6dg
[00434] O método da síntese do composto 6dg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dg em que compostos SM-3b (0,2 mmol) e SM-4ax (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dg, rendimento: 36%.
[00435] O produto 6dg-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,10-7,71 (m, 17H), 5,97-6,15 (m, 3H), 5,41-5,55 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,97-2,27 (m, 6H), 0,88-0,99 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dg: m/z teórico: 770,4, valor medido 770,5. Concretização 99 Síntese de Composto 6dh
[00436] O método da síntese do composto 6dh é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dh em que compostos SM-3bq (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dh,rendimento: 22%.
[00437] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dh: m/z teórico: 763,4, valor medido 763,5. Concretização 100 Síntese de Composto 6di
[00438] O método da síntese do composto 6di é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6di em que compostos SM-3br (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6di,rendimento: 38%.
[00439] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6di: m/z teórico: 777,4, valor medido 777,4. Concretização 101 Síntese de Composto 6dj
[00440] O método da síntese do composto 6dj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dj em que compostos SM-3bs (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dj, rendimento: 46%.
[00441] O produto 6dj-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,47 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,21-1,69 (m, 14H), 1,26 (d, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dj: m/z teórico: 777,4, valor medido 777,5. Concretização 102 Síntese de Composto 6dk
[00442] O método da síntese do composto 6dk é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dk em que compostos SM-3br (0,2 mmol) e SM-4ay (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dk,rendimento: 36%.
[00443] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dk: m/z teórico: 817,4, valor medido 817,6. Concretização 103 Síntese de Composto 6dm
[00444] O método da síntese do composto 6dm é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dm em que compostos SM-3br (0,2 mmol) e SM-4az (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dm,rendimento: 38%.
[00445] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dm: m/z teórico: 815,4, valor medido 815,5. Concretização 104 Síntese de Composto 6dn
[00446] O método da síntese do composto 6dn é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dn em que compostos SM-3bq (0,2 mmol) e SM-4ay (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dn,rendimento: 30%.
[00447] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dn: m/z teórico: 803,4, valor medido 803,5. Concretização 105 Síntese de Composto 6dp
[00448] O método da síntese do composto 6dp é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dp em que compostos SM-3bq (0,2 mmol) e SM-4ba (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dp, rendimento: 28%.
[00449] O produto 6dp-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 1H), 7,85-7,55 (m, 9H), 6,34 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,50 (m, 1H), 2,34-2,01 (m, 16H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dp: m/z teórico: 789,4, valor medido 789,5. Concretização 106 Síntese de Composto 6dq
[00450] O método da síntese do composto 6dq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dq em que compostos SM-3bt (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dq, rendimento: 36%.
[00451] O produto 6dq-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,22 (m, 8H), 6,21 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 6H), 1,26 (d, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dq: m/z teórico: 753,4, valor medido 753,5. Concretização 107 Síntese de Composto 6dr
[00452] O método da síntese do composto 6dr é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dr em que compostos SM-3bu (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dr,rendimento: 33%.
[00453] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dr: m/z teórico: 753,4, valor medido 753,5. Concretização 108 Síntese de Composto 6ds
[00454] O método da síntese do composto 6ds é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ds em que compostos SM-3bv (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ds,rendimento: 38%.
[00455] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ds: m/z teórico: 797,4, valor medido 797,5. Concretização 109 Síntese de Composto 6dt
[00456] O método da síntese do composto 6dt é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dt em que compostos SM-3bv (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dt,rendimento: 41%.
[00457] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dt: m/z teórico: 795,4, valor medido 795,5. Concretização 110 Síntese de Composto 6du
[00458] O método da síntese do composto 6du é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6du em que compostos SM-3bw (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6du, rendimento: 39%.
[00459] O produto 6du-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,16-7,82 (m, 15H), 5,98-6,26 (m, 3H), 5,35-5,53 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 4,484,51 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 6H), 3,62-3,69 (m, 8H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,69-2,00 (m, 1H), 1,05-0,87 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6du: m/z teórico: 829,4, valor medido 829,5. Concretização 111 Síntese de Composto 6dv
[00460] O método da síntese do composto 6dv é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dv em que compostos SM-3bw (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dv,rendimento: 34%.
[00461] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dv: m/z teórico: 863,3, valor medido 863,5. Concretização 112 Síntese de Composto 6dw
[00462] O método da síntese do composto 6dw é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dw em que compostos SM-3bv (0,2 mmol) e SM-4ah (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dw,rendimento: 37%.
[00463] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6dw: m/z teórico: 829,4, valor medido 829,4. Concretização 113 Síntese de Composto 6dy
[00464] O método da síntese do composto 6dy é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dy em que compostos SM-3ay (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dy, rendimento: 42%.
[00465] O produto 6dy-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,65-7,18 (m, 15H), 6,23 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,34-1,83 (m, 6H), 1,23 (d, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dy: m/z teórico: 771,4, valor medido 771,4. Concretização 114 Síntese de Composto 6dz
[00466] O método da síntese do composto 6dz é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6dz em que compostos SM-3ck (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6dz, rendimento: 38%.
[00467] O produto 6dz-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,40 (m, 20H), 6,28 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,23-1,82 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6dz: m/z teórico: 805,3, valor medido 805,5. Concretização 115 Síntese de Composto 6ea
[00468] O método da síntese do composto 6ea é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ea em que compostos SM-3ay (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ea, rendimento: 33%.
[00469] O produto 6ea-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,67-7,20 (m, 13H), 6,26 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,24-1,92 (m, 6H), 1,26 (d, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6ea: m/z teórico: 771,4, valor medido 771,5. Concretização 116 Síntese de Composto 6eb
[00470] O método da síntese do composto 6eb é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6eb em que compostos SM-3bx (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6eb,rendimento: 37%.
[00471] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6eb: m/z teórico: 737,4, valor medido 737,4. Concretização 117 Síntese de Composto 6ec
[00472] O método da síntese do composto 6ec é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ec em que compostos SM-3by (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ec,rendimento: 43%.
[00473] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ec: m/z teórico: 737,4, valor medido 737,5. Concretização 118 Síntese de Composto 6ee
[00474] O método da síntese do composto 6ee é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ee em que compostos SM-3at (0,2 mmol) e SM-4ad (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ee,rendimento: 52%.
[00475] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ee: m/z teórico: 979,4, valor medido 979,5. Concretização 119 Síntese de Composto 6ef
[00476] O método da síntese do composto 6ef é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ef em que compostos SM-3at (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ef,rendimento: 51%.
[00477] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ef: m/z teórico: 787,4, valor medido 787,5. Concretização 120 Síntese de Composto 6eg
[00478] O método da síntese do composto 6eg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6eg em que compostos SM-3bz (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6eg,rendimento: 58%.
[00479] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6eg: m/z teórico: 787,4, valor medido 787,5. Concretização 121 Síntese de Composto 6eh
[00480] O método da síntese do composto 6eh é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6eh em que compostos SM-3cm (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6eh,rendimento: 53%.
[00481] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6eh: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,4. Concretização 122 Síntese de Composto 6ei
[00482] O método da síntese do composto 6ei é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ei em que compostos SM-3cp (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ei,rendimento: 47%.
[00483] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ei: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,4. Concretização 123 Síntese de Composto 6ej
[00484] O método da síntese do composto 6ej é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ej em que compostos SM-3ci (0,2 mmol) e SM-4bd (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ej,rendimento: 43%.
[00485] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6ej: m/z teórico: 880,4, valor medido 880,5. Concretização 124 Síntese de Composto 6ek
[00486] O método da síntese do composto 6ek é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ek em que compostos SM-3cq (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ek (81mg),rendimento: 46%.
[00487] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ek: m/z teórico: 881,5, valor medido 881,5. Concretização 125 Síntese de Composto 6em
[00488] O método da síntese do composto 6em é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6em em que compostos SM-3cq (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6em (75mg),rendimento: 41%.
[00489] A espectrometria de massa confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6em: m/z teórico: 915,5, valor medido 915,6. Concretização 126 Síntese de Composto 6en
[00490] O método da síntese do composto 6en é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6en em que compostos SM-3cr (0,2 mmol) e SM-4bg (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6en (94mg),rendimento: 54%.
[00491] A espectrometria de massa confirma, ESI-MS [(M + H) +] de 6en: m/z teórico: 869,5, valor medido 869,5. Concretização 127 Síntese de Composto 6ep
[00492] O método da síntese do composto 6ep é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ep em que compostos SM-3cr (0,2 mmol) e SM-4bh (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ep (71mg),rendimento: 39%.
[00493] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6ep: m/z teórico: 903,5, valor medido 903,5. Concretização 128 Síntese de Composto 6fa
[00494] O método da síntese do composto 6fa é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fa em que compostos SM-3cb (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fa (69mg),rendimento: 43%.
[00495] Análise de MS confirma ESI-MS [(M + H) +] de 6fa: m/z teórico: 865,3, valor medido 865,3. Concretização 129 Síntese de Composto 6fb
[00496] O método da síntese do composto 6fb é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fb em que compostos SM-3cn (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fb (32mg) foi obtido, rendimento: 20%.
[00497] O produto 6fb-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,39-7,10 (m, 8H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,71 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,09-2,07 (m, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fb: m/z teórico: 799,3, valor medido 799,3. Concretização 130 Síntese de Composto 6fc
[00498] O método da síntese do composto 6fc é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fc em que compostos SM-3cm (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fc (46mg) foi obtido, rendimento: 26%.
[00499] O produto 6fc-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,92-7,27 (m, 18H), 6,24 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,32-2,03 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fc: m/z teórico: 867,3, valor medido 867,3. Concretização 131 Síntese de Composto 6fd
[00500] O método da síntese do composto 6fd é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fd em que compostos SM-3cm (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fd (59mg) foi obtido, rendimento: 25%.
[00501] O produto 6fd-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,41 (m, 13H), 6,20 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,24 (m, 1H), 2,24-1,92 (m, 6H), 1,28 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fd: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,3. Concretização 132 Síntese de Composto 6fe
[00502] O método da síntese do composto 6fe é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fe em que compostos SM-3cn (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fe (53mg) foi obtido, rendimento: 35%.
[00503] O produto 6fe-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,32 (m, 13H), 6,16 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,34-2,03 (m, 6H), 1,27 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fe: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,3. Concretização 133 Síntese de Composto 6ff
[00504] O método da síntese do composto 6ff é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ff em que compostos SM-3cp (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ff (40mg) foi obtido, rendimento: 26%.
[00505] O produto 6ff-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,31 (m, 18H), 6,27 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,34-1,99 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6ff: m/z teórico: 867,3, valor medido 867,3. Concretização 134 Síntese de Composto 6fg
[00506] O método da síntese do composto 6fg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fg em que compostos SM-3cp (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fg (81mg) foi obtido, rendimento: 48%.
[00507] O produto 6fg-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,40 (m, 13H), 6,24 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,18-2,02 (m, 6H), 1,26 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fg: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,3. Concretização 135 Síntese de Composto 6fh
[00508] O método da síntese do composto 6fh é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fh em que compostos SM-3cb (0,2 mmol) e SM-4a (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fh (63mg) foi obtido, rendimento: 38%.
[00509] O produto 6fh-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,13 (m, 8H), 6,07 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,73 (s, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 6H), 1,07 (s, 6H), 0,94 (s, 6H). Análise de MS confirma, de ESI-MS [(M + H)+] de 6fh: m/z teórico: 799,3, valor medido 799,3. Concretização 136 Síntese de Composto 6fi
[00510] O método da síntese do composto 6fi é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fi em que compostos SM-3cb (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fi (59mg) foi obtido, rendimento: 35%.
[00511] O produto 6fi-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,39 (m, 13H), 6,18 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 2,25-1,91 (m, 6H), 1,26 (s, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fi: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,3. Concretização 137 Síntese de Composto 6fj
[00512] O método da síntese do composto 6fj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fj em que compostos SM-3cc (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fj (61mg) foi obtido, rendimento: 37%.
[00513] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fj: m/z teórico: 799,3, valor medido 799,4. Concretização 138 Síntese de Composto 6fk
[00514] O método da síntese do composto 6fk é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fk em que compostos SM-3cc (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fk (59mg) foi obtido, rendimento: 35%.
[00515] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fk: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,4. Concretização 139 Síntese de Composto 6fm
[00516] O método da síntese do composto 6fm é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fm em que compostos SM-3cd (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fm (57mg) foi obtido, rendimento: 32%.
[00517] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fm: m/z teórico: 867,3, valor medido 867,5. Concretização 140 Síntese de Composto 6fn
[00518] O método da síntese do composto 6fn é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fn em que compostos SM-3cd (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fn (59mg) foi obtido, rendimento: 35%.
[00519] O produto 6fn-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,20-7,66 (m, 13H), 5,99-6,26 (m, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 5,31-5,32 (m, 1H), 4,734,76 (m, 2H), 4,49-4,51 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 5H), 3,54 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 5H), 0,90-0,91 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fn: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,5. Concretização 141 Síntese de Composto 6fp
[00520] O método da síntese do composto 6fp é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fp em que compostos SM-3ce (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fp (60mg) foi obtido, rendimento: 37%.
[00521] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fp: m/z teórico: 817,3, valor medido 817,3. Concretização 142 Síntese de Composto 6fq
[00522] O método da síntese do composto 6fq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fq em que compostos SM-3cf (0,2 mmol) e SM-4b (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fq (52mg) foi obtido, rendimento: 32%.
[00523] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fq: m/z teórico: 817,3, valor medido 817,3. Concretização 143 Síntese de Composto 6fr
[00524] O método da síntese do composto 6fr é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fr em que compostos SM-3cf (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fr (55mg) foi obtido, rendimento: 32%.
[00525] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fr: m/z teórico: 851,3, valor medido 851,3. Concretização 144 Síntese de Composto 6fs
[00526] O método da síntese do composto 6fs é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fs em que compostos SM-3cg (0,2 mmol) e SM-4bf (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fs (67mg) foi obtido, rendimento: 39%.
[00527] Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fs: m/z teórico: 850,3, valor medido 850,5. Concretização 145 Síntese de Composto 6ft
[00528] O método da síntese do composto 6ft é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ft em que compostos SM-3ch (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ft (82mg) foi obtido, rendimento: 48%.
[00529] Análise de MS confirma, 6ft e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 833,3, valor medido 833,5. Concretização 146 Síntese de Composto 6fu
[00530] O método da síntese do composto 6fu é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fu em que compostos SM-3cs (0,25 mmol) e SM-4bn (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fu (57mg) foi obtido, rendimento: 25%.
[00531] Análise de MS confirma, 6fu e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 901,3, valor medido 901,4. Concretização 147 Síntese de Composto 6fv
[00532] O método da síntese do composto 6fv é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fv em que compostos SM-3cu (0,25 mmol) e SM-4bp (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fv (48mg) foi obtido, rendimento: 21%.
[00533] Análise de MS confirma, 6fv e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 901,3, valor medido 901,4. Concretização 148 Síntese de Composto 6fw
[00534] O método da síntese do composto 6fw é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fw em que compostos SM-3cu (0,25 mmol) e SM-4bq (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fw (72mg) foi obtido, rendimento: 32%.
[00535] Análise de MS confirma, 6fw e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 897,3, valor medido 897,4. Concretização 149 Síntese de Composto 6fx
[00536] O método da síntese do composto 6fx é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fx em que compostos SM-3cs (0,25 mmol) e SM-4br (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fx (81mg) foi obtido, rendimento: 36%.
[00537] Análise de MS confirma, 6fx e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 941,3, valor medido 941,4. Concretização 150 Síntese de Composto 6fy
[00538] O método da síntese do composto 6fy é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fy em que compostos SM-3cs (1,0 mmol) e SM-4ag (1,0 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fy (374mg) foi obtido, rendimento: 43%.
[00539] O produto 6fy-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,19-7,84 (m, 15H), 5,92-6,17 (m, 3H), 5,55-5,68 (m, 2H), 4,54-4,68 (m, 1H), 4,394,41 (m, 1H), 4,12-4,15 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,63-3,71 (m, 7H), 2,81 (m, 1H), 2,42-2,43 (m, 1H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fy: m/z teórico: 883,3, valor medido 883,4. Concretização 151 Síntese de Composto 6fz
[00540] O método da síntese do composto 6fz é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6fz em que compostos SM-3cs (0,35 mmol) e SM-4a (0,35 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6fz (200mg).
[00541] O produto 6fz-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,86 (m, 10H), 6,08-6,27 (m, 3H), 5,57-5,61 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,81-4,83 (m, 1H), 4,56-4,59 (m, 1H), 4,20-4,38 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 7H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,02-2,06 (m, 4H), 1,05-1,10 (m, 3H), 0,84-0,96 (m, 9H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6fz: m/z teórico: 849,3, valor medido 849,4. Concretização 152 Síntese de Composto 6ga
[00542] O método da síntese do composto 6ga é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ga em que compostos SM-3ct (0,35 mmol) e SM-4a (0,35 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ga (190mg).
[00543] O produto 6ga-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,16-7,86 (m, 15H), 5,97-6,26 (m, 3H), 5,47-5,62 (m, 2H), 5,26-5,29 (m, 1H), 4,584,62 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,03-4,22 (m, 1H), 3,64-3,89 (m, 7H), 2,362,40 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 3H), 0,83-0,91 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6ga: m/z teórico: 883,3, valor medido 883,4. Concretização 153 Síntese de Composto 6gb
[00544] O método da síntese do composto 6gb é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gb em que compostos SM-3ct (0,44 mmol) e SM-4ag (0,44 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gb (180mg).
[00545] O produto 6gb-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,13-7,97 (m, 20H), 5,95-6,26 (m, 4H), 5,33-5,53 (m, 3H), 4,55-4,63 (m, 1H), 4,014,21 (m, 1H), 3,64-3,79 (m, 7H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 3H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gb: m/z teórico: 917,3, valor medido 917,4. Concretização 154 Síntese de Composto 6gc
[00546] O método da síntese do composto 6gc é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gc em que compostos SM-3cu (12,5 mmol) e SM-4bf (12,5 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gc (4,3g) foi obtido, rendimento: 39%.
[00547] O produto 6gc-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,61-7,26 (m, 10H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,42-2,04 (m, 7H), 1,26 (d, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gc: m/z teórico: 883,3, valor medido 883,4. Concretização 155 Síntese de Composto 6gd
[00548] O método da síntese do composto 6gd é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gd em que compostos SM-3cu (0,44 mmol) e SM-4b (0,44 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gd (100mg) foi obtido, rendimento: 26%.
[00549] O produto 6gd-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,61-7,26 (m, 10H), 6,09 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,42-2,04 (m, 7H), 1,26 (d, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gd: m/z teórico: 849,3, valor medido 849,4. Concretização 156 Síntese de Composto 6ge
[00550] O método da síntese do composto 6ge é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6ge em que compostos SM-3cv (0,37 mmol) e SM-4b (0,37 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6ge (40mg) foi obtido, rendimento: 12%.
[00551] O produto 6ge-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,24 (m, 15H), 6,09 (m, 2H), 5,53 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,74 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,31-1,99 (m, 6H), 1,28 (d, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6ge: m/z teórico: 883,3, valor medido 883,4. Concretização 157 Síntese de Composto 6gf
[00552] O método da síntese do composto 6gf é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gf em que compostos SM-3cv (0,39 mmol) e SM-4bf (0,39 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gf (50mg) foi obtido, rendimento: 14%.
[00553] Análise de MS confirma, 6gf e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 917,3, valor medido 917,4. Concretização 158 Síntese de Composto 6gg
[00554] O método da síntese do composto 6gg é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gg em que compostos SM-3cm (0,39 mmol) e SM-4bg (0,39 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gg (31mg) foi obtido, rendimento: 16%.
[00555] O produto 6gg-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,47 (m, 11H), 6,10-6,33 (m, 3H), 5,27-5,44 (m, 2H), 4,78-4,81 (m, 1H), 4,464,58 (m, 1H), 4,19-4,31 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 7H), 3,21-3,23 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 1H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,88-1,91 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gg: m/z teórico: 807,3, valor medido 807,4. Concretização 159 Síntese de Composto 6gh
[00556] O método da síntese do composto 6gh é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gh em que compostos SM-3cn (0,86 mmol) e SM-4bg (0,86 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gh (190mg) foi obtido, rendimento: 29%.
[00557] O produto 6gh-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,14-7,70 (m, 6H), 6,06-6,23 (m, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,55-4,61 (m, 1H), 4,18-4,38 (m, 2H), 3,60-3,87 (m, 7H), 2,34-2,37 (m, 1H), 2,18-2,21 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 4H), 0,88-0,92 (m, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gh: m/z teórico: 773,3, valor medido 773,4. Concretização 160 Síntese de Composto 6gi
[00558] O método da síntese do composto 6gi é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gi em que compostos SM-3cn (0,80 mmol) e SM-4bh (0,80 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gi (260mg) foi obtido, rendimento: 42%.
[00559] O produto 6gi-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,00-7,54 (m, 11H), 5,97-6,28 (m, 3H), 5,45-5,55 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,57-4,60 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,64-3,88 (m, 7H), 3,53-3,55 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,34-2,35 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 2H), 0,88-0,96 (m, 6H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de 6gi: m/z teórico: 807,3, valor medido 807,3. Concretização 161 Síntese de Composto 6gj
[00560] O método da síntese do composto 6gj é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gj em que compostos SM-3ca (0,31 mmol) e SM-4bs (0,31 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gj (35mg) foi obtido, rendimento: 14%.
[00561] Análise de MS confirma, 6gj e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 807,3, valor medido 807,4. Concretização 162 Síntese de Composto 6gk
[00562] O método da síntese do composto 6gk é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gk em que compostos SM-3cw (0,31 mmol) e SM-4bs (0,31 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gk (30mg) foi obtido, rendimento: 11%.
[00563] Análise de MS confirma, 6gk e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 841,3, valor medido 841,4. Concretização 163 Síntese de Composto 6gm
[00564] O método da síntese do composto 6gm é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gm em que compostos SM-3ca (0,33 mmol) e SM-4bt (0,33 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gm (50mg) foi obtido, rendimento: 20%.
[00565] Análise de MS confirma, 6gm e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 773,3, valor medido 773,4. Concretização 164 Síntese de Composto 6gn
[00566] O método da síntese do composto 6gn é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gn em que compostos SM-3cw (0,25 mmol) e SM-4bt (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gn (29mg) foi obtido, rendimento: 14%.
[00567] Análise de MS confirma, 6gn e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 807,3, valor medido 807,4. Concretização 165 Síntese de Composto 6gp
[00568] O método da síntese do composto 6gp é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gp em que compostos SM-3cw (0,25 mmol) e SM-4bt (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gp (32mg) foi obtido, rendimento: 13%.
[00569] Análise de MS confirma, 6gp e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 933,3, valor medido 933,4. Concretização 166 Síntese de Composto 6gq
[00570] O método da síntese do composto 6gq é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto 6gq em que compostos SM-3cu (0,25 mmol) e SM-4bw (0,25 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo 6gp (37mg) foi obtido, rendimento: 15%.
[00571] Análise de MS confirma, 6gq e ESI-MS [(M + H)+]: m/z teórico: 933,3, valor medido 933,4. Concretização 167 Síntese de Composto Ref-3
[00572] O método da síntese do composto Ref-3 é o mesmo que na concretização 1, foi realizado por uma etapa de reação catalítica de acoplamento para obter o produto Ref-3 em que compostos SM-3cm (0,2 mmol) e SM-4ag (0,2 mmol) foram utilizados no lugar de compostos SM-3a e SM-4i um produto sólido amarelo Ref-3 (69mg) foi obtido, rendimento: 40%.
[00573] O produto Ref-3-1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 10,53 (s, 1H), 7,75-7,14 (m, 17H), 6,13 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 3,80 (m, 6H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,23-1,67 (m, 12H). Análise de MS confirma, ESI-MS [(M + H)+] de Ref-3: m/z teórico: 869,3, valor medido 869,3. Concretização do efeito do tratamento
[00574] O nível de replicação autônoma do HCV em células hepáticas in vitro é muito baixo, e o único animal que pode ser infectado pelo HCV é o chimpanzé, portanto, não há nenhum modelo animal adequado atualmente disponível para estudo farmacodinâmico clínico. Alguns pesquisadores transplantaram o tecido do fígado humano infectado com o HCV in vitro em camundongos imunodeficientes para estabelecer um modelo in vivo de camundongos, mas esses camundongos são difíceis de criar e o modelo é instável e com reação imunológica normal curta. Além disso, o modelo tem uma diferença significativa com o processo patogênico de hepatite C, portanto, não tem sido utilizado ainda, para modelo animal, avaliar a ação medicinal de anti-HCV. O progresso do desenvolvimento de fármacos antivirais para o tratamento da infecção HCV tem sido muito lento, porque o mecanismo patogênico e ciclo de vida do HCV eram pouco claros antes de 1999 devido à falta de sistema de cultura celular para a multiplicação eficaz do HCV. Porém os pesquisadores conseguiram alcançar um avanço significativo em 1999 após inúmeras tentativas. Um modelo eficaz de cultura celular- sistema replicon em que HCV é capaz de replicação autônoma em linhagem celular de carcinoma hepático humano transfectado Huh-7 foi estabelecida naquele ano com base no RNA HCV subgenômico construído com engenharia genética.
[00575] O sistema de cultura celular por modelo replicon acima mencionado, que tem sido amplamente aceito na indústria é usado nesta invenção para experimentos ex vivo e subsequente avaliação de fármacos com base nos resultados da experiência. Os resultados do experimento ex vivo resultante para HCV NS5, um sítio-alvo de ação de fármacos anti-HCV, inclui:
[00576] 1) Ação inibidora (IC50) dos compostos sobre a atividade da HCV NS5 replicase;
[00577] 2) Ação inibidora (EC50) dos compostos sobre o HCV NS5 replicon;
[00578] Estudos pré-clínicos e clínicos estrangeiros disponíveis atualmente têm mostrado que os resultados dos experimentos ex vivo são consistentes com ensaios de atividade in vivo relevantes.
[00579] O efeito terapêutico dos compostos desta invenção sobre a infecção do HCV pode ser avaliado preliminarmente através do seguinte teste de ação inibidora in vitro e pode ser confirmado ainda em ensaios clínicos. Outros métodos usados na invenção são igualmente familiares aos profissionais desta área de estudo com conhecimento técnico ordinário.
[00580] Método para testar a atividade antiviral (EC50) no sistema do HCV NS5A replicon:
[00581] O nível de replicação viral em células infectadas foi determinado pelo teste de Renilla luciferase com o recém-estabelecido sistema dual-repórter de gene replicon. Foi visto uma boa relação linear entre o nível de expressão do gene repórter e o nível de replicação do RNA do HCV e o nível de expressão viral da proteína. A atividade antiviral foi determinada para 3 em 3 células replicadas em cinco (5) gradientes de concentração diluído 1:2, com 1 a 2 controles positivos. O EC50 dos compostos foi calculado no final.
[00582] Os compostos da presente invenção ou seus estereoisômeros, tautômeros, pró-fármacos esterificados ou amidados, sais farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas foram submetidos a teste para determinar seus efeitos terapêuticos no tratamento da infecção do HCV. Os resultados mostram que eles têm efeito inibidor de HCV NS5 significativo. Além disso, os resultados da 6a-6ep (Ia), 6fa-6gq (Ib) e compostos de referência Ref-1 (BMS-790052), Ref-2 (GS5885), Ref-3 no teste de inibição HCV-NS5 revelam que o radical ciclopentanila/hexametilenoamino contendo compostos de polipeptídeo linear 6a-6ep, 6fa-6gq e compostos de referência Ref-1, Ref-2, Ref-3 têm bons resultados inibidor de HCV. Os resultados detalhados dos testes de atividade inibidora de HCV-NS5A dos compostos 6a-6ep e dos compostos de referência Ref-1, Ref-2, Ref-3 estão enumerados na Tabela 1, conforme mostrado abaixo; na Tabela, os resultados são marcados com um "A" quando a atividade inibidora (EC50) é > 50nm ou com um "B" quando a atividade inibidora (EC50) está na faixa de 1,0-49,9 nM ou com um "C" quando a atividade inibidora (EC50) está na faixa de 0,001-0,999 nM. Os replicons GT-1a, GT-1b, GT-2a, GT-3a, GT-4a, GT-5a e GT-6a usados para o teste são replicons de rotina comercialmente disponíveis nesta área de estudo. Os dados detalhados do teste de inibição do HCV NS5A replicon são os indicados na Tabela 1 e na Tabela 2. Tabela-1: Resultados do ensaio de atividade inibidora de HCV NS5A replicon para compostos da presente invenção (6a-6gq).
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
N/A: Não aplicável (Não dados de atividade detectada)
[00583] Os resultados na Tabela 2 sugerem que os compostos 6a- 6ep (Ia) e 6fa-6gq (Ib) desta invenção têm excelente atividade inibidora de HCV NS5A e estão entre os novos inibidores do HCV NS5A que têm boa atividade; alguns compostos (por exemplo, compostos 6dy, 6fg, 6fz, 6gc e 6gd na Tabela 2), em particular, têm uma atividade inibidora significativamente superior à da Ref-1 (BMS-790052), Ref-2 (GS5885), Ref-3 e Ref-4 (Idenix composto IDX-719), portanto, alguns compostos novos (por exemplo, 6dy, 6fg, 6fz, 6gc e 6gd) projetado e preparado nesta invenção são de valor que merece mais testes e promoção. Teste de detecção MTD
[00584] Método: camundongos ICR, 10 camundongos/grupo, 5 machos e 5 fêmeas. Um grupo teste e um grupo controle são estabelecidos para cada droga respectivamente, camundongos no grupo controle foram administrados com solução 0,5% CMC-Na, isto é, o solvente dos fármacos. Os camundongos foram jejuados durante a noite mas com acesso livre concedido à água antes da administração. Seus pesos corporais antes da administração de drogas estavam na faixa de 18,8 ~ 24,1 g. Os camundongos foram administrados pela lavagem peroral na dosagem de 40 mL/kg. Os camundongos foram observados de perto após 3 horas da administração e, posteriormente, duas vezes por dia ao longo de 7 dias, uma vez de manhã e uma vez de tarde. No final do período de observação, 2 camundongos (1 macho e 1 fêmea) foram selecionados aleatoriamente de cada grupo teste e foram submetidos a exame histopatológico de parte de seus tecidos e órgãos.
[00585] A fim de testar a tóxicidade de alguns novos compostos heterocíclicos 6a-6ep (Ia), 6fa-6gq (Ib) desta invenção e alguns compostos altamente ativos dentre compostos de referência, Ref-1, Ref-2, Ref-3 (p. ex: 6ba, 6bx, 6by, 6bz, 6dy, 6fb, 6fc, 6fd, 6fg, 6ft ), camundongos saudáveis de peso corporal de 18-22g foram submetidos à administração das drogas pela lavagem em dose diária única de 2000mg/kg por 5 dias consecutivos e à observações de perto ao longo de 7 dias consecutivos para a avaliação da toxicidade aguda das drogas experimentais no corpo, baseado na reação tóxica dos camundongos (Estudo da Toxicidade Aguda, MTD). Os resultados mostram que a toxicidade geral do grupo do composto da invenção é muito baixa (LD50 > 10000), a maioria dos camundongos (80%-100%) sobrevivem à administração. Dois terços do compostos heterocíclicos novos que têm boa atividade inibidora de HCV (EC50: < 0,05 nm) após a administração das drogas por lavagem na dosagem de 2000mg/kg atinge uma taxa de sobrevivência de 100%. Os resultados experimentais mostram que os compostos da invenção têm bom efeito terapêutico no tratamento da infecção do HCV e demonstram efeito inibidor significativo contra o HCV NS5A. Dois terços dos compostos novos que mostram alta atividade inibidora do HCV tem toxicidade geral muito baixa (taxa de sobrevivência de camundongos após a administração: 100%). Acredita-se que estes compostos são, no geral, não tóxicos.

Claims (11)

1. Composto químico, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Ia - 70,
Figure img0208
seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto químico, caracterizado pelo fato de que representado pela Fórmula Ia - 71,
Figure img0209
seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto químico, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Ia-113,
Figure img0210
seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto químico, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Ia-115,
Figure img0211
seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto químico, representado pelas Fórmulas Ia-70, Ia- 71, Ia-113, Ia-115, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para preparação de fármacos de inibidor de HCV.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto químico representado pelas Fórmulas Ia-70, Ia-71, Ia-113, Ia-115, seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que inclui imunomoduladores, inibidores de NS3/4A do vírus da hepatite C (HCV), inibidores de HCV-NS5B, inibidores de nucleosídeo e não-nucleosídeo e derivados de nucleosídeo de HCV, inibidores do vírus da hepatite B (HBV), inibidores de vírus da imunodeficiência humana (HIV), fármacos anticâncer e fármacos anti- inflamatórios.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que: os imunomoduladores são interferons ou derivados de interferon; os inibidores de HBV incluem Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Dipivoxil, Emtricitabina, Entecavir, Tenofovir e Telbivudina; os inibidores anti-HIV incluem ritonavir e/ou ribavirina; os inibidores de protease de VHC incluem VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, cápsula de fosfato de Yimitasvir ou potássio de Seraprevir; o inibidor da polimerase do vírus da hepatite C compreende GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 ou ALS- 002158.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o interferon é interferon peguilado.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de que é usado na preparação de inibidores de HCV antiviral.
11. Uso de um composto químico representado pelas Fórmulas Ia-70, Ia-71, Ia-113 ou Ia-115, seus tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição que se beneficia da inibição do HCV.
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