EA041825B1 - N-замещенные производные тетрагидротиенопиридина и их применение - Google Patents

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка заявляет преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США № 62/687068, поданной 19 июня 2018 г., полное содержание которой включено в настоящий документ во всей своей полноте ссылкой.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к N-замещенным производным тетрагидротиенопиридина, содержащим их фармацевтическим составам и их применению для профилактики и лечения вирусных инфекций, в частности вирусных инфекций, вызванных вирусом денге.

Предпосылки изобретения

Денге - это наиболее распространенное вирусное (арбовирусное) заболевание человека, которое передается членистоногими, и продолжает оставаться проблемой в мировом здравоохранении. Лихорадка денге - это лихорадочное заболевание, вызываемое одним из четырех серотипов вируса денге: DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4, которые принадлежат к семейству Flaviviridae. Вирус передается людям в первую очередь комаром Aedes aegypti, который питается кровью человека.

Инфекции имеют ряд клинических проявлений, от более легких симптомов, подобных гриппу, до более тяжелых, а иногда и смертельных геморрагических заболеваний. Типичные симптомы включают жар, сильную головную боль, боли в мышцах и суставах и сыпь. Наиболее тяжелыми формами заболевания являются геморрагическая лихорадка денге (DHF) и шоковый синдром денге (DSS). По данным ВОЗ, существует четыре основных клинических проявления DHF: (1) высокая температура (2) геморрагические явления (3) тромбоцитопения и (4) утечка плазмы. Определение DSS включает определение DHF плюс слабый учащенный пульс и низкое пульсовое давление или гипотензию с холодной, липкой кожей и возбужденное состояние. Тяжесть DHF можно уменьшить с помощью выявления и вмешательства на ранней стадии заболевания, но пациенты в состоянии шока имеют высокий риск летального исхода.

Ежегодно поражает около 390 миллионов человек, у 96 миллионов из которых проявляются клинические признаки болезни. По данным ВОЗ, число зарегистрированных случаев увеличилось с 2,2 миллиона в 2010 году до 3,2 миллиона в 2015 году. До 1970 г. только 9 стран пережили тяжелые эпидемии денге. Денге в настоящее время является эндемическим заболеванием более чем в 100 странах в регионах, находящихся под наблюдением ВОЗ, в Африке, Северной и Южной Америке, Восточном Средиземноморье, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее тяжелая ситуация наблюдается в регионах Северной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Четвертой части инфицированных потребуется госпитализация, из которых у 3-6% заболевание может прогрессировать до состояния геморрагической лихорадки денге или шокового синдрома, что представляет собой летальное проявление болезни. Число летальных случаев в 2012 г. по оценкам ВОЗ составило примерно 12500; однако считается, что это число сильно занижено из-за несообщенных сведений о большинстве случаев. Опасность развития летальных форм денге и социальные издержки на больных денге обосновывают затраты на разработку и коммерциализацию средства против денге, которые будут компенсированы за счет экономии на госпитализации и потерях вследствие нетрудоспособности.

Несмотря на регулярные вспышки заболевания, ранее инфицированные люди остаются восприимчивыми к инфекции, поскольку существует четыре различных серотипа вируса денге, и инфицирование одним из этих серотипов дает иммунитет только к этому серотипу. Считается, что DHF чаще возникает у лиц, у которых есть вторичные инфекции денге. В настоящее время ведется поиск эффективных методов лечения лихорадки денге, DHF и DSS.

Вирус желтой лихорадки (YFV), вирус лихорадки Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, австралийский энцефалит, американский энцефалит, вирус омской геморрагической лихорадки, вирусная диарея крупного рогатого скота, вирус Зика и вирус гепатита С (HCV) также относятся к семейству Flaviviridae.

WNV может протекать бессимптомно или у некоторых людей может вызывать симптомы, сходные с гриппом. В некоторых случаях это вызывает неврологические расстройства, энцефалит, а в тяжелых случаях может привести к смерти. WNV также передается комарами. YFV также передается комарами и может протекать с серьезными симптомами у инфицированных людей. JEV также передается комарами и протекает либо бессимптомно, либо с симптомами, сходными с гриппом, а в некоторых случаях развивается энцефалит. Стадия болезни острого энцефалита характеризуется судорогами, ригидностью мышц шеи и другими симптомами. HCV - это гемоконтактный вирус, который передается через кровь. На начальной (острой) стадии заболевания никакие симптомы у большинства пациентов не наблюдаются. Даже во время хронической стадии (т.е. когда болезнь протекает дольше 6 месяцев) тяжесть симптомов может быть разной у разных лиц. Со временем у некоторых инфицированных людей может развиться цирроз или рак печени. Современное лечение HCV включает комбинацию интерферона альфа и рибавирина - противовирусного препарата. Также ведется поиск эффективных методов лечения инфекций, вызываемых этими Flaviviridae вирусами.

Настоящее изобретение относится к N-замещенным производным тетрагидротиенопиридина, которые применимы для лечения вирусных инфекций, таких как инфекции, вызываемые вирусом семейства Flaviviridae, особенно вирусом денге, вирусом желтой лихорадки, вирусом лихорадки Западного Нила,

- 1 041825 вирусом японского энцефалита, вирусом клещевого энцефалита, вирусом Кунджин, австралийским энцефалитом, американским энцефалитом, вирусом омской геморрагической лихорадки, вирусной диареей крупного рогатого скота, вирусом Зика и вирусом гепатита С, а также другими вирусами Flaviviridae, как описано в данном документе.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли:

где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил; где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и фенил необязательно замещен 1-2 -C_1-6алкилом, -C_1-4алкоксилом и галогеном;

L представляет собой -C_1-6алкилен-;

каждый R¹ независимо выбран из -C_1-6алкила;

каждый R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;

R³ выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C_1-4алкоксила, -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C1-4алкоксилом, -S(O)2NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4алкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6алкила, -C_1-4аминоалкила;

каждый из R^3c, R^3d, R³ⁱ, R³j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н, -C_1-6аклила и -C_1-6галогеналкила;

каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н, -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;

р принимает значения 1, 2 или 3;

q равен 0 или 1;

и каждый из n и m независимо выбран из 0, 1 и 2.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений настоящего изобретения.

В настоящем изобретении далее предложен фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I) или ее подформулам, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В настоящем изобретении предложен комбинированный состав, в частности фармацевтический комбинированный состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I) или ее подформулам, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и одно или несколько дополнительных средств, обладающих терапевтическим действием.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту (в частности, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), включая любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе. В особенно полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С. В более конкретном полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом денге. Соединение можно вводить в виде фармацевтического состава, описанного в данном документе.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (I) из любого одного из описанных выше вариантов осуществления для применения в качестве лекарственного средства (например, применение соединения формулы (I) из любого одного из описанных выше вариантов осуществления в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией). В особенно полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса

- 2 041825 японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С. В более конкретном полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом денге.

Подробное описание изобретения

Определения.

Общие термины, используемые ранее и далее в данном документе, предпочтительно имеют в контексте настоящего изобретения следующие значения, если не указано иное, где более общие термины, которые могут использоваться независимо друг от друга, могут заменяться более конкретными определениями или не изменяться, таким образом определяя более подробные варианты осуществления изобретения.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примером (например, такой как) предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в той или иной форме.

Формы единственного числа, множественного числа и сходные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует трактовать как охватывающие как формы единственного, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или это очевидно не опровергается контекстом.

В данном контексте термин гетероатомы относится к атомам азота (N), кислорода (О) или серы (S), в частности азота или кислорода.

Если не указано иное, считается, что любой гетероатом с незаполненными валентностями связан с атомами водорода, количество которых достаточно для заполнения этих валентностей.

Применяемый в данном документе термин С^алкил означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, содержащий от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Термин C₁.₄алкил следует истолковывать соответствующим образом. Используемый в данном документе термин н-алкил означает алкильный радикал с прямой цепью (неразветвленный), определенный в данном документе. Примеры C₁.₈αлкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил (-СН₂СН(СН₃)₂), вторбутил (-СН(СН₃)СН₂СН₃), т-бутил (-С(СН₃)₃), н-пентил, изопентил (-(СН₂)₂Сн(СН₃)₂), неопентил (-СН₂С(СН₃)₃), трет-пентил (-С(Сн₃)₂СН₂Сн₃), 2-пентанил (-СН(СН₃)(СН₂)₂Сн₃), н-гексил и т.п.

Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Например, термин ^^алкилен или C₁-C₆-алкилен относится к двухвалентной, прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода, (например, метилену (-СН2-), этилену (-СН2СН2-), н-пропилену (-СН2СН2СН2-), изо-пропилену (-СН(СН3)СН2-), н-бутилену, втор-бутилену, изо-бутилену, третбутилену, н-пентилену, изопентилену, неопентилену, н-гексилену и т.п.).

Термин алкоксигруппа относится к алкилу, связанному с кислородом, который также может быть представлен в виде -O-R или -OR, где R представляет собой алкильную группу. Предполагается, что C_1-6 алкоксигруппа или C1-C6 алкоксигруппа включает С1, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу) и трет-бутоксигруппу.

Аминогруппа в контексте данного описания относится к радикалу -NH2. Если аминогруппа описывается как замещенная или необязательно замещенная, термин включает NR'R'', где каждый R' и R'' независимо представляет собой Н или алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арил, циклоалкил, арилалкилциклоалкилалкильную группу или гетероформу одной из этих групп, и каждый из алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила, арилалкила или групп или гетероформ одной из этих групп необязательно замещены заместителями, описанными в данном документе, как подходящие для соответствующей группы.

Термин амино также включает формы, в которых R' и R'' объединены с образованием 3-8членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и которое содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, и которое необязательно замещено заместителями, описанными как приемлемые для алкильных групп, или, если NR'R'' представляет собой ароматическую группу, оно необязательно замещено заместителями, описанными как характерные для гетероарильных групп.

Если не указано иное, соединения данного изобретения, содержащие аминные фрагменты, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминных фрагментов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Используемый в данном документе термин C₁.₄аминоалкил означает радикал формулы -RNH2, где R представляет собой алкилен, определенный выше.

Галоген или галогено может представлять собой фтор, хлор, бром или йод (предпочтительные галогены в качестве заместителей представляют собой фтор и хлор).

- 3 041825

Г алогеналкил предназначен обозначать как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкилов включают без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлоропропил. Примеры галогеналкила также включают фторалкил, который предназначен включать как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода, замещенных одним или несколькими атомами фтора.

Галогеналкоксигруппа представляет собой галогеналкильую группу, как описана выше, с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, предполагатся, что С_1-6галогеналкокси-группа или С1-С₆-галогеналкокси-группа включает С1, С₂, С3, С₄, С₅ и С₆-галогеналкокси-группы. Примеры галогеналкокси-групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси-группу, 2,2,2-трифторэтокси-группу и пентафторэтокси-группу.

Термин арил относится к 6-10-членным ароматическим карбоциклическим фрагментам, содержащим одиночную (например, фенил) или конденсированную кольцевую систему (например, нафталин). Типичной арильной группой является фенильная группа.

Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены на фрагмент, выбранный из -О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-, где R представляет собой водород, C_1-4алкил или защитную группу азота (например, карбобензилокси-группу, п-метоксибензилкарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил, бензил, п-метоксибензил, п-метоксифенил, 3,4-диметоксибензил и т.п.). Например, 3-8-членный гетероциклоалкил включает эпокси, азиридинил, азетидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, оксазолидинил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролидинил-2-он, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и октагидропирроло[3,2-0]пирролил и т.п.

Термин гетероарил относится к ароматическим фрагментам, содержащим по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинации) в 5-10-членной ароматической кольцевой системе (например, представляет собой пирролил, пиридил, пиразолил, индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил и т.п.) Гетероароматический фрагмент может состоять из одиночной или конденсированной кольцевой системы. Типичное одиночное гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, а типичная конденсированная гетероарильная кольцевая система представляет собой 9-10-членную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Конденсированная гетероарильная кольцевая система может состоять из двух гетероарильных колец, конденсированных друг с другом, или из гетероарила, конденсированного с арилом (например, фенилом).

Кольцо с внутренним мостиком или мостиковые кольца, используемые в данном документе, означают полициклическую кольцевую систему, где два атома кольца, которые являются общими для двух колец, не являются непосредственно связанными друг с другом. Одно или несколько колец кольцевой системы могут включать С_3-6циклоалкил или 4-6-членные гетероциклические кольца, содержащие гетероатомы, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца. Неограничивающие примеры колец с внутренним мостиком включают адамантанил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил,

Используемый в данном документе термин циано-группа означает радикал

Термин циклоалкил означает неароматическое карбоциклическое кольцо, которое представляет собой полностью гидрогенизированное кольцо, в том числе моно-, би- или полициклические, конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы. Предполагается, что С_3-10циклоалкил или С₃-C₁₀-циклоалкил включает С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, C9 и C₁₀-циклоалкильные группы, имеющие 3-10 членов в углеродном кольце. Пример циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, бицикло[1,1,1]пентанил, циклогексил, норборнил и кубанил.

Термин конденсированное кольцо, используемый в данном документе, относится к многокольцевой конструкции, где кольца, составляющие кольцевую конструкцию, связаны так, что атомы кольца, которые являются общими для двух колец, непосредственно связаны друг с другом. Конструкции из конденсированных колец могут быть насыщенными, частично насыщенными, ароматическими, карбоциклическими, гетероциклическими и т.п. Неисключающие примеры общих конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т.п.

Термин гидроксил или гидрокси-группа, используемый в данном документе, относится к радикалу -ОН.

- 4 041825

В данном контексте термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен отличающейся от водорода группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместителем является кетонная группа (т.е. =О), то на атоме замещаются 2 водорода. Кетонные заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Если о кольцевой (например, карбоциклической или гетероциклической) системе говорят, что она замещена карбонильной группой или двойной связью, подразумевают, что карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. внутри) кольца. Двойные кольцевые связи в данном контексте представляют собой двойные связи, образующиеся между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, C=N или N=N).

В тех случаях, когда в соединениях настоящего изобретения присутствуют атомы азота (например, амины), их можно преобразовывать в N-оксиды обработкой окислителями (например, mCPBA и/или перекисями водорода), чтобы получать другие соединения данного изобретения. Таким образом предполагается, что показанные и заявленные атомы азота, охватывают как показанный азот, так и его N-оксидное (N^O) производное.

Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена от 0 до 3-х R, то такая группа может быть незамещенной или замещенной не более чем тремя R, и в каждом случае R выбран независимо от определения R.

В данном контексте RV - это символ, обозначающий точку присоединения R к другой части молекулы.

Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или состав должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, подвергающимся его действию.

Если не указано иное, выражение соединение настоящего изобретения или соединения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), (IA), (IB) или (IC), а также к изомерам, таким как стереоизомеры (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацематы), геометрические изомеры, конформационные изомеры (включая ротамеры и атропоизомеры), таутомеры, изотопно-меченые соединения (включая замещенные дейтерием) и по своей природе образованные фрагменты (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты). Если присутствует фрагмент, способный к образованию соли, то также включены соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения настоящего изобретения могут содержать хиральные центры и по этой причине могут существовать в различных изомерных формах. Используемый здесь термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Данный термин используют для обозначения рацемической смеси, где это оправдано. При назначении стереохимии для соединений настоящего изобретения один стереоизомер с известной относительной и абсолютной конфигурацией двух хиральных центров обозначают с применением общепринятой системы RS (например, (1S,2S)); один стереоизомер с известной относительной конфигурацией, но неизвестной абсолютной конфигурацией обозначен звездочками (например, (1R*,2R*)); и рацемат с двумя буквами (например, (1RS,2RS) означает рацемическую смесь (1R,2R) и (1S,2S); (1RS,2SR) означает рацемическую смесь (1R,2S) и (1S,2R)).

Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть указана либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D линии натрия. В качестве альтернативы разделенные соединения можно определить с помощью соответствующих значений времени удерживания для соответствующих энантиомеров/диастереоизомеров с помощью хиральной HPLC.

Некоторые из соединений, описанных в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и дру- 5 041825 гие стереоизомерные формы, которые с точки зрения абсолютной стереохимии можно обозначить как (R)- или (S)-.

Геометрические изомеры могут возникать, когда соединение содержит двойную связь или какуюлибо другую особенность, которая придает молекуле определенную степень структурной жесткости. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цисили транс-конфигурацию.

Конформационные изомеры (или конформеры) представляют собой изомеры, которые могут различаться вращением вокруг одной или нескольких связей. Ротамеры представляют собой конформеры, которые отличаются друг от друга вращением относительно только одинарной связи.

Термин атропоизомер относится к структурному изомеру, основанному на осевой или плоскостной хиральности, возникающей в результате невозможности вращения в молекуле.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм и смесей промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с использованием общепринятых методик (например, разделять в хроматографических колонках хиральной SFC или ВЭЖХ, таких как CHIRALPAK® и CHTRALCEL®, которые можно приобрести у DAICEL Corp., с применением подходящего растворителя или смеси растворителей для достижения надлежащего разделения).

Соединения настоящего изобретения могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы можно получать разделением рацемических форм или путем синтеза из оптических активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений настоящего изобретения, и промежуточные соединения, полученные в пределах этих способов, считаются частью настоящего изобретения. Если получают энантиомерные или диастереомерные продукты, то их можно разделять традиционными методами, например хроматографически или путем фракционной кристаллизации.

В зависимости от условий процесса конечные продукты настоящего изобретения получают либо в свободной (нейтральной) форме, или в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов охвачены объемом данного изобретения. Если требуется, одну форму соединения можно преобразовать в другую форму. Свободное основание или кислоту можно перевести в соль; соль можно преобразовать в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений настоящего изобретения можно разделять на отдельные изомеры.

Фармацевтически приемлемые соли предпочтительны. Однако могут быть полезны и другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, последние могут применяться в ходе получения, и поэтому они охвачены объемом данного изобретения.

Используемые в данном документе фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрываемых соединений, где исходное соединение модифицируют путем превращения его в кислотные или основные соли. Например, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, такие формы солей, как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, соль камфорсульфоновой кислоты, соль каприновой кислоты, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, малонат/гидроксималонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фенилацетат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилаты, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат, трифторацетат или ксинафоат.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, с помощью которых можно получать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., предпочтительна хлористоводородная кислота. Органические кислоты, с помощью которых можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с использованием неорганических и органических оснований. Неорганические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлы из групп I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получают с использованием натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включа- 6 041825 ют аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли. Органические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, с помощью стандартных химических способов. Такие соли обычно можно получить реакцией этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси их обоих; обычно предпочтительны неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни пригодных солей можно найти в Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), изобретение которых путем ссылки включено в данный документ.

Соединения данного изобретения, содержащие группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений настоящего изобретения известными процедурами для образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт соединений настоящего изобретения со средством для образования сокристаллов в растворе в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом.

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также меченых изотопом форм соединений. Меченые изотопом соединения имеют структуры, изображенные с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранными атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹²⁵I, соответственно. Данное изобретение включает различные меченые изотопами соединения, как определено в данном документе, например те, в которых присутствуют такие радиоактивные изотопы, как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие меченые изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, ²Н или ³Н), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение могут быть особенно востребованными для исследований с помощью PET или SPECT. Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, как правило, можно получать, используя процедуры, раскрытые в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, путем замены легко доступным меченым изотопом реагентом немеченого изотопом реагента.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой метаболической стабильностью, например увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требуемой дозировки, или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении настоящего изобретения. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена посредством коэффициента обогащения изотопом. Используемый в данном документе термин коэффициент обогащения изотопом означает соотношение между содержанием изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно данному изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение дейтерия 52,5% при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (введение дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (введение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (введение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (введение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (введение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (введение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (введение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (введение дейтерия 99,5%).

Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, как правило, можно получать обычными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо обычно используемого немеченого реагента. Такие соединения можно в принципе применять, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или целевыми рецепторами, или для визуализации связывания соединений данного изобретения с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.

Стабильное соединение и стабильная структура предназначены указывать на соединение, которое достаточно устойчиво для того, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси с необходимой

- 7 041825 степенью чистоты и приготовление эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали группу N-галоген, S(O)₂H или S(O)H.

Термин сольват означает физическое ассоциирование соединения данного соединения с одной или несколькими молекулами растворителя, будь то органического или неорганического. Это физическое ассоциирование включает водородные связи. В конкретных случаях сольват можно выделять, например, в тех случаях, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в упорядоченном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает как растворенную фазу, так и поддающиеся выделению сольваты. Приводимые в качестве примеров сольваты включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Методы сольватирования в целом известны из уровня техники.

В данном контексте термин полиморф(ы) относится к кристаллической(им) форме(ам), имеющей(им) одну и ту же химическую структуру/состав, но отличающейся(имися) пространственным расположением молекул и/или ионов, образующих кристаллы. Соединения настоящего изобретения можно получать в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Чтобы получить соединения настоящего изобретения в виде твердого вещества можно использовать сублимационную сушку.

В данном контексте термин пациент охватывает все виды млекопитающих.

Используемый в данном документе термин субъект означает приматов (например, людей, мужчин или женщин), собак, кроликов, морских свинок, свиней, крыс и мышей. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.

В данном контексте субъект нуждается в лечении, если от такого лечения такой субъект (предпочтительно человек) получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или улучшится качество его жизни.

Применяемые в данном документе термины подавлять, подавление или подавляющий означают снижение или ослабление данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное снижение исходной активности в отношении биологической активности или процесса.

Используемые в настоящем документе термины лечить, проводить лечение или лечение любого заболевания/расстройства относятся к лечению заболевания/расстройства у млекопитающего, в частности человека, и включают: (а) облегчение тяжести состояния при заболевании/расстройстве, (т.е. замедление или остановку или уменьшение развития заболевания/расстройства, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов); (b) облегчение или изменение течения заболевания/расстройства, (т.е. обеспечение регрессии заболевания/расстройства, либо физически, (например, стабилизации явного симптома), физиологически (например, путем стабилизации физического параметра), либо с помощью того и другого); (с) облегчение или улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые не могут быть различимы субъектом; и/или (d) предупреждение или задержку начала проявления или развития заболевания или расстройства у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к заболеванию или расстройству, но его наличие еще не было диагностировано.

В данном контексте выражение предотвращать или предотвращение охватывает профилактическое лечение (т.е. профилактику и/или уменьшение риска) доклинической стадии заболевания у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинической стадии заболевания. Отбор пациентов для профилактической терапии осуществляют на основании наличия факторов, о которых известно, что они увеличивают риск развития клинического заболевания по сравнению с населением в целом. Профилактические терапии можно подразделять на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика представляет собой лечение субъекта, у которого еще не наблюдается клиническая стадия заболевания, а вторичная профилактика представляет собой предотвращение повторного проявления такой же или сходной клинической стадии заболевания.

Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или подавление активности фермента или белка, смягчение симптомов, облегчение состояния, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д.

Сокращения, используемые в данном документе, определены следующим образом: 1х - один раз, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - градусы Цельсия, водн. -водный, кол. - колонка, экв. - эквивалент или эквиваленты, г -грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, н. - нормальность, М молярность, нМ - наномолярность, моль - моль или моли, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, к.т. - комнатная температура, RT -время удерживания, ON - в течение ночи, атм - атмосфера, psi - фунты на квадратный дюйм, конц. - концентри- 8 041825 рованный, водн. - водный, насыщ. - насыщенный, ММ - молекулярная масса, mw или микроволн. - микроволновой, Тпл - точка плавления, вес - вес, МС или масс-спек. - массспектрометрия, ESI - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR - с высоким разрешением, МСВР - масс-спектрометрия с высоким разрешением, ЖХ-МС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ОФ-ВЭЖХ ВЭЖХ с обращенной фазой, ТСХ или tlc - тонкослойная хроматография, ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - широкий сигнал, Гц - Герц, ее - энантиомерный избыток и α, β, R, S, Е и Z - стереохимические обозначения, известные специалистам в данной области.

Варианты осуществления изобретения

В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Понятно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для получения дополнительных вариантов осуществления. Перечисленные ниже варианты осуществления охарактеризовывают изобретение.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в разделе Краткое описание изобретения

Варианты осуществления 2а, b, с, d, e и f. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1, где р принимает любое из значений 1, 2 или 3, a q равно 0 или 1.

Варианты осуществления 3a и 3b. Соединение соответствует формуле IA или формуле IB:

A^^l (IB).

Вариант осуществления 4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1-3, где кольцо А представляет собой фенил.

Вариант осуществления 5. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где кольцо А представляет собой 4-6-членный циклоалкил.

Вариант осуществления 6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где L представляет собой -C_1-4алкил, замещенный фенилом, 3-6-членным циклоалкилом или 5-7-членным мостиковым циклоалкилом. Каждый из фенила и 3-6членных циклоалкильных заместителей независимо необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.

Вариант осуществления 7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где L-A выбран из

и каждая из этих групп необязательно независимо замещена 1-3 группами, выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.

Вариант осуществления 8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где L-A выбран из

- 9 041825

Каждая из этих групп необязательно независимо замещена 1-2 группами, выбранными из галогена, -С_1-4алкила и -C_1-4галогеналкила.

Вариант осуществления 9. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 7, где L-A выбран из

Каждый из R^a в каждом случае независимо выбран из галогена, -Аралкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.

Вариант осуществления 10. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 8, где каждый из RA независимо выбран из F, Cl, -СН₃ и -ОСН₃.

Вариант осуществления 11. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где L-A выбран из

Вариант осуществления 12. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где каждый из R¹ независимо выбран из Н, -C_1-4алклила и -C_1-4галогеналкила.

Вариант осуществления 13. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где по меньшей мере один R¹ представляет собой Н.

Вариант осуществления 14. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где оба R¹ представляют собой Н.

Вариант осуществления 15. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где по меньшей мере один R¹ выбран из -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -СН2СН2СН3 и CF₃.

Вариант осуществления 16. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где оба R¹ представляют собой -СН₃.

Вариант осуществления 17. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где R³ выбран из -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH₃)2, -S(O)2NHCH₃, -S(О)₂NH-СН₂-циклобутил, -S(O)₂NH-CH₂-циклопентил, -S(О)₂NH-СН₂-циклогексил, -S(О)₂NH-СН₂-дuфторциклобутил, -S(O)₂CH₃ и -S(O)2CHF2.

Вариант осуществления 18. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-17, где R³ представляет собой -S(O)2R⁴.

Вариант осуществления 19. Соединение формулы IC или его фармацевтически приемлемая соль

- 10 041825

Вариант осуществления 20. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где R³ выбран из -S(O)2NH2, -S(O)₂N(CH₃)₂, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, -N(H)S(O)₂CH₃, -NC(O)CH₃, -CH₂S(O)NH₂, NH2 и -CONH2

Вариант осуществления 21. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где R³ представляет собой -S(O)2NH2 или -S(O)₂CH₃.

Вариант осуществления 22. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо выбран из галогена, CN и -C_1-4алкоксила.

Вариант осуществления 23. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо представляет собой -C_1-4αлкоксил.

Вариант осуществления 24. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо выбран из -ОСН₃ и -ОСН2СН3.

Вариант осуществления 25. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 0.

Вариант осуществления 26. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 1.

Вариант осуществления 27. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 2.

Вариант осуществления 28. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 0.

Вариант осуществления 29. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 1.

Вариант осуществления 30. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 2.

Вариант осуществления 31. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1, где соединение выбрано из примеров 1-127.

Вариант осуществления 32. Фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее.

Вариант осуществления 33. Фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) любого из вариантов осуществления 1-31 в качестве активного начала и по меньшей мере одно формообразующее.

Вариант осуществления 34. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 32 или 33, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство.

Вариант осуществления 35. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 32, где по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина и аналогов рибавирина, связующего для циклофилина, ингибиторов протеазы NS3 HCV, ингибиторов NS5a HCV, ингибитора Р7, ингибитора проникновения, ингибитора NS4b, ингибиторов альфа-глюкозидазы, ингибиторов протеазы хозяина, иммуномодуляторов, средств облегчения симптомов, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов NS5b.

Вариант осуществления 36. Способ лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-31.

Вариант осуществления 37. Способ согласно варианту осуществления 36, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.

Вариант осуществления 38. Способ согласно варианту осуществления 37, где указанная вирусная инфекция вызвана вирусом денге.

Вариант осуществления 39. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-31 для применения в качестве лекарственного средства.

- 11 041825

Вариант осуществления 40. Применение соединения согласно любому из вариантов осуществления

1-31 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией.

Вариант осуществления 41. Применение согласно варианту осуществления 40, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.

Вариант осуществления 42. Применение согласно варианту осуществления 41, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен фармацевтический состав, содержащий соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления состав содержит по меньшей мере два таких фармацевтически приемлемых носителя, которые описаны в данном документе. Фармацевтический состав может быть составлен для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, путем инъекции, вливания, трансдермального или местного введения), и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. Фармацевтические составы настоящего изобретения можно изготовлять в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включающей без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут быть либо покрыты пленочной оболочкой, либо покрыты кишечнорастворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники. Как правило, фармацевтические составы представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное начало вместе с одним или несколькими из:

a) разбавителей, например с лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;

b) смазывающих веществ, например с диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также

c) связующих, например с алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости

d) разрыхлителей, например с видами крахмала, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I), которое включает любой из вариантов осуществления, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее. Фармацевтический состав может дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство, описанное ниже в данном документе. Примеры дополнительного фармацевтического средства включают, но не ограничиваются ими, интерфероны, рибавирин и аналоги рибавирина, связующее для циклофилина, ингибиторы протеазы NS3 HCV, ингибиторы NS5a HCV, ингибитор Р7, ингибитор проникновения, ингибитор NS4b, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы протеазы хозяина, иммуномодуляторы, ингибиторы киназ, которые индуцируют цитокины или хемокины при тяжелой форме денге, средства для облегчения симптомов, такие как при просачивании плазмы и т.д., поверхностные рецепторы, такие как CLEC5A и DCSIGN, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы NS5b.

Фармакология и применимость.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм и смесей промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. Также предполагается, что охвачены все таутомерные формы.

Смеси изомеров, получаемые согласно настоящему изобретению, можно разделять известным специалистам в данной области техники образом на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделять, например, путем разделения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы можно разделять, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения получаемой таким образом смеси диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонке с оптически активными материалами.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений настоящего изобретения известными процедурами для образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавле- 12 041825 ние или приведение в контакт соединений настоящего изобретения со средством для образования сокристаллов в растворе в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом.

Следовательно, в данном изобретении также предложены сокристаллы, содержащие соединение настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения, как правило, применяют в виде фармацевтического состава (например, соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель). Применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает признанные безопасными (GRAS) растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, буферные средства (например, малеиновую кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бикарбонат натрия, фосфат натрия и т.п.), и т.п. и их комбинации, которые известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, стр. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным началом, то в терапевтических или фармацевтических составах предполагается его применение. Для целей данного изобретения сольваты и гидраты рассматриваются как фармацевтические составы, содержащие соединение настоящего изобретения и растворитель (т.е. сольват) или воду (т.е. гидрат).

Препараты можно получать, используя обычные процедуры растворения и смешивания. Например, основная лекарственная субстанция (т.е. соединение настоящего изобретения или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяется в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких из формообразующих, описанных выше. Соединение настоящего изобретения, как правило, составляют в фармацевтических лекарственных формах для обеспечения легко контролируемого дозирования лекарственного средства и обеспечения пациента простым и легким в применении продуктом.

Фармацевтический состав (или препарат) для применения можно упаковывать различным образом в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, выпускаемое изделие включает в себя контейнер, в который помещен фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалисту в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать защищенную от несанкционированного доступа сборку для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере нанесена этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предупреждения.

В некоторых случаях может быть выгодно вводить соединение по настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим (или терапевтическим) средством. Соединение настоящего изобретения можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо до или после их введения. В альтернативном случае, соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно от другого(их) средства(средств) таким же или иным путем введения, или же вместе с ним(и) в одном и том же фармацевтическом составе.

Подходящие дополнительные фармацевтические средства включают, но не ограничиваются ими, интерфероны, рибавирин и аналоги рибавирина, связующее для циклофилина, ингибиторы протеазы NS3 HCV, ингибиторы NS5a HCV, ингибитор Р7, ингибитор проникновения, ингибитор NS4b, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы протеазы хозяина, иммуномодуляторы, ингибиторы киназ, которые индуцируют цитокины или хемокины при тяжелой форме денге, средства для облегчения симптомов, такие как при просачивании плазмы и т.д., поверхностные рецепторы, такие как CLEC5A и DC-SIGN, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы NS5b.

Соединение настоящего изобретения или фармацевтический состав, в который оно входит, человеку, как правило, вводят перорально в размере терапевтической дозы.

Следует учитывать, что диапазон дозирования соединения данного изобретения, применяемого для лечения вирусной инфекции, зависит от факторов, известных специалисту в данной области, которые включают: хозяина, природу и тяжесть состояния, подлежащие лечению, путь введения и конкретное применяемое вещество.

Суточная доза соединения данного изобретения будет изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного заболевания, а также других факторов, таких как возраст субъекта, масса тела, общее состояние здоровья, состояние, анамнез, пол и тому подобные факторы, известные в области медицины. Например, суточную дозу соединения данного изобретения вводят в размере от примерно 0,5 мг/кг веса тела до примерно 15 мг/кг веса тела, например, в диапазоне от примерно 1 мг/кг веса тела до примерно 10 мг/кг веса тела. Как правило, удовлетворительные результаты могут быть получены, когда вводимая суточная доза соединения данного изобретения составляет от примерно 0,001 г до примерно 10 г, например не превышает примерно 1 грамм, например, от примерно 0,1 г до примерно 0,5 г для человека весом 70 кг, за максимум 4 приема в день.

- 13 041825

Кроме того, несколько дробных доз, а также ступенчатые дозы можно принимать ежедневно или последовательно, или дозы можно вливать непрерывно, или их можно вводить болюсным вливанием.

Помимо этого, дозирование соединений данного изобретения можно пропорционально увеличивать или уменьшать в зависимости от терапевтической или профилактической ситуации.

В целом терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтического состава или его комбинаций зависит от биологического вида субъекта, веса тела, возраста и состояния больного, нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют, или его тяжести. Средний врач, фармацевт, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого активного начала, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.

Другим аспектом изобретения является продукт, содержащий соединение настоящего изобретения и по меньшей мере еще одно другое терапевтическое средство (или фармацевтическое средство) в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии для лечения субъекта с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией.

В видах комбинированной терапии настоящего изобретения соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое (или фармацевтическое) средство можно совмещать в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение данного изобретения и другое терапевтическое средство, или состав с фиксированной дозой); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, во время последовательного введения соединения данного изобретения и другого терапевтического средства.

Особенно предпочтительно готовить фармацевтические составы в форме стандартной дозы для удобства введения и единообразия дозирования. Используемая здесь форма стандартной дозы относится к физически дискретным порциям, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая порция содержит предварительно определенное количество активного начала, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм стандартных доз являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные кратные количества.

Суточные дозы другого используемого терапевтического средства будут изменяться в зависимости от, например, применяемого соединения, хозяина, пути введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Вследствие разнообразия видов другого возможно используемого терапевтического средства, количества могут сильно изменяться, их можно определять с помощью обычных экспериментов, как описано выше.

Соединение данного изобретения и по меньшей мере одно другое терапевтическое (или фармацевтическое) средство можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например, в форме питьевых растворов, таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов или суспензий.

Комбинации включают комбинации соединения данного изобретения с неиммуносупрессивным циклоспорином, связывающим циклофилин, с микофеноловой кислотой, ее солью или пролекарством и/или с агонистом рецептора S1P, например финголимодом.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ, включающий введение соединения данного изобретения и другого противовирусного средства, предпочтительно средства против Flaviviridae, например средства против денге или гепатита С. Такие противовирусные средства включают, но не ограничиваются ими, иммуномодулирующие средства, такие как α, β и δ интерфероны, пегилированные дериватизированные соединения интерферона-α и тимозин; другие противовирусные средства, такие как рибавирин, амантадин и телбивудин; другие ингибиторы протеаз гепатита С (ингибиторы NS2-NS3 и ингибиторы NS3-NS4A); ингибиторы других мишеней в жизненном цикле Flaviviridae (например, вируса денге, вируса гепатита С), включая ингибиторы геликазы, полимеразы и металлопротеазы; ингибиторы проникновения во внутренние рибосомы; ингибиторы вирусов широкого спектра действия, такие как ингибиторы IMPDH (например, соединения патентов США 5807876 6498178 6344465 6054472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331 и микофеноловая кислота и ее производные, включая, но не ограничиваясь ими, VX-497, VX-148 и/или VX-944); или комбинации любого из вышеперечисленного.

Каждый компонент комбинации согласно данному изобретению можно вводить отдельно, вместе или в любой их комбинации. Как известно квалифицированным практикующим врачам, дозы интерферона обычно измеряются в ME (например, от примерно 4 миллионов ME до примерно 12 миллионов ME). Каждый компонент можно вводить в одной или нескольких лекарственных формах. Каждую лекарственную форму можно вводить субъекту в любом порядке.

Получение соединений.

Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью ряда способов, известных специалисту в области органического синтеза, с учетом способов, схем реакций и примеров, представлен- 14 041825 ных в данном документе. Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области химии органического синтеза, или с помощью их вариантов, как понятно специалистам в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, которые подходят к применяемым реагентам и материалам, и пригодны для выполняемого преобразования. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предлагаемым преобразованиям. Это иногда требует решения, заключающегося в изменении порядка стадий синтеза или выборе одной конкретной схемы процесса вместо другой, чтобы получить требуемое соединение данного изобретения.

Общие условия.

Масс-спектры были получены на системах ЖХ-МС с использованием методов электрораспылительной, химической ионизации и ионизации электронным ударом с помощью ряда приборов следующих конфигураций: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD и Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC и Agilent 6110 MSD масс спектрометра [М+Н]+ относится к протонированным молекулярным ионам химического вещества.

Спектры хиральной ВЭЖХ были получены на системах сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (Agilent1260 и Berger) с использованием Chiralpak AS-S & AD-S, Chiralcel OD-S и OJ-S.

Спектры ЯМР снимали на спектрометрах Broker 400 МГц с использованием ICON-ЯМР с управляющей программой TopSpin. Спектры измеряли при 298 К, если не указано иное, со ссылкой на резонанс растворителя.

Оборудование.

Способы ЖХ-МС: использование SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD и Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC и Agilent 6110 MSD.

Способ 1. 5-95CD_R_220 и 254.

Колонка Kinetex EVO C18 2,1x30 мм, 5 мкм.

Температура колонки 40°С.

Элюенты А: 0,05% NH3H2O в воде (об./об.), В: ацетонитрил.

Расход 1,5 мл/мин.

Градиент от 5 до 95% В за 0,8 мин, 0,4 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,29 мин 5% В. Источник ионизации ESI.

Осушающий газ N₂.

Расход осушающего газа 15 (л/мин).

DL напряжение 120 (В).

Напряжение постоянного тока Qarray 20 (В).

Полярность МС положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1000.

Способ 2. 10-80CD_4MIN_220 и 254.

Колонка XBridge C18 2,1x50 мм, 5 мкм.

Температура колонки 40°С.

Элюенты А: 0,05% ΝΗ₃·Η₂Ο в воде (об./об.), В: ацетонитрил.

Расход 0,8 мл/мин.

Градиент от 10 до 80% В за 3 мин, 0,5 мин 80% В, от 80 до 10% В за 0,01 мин, 0,49 мин 10% В. Источник ионизации ESI.

Осушающий газ N₂.

Расход осушающего газа 10 (л/мин).

Давление в распылителе 35 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).

Капиллярное напряжение 2500 (В).

Полярность МС положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1000.

Способ 3. 5-95AB_R_220 и 254.

Колонка Chromolith Flash RP-18e 25x2 мм.

Температура колонки 50°С.

Элюэнты А: 0,0375% TFA в воде (об./об.), В: 0,01875% TFA в ацетонитриле (об./об.).

Расход 1,5 мл/мин.

Градиент 0,01 мин 5% В; от 5 до 95% В за 0,79 мин, 0,4 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,29 мин 5% В.

Источник ионизации ESI.

- 15 041825

Осушающий газ N₂.

Расход осушающего газа 10 (л/мин).

Давление в распылителе 60 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).

Капиллярное напряжение 3500 (В).

Полярность МС положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1000.

Способ 4. 5-95AB_4MIN_220 и 254.

Колонка Chromolith Flash RP-18e 25x2 мм.

Температура колонки 50°С.

Элюенты А: 0,0375% TFA в воде (об./об.), В: 0,01875% TFA в ацетонитриле (об./об.).

Расход 0,8 мл/мин.

Градиент 0,01 мин 5% В; от 5 до 95% В за 2,99 мин, 0,5 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,49 мин 5% В.

Источник ионизации ESI.

Осушающий газ N₂.

Расход осушающего газа 11 (л/мин).

Давление в распылителе 60 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).

Капиллярное напряжение 3500 (В).

Полярность МС Положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1000.

Способ 5. Использование WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I), оборудованного WATERS Acquity HSS.

Колонка Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм.

Температура колонки 60°С.

Элюенты А: 0,05% муравьиной кислоты в воде (об./об.), В: 0,04% муравьиной кислоты в ацетонитриле (об./об.).

Расход 1,0 мл/мин.

Градиент от 5 до 98% В за 1,4 мин.

Источник ионизации ESI.

Осушающий газ N₂.

Полярность МС положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1200.

Способ 6. 10-80CD_2MIN_220 и 254_POS.M.

Колонка XBridge C18 2,1x50 мм, 5 мкм.

Температура колонки 40°С.

Элюэнты А: 0,05% NH₃-H₂O в воде (об./об.), В: ацетонитрил.

Расход 1,2 мл/мин.

Градиент от 10 до 80% В за 1,2 мин, 0,4 мин 80% В, от 80 до 10% В за 0,01 мин, 0,39 мин 10% В.

Источник ионизации ESI.

Осушающий газ N₂.

Расход осушающего газа 10 (л/мин).

Давление в распылителе 35 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).

Капиллярное напряжение 2500 (В).

Полярность МС положительная.

Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1000.

Способ 7. Использование WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I), оборудованного WATERS Acquity CSH.

Колонка Acquity CSH С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм.

Температура колонки 60°С.

Элюэнты А: 0,05% муравьиной кислоты в воде (об./об.), В: 0,04% муравьиной кислоты в ацетонитриле (об./об.).

Расход 1,0 мл/мин.

Градиент от 5 до 98% В за 1,4 мин.

Источник ионизации ESI.

- 16 041825

Осушающий газ N2.

Полярность МС положительная. Режим МС сканирование.

Диапазон масс 100-1200.

Сокращения:

АсОН - уксусная кислота, Boc - трет-бутоксикарбонил, Вос₂О - ди-трет-бутилдикарбонат, Bn - бензил, d - дублет, dd - дублет дублетов, DCM - дихлорметан, DIPEA - диизопропилэтиламин, DMAP - 4-диметиламинопиридин, TFA - трифторуксусная кислота, DMF - N,N-диметилформамид, DMP - периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он), DMSO - диметилсульфоксид,

Dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, EtOAc - этилацетат, ч - час(часы),

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ЖХ-МС - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия, МеОН - метанол, МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир, Ms - метансульфонил, МС - масс-спектрометрия, m - мультиплет, мг - миллиграмм, мин - минуты, мл - миллилитр, ммоль - миллимоль, масса/заряд - соотношение массы и заряда, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, м.д. - миллионная доля, РЕ - петролейный эфир, Rt - время удерживания, s - синглет, t - триплет, TEA - триэтиламин, ТСХ - тонкослойная хроматография, Ts (Tos) - п-тулуолсульфонил, TFA - трифторуксусная кислота, Tf₂O - ангидрид трифторметансульфокислоты, THF - тетрагидрофуран, Т₃Р - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид. Получение промежуточных соединений.

Промежуточное ядро-1а_А:

2-амино-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4П)-карбоксилат

CH_2icN)2. S, L-пролин CN

DMF, 60°C, 16Ч BOC J τ' ~ Ν ν-Ά

L J ----------ί----- ι Τ νη₂ стадия-1 ядро-1а_А1 ядро-1 а_А2

В раствор трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1а_А1 (30,00 г, 150 ммоль) и CH₂(CN)₂ (19,89 г, 300 ммоль) в DMF (300,0 мл) вносили серу (7,24 г, 225 ммоль) и Z-пролин (3,47 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (500 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (1000 мл), а затем соляным раствором (1000 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентриро- 17 041825 вали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали, используя EtOAc (50 мл), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат ядра-1а_А2 (20,50 г, выход 49%); ЖХ-МС Rt 0,92; МС мсса/заряд [М+Н]+ 223,9; способ 1.

Стадия 2: 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра1а_А2 (5,00 г, 17,90 ммоль) в DCM (45,0 мл) добавляли TFA (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх2). Водный слой подкисляли насыщ. водным Na₂CO3 до рН 8-9 и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (3,20 г, выход 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС Rt 0,43 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 179,9; способ 1.

Стадия 3: 2-амино-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил

ядро-1 а_АЗ ядро-1 ад

К перемешиваемому раствору 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_АЗ (2,50 г, 13,95 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола ядра-1а_А4 (2,64 г, 13,95 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли DIPEA (3,61 г, 27,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх2). Органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя РЕ/EtOAc от 20/1 до 5/1, получая 2-амино-5-(3-фторбензил -4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил ядро-1а_А (1,10 г, выход 39%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,95-6,82 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2Н), 3,38 (t, J=1,8 Гц, 2Н), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H); LC-MS Rt 1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 288,1; способ 1.

Промежуточное ядро-1а_В:

2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил

ядро-1 а_АЗ ядро-1 а_В

К раствору 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (7,0 г, 39,5 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли (бромметил)циклогексан ядро-1а_В1 (4,2 г, 23,7 ммоль) и DIPEA (10,1 г, 79 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (350 мл), и водный слой экстрагировали, используя EtOAc (350 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (200 млх2), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (9-33% EtOAc в РЕ) с получением 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрил ядро-2а_В (2,1 г, выход 19%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,03 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 1,80-1,46 (m, 6H), 1,32-1,06 (m, 3H), 0,95-0,78 (m, 2H); LC-MS Rt 1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 276,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1а_С:

2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: 3,3-дифторциклобутанкарбальдегид

- 18 041825

К раствору (3,3-дифторциклобутил)метанолаядра-1а_С1 (0,477 г, 3,9 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли DMP (1,98 г, 4,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2: 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил о

Смесь 3,3-дифторциклобутанкарбальдегида ядра-1а_С2 (3,9 ммоль, неочищенный), 2-амино-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (1,1 г, 6,5 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Через 4 ч в смесь добавляли, используя NaBH₃CN (0,5 г, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и разбавляли, используя H₂O (50 мл) и EtOAc (100 мл), органический слой концентрировали до твердого состояния. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой, получая 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_С (0,4 г, выход 35%) в виде красного масла, и побочный продукт - 5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-2-(((3,3дифторциклобутил)метил) амино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Спобочный продукт (0,2 г, выход 11,5%). LC-MS Rt 0,89 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 284,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1a_D:

3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбальдегид.

Стадия 1: (3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанол

ядро-1а_01 стадия 1 ядро-1а_02

В раствор 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты ядра-1a_D1 (40 мг, 0,3 ммоль) в THF (1 мл) вносили LiAlH₄ (17 мг, 0,45 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем нагревали до 20°С и перемешивали еще 50 мин. ТСХ показала, что исходный материал израсходован и образовалось новое пятно. Реакционную смесь гасили, используя МеОН (1 мл). Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая требуемый продукт ядро-1а_D2 (45 мг, неочищенный). Неочищенный продукт ядро-1а_D2 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ Rf 0,40 (33% EtOAc в РЕ).

Стадия 2: 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегид ^н% % I DMP I

Y DCM

[L 20 °C, 2 ч ядро-1 a_D2 ^{стадия2} ядро-1 a_D

К раствору (3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанола ядра-1а_D2 (35 мг, 0,3 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMP (191 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали, удаляя основную часть растворителя. Полученный раствор сразу использовали на следующей стадии. ТСХ Rf 0,70 (33% EtOAc в РЕ).

Промежуточное ядро-2а_Е:

2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота.

Стадия 1: 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусная кислота

Br₂, DCM, 0-25 °C, 44

О стадия-1

ядро-1 а_Е1 ядро-1 а_Е2

К раствору 2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е1 (7,0 г, 42,12 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Br₂ (8,08 г, 50,55 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 4 ч. ТСХ (DCM:MeOH (10:1), Rf 0,30) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли, используя DCM (200 mL), и промывали водным Na₂SO₃ (100 мл). Органический слой промы- 19 041825 вали соляным раствором и концентрировали, получая ядро-1а_Е2 (9,0 г, выход 87,2%). 1H ЯМР (400

МГц, CDCl₃) δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетат

SOCI₂, MeOH, 80 °C, 12ч стадия.2 ядро-1а_Е2 ядро-1 а_ЕЗ

В раствор 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е2 (9,0 г, 36,72 ммоль) в МеОН (50 мл) вносили SOCl₂ (26,2 г, 220,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч.

Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали соляным рас твором и концентрировали, получая неочищенный продукт ядро-1а_E3. (8,0 г, выход 84,0%). Остаток сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: Метил 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетат „ гч Л Л

CISO₃H, DCM, 0 °C, 54 Д 11 ТГ О °вг4Э стадия-3 ^яд₽о’^1а-^ЕЗ ядро-1а_Е4

К перемешиваемому раствору метил-2-((5-метокси-2-метилфенил)(2-оксопропил)амино)ацетата ядра-1а_E3 (3,00 г, 11,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавляли ClSO₃H (8,11 г, 69,6 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали EtOAc (160 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл), затем соляным раствором (200 млх2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетат ядро-1а_Е4 (3,06 г, выход 72,3%), который сразу использовали на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

ядро-1а_Е4 ядро-1 а_Е5

NH3 (газ) барботировали через раствор метил 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5метоксифенил)ацетатаядра-1а_Е4 (3,00 г, 8,4 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали, используя EtOAc (10 мл), сушили в вакууме, получая метил 2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1а_Е5 (1,60 г, выход 55,9%), который сразу использовался на следующей стадии. LC-MS Rt 0,76 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 356,9; способ 1.

Стадия 5: метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

Pd/C, NH₄CO₂H, Д Т 1 о МеОН, 16 4 Д у η ₀ ^Br'^y~NH₂ стадия-5 * ^NH₂ ядро-1а_Е5 ядро-1а_Е6

В раствор метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1а_Е5 (1,57 г, 4,6 ммоль) в МеОН (30,0 мл) вносили сухой Pd/C (0,15 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували, используя Н₂. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (50 psi) при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 30,0 мл МеОН. Фильтрат высушивали в вакууме, получая метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1а_Е6 (1,10 г, выход 92,2%), который сразу использовали на следующей стадии. ТСХ, DCM: МеОН (10:1), Rf 0,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,66-7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96-6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).

Стадия 6: 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота

Д II ПТ О LiOH-HsO, THF, МеОН, Н₂О,20 °C, 12 Ч Д ]| ₀ ^%н₂ стадия-β ядро-1 а_Еб ядро-1 а Е

В раствор метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат аядра-1а_Е6 (1,07 г, 4,13 ммоль) в МеОН

- 20 041825 (5 мл), THF (10,0 мл) и воде (1,4 мл) вносили NaOH (0,50 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 2н. HCl до рН 3~4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая 2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1а_Е1 (0,22 г, выход 21,8%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,49 (s, 1H), 7,67-7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,96-6,93 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 2H); LC-MS Rt 0,57 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 268,0.

Промежуточное ядро-1a_F:

N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-2-(2- (4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]nиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1а_А2 (0,50 г, 1,79 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_F3 (0,58 г, 2,68 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли DIPEA (0,46 г, 3,58 ммоль) и Т₃Р (50% в EtOAc, 2,28 г, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), а затем соляным раствором (50 млх4), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5-33% EtOAc в РЕ), получая третбутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1a_F3 (0,53 г, выход 62%). LC-MS Rt 0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н-100]+ 376,9; способ 1.

Стадия 2: N-(3-цuано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридuн-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамuд CN CN

ядро-1 a_F3 ядро-1 a_F

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилата ядра-1a_F3 (0,53 г, 1,11 ммоль) в сухом DCM (4,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх2). Водный слой подкисляли насыщ. водным Na₂CO₃ до рН 8-9 и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nирuдин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1a_F (0,31 г, выход 76%). Неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.

Промежуточное ядро-1a_G:

2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота.

Стадия 1: метил-2-(2-бром-5-гидроксифенил)ацетат

Раствор метил-2-(3-гидроксифенил)ацетата ядра-1а_G1 (20,0 г, 0,12 моль) в АсОН (150 мл) охлаждали до температуры 0°С. Затем по каплям добавляли смесь Br₂ в АсОН (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали под вакуумом. Добавляли H2O (200 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную дополнительно экстрагировали, используя

- 21 041825

EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-(2-бpом-5-гидpоксифенил)ацетатядpо-1а_G2 (23,0 г, выход 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC-MS Rt 0,70 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 246,9;

способ 1.

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетат

В раствор метил-2-(2-бром-5-гидроксифенил)ацетата ядpа-1а_G2 (4,0 г, 16,32 ммоль) в ацетоне (50 мл) вносили K2CO3 (2,7 г, 19,59 ммоль) и EtI (3,1 г, 19,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2% EtOAc в РЕ), получая метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G3 (4,0 г, выход 89,7%).

Стадия 3: 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-этоксифенил)ацетат

К ClSO₃H (30 мл) добавляли метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G3 (4,0 г, 14,62 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали, используя DCM (100 млх2). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (80 млх2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G4 (3,0 г, выход 55,1%). Остаток сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

Ядpо-1a_G5 получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е5 (1,1 г, выход 38,7%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,83 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (s, 2Н), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,6; способ 3.

Стадия 5: метил-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

Ядpо-1а_G6 получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е6 (700,0 мг, выход 90,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,02-6,90 (m, 2Н), 5,08 (s, 2Н), 4,26 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,52 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 295,6; способ 3.

Стадия 6: метил-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

- 22 041825

Ядро-1a_G получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е (350,0 мг, выход 40,6%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,45 (br s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,65 (s, 2H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,64 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 282,0; способ 3.

Промежуточное ядро-1а_Н:

5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: (E)-метил-N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nиридин-2ил)формимидат

CN CN / триметоксиметан 1а 120 °C * * _А /

Qr^NOr^NH2^^-— CT^NCX>Vo4 ядро-1 а_В ядро-1 а_Н1

В колбу вносили 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил ядро-1а_В (100 мг, 0,36 ммоль) в триметоксиметане (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Остаточный триметоксиметан удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт ядро-1а_Н1 (115,0 мг) сразу использовали на следующей стадии. LC-MS Rt 1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 282,0; способ 1.

Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил

В раствор (E)-метил-N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nиридин-2ил)формимидата ядра-1а_Н1 (115,0 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (1,5 мл) вносили NaBH₄ (16 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Н (60,0 мг, выход 57,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC-MS Rt 1,13 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 290,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1а_I:

2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил С-05469-082Р1.

Стадия 1: этил-2-(бензиламино)-2-метилпропаноат

Смесь фенилметанамина ядра-1а_И (6,6 г, 61,4 ммоль), этил 2-бром-2-метилпропаноата ядра-1а_I2 (10 г, 51,2 ммоль), K2CO3 (8,5 г, 61,4 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc в РЕ), получая ядро-1а_Т3 (1,9 г, выход 17%) в виде светло-желтого масла.

Стадия 2: этил-4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноат

- 23 041825

Смесь этил 2-(бензиламино)-2-метилпропаноата ядра-1а_13 (1,9 г, 8,6 ммоль), этил-4-бромбутаноата ядра-1а_14 (1,9 г, 9,5 ммоль) и KI (71 мг, 0,43 ммоль) перемешивали при 130°С в течение 8 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 5 до 6% EtOAc в РЕ), получая этил4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноат ядро-1а_I5 (700 мг, выход 24%) в виде

желтого масла.

Стадия 3: этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилат

ядро-1 а_!5 ядро-1а_16

В раствор этил-4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноата ядра-1а_I5 (700 мг, 2,1 ммоль) в THF (30 мл) вносили NaH (168 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и остаток растворяли в насыщ. NH4Cl (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилат ядро-1а_I6 (550 мг, выход 90%) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-он

Смесь этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилата ядра-1а_I6 (550 мг, 1,9 ммоль) в 6 н. HCl (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до 20°С и доводили рН до 7-7,5 с помощью твердого NaHCO₃. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх2). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (9% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-он ядро-1а_I7 (390 мг, выход 94%) в виде желтого масла.

Стадия 5: 2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил

CH₂(CN)2> S, L-пропин DMF, 60 °C, 16 Ч стадия 5 ядро-1 а_17 ядро-1а_1

В раствор 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-она ядра-1а_I7 (150 мг, 0,69 ммоль) и CH₂(CN)₂ (50 мг, 0,76 ммоль) в DMF (1 мл) вносили серу (37 мг, 1,14 ммоль) и L-пролин (8 мг, 0,07 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 15,5 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (33% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_I (70 мг, выход 33%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,17 (m, 5Н), 4,59 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,62 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,37 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 1,48 (s, 6H); LC-MS Rt 0,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 298,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1Ь_А:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.

Стадия 1: 6-метилпиперидин-3-ол-ацетат

- 24 041825

МеОН, АсОН, РЮ? Н₂₁ 70 °C, 16 h

НО стадия-1

АсОН ядро-1 Ь_А1

ЯДРО-1 ЬА2

В раствор 6-метилпиридин-3-ола ядра-1Ь_А1 (5,00 г, 45,8 ммоль) в МеОН (50,0 мл) и АсОН (50,0 мл) вносили PtO₂ (0,50 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували с помощью H2. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт 6-метилпиперидин-3-ола ацетат ядро-1Ь_А2 (6,78 г, неочищенный) сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 2: трет-бутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат

NH ^тн f°^G2 6 ч Μ'^Вос | । . АсОН ------------------► | । кА стадия-2

ЯДРО-1Ь_А2 ядро-1Ь_АЗ

К раствору 6-метилпиперидин-3-ола ацетата ядра-1Ь_А2 (6,00 г, 34,2 ммоль) в THF (50,0 мл) добавляли TEA (10,38 г, 102,6 ммоль), Вос₂О (11,20 г, 51,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (9-33% EtOAc в РЕ), получая третбутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_АЗ (3,82 г, выход 52%); 1H ЯМР (400 МГц,

DMSC-d6) δ 4,92-4,49 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,06-1,03 (dd, J=6,9, 2,6 Гц, 3H).

Стадия 3: трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат DMF,пиридин, DCM 20 °C, 164 стадия-3 ядро-1 Ь_АЗ ядро-1 b_A4

К раствору трет-бутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1Ь_A3 (3,00 г, 13,9 ммоль) в DCM (100,0 мл) добавляли пиридин (3,31 г, 41,8 ммоль), DMP (17,73 г, 41,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), а затем соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc от 10/1, получая трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1карбоксилатядро-1Ь_А4 (2,05 г, выход 69%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 4,55-4,30 (m, 2H), 3,61-3,56 (d, J=18,8 Гц, 1H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,51-1,46 (m, 9H), 1,25-1,23 (d, J=6,5 Гц, 3H).

Стадия 4: трет-бутил-2-амино-3 -циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилат

В раствор трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1Ь_А4 (1,50 г, 7,03 ммоль) и CH₂(CN)₂ (1,39 г, 21,09 ммоль) в DMF (15,0 мл) вносили серу (0,67 г, 21,09 ммоль) и L-пролин (80,6 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), а затем соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основание), получая трет-бутил-2-амино-3-циαно-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилат ядро-1Ь_А (0,86 г, выход 42%); ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,71 (s, 4H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (d, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,37 мин, MS масса/заряд [M+Na]+ 316,1; способ 2.

Промежуточное ядро-1Ь_В:

N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилaт

- 25 041825

Ν

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)карбоксилата ядра-1b_А (500 мг, 1,71 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты (477 мг, 2,22 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (441 мг, 3,36 ммоль) и Т₃Р (1,63 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (150 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (150 млх3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Затем неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=20:1-3:1), получая трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_В1 (1,28 г, выход 48%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,99 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 4,62 (d, J=17,1 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,013,90 (m, 3H), 2,92-2,77 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,89 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 391,0; способ 1.

Стадия 2: 2,2,2-трифторацетат N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

CN CN

К раствору трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра-1b_В1 (680 мг, 1,43 ммоль) в DCM (7,2 мл) добавляли TFA (0,8 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида 2,2,2-трифторацетат ядро-1Ь_В2 (563 мг, неочищенный) в виде твердого вещества темно-красного цвета, и неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 3: N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

CN CN

В раствор N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида 2,2,2-трифторацетата ядра-1Ъ_В2 (560 мг, 1,15 ммоль) в МеОН (3 мл) вносили ионообменную смолу Amberlyst® A-21 (2 г), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении, получая N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ъ_В (220 мг, 0,56 ммоль) в виде твердого вещества красного цвета; LC-MS Rt 0,68 мин, MS масса/заряд [M+Na]⁺ 413,0; способ 3.

Промежуточное ядро-1Ъ_С:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат

Стадия 1: 6-винилпиридин-3-ол

- 26 041825

Суспензию 6-бромпиридин-3-ола (20,0 г, 114,94 ммоль), винилтрифторбората калия (23,1 г, 174,41 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (2,7 г, 2,30 ммоль) и K₂CO₃ (31,8 г, 229,88 ммоль) в диоксане/Н₂О (100/100 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводили до рН 5-6 с помощью 1н. HCl, экстра-

CH₂CHBF₃K, Pd(PPh₃)4

Br диоксан/Н₂о, 100 °C. 12ч приобретенный стадия 1 ядро-1 Ь_С1 гировали, используя EtOAc (200 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=20:1-5:1), получая 6винилпиридин-3-ол ядро-1Ь_С1 (10,0 г, неочищенный) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (dd,

J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,90 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,66-5,47 (m, 1H), 5,34 (d, J= 11,2 Гц, 1H).

Стадия 2: 6-этилпиперидин-3-ола гидрохлорид PtO₂, HCl

MeOH, 50 °C, 16 4 стадия 2

ядро-1 b_C1

ЯДРО-1Ь_С2

В раствор 6-винилпиридин-3-ола ядра-1b_С1 (2,5 г, 20,64 ммоль) в МеОН (25 мл) вносили HCl (1,7 мл, 20,64 ммоль) и PtO₂ (250,0 мг). В смесь загружали Н₂ до избыточного давления 50 psi и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая гидрохлорид 6этилпиперидин-3-ола ядро-1Ь_С2 (2,5 г, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 3: трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

ВосзО

НО _Λ TEA, DMAP НО Вос

Ύ^ΝΗ-ΗΟΙ у N

DCM, 20°С, 16 Ч ядро-1 Ь_С2 стадия 3 ядро-1 Ь_СЗ

К суспензии гидрохлорида 6-этилпиперидин-3-ола ядра-1b_С2 (5,5 г, 33,20 ммоль), TEA (10,1 г, 99,60 ммоль) и DMAP (405,6 мг, 3,32 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Boc₂O (21,7 г, 99,60 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (200 мл), промывали водой (50 млх3), соляным раствором (50 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1-2:1), получая трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_СЗ (1,0 г, чистота 70%) в виде бесцветного масла.

Стадия 4: трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат

HO/s Boc DMP О^^х.^Вос N N

DCM, 20°С, 5 Ч Ч/Чх' ядро-1Ь_сз стадия 4 ядро-1 ь_С4

К суспензии трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата ядра-1b_C3 (1,0 г, 4,36 ммоль), пиридина (1,0 г, 13,08 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли с DMP (5,5 г, 13,08 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным Na₂S₂O₃ (50 мл) и смесь экстрагировали, используя DCM (100 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc=10:15:1), получая С трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_С4 (460,0 мг, неочищенный) в виде бесцветного масла, которое сразу использовали на следующем этапе.

Стадия 5: трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат N

CH₂(CN)2. S DMF 60 °C, 16 Ч _ ад ия 5 ядро-1 Ь_С4 ядро-1 Ь_С

Раствор трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата (460,0 мг, 2,02 ммоль) ядра-1b_С4, S (97,3 мг, 3,04 ммоль), CH₂(CN)₂ (147,1 мг, 2,23 ммоль) и L-пролина (23,0 мг, 0,20 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc (30 мл), промывали водой (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:EtOAc=2:1), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_С (90,0 мг, выход 14%) в виде твердого вещест-

- 27 041825 ва желтого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,65-4,47 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 2,80 (dd, J=2,4, 13,2 Гц,

1H), 2,43 (d, J=16,1 Гц, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H); LC-MS

Rt 1,45 мин, MS масса/заряд [M+Na]+ 330,0; способ 2.

Промежуточное ядро-1b_D:

трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.

Стадия 1: 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусная кислота ^Br2 ^HOs>V^/^OMe

Д II 1 -------------* Д Η Ί

О LIX DCM

0-25 °C, 4 4 ^ог приобретенный ядро 1 ядро-1Ь_О1

В раствор 2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты (3,0 г, 18,05 ммоль) в DCM (30 мл) вносили Br₂ (4,3 г, 27,08 ммоль) при 0°С. После этой операции реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя DCM (100 мл), промывали насыщенным Na₂SO₃ (30 млх3) и соляным раствором (30 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_D1 (4,2 г), которую сразу использовали на следующей стадии; LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 246,9; способ 3.

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетат ^HOv^/\/^z^z^OMe SOCk МеО ОМе

Y Y 1 --дм °Br>^ МеОН θΒ,Α^ кипячение с обратным ^Dr ядро-1 b_D1 адро 2’ ⁴ ЯДрО-1 b„D2

К раствору 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1Ь_D1 (4,2 г, 17,14 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли SOCl₂ (12,2 г, 102,83 ммоль) при 0°С. По завершении этой операции реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавляли, используя EtOAc (100 мл), промывали соляным раствором (30 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая 4,5 г неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 3: метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетат

Метил 2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетат ядро-1Ь_D2 (7,0 г, 27,02 ммоль) добавляли к ClSO₃H (20 мл) при 0°С. По завершении этой операции реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 млх3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая неочищенный продукт (6,0 г), который сразу использовали на следующей стадии; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

ядро-1 b_D3 стадия 4 ЯДрО-1 b_D4

NH3 барботировали в растворе метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетата ядра1b_D3 (6,0 г, 16,78 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок на фильтре промывали 20 мл THF и сушили в вакууме. Неочищенный продукт промывали смесью РЕ:EtOAc=3:1 (200 мл), получая метил 2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1Ь_D4 (2,6 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС Rt 0,78 мин; МС масса/заряд [M+Na]+ 361,9; способ 1.

Стадия 5: метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат

Pd/C, HGOONH4

МеОН, 80 °C, 5 ч стадия 5

ЯДрО-1 b_D4

ЯДРО-1Ь_О5

- 28 041825

В раствор метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1b_D4 (2,6 г, 7,69 ммоль), HCOONH₄ (533,3 мг, 8,46 ммоль) в МеОН (30 мл) вносили Pd/C (300,0 мг). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок на фильтре промывали 20 мл МеОН и сушили в вакууме. Неочищенный продукт промывали смесью РЕ:EtOAc=3:1 (20 мл), получая метил-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1b_D5 (1,8 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,19-6,89 (m, 4H), 3,88 (d, J=1,6 Гц, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (d, J=2,4 Гц, 3H).

Стадия 6: 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота

ЯД ρο-l b_D5 стадия 6 ЯД рО-1 b_D6

В раствор метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1b_D5 (1,3 г, 5,01 ммоль) в THF/МеОН/Н₂О (18/9/9 мл) вносили NaOH (401,1 мг, 10,03 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, чтобы удалить THF и МеОН, а затем подкисляли с помощью 6н. HCl до рН 1, экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток промывали, используя DCM (20 млх3), получая 2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1b_D6 (1,1 г, выход 89%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆), δ 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H); LC-MS Rt 0,46 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 246,0.

Стадия 7: трет-бутил-3 -циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат

Раствор 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1b_D6 (250,0 мг, 1,02 ммоль), трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с] пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра-1й_А (598,2 мг, 2,04 ммоль), Т₃Р (486,8 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (395,5 мг, 3,06 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл EtOAc, промывали водой (10 млх3) и соляным раствором (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (NH₃-H₂O), получая трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1й_О (152,0 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 3,99 (s, 1H), 3,89 (s, 5H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,87 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 421,1; способ 1.

Промежуточное ядро-1Ь_Е:

трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.

Стадия 1: 2-(4-(метилсульфинил)фенил)уксусная кислота

приобретенный стадия 1 ^яДР°-1 Ь_Е1

В раствор 2-(4-(метилтио)фенил)уксусной кислоты (1,0 г, 5,49 ммоль) в МеОН (10 мл) вносили NaIO₄ (1,3 г, 6,04 ммоль) в Н₂О (10 мл) при температуре 0°С. По завершении этой операции смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, концентрировали, получая 2-(4(метилсульфинил)фенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_Е1 (0,9 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета, которое сразу использовали на следующей стадии; LC-MS Rt 0,204 мин, MS масса/заряд [М+Н]+199,0; способ 3.

Стадия 2: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат

- 29 041825

Раствор трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата ядра-1Ь_А (100,0 мг, 0,17 ммоль), 2-(4-(метилсульфинил фенил)уксусной кислоты ядра-1Ь_Е1 (67,6 мг, 0,34 ммоль), Т3Р (81,1 мг, 0,26 ммоль) и DIPEA (65,9 мг, 0,51 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл EtOAc, промывали водой (10 млх3) и соляным раствором (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (NH3-H2O), получая третбутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_Е (47 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,61 (d, J=17,6 Гц, 2Н), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,91 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 374,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1Ь_Е:

4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензамид.

Стадия 1: 2-(4-карбамоилфенил)уксусная кислота

О

°C, 1 ч ядро-1 b_F1 стадия 1

2-(4-цианофенил)уксусную кислоту (400 мг, 2,5 ммоль) добавляли к концентрированной H2SO4 (4 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, а затем выливали в воду (8 мл). Суспензию отфильтровывали, и осадок на фильтре собирали, получая 2-(4карбамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_F1 (300 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 7,81 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,64 (s, 2H).

Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат

2-Амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_А (394 мг, 1,34 ммоль), 2-(4-карбамоилфенил)уксусной кислоты ядро-1Ь_F1 (200 мг, 1,12 ммоль), раствор Т₃Р в EtOAc (1,43 г, 2,24 ммоль, вес./вес.=50%) и DIPEA (290 мг, 2,24 ммоль) перемешивали при 120° С в течение 45 мин в условиях микроволнового облучения. ЖХ-МС показали, что желаемая масса обнаружена. Раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (9% МеОН в DCM), получая третбутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилат ядро-1Ь_F2 (66 мг, выход 13%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,85 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+355,0; способ 3.

Стадия 3: 4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамид

- 30 041825

К раствору трет-бутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата ядра-1b_F2 (100 мг, 0,22 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС Rt 1,26 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 355,0; способ 5.

Промежуточное ядро-1b_G:

трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридuн-5(4H)-кaрбоксилaт

CN

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата (1 г, 3,41 ммоль) ядра-1Ь_А и 2-(4-(метилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (1,1 г, 5,11 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (879,3 мг, 6,82 ммоль) и Т₃Р (3,21 г, 5,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 50 мин. Реакционную смесь выливали в Н₂О (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3), затем органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕЮАс=10:1-1:1), получая требуемый продукт (612 мг, выход 37%); 1H ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,85 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,48 (d, J=16 Гц, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J=7,2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,92 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 390,1; способ 1.

Промежуточные ядро-1Ь_1 и ядро-1Ь_J:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат (энантиомеры).

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циαно-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат

ЯДРО-1Ь_Д Ядро-1Ь_1 ядро-1 b_j

Энантиомер трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядрα-1Ь_А (500 мг) обрабатывали, используя хиральную SFC, получая ядро-1Ь_1 (131 мг, 96% ее) и ядро-1Ь_J (156 мг, 98% ее).

Разделительная колонка для хиральной SFC: OJ-3 100x4,6 мм ВД, 3 мкм; подвижная фаза: А - СО₂, В - МеОН (0,05% DEA); Изократический: от 5% до 40% фазы В; Суммарный расход: 3 мл/мин; Обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80.

Ядро-1Ь_1: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,18 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,01 (s, 1H), 2,71-2,51 (m, 1H), 2,25 (d, J=16 Гц, 2Н), 1,50-1,39 (m, 9H), 1,16-1,05 (m, 3H); LC-MS: Rt=0,95 MS масса/заряд [М+Н-56]+ 238,0; способ 1.

Ядро-1Ь_J: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,17 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,01 (s, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,50-2,30 (d, J=16 Гц, 2Н), 1,48-1,35 (m, 9H), 1,16-1,05 (m, 3H); LC-MS Rt 0,95 MS масса/заряд [М+Н-56]+ 238,0; способ 1.

Промежуточное ядро-1с_А:

2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-формиат

- 31 041825

стадия-1 ядро-1 с_А2

К перемешиваемому раствору 30%-ной перекиси водорода (74 мл, 650 ммоль) в 85%-ной водной муравьиной кислоте (200 мл) добавляли раствор пент-4-еновой кислоты ядра-1 с_А1 (50 г, 500 ммоль) в 85%-ном растворе водной муравьиной кислоты (100 мл) за 2,5 ч при 50-55°C. Раствор выдерживали при этой температуре 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na₂SO₃ (100 мл). Реакционную смесь концентрировали, удаляя основную часть муравьиной кислоты. Остаток подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ до pH 6,5-7. Раствор экстрагировали, используя EtOAc (100 млхЗ).

Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-формиат ядро-1 с_А2 (28 г, выход 39%) в виде бесцветного масла. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-он

ядро-1с_А2 ядро-1с_АЗ

К раствору (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метилформиата ядра-1с_А2 (28 г, 194 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли конц. НС1 (2 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали, получая 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-он ядро-1с_АЗ (23 г, выход 100%) в виде бесцветного масла; *Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 4,64-4,60 (m, 1Н), 3,87-3,84 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,643,60 (dd, J=12,8 Гц, 4,4 Гц, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H).

Стадия 3: (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфонат

ядро-1с_АЗ _стадия_₃ ядро-1с_А4

К раствору 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-она ядра-1с_АЗ (37,9 г, 344 ммоль) в DCM (500 мл) при 0°С добавляли TEA (69 г, 688 ммоль) и MsCl (59 г, 516 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (300 мл) и экстрагировали, используя DCM (200 млхЗ). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфонат ядро-1с_А4 (65 г, выход 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-он

ЯДро-1с_А4 стадия-4 ЯДро-1с_А5

К раствору (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфоната ядра-1с_А4 (65 г, 335 ммоль) в DMF (600 мл) добавляли NaN₃ (24,5 г, 378 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (1,5 л) и экстрагировали, используя EtOAc (500 млх5). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9% до 25% EtOAc в РЕ), получая 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-он ядро-1 с_А5 (32 г, выход 68%) в виде бесцветного масла; *Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 4,65-4,61 (m, 1Н), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,443,40 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,31-2,28 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H).

Стадия 5: 5-гидроксипиперидин-2-он

N₃

Pd(OH)₂/C, H₂

МеОН 20 °C, 8 Ч ядро-1с_А5 стадия-5 ядро-1 с_А6

Смесь 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-она ядра-1с_А5 (32 г, 227 ммоль) и Pd(OH)₂/C (3 г, кат.) в

-32041825

МеОН (600 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (15 psi) в течение 4 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 50% EtOAc в РЕ до 9% МеОН в DCM), получая 5-гидроксипиперидин-2-он ядро-1с_А6 (0,93 г, 3,5%) в виде твердого вещества белого цвета и неизвестного промежуточного соединения (37 г, неочищенное). Неизвестный промежуточный продукт был разделен на 4 партии для гидрирования. Каждую партию неочищенного промежуточного продукта растворяли в МеОН (500 мл) и вносили Pd(OH)₂/C (1 г). Смесь гидрировали при 20°С в атмосфере Н2 (15 psi) в течение 4 ч. Реакционный раствор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 5-гидроксипиперидин-2-он ядро-1с_А6 (25 г, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной

ядро-1 с_А8

88% очистки.

Стадия 6: 1-бензил-5-(бензилокси)пиперидин-2-он

ВпВг, КОН

DMSO 20 °C, 3,5 Ч ядро-1 с_А6 стадия-6 ядро-1 с_А7

Раствор KOH (48,5 г, 864 ммоль) в DMSO (250 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 мин в атмосфере N₂. А затем добавляли раствор 5-гидроксипиперидин-2-она ядра-1с_А6 (12,5 г, 108 ммоль) в DMSO (50 мл). После перемешивания при 20°С в течение 1 ч вносили BnBr (74,0 г, 432 ммоль). Смесь перемешивали еще 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали. Фильтрат разбавляли водой (1,5 л) и экстрагировали, используя EtOAc (400 млх5). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9% до 33% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-5(бензилокси)пиперидин-2-он ядро-1с_А7 (21,5 г, выход 67%) в виде светло-желтого масла; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,27 (m, 10Н), 4,68 (d, J=14,8 Гц, 1H), 4,56-4,42 (m, 3H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H).

Стадия 7: 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин

MeMgBr Tf₂O, DTBMP DCM -78-20 °C, 3 ч ядро-1с_А7 стадия-7 67%

К раствору 1-бензил-5-(бензилокси)пиперидин-2-она ядра-1с_А7 (5,0 г, 16,9 ммоль) и 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридина (DTBMP) (4,2 г, 20,3 ммоль) в DCM (300 мл) при -78°С по каплям добавляли Tf₂O (5,7 г, 20,3 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор MeMgBr в Et₂O (16,9 мл, 50,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали еще 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (50 мл), разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали, используя DCM (80 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (9% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин ядро-1с_А8 (4,6 г, выход 88%) в виде бесцветного масла; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,29 (m, 10Н), 4,47 (s, 2H), 3,93 (d, J=14 Гц, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,22 (d, J=14 Гц, 1H), 2,80-2,79 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).

Стадия 8: трет-бутил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат ОВп Boc₂O, Н₂ Pd(OH)₂/C

МеОН 20 °C, 16 4 ядро-1с_А8 _стадия.₈ ЯДро-1с_А9

Смесь 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидина ядра-1с_А8 (4,6 г, 14,8 ммоль), Вос₂О (6,5 г, 29,6 ммоль) и Pd(OH)₂/C (1,0 г, кат.) в МеОН (100 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая требуемый продукт (8 г, неочищенный). Неочищенный продукт дополнительно гидрировали без очистки; ЖХ-МС Rt 0,99 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 320,1; способ 3.

Стадия 9: трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат

- 33 041825

Смесь трет-бутил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А9 (8 г, неочищенный) и Pd(OH)₂/C (1 г, кат.) в МеОН (100 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение

ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 9 до 20% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1карбоксилат ядро-1с_А10 (3 г, выход 88%, 2 стадии) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400

МГц, CDCl₃) δ 3,93-3,88 (m, 1H), 3,67-3,63 (dd, J=13,6, 4,4 Гц, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 11H), 1,42 (d, J=3,6 Гц, 6H).

Стадия 10: трет-бутил-2,2-диметил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат

DMP

ΥΥ DCM * ΥΎ ' 20 “С, 1 ч ' ядро-1_С_А10 стадия-10 WO-1c_A11

К раствору трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А10 (3 г, 13 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли DMP (8,3 г, 19,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-2,2-диметил-5оксопиперидин-1-карбоксилат ядро-1с_А11 (2,8 г, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,04 (s, 2Н), 2,47 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,90 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,53 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).

Стадия 11: трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилат

В раствор трет-бутил-2,2-диметил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А11 (1,4 г, 6,1 ммоль) и CH₂(CN)₂ (443 мг, 6,7 ммоль) в DMF (30 мл) при 20°С вносили серу (295 мг, 9,2 ммоль) и L-пролин (70 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9 до 17% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1с_А12 (0,55 г, выход 29%) в виде твердого вещества желтого цвета; ЖХ-МС Rt 0,84 мин; МС масса/заряд [M+Na]+ 330,0; способ 3; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,71 (s, 2Н), 4,37 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).

Стадия 12: 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1с_А12 (4 г, 13 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционный раствор концентрировали, остаток подщелачивали ионообменной смолой и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро1с_А13 (3 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС Rt 0,76 мин; МС масса/заряд [М+Н]⁺ 330,0; способ 1.

Стадия 13: 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил

- 34 041825

ядро-1с_А13 _СТадия 13 ядро-1сА

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_А12 (2,0 г, 12 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (3,1 г, 24 ммоль) и (бромметил)циклогексан (2,1 г, 12 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли еще одну партию (бромметил)циклогексана (2,1 г, 12 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение еще 16 ч. Добавляли третью партию (бромметил)циклогексана (1,1 г, 6 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 16 ч. Реакцию гасили водой (80 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (40 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_А (418,5 мг, выход 11,5%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 1,14 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 304,1; способ 1; Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,00 (s, 2Н), 3,30 (s, 2Н), 2,29 (s, 2Н), 2,20 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,80-0,77 (m, 2H).

Стадия 14: N-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1 с_А 14

Смесь трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1с_А12 (100 мг, 0,325 ммоль), 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты (80 мг, 0,325 ммоль) и TEA (91 мкл, 0,653 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% в DMF) (0,25 мл, 0,423 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и продукт экстрагировали, используя EtOAc (3x50 мл). Затем объединенный органический слой промывали соляным раствором (20 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении до неочищенного продукта, который очищали нормально-фазовой хроматографией на (элюент: ц-гексан/EtOAc), получая трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат. (49 мг, выход 28%); ЖХ-МС Rt 1,1 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 535,2; способ 5.

К раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,6-диметил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (63 мг, 0,118 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме (выпаривали несколько раз вместе с DCM), получая N-(3-циано-6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид (60 мг, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии.

Промежуточное ядро-1с_В:

2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-д иметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил.

Стадия 1: (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат ОН

TsCI, Et₃N

DCM 20 °C, 16 Ч ядро-1с_В1 стадия 1 ядро-1с_В2

К раствору (3,3-дифторциклобутил)метанола ядра-1с_В1 (4 г, 32,7 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TEA (6,6 г, 65,4 ммоль) и TsCl (7,5 г, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакци-

- 35 041825 онный раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая ядро-1с_В2 (4,8 г, выход 53%) в виде бесцветного масла.

Стадия 2: 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрил

CN

ЯДро-1сВ2 ядро-1 С_ВЗ стадия 2

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_В2 (2,0 г, 9,6 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли DIPEA (2,5 г, 19,2 ммоль) и (3,3дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат (2,7 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли вторую партию (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (2,1 г, 7,8 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию гасили водой (80 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (40 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-д иметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро1c_B3 (148 мг, выход 5%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 312,0; способ 1; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,03 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,522,51 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 5H), 1,05 (s, 6H).

Промежуточное ядро-1с_С:

2-амино-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: 2-амино-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил

ядро-1 с_С1 стадия 1 ядро-1 с_С

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_С1 (500 мг, 2,41 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (623 мг, 4,82 ммоль) и 1-(бромметил)-3фторбензол (501 мг, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:EtOAc=10:1-8:1), получая 2-амино-5-(3фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_С (350 мг, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Получение промежуточных соединений.

Промежуточное ядро-2а_А:

7У-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

CN

Стадия 1: Трет-бутил-2-амино-3-циано-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат

CH₂(CN)₂, S, L-пролин DMF, 60 °C, 16 ч

CN

стад и я-1 ядро-2а_1 ядро-2а_2

В раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-2а_1 (14,00 г, 70,3 ммоль) и CH₂(CN)₂

- 36 041825 (13,93 г, 210,8 ммоль) в DMF (150 мл) вносили серу (6,76 г, 210,8 ммоль) и L-пролин (1,62 г, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали, используя ЕА (500 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (700 мл) и соляным раствором (700 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc от 10/1 до 2/1, получая трет-бутил-2-амино-3-циано-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксuлат ядро-2а_2 (17,52 г, выход 89%); LC-MS Rt 0,905 мин; MS масса/заряд [М+Н-56]+ 221,9; способ 1.

Стадия 2: Трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5 -дигидротиено [2,3с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат 4

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-амuно-3-цuано-4,5-дигидротиено[2,3-с]пuрuдин-6(7H)карбоксилата ядра-2а_2 (0,90 г, 3,22 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-2а_3 (1,04 г, 4,83 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,83 г, 6,44 ммоль) и Т₃Р (50% в EtOAc, 4,10 г, 6,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали, используя ЕА (200 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), а затем соляным раствором (500 млх4), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/ЕА от 10/1 до 1/1, получая трет-бутuл-3-циано-2-(2-(4-сульфамоuлфенил)ацетамuдо)-4,5-дигидротuено[2,3-с]пuридuн-6(7H)карбоксилат ядро-2а_4 (3,21 г, выход 75%); LC-MS Rt 0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н-100]⁺ 377,0; способ 1.

Стадия 3: N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагuдротиено[2,3-с]пирuдин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6 (7H)-карбоксилата ядра-2а_4 (2,21 г, 4,64 ммоль) в сухом DCM (27 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя органический растворитель, получая сырой продукт (1,60 г, выход 91%), который сразу использовали на следующей стадии; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96 (1H, s), 7,22 (4Н, m), 7,09 (4Н, m), 5,95 (1H, s), 4,12 (2Н, m), 4,10 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,15 (2Н, t), 1,75 (2Н, m), 1,46 (2Н, m), 1,35-1,23 (4Н, m); LC-MS Rt 0,584 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 377,0; способ 1.

Промежуточное ядро-2а_В:

(2,5-дихлорпиридин-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

К раствору (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1а (100 мг, 0,56 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TsCl (128 мг, 0,67 ммоль) и Et3N (113 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 20°С. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=10/1), сразу получая (2,5- 37 041825 дихлорпиридин-4-ил)-метил-4-метилбензолсульфонат ядро-2а_В в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, выход 37%); LC-MS Rt 0,919 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 332,0; способ 3.

Промежуточное ядро-2а_С:

метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинат.

Стадия 1: Метил-5-хлор-4-(гидроксиметил)пиколинат

ядро-2а_1а ядро-2а_2г

Смесь (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1а (200 мг, 1,12 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (80 мг, 0,11 ммоль) и Et₃N (227 мг, 2,24 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере СО (50 psi) в течение 16 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая остаток. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ: EtOAc=2:1), получая метил-5-хлор-4(гидроксиметил)пиколинат ядро-2а_2r (200 мг, выход: 88%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹Н

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).

Стадия 2: Метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинат

TsCI, Et₃N

DCM °C, 16 ч стадия-2

К раствору метил-5-хлор-4-(гидроксиметил)пиколината ядра-2а_2г (100 мг, 0,50 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et₃N (101 мг, 1,00 ммоль) и TsCl (143 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая остаток. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ: EtOAc=4:1), получая метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинат ядро-2а_С (50 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета; LC-MS: Rt=0,841 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 355,9; способ 3.

Промежуточное ядро-2а_D:

2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил.

Стадия 1: 8-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан о

ядро-2а_1с1 ядро-2а_3с!

К раствору (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1d (100 мг, 0,56 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TsCl (128 мг, 0,67 ммоль) и Et₃N (113 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 20°С. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=10/1), сразу получая (2,5дихлорпиридин-4-ил)-метил-4-метилбензолсульфонат ядро-2а_3й в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, выход 37%); LC-MS Rt 0,849 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 302,1; способ 3.

Стадия 2: 1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-он

ядро-2а_3с! ядро-2а_4с!

- 38 041825

К раствору 8-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана ядpa-2a_3d (270 мг, 0,89 ммоль) в THF (1 мл) добавляли водн. HCl (4 н., 9 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и промывали, используя МТВЕ (2x10 мл). Водный слой подщелачивали водн. NaOH (2н.) до рН 9-10. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (2x20 мл). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-он ядpо-2a_4d (130 мг, выход: 56%) в виде масла; LC-MS Rt 0,956 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 258,0; способ 1.

Стадия карбонитрил

3:

2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-

ядро-2а_4с!

L-пролин, DMF, 60 °C,16 ч стадия-3

CH₂(CN)₂, s

CN

NH₂ ядро-2а_О

В раствор

1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-она ядpa-2a_4d (130 мг, 0,5 ммоль) и

CH₂(CN)₂ (40 мг, 0,6 ммоль) в DMF (10 мл) вносили серу (24 мг, 0,75 ммоль) и L-пролин (10 мг, 0,087 ммоль) при 20°С. Смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ, получая 2амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил ядpо-2a_D (100 мг, выход 60%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,854 min MS масса/заряд [М+Н]+ 338,0; способ 3.

Промежуточное ядро-2Ь_А:

(R)-тpет-бутил-2-aмино-3-циaно-5-метил-4,5-дигидpотиено[2,3-с]пиpидин-6(7H)-кapбоксилaт.

Стадия 1: (E)-N-метокси-N-метилбут-2-енaмид

CI

Н HCI ^^N'q^ ядро-2Ь_А2

ВзКрМАР

DCM 0-20 °C, 2,5 ч ядро-2Ь_А1 приобретенный стадия-1 ядро-2Ь_АЗ 66%

К раствору N,О-диметилгидpоксилaминa гидрохлорида ядpa-2b_А2 (4,7 г, 47,8 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли раствор Et₃N (11,1 г, 110 ммоль) и DMAP (584 мг, 4,78 ммоль) в DCM (30 мл). Через 30 мин добавляли раствор кротонилхлорида ядра-2Ь_А1 (5,0 г, 47,8 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (200 мл) и экстрагировали, исполь зуя DCM (100 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (9% этилацетат/петролейный эфир), получая (E)N-метокси-N-метилбут-2-енaмид ядро-2Ь_АЗ (4,1 г, выход 66%) в виде желтого масла; Ή ЯМР (400

МГц, CDCl₃) δ 6,97-6,88 (m, 1H), 6,37 (d, J=16 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,86 (d, J=8 Гц, 3H).

Стадия 2: (R)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пиnеpидин-4-он 6а и (S)-2-метил-1-((S)-1 фенилэтил)пиперидин-4-он

К раствору ядpa-2Ь_A3 (2,0 г, 15,5 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С добавляли по каплям винилмагнийбромид (17 мл, 17,0 ммоль, 1 н. раствор в THF) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 20°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли (S)-1-фенилэтaнaмин (3,8 г, 31,0 ммоль) и воду (4 мл). Систему перемешивали еще 1 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (60 мл), концентрировали

- 39 041825 для удаления THF и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=10:1), получая ядро-2b_А4а (450 мг, выход 13,5%) в виде твердого вещества желтого цвета и ядро-2Ь_А4Ь (200 мг, выход 5,9%) в виде твердого вещества желтого цвета; ядро-2Ь_А4а, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,477,45 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 3H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,25-2,23 (m, 2Н), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H); ядро-2Ь_А4Ь, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,31 (m, 4H), 7,28-7,27 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 3: (R)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

О

ядро-2Ь_А4а стадия-3 ядро-2Ь_А5а

13,5% 40%

Смесь ядра-2Ь_А4а (450 мг, 2,1 ммоль), Вос₂О (698 мг, 3,2 ммоль) и Pd(OH)₂/C (50 мг, кат.) в THF (40 мл) при 20°С гидрировали в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc/РЕ), получая ядро-2и_А5а (180 мг, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,72 (brs, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (d, J=8 Гц, 3H).

Стадия 4: (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидро[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат и (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат

ядро-2Ь_А5а стадия-4

В раствор (R)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксuлата ядра-2Ь_А5а (180 г, 0,84 ммоль) и CH₂(CN)₂ (61 мг, 0,93 ммоль) в DMF (6 мл) при 20°С вносили серу (40 мг, 1,26 ммоль) и Lпролин (10 мг, 0,084 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=4:1), получая смесь (R)-трет-бутuл-2-амuно-3-цuано-5-метил-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат и (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (190 мг) в виде твердого вещества желтого цвета; LCMS Rt 0,81 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 294,10; способ 3.

Процедура: смесь региоизомеров (190 мг) подвергали хиральной SFC, чтобы получить (R)-третбутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дuгuдротиено[2,3-с]пuридuн-6(7H)-карбоксилат (86,9 мг, 96% ее) и (R)-трет-бутuл-2-амuно-3-цuано-7-метuл-4,5-дигидротиено[2,3-с]пирuдин-6(7H)-карбоксилат (44,6 мг, 100% ее).

Разделение с помощью хиральной SFC (условие а: колонка: OJ-10 мкм, 250 ммх30 мм, В.Д., 5 мкм; подвижная фаза: А - СО₂, В - EtOH (0,1% аммиака); изократический: 25% фазы В; суммарный расход: 55 мл/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80).

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дuгидротuено[2,3-с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,56-4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3H).

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дuгидротиено[2,3-с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,17 (s, 2H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3H).

Промежуточное ядро-2Ь_В:

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метuл-4,5-дuгuдротuено[2,3-с]пuрuдuн-6(7H)-карбоксилат.

- 40 041825

Стадия 1: (S)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат

О

Pd(OH)₂/C, Н₂, Вос₂О ядро-2 Ь_А4Ь

5,9%

THF 20 °C, 16 ч стадия-1

О

Вос ядро-2Ь_В1

55%

Смесь ядра-2Ь_А4Ь (200 мг, 0,92 ммоль), Вос₂О (301 мг, 1,38 ммоль) и Pd(OH)₂/C (50 мг, кат.) в THF (30 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:EtOAc=4:1), получая ядро-2Ь_В1 (110 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,64 (brs, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H),

2,20-2,16 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,11 (d, J=8 Гц, 3H).

Стадия карбоксилат карбоксилат

2: и (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-

В раствор ядра-2Ь_В1 (110 мг, 0,52 ммоль) и CH₂(CN)₂ (38 мг, 0,57 ммоль) в DMF (3 мл) при 20°С вносили серу (25 мг, 0,78 ммоль) и L-пролин (6 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% этилацетат/петролейный эфир) с полу чением смеси (130 мг) (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)карбоксилат и (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)карбоксилат (130 мг) в виде твердого вещества желтого цвета; ЖХ-МС Rt 0,81 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 294,10; способ 3.

Процедура: смесь (130 мг) ^)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3с]пиридин-6(7H)-карбоксилата и Щ)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3

с]пиридин-6(7H)-карбоксилат обрабатывали с помощью хиральной SFC, получая (8)-трет-бутил-2амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (57,2 мг, 100% ее) и (S)-третбутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (32,2 мг, 100% ее); ЖХ-МС Rt 0,84 мин; МС масса/заряд [М-55]⁺ 238,0; способ 3.

Разделение с помощью хиральной SFC (условие а: колонка: OJ-10 мкм, 250 ммх30 мм, В.Д., 5 мкм; подвижная фаза: А - СО2, В - EtOH (0,1% аммиака); изократический: 20% фазы В; суммарный расход: 55 мл/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80).

(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,59-4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3H).

(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 2H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3H).

Промежуточные звенья ядро-8_А и ядро-9_В:

2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Hтиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил.

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)-карбоксилат и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)-карбоксилат

- 41 041825

В раствор трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилата ядра-8 и 91 (5,00 г, 23,4 ммоль) и CH₂(CN)₂ (3,10 г, 46,8 ммоль) в DMF (50 мл) вносили серу (1,50 г, 23,4 ммоль) и морфолин (1,02 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экс трагировали, используя EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 млх3), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1 до 2:1), получая смесь трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)карбоксилат ядро-8_2 и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)карбоксилат ядро-9_2а (3,02 г, выход 44%); ЖХ-МС Rt 0,93 мин; МС масса/заряд [М+Н-56]+ 237,9; способ 1.

Стадия 2: 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-5,6,7,8тетрагидро-4H-тиено [2,3-с] азепин-3-карбонитрил

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)карбоксилата ядра-8_2 и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)-карбоксилата ядра-9_2а (3,00 г, 10,23 ммоль) в DCM (27 мл) добавляли TFA (3,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используя

DCM (50 мл х2). Водный слой доводили до рН 8-9 с помощью насыщ. Na₂CO₃ и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая смесь 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3в]азепин-3-карбонитрил ядро-8_А и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил ядро-8_В (2,23 г, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии; ЖХ-МС, Rt 0,66 и 0,71 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 193,9 и [М+Н-17]+ 176,9; способ 1.

2-Амино-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-7-(3фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил

К раствору 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрила ядра-8_А и 2-амино5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрила ядра-9_В (400,0 мг, 2,07 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол ядро-8 и 9_3 (470 мг, 2,48 ммоль) и DIPEA (535 мг, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 млх2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1), получая неочищенный продукт (400 мг), который дополнительно очищали препаративной ТСХ (РЕ: EtOAc=5:1), получая смесь продукта (350 мг, выход 56,11%). Затем смесь очищали с помощью SFC, получая 2-амино-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3d]азепин-3-карбонитрил (125 мг, пик 2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31- 7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,79- 2,63 (m, 8H); LC-MS: Rt=0,98 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 302,0; способ 1) и 2-амино-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин3-карбонитрил (105 мг, пик 1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,27 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,96 (dt, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,59 (br s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H); LC-MS Rt 0,979 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 302,0; способ 1.

2-Амино-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2амино-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил

- 42 041825

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, заменяя 1(бромметил)-З-фторбензол 5 (пример 1, стадия 3) смесью 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3d]азепин-3-карбонитрила (промежуточное ядро-8_А) и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3с]азепин-3-карбонитрила (промежуточное ядро-9_В), в DMF в течение 16 ч; 2-амино-6(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил (145,0 мг, выход 7%; (400 МГц, CDCla) δ 4,54 (br s, 2H), 2,81-2,70 (m, 8H), 2,38 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 2H); жХ-МС Rt 1,08 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 290,0; способ 1) и 2амино-7-циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-3-карбо-нитрил (110,0 мг, выход 6%; ¹H ЯМР ((400 МГц, CDCl₃) δ 4,49 (br s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04-2,99 (m, 2Н), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,17 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,57 (m, 7H), 1,41-1,24 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 3H), 0,79-0,74 (m, 2H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 290,2; способ 2).

Получение соединений примеров.

Пример 1: N-(3-циано-5-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

К раствору N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1а_F (20 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли АсОН (0,02 мл, кат.) и раствор 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегида ядра_1а_D (неочищенный) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Вносили NaBH₃CN (10 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С еще 1 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (11% МеОН в DCM), получая требуемый продукт (10 мг, неочищенный) в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт смешивали с другой партией и дополнительно очищали препаративной ТСХ (11% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (5,6 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,97 (s, 2H), 3,60 (s, 2Н), 2,95 (s, 2Н), 2,90-2,88 (m, 2Н), 2,80-2,78 (m, 2Н), 2,08 (d, J=2,4 Гц, 6Н). LC-MS Rt 1,51 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 475,1; способ 1.

Пример 2: N-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

CN

Пример 2 получали способом, аналогичным способу примера 1, используя N-(3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим производным альдегида (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,78-2,59 (m, 8H), 2,41 (d, J=6,7 Гц, 1H), 2,35-2,19 (m, 2H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 481,0; Способ 1.

Пример 3: N-(3-циано-5-(1-циклогексилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

- 43 041825

Пример 3 был получен способом, аналогичным способу примера 1, используя N-(3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро-1а_F) с соответствующим производным альдегида (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц,

CN

o nh₂

DMSO-d6)δ 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 2,82 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,12 (d, J=23,3 Гц, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,92-0,82 (m, 3H); LC-MS Rt 0,66 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 5.

Пример 4: N-(3-циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

К перемешиваемому раствору N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1a_F (100,0 мг, 0,26 ммоль) и (бромметил)циклопентана 5 (52,0 мг, 0,32 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли DIPEA (68,7 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N-(3циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (24,0 мг, выход 20%). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,75-2,61 (m, 4Н), 2,40 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,71 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 1,61-1,44 (m, 4Н), 1,26-1,16 (m, 2H); LC-MS Rt 0,93 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 459,1; способ 1.

Пример 5: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 5 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K2CO3, к.т., 16 ч), с использованием N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида (ядра1а_F) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19 (t, J=9,4 Гц, 2Н), 7,10 (td, J=8,7, 8,3, 2,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77-2,69 (m, 3H), 2,67 (s, 2H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 485,1; способ 5.

Пример 6: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,80-7,75 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 2,66 (d, J=3,7 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,50 (m, 6Н), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,93-0,80 (m, 2Н); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 473,0: способ 5.

- 44 041825

Пример 7: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_В (600 мг, 2,2 ммоль) и 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е (809 мг, 3,3 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (568 мг, 4,4 ммоль) и Т₃Р (2,1 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и добавляли Na₂CO₃, доводя рН до 8-9. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (60 млх3), органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт промывали, используя МеОН, получая N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид (315,0 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета, и маточный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая еще одну партию (232,0 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,65 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,75-1,72 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 3.

Примеры с 8 по 20 были получены способом, аналогичным способу примера 3, при этом использовали 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_В с соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).

Пример 8: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)ацетамид

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,84 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (m, 2Н), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2Н), 3,36-3,35 (m, 2Н), 2,66 (q, J=4,5, 3,6 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,65 (d, J=9,8 Гц, 6Н), 1,55 (tt, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=13,4, 12,7 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,79 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 506,2; способ 5.

Пример 9: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3фтор-4-сульфамоилфенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,74 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,36 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,65 (d, J=3,9 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,20 (dq, J=23,6, 11,5, 10,9 Гц, 3H), 0,86 (q, J=13,5, 12,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 491,1; способ 5.

Пример 10: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

- 45 041825

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 3,96 (d, J=6,4 Гц, 5H), 3,36 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (d, J=4,1 Гц, 4H), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,8 Гц, 3H), 1,55 (tt, J=7,2, 3,5 Гц, 1Н), 1,19 (dq, J=23,7, 11,7, 11,2 Гц, 3H), 0,86 (q, J=11,8 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 502,1; способ 5.

Пример 11: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,98-7,90 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,29 (t, J=52,1 Гц, 1H), 4,03 (s, 2Н), 3,34 (s, 2Н), 2,64 (dt, J=9,7, 4,0 Гц, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,26-1,11 (m, 3H), 0,93-0,79 (m, 2H); LC-MS Rt 0,77 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 508,1; способ 5.

Пример 12: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 6,88 (s, 2Н), 4,20 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J=3,5 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,51 (m, 6H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,29-1,08 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 517,2; способ 5.

Пример 13: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,21-7,12 (m, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,35 (s, 2Н), 2,96 (s, 3H), 2,65 (d, J=3,6 Гц, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,30-1,07 (m, 3H), 0,86 (q, .7=11,0, 9,9 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,2; способ 5.

Пример 14: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4ЩК-диметилсульфамоил)фенил)ацетамид

- 46 041825

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1Н), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,01 (s, 2Н),

3,37 (s, 2Н), 2,66 (s, 4Н), 2,61 (s, 6Н), 2,30 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,79-1,50 (m, 6Н), 1,30-1,08 (m, 3H), 0,86 (q,

J=10,7, 9,7 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,71 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 501,2; способ 5.

Пример 15: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,22 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,93-6,80 (m, 3H), 4,06 (dd, J=5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,65 (dd, J=5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,64 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,801,47 (m, 6H), 1,31-1,07 (m, 3H), 0,85 (q, J=10,9, 10,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,70 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 468,2; способ 5.

Пример 16: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,80-7,73 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 4,39 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J=3,7 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80-1,49 (m, 6H), 1,20 (dq, J=23,4, 12,0, 11,5 Гц, 3H), 0,86 (q, J=10,8, 10,0 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,59 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 485,2; способ 5.

Пример 17: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(сульфамоилметил)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,36-7,22 (m, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 2Н), 3,35 (s, 2Н), 2,69-2,60 (m, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,9 Гц, 3H), 1,56 (d, J=3,9 Гц, 1H), 1,27-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,9 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 5.

Пример 18: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]тиофен-5-ил)ацетамид

- 47 041825

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,72-7,67 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,57 (dd, J=7,5, 6,3 Гц, 2Н), 3,36 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,69-2,61 (m, 4H), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,7 Гц, 3H), 1,55 (tt, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 484,1.

Пример 19: N-(3-циано-5-(циkлогексилметuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 3,89 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 3,37 (s, 2Н), 2,66 (d, J=6,0 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,75 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,9 Гц, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,26-1,15 (m, 3H), 0,87 (q, J=11,5 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 503,2; способ 5.

Пример 20: N-(3-циано-5-(циkлогексuлметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамид

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,30 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,33 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 2,69-2,57 (m, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,60 (m, 5H), 1,50 (d, J=41,0 Гц, 3H), 1,28-1,09 (m, 4Н), 0,89 (d, J=9,9 Гц, 4Н); LC-MS Rt 0,46 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 435,2; способ 5.

Примеры с 21 по 49 были получены аналогичным способом, заменяя 2-амино-5-(3-фторбензил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_А соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).

Пример 21: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(3-этокси4-сульфамоилфенил)ацетамид

Выход 30%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,76-2,63 (m, 4H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 529,1; способ 3.

Пример 22: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 48 041825

Выход 76%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H) 7,69-7,66 (d, J=8,03 Гц, 1Н) 7,44-7,34 (m,

1Н) 7,25-7,23 (m, 1Н) 7,24-6,92 (m, 6Н) 3,97-3,86 (m, 5Н) 3,72 (s, 2Н) 3,46-3,40 (m, 2Н) 3,47-3,37 (m, 1H)

2,65-2,80 (m, 4Н); LC-MS Rt 0,90 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 515,1; способ 1.

Пример 23: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)ацетамид

Выход 16%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,20-7,10 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H); LC-MS Rt 0,91 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 497,13; способ 1.

Пример 24: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

Выход 24%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,42-7,33 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,91-2,72 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 515,1; способ 1.

Пример 25: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-6-ил)ацетамид

Выход 24%; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,85-7,34 (m, 7H), 4,49-4,22 (m, 6H), 4,04 (s, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H); LC-MS Rt 0,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 497,0; способ 3.

Пример 26: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамид

Выход 11%; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,24 (m, 1H) 7,23-7,10 (m, 5Н) 7,02-6,98 (m, 1Н) 4,15- 49 041825

4,14 (d, J=3,42 Гц, 4Н) 3,80 (s, 2Н) 3,74 (s, 2Н) 3,48 (s, 2Н) 3,35-3,34 (m, 2Н) 2,82-2,72 (m, 4Н); LC-MS Rt

1,01 мин; масса/заряд [М+Н]+ 447,1; способ 1.

27:

Пример

2-(3-циано-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамид

Выход 31%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,39-7,10 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,67-2,66 (m, 4H); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 509,2; способ 1.

Пример 28: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2-(Nметилсульфамоил)фенил)ацетамид

Выход 7,8%; ¹H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,802,64 (m, 4H), 2,43 (d, J=5,01 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,1; способ 6.

Пример 29: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(Nметилсульфамоил)фенил)ацетамид

Выход 9,2%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,19 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,11 (td, J=8,56, 2,32 Гц, 1H), 3,98 (s, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 3,43 (s, 1H), 2,73 (d, J=5,01 Гц, 2Н), 2,41 (d, J=5,01 Гц, 3H), 2,68 (d, J=4,89 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,1; способ 1.

Пример 30: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

Выход 20,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,60-11,22 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2Н), 3,98-3,87 (m, 5H), 3,71 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J=4,64 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,93 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 514,1; способ 1.

Пример 31: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамид

- 50 041825

Выход 17,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 11,81 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,13-7,04 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2Н), 3,67-3,61 (m, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 3,30 (s, 3H), 2,72 (d, J=4,89 Гц, 2Н), 2,67 (s, 2H); LC-MS Rt 1,04 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 480,2; способ 1.

Пример 32: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((метилсульфонил)метил)фенил)ацетамид

Выход 6,4%; 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO4) δ 11,83 (s, 1Н), 7,42-7,37 (m, 1Н), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,227,14 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 1Н), 4,44 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,74-2,69 (m, 2Н), 2,64 (d, J=4,8 Гц, 2Н); LC-mS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 498,1; способ 1.

Пример 33: N-(3-циαно-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)ацетамид

Выход 6,4%; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,12-8,68 (m, 1Н), 7,74 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,97 (dt, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 3,88 (s, 2Н), 3,72 (s, 2Н), 3,58-3,47 (m, 4Н), 3,44-3,34 (m, 2Н), 2,78 (dd, J=4,5, 11,5 Гц, 4Н). LC-MS Rt 0,93 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 496,1; способ 1.

Пример 34: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2,3диметоксифенил)ацетамид

Выход 61%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 3H), 7,016,97 (m, 2H), 6,83-6,81 (dd, J=7,15, 1,65 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) 3,42 (s, 2H), 2,73-2,60 (m, 4H); LC-MS Rt 1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 466,1; способ 1.

Пример 35: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-5метоксифенил)ацетамид

- 51 041825

Выход 24%; ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,11 (dt, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,77-6,70 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J=4,8

Гц, 2Н), 2,69 (d, J=4,5 Гц, 2Н); lC-MS Rt 1,06 мин, MS масса/заряд [M+1]⁺ 454,1; способ 1.

Пример 36: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1(метилсульфонал)-1 Н-пиррол-3 -ил)ацетамид

Выход 22%; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,84-11,62 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 5H), 6,34 (br s, 1H), 3,78-3,64 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,79-2,64 (m, 4Н); LC-MS Rt 0,97 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 473,1; способ 1.

Пример 37: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пuридин-2-uл)-2-(3-этокси4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

Выход 23%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 7,75-7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,28-4,19 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 4Н), 1,42-1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 528,2; способ 1.

Пример 38: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(3-циано5-метоксифенил)ацетамид

Выход 10,86%; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,06 (m, 4H), 7,02-6,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,54 (s, 2Н), 2,78 (d, J=4,3, 10,2 Гц, 4Н); LCMS Rt 1,01 мин; MS масса/заряд [M+1]⁺ 461,1; способ 1.

Пример 39: 2-(2-хлор-5-метоксифенил)-Х-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)ацетамид

Выход 18%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 11,92 (s, 1Н), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,10 (dt, J=2,1, 8,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 3,98 (s, 2Н), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2Н), 3,43 (s, 2Н), 2,73 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,68 (d, J=4,9 Гц, 2Н). LC-MS Rt 1,07 мин; MS масса/заряд [М+1]⁺ 470,1; способ 1.

Пример 40: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(2-фтор-3метоксифенил)ацетамид

- 52 041825

Выход 10,4%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H),

7,14-7,03 (m, 3H), 6,94-6,84 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 2,72 (d, J=4,9

Гц, 2H), 2,66 (s, 2H); LC-MS Rt 1,03 мин; MS масса/заряд [M+H]+ 454,1; способ 1.

Пример 41: 2-(2-хлор-3-метоксифенил)-К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)ацетамид

Выход 22,9%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,93 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77-2,63 (m, 4H); LC-MS Rt 1,05 мин; MS масса/заряд [M+H]+ 470,0; способ 1.

Пример 42: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3,3дuметuл-1,1-дuоксuдо-2,3-дuгuдробензо[Ь]тuофен-5-uл)αцетαмuд

Выход 31%; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65-7,59 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,21-7,08 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 4H), 1,46 (s, 6Н); LC-MS Rt 0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 524,2; способ 1.

Пример 43: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,37 (dd, J=11,2, 1,3 Гц, 3H), 7,28 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,40 (d, J=90,5 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (d, J=20,8 Гц, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,89 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 7.

Пример 44: Метил-(4-(2-((3 -циано-5 -(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)(метил)фосфинат

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1Н), 7,71 (dd, J=11,7, 8,2 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J=8,2, 2,9 Гц, 6H), 4,39 (d, J=88,4 Гц, 3H), 3,97 (s, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 3,48 (d, J=11,2 Гц, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,64 (d, J=14,5 Гц, 3H), 1,24 (s, 1H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 498,1; способ 7.

Пример 45: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамид

- 53 041825 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96-7,91 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1Н), 7,29 (s, 1H),

7,22-7,15 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (d, J=1,9 Гц, 2H), 2,73 (t, J=5,6 Гц, 2H),

2,69-2,62 (m, 2H); LC-MS Rt 0,81 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 520,1; способ 5.

Пример 46: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,67 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,22-7,14 (m, 4H), 7,10 (td, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,67 (d, J=4,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,66 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,1; способ 5.

Пример 47: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(К,Кдиметилсульфамоил)фенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2Н), 2,73 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,68 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 2,61 (s, 6H); LC-MS Rt 0,76 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 513,2; способ 5.

Пример 48: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)-К-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение (18,2 мг, 16,7%) получали аналогичным способом, заменяя 5(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Н и ядро-1а_Е. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,11-6,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,52-3,39 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,86-2,64 (m, 4Н), 2,33 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,84-1,49 (m, 6H), 1,33-1,06 (m, 3H), 0,950,74 (m, 2H); LC-MS Rt 1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 517,2; способ 1.

Пример 49: К-(5-бензил-3-циано-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 54 041825

Указанное в заголовке соединение (18,2 мг, 16,7%) получали аналогичным способом, заменяя 2амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1a_I и ядро1а_Е. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 6Н); LC-MS Rt 1,01 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 525,2; способ 1.

Примеры с 50 по 52 были получены аналогичным способом, используя 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_С соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).

Пример 50: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,98 (d, J=7,91 Гц, 1H), 3,87-3,96 (m, 5H), 3,43 (s, 1H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 6H), 2,41 (d, J=7,03 Гц, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 2,09 (s, 1H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 511,1; способ 1.

Пример 51: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 3,95 (d, J=5,3 Гц, 5Н), 3,42 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,35-2,18 (m, 2H); LC-MS Rt 0,55 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 510,1; способ 5.

Пример 52: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[4]изотиазол-5-ил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,52-7,44 (m, 2Н), 4,39 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 4,00 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,34-2,19 (m, 2H); LC-MS Rt 0,52 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 493,1; способ 5.

Пример 53: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 55 041825

CM CN

24%

К раствору N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1Ь_В (318 мг, 0,815 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-(бромметил)-3фторбензол (154,0 мг, 0,815 ммоль) и DIPEA (210,6 мг, 1,63 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (15 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3), затем органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM:МеОН=100:1-10:1), затем хроматографией с обратной фазой, получая N-(3-циано-5-(3фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (95 мг, выход 24%); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 11,9 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,09 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,45-3,21 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,93 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 499,1; способ 1.

Примеры 54 и 55: N-(3-циано-6-метил-5-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)

CN о I CN о

приобретенный ядро-1Ь_в

К раствору (1-бромэтил)бензола (0,14 г, 0,75 ммоль) и N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1b_В (0,1 г, 0,25 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,1 г, 0,75 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании при 60°С в течение 16 ч. Продукт реакции концентрировали. Остаток разбавляли водой, экстрагировали, используя EtOAc (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали досуха.

Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N-(3-циано-6-метил-5-(1фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид примера 54 (8,7 мг) и примера 55 (13,6 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 54: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12,02-11,73 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,48 (d,

J=8,41 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (m, 6H), 7,28-7,21 (m, 1H), 4,01-3,86 (m, 2Н), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,53 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,53 Гц, 3H); LCMS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 3.

Пример 55: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,15-11,55 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,27-7,22 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75 (q, J=6,44 Гц, 1H), 3,55 (d, J=6,40 Гц, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,90 (d, J=10,92 Гц, 1H), 2,43 (d, J=16,31 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,53 Гц, 3H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 3.

Примеры 56 и 57: N-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид и N-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(N-((3,3дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ацетамид

Смесь 3,3-дифторциклобутанкарбальдегида (4,1 ммоль, неочищенный), N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1b_В (1,6 г, 4,1 ммоль) и

- 56 041825

АсОН (10 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Добавляли NaBH₃CN (0,516 г, 8,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (30 млх3). Органический слой промывали соляным раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (238,7 мг, 11%) и побочный продукт N-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(N-((3,3дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ацетамид (34,4 мг).

Пример 56: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 4H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 1.

Пример 57: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,86-7,73 (m, 3H), 7,58-7,49 (m, 2H), 4,013,95 (m, 2H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,85 (t, J=6,21 Гц, 2Н), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 5H), 2,43-2,13 (m, 7H), 1,10 (s, 1H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,71 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 599,1; способ 3.

Пример 58: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)бензамид

К раствору 4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамида ядра-1b_F (78 мг, 0,22 ммоль) в DMF добавляли DIPEA (57 мг, 0,44 ммоль) и 1(бромметил)-3-фторбензол (62 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (9% МеОН в DCM), получая 4-(2-((3-циано-5(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензамид (47,5 мг, выход 45%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), 3,91 (s, 2Н), 3,69 (s, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,4 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,66 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 463,0; способ 3.

Примеры 59-60 получали аналогичным способом, заменяя соответствующее галогенидное производное на N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ь_В.

Пример 59. N-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорид

CN О

Выход 29%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,62-10,02 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,19 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 4,51-4,33 (m, 1H), 4,28-4,13 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,18-2,99 (m, 3H), 2,89-2,74 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 473,1; способ 1.

Пример 60: N-(3-циано-5-(циклобутилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 57 041825

CN

Выход 15%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,20-11,66 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 3,93 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,94-1,72 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 0,97 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,86 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 459,1; способ 1.

Примеры 61-63 получали способом, аналогичным способу примера 1.2, заменяя соответствующие производные альдегида на К-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ь_В .

Пример 61: К-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-(Н-(циклопентилметил)сульфамоил)фенил)ацетамид

CN

Пример 61: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,58 (t, J=6,02 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 3,50 (q, J=15,73 Гц, 2Н), 3,20-3,06 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,63 (t, J=6,65 Гц, 2Н), 2,43-2,30 (m, 3H), 2,09-2,05 (m, 1Н), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,69-1,39 (m, 12H), 1,26-1,09 (m, 4H), 0,96 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,75 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 555,2; способ 3.

Примеры 62 и 63: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид и К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(Н-(циклогексилметил)сульфамоил)фенил)ацетамид

CN

Выход 17%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,14 (s, 1Н), 11,06-9,20 (m, 1Н), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 4,34-4,55 (m, 1Н), 4,10-4,30 (m, 1Н), 4,00 (s, 2Н), 3,95-3,77 (m, 1Н), 3,19-3,00 (m, 2Н), 2,81 (d, J=16,87 Гц, 2Н), 2,03-1,56 (m, 6H), 1,42-1,06 (m, 6H), 1,05-0,84 (m, 2H); LC-MS Rt 0,70 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 3.

Выход 26%; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 4,01-3,86 (m, 1Н), 3,56 (s, 2H), 2,83 (d, J=14,93 Гц, 1Н), 2,66 (d, J=6,40 Гц, 2Н), 2,53-2,27 (m, 3H), 1,91-1,47 (m, 10Н), 1,44-1,01 (m, 13H), 0,99-0,68 (m, 4H); LC-mS Rt 1,22 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 583,3; способ 1.

Примеры 64-69 получали способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 16 ч), используя К-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро1Ь_В) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).

Пример 64: К-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 58 041825

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,76 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,37 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (d, J=2,7 Гц, 2Н), 3,49 (d, J=4,2 Гц, 2Н), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,81 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,42 (d, J=16,3 Гц, 1H), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,94 мин, MS масса/заряд [М+2Н]+ 552,9; способ 5.

Пример 65: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7,08 (t, J=8,2 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,69 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,213,15 (m, 1H), 2,83 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,42 (d, J=15,6 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,0; способ 5.

Пример 66: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,08 (t, J=8,2 Гц, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,42 (d, J=16,6 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,0; способ 5.

Пример 67: К-(3-циано-6-метил-5-фенетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (m, 6H), 7,207,15 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69-3,49 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,75 (dt, J=11,2, 5,3 Гц, 5Н), 2,35 (d, J=21,6 Гц, 1H), 0,99 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,0; способ 5.

Пример 68: К-(3-циано-5-(2-циклогексилэтил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 3,51 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 3,43 (s, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,74 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,34 (dd, J=14,7, 3,2 Гц, 1H), 1,67 (t, J=14,7 Гц, 5Н), 1,39-1,12 (m, 7H), 0,98-0,84 (m, 5Н); LC-MS Rt 0,58 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 501,1; способ 7.

- 59 041825

Примеры 69-70 получали способом, аналогичным способу примера 4 для ядра 2а (K₂CO3, к.т., 16 ч), используя N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).

Пример 69: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

CN

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,20 (s, 4Н), 2,83 (d, J=16,l Гц, 1H), 2,41 (dd, J=16,1, 4,3 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,69 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 498,0; способ 5.

Пример 70: N-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид

CN

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J=5,5, 2,8 Гц, 3H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 2Н), 3,74 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,81 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,41 (d, J=15,5 Гц, 1H), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,02 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 548,0; способ 5.

Пример 71: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрила ядра-1с_А (1,15 г, 3,8 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли 2-(4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту (1,23 г, 5,7 ммоль), DIPEA (982 мг, 7,6 ммоль) и раствор Т₃Р в EtOAc (4,84 г, 50% вес./вес., 7,6 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=10:1-2:1) с получением требуемого продукта (1,15 г, выход 60%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ЖХ-МС Rt 1,08 мин, МС масса/заряд [М+Н]⁺ 501,3; способ 1; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 2Н), 2,46 (s, 2Н), 2,24 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 3H), 1,39-1,33 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,88-0,75 (m, 2H).

Пример 72: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(3,3-диметил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидробензо [b]тиофен-5-ил)ацетамид

CN

ядро-1 С А «««лЧа λ ^г ЯДРО-1 С_2

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1.0, заменяя 2-(4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1с_1 на 2-(3,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3- 60 041825 дигидробензо[b]тиофен-5-ил)уксусную кислоту ядро-1 с_2; выход 56%; ЖХ-МС Rt 0,76 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 540,1; способ 3; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,64-7,49 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 3H),

3,43 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,89-0,89 (m, 25H).

Примеры 73-77 были получены способом, аналогичным способу примера 1с.1, заменяя 2-(4сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1с_1 на соответствующее производное кислоты.

Пример 73: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-фенилацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 11,8 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2Н), 2,49 (s, 2Н), 2,23 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,90-0,75 (m, 2H); LC-MS Rt 0,74 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 422,2; способ 3.

Пример 74: 2-(3-(аминометил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[Ь]тиофен-5-ил)-К-(3-циано-5(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 1,03 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 541,3; способ 3; 1H ЯМР (CD3OD) δ 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,62-3,48 (m, 3H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,77-1,64 (m, 3H), 1,46 (ddd, J=3,9, 7,1, 14,1 Гц, 1H), 1,37-1,16 (m, 4H), 1,11 (s, 6H), 0,94-0,83 (m, 2H).

Пример 75: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-К-метил-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 1,13 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 515,4; способ 3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,93-7,79 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 3,63 (s, 2Н), 3,34 (s, 3H), 2,62 (s, 2Н), 2,32 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,46 (dd, J=6,8 Гц, 3,6, 1H), 1,35-1,19 (m, 3H), 1,16 (s, 6H), 0,91-0,78 (m, 2H).

Пример 76: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,55 (s, 2Н), 2,38 (s, 2Н), 2,21 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,57-1,85 (m, 5H), 1,31-1,50 (m, 5H), 1,04-1,27 (m, 3H), 0,55-0,97 (m, 8H).

Пример 77: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

- 61 041825

К 2-Амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин3-карбонитрилу ядру-1с_В (200 мг, 0,64 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-(4сульфамоилфенил)уксусную кислоту (207 мг, 0,96 ммоль), DIPEA (165 мг, 1,28 ммоль) и раствор Т₃Р в EtOAc (815 мг, 1,28% ммоль, 50% вес./вес.). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:EtOAc=1:1), получая Н-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (141,5 мг, выход 43%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС Rt 0,90 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 509,2; способ 1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 2Н), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,30-2,10 (m, 3H), 1,04 (s, 6H).

Пример 78: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 78 получали способом, аналогичным способу стадии 3, для 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_В с 2- (3-этокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,61-2,54 (m, 3H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,38 (t, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (s, 4H), 1,05 (s, 6H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺553,1; способ 5.

Пример 79: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

Примеры 79 были получены способом, аналогичным способу стадии 3 для промежуточного ядра1с_В, заменяя карбонитрил

2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3ядро-1с_А на 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_В. Выход 12%; ЖХ-МС Rt 1,02 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 537,2; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,63-2,66 (m, 3H), 2,45-2,54 (m, 3H), 2,20-2,31 (m, 3H), 1,51-1,66 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,6 Гц, 6Н).

Пример 80: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(3,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)ацетамид

- 62 041825

Пример 80 был получен способом, аналогичным способу примера 1с.1, путем замены 2-амино-5-(3фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1с_С на 2-(3,3диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)уксусную кислоту ядро-1с_2. Выход 41%; ЖХМС Rt 1,05 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 552,3;способ 3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).

Пример 81: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 81 получали аналогичным способом, используя К-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,74 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 513,7; способ 5.

Пример 82: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 82 получали способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 16 ч), с использованием К-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамида (ядра-1с_А14) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 3,88 (d, J=8,4 Гц, 5Н), 3,47 (s, 2Н), 2,44 (s, 2Н), 2,24 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,65 (d, J=13,3 Гц, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,27-1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,81 (q, J=12,0, 10,0 Гц, 2Н); LC-mS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 531,2; способ 5.

Пример 83: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пирид ин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_В (600 мг, 2,2 ммоль) и 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е (809 мг,

- 63 041825

3,3 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (568 мг, 4,4 ммоль) и T₃P (2,1 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и добавляли Na₂CO₃, доводя рН до 8-9. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (60 млх3), органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт промывали, используя МеОН, получая N-(3-циано-5-(циkлогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид примера 83 (315,0 мг, выход 16%) в виде твердого вещества белого цвета, и маточный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃-H₂O), получая еще одну партию примера 83 (232,0 мг, выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2Н),2,65 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,75-1,72 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 3.

Пример 84: N-(3-циано-5-(циkлогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(5сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамид

CN

Пример 84 был получен способом, аналогичным способу примера 83, путем замены соответствующего производного кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,13 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,40 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,99 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,31 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 4H), 1,28-1,12 (m, 3H), 0,91-0,79 (m, 2H); LC-MS Rt 0,62 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 479,0; способ 5.

Пример 85: N-(3-циано-5-(3,5-дифторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)

2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 85 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 15 ч), с использованием N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида (ядра-1b_В) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,09-7,07 (m, 3H), 3,94 (s, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 3,46 (ABq, J=16,0 Гц, 2Н), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,41 (dd, J=16,4, 4,0 Гц, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,75 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 517,0; способ 5.

Пример 86: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-(2-метоксиэтокси)-4-сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 86 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 18 ч), с использованием N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)-4сульфамоилфенил)ацетамида с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 6,83 (s, 2Н), 4,27 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,75 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 3,50 -3,30 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 573,1; способ 5.

- 64 041825

Пример 87: N-(3-циано-6-этил-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 87 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 15 ч), с использованием N-(3-циано-6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19-7,14 (m, 2Н), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,95 (s, 2Н), 3,66 (ABq, J=14,0 Гц, 2Н), 3,50 (s, 2H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,72 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 513,0; способ 5.

Пример 88: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1метил-4-сульфамоил-Ш-пиррол-2-ил)ацетамид

CN

NH₂

Пример 88 был получен способом, аналогичным способу примера 83, путем замены соответствующего кислотного производного. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1H), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,23 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,67 (d, J=3,4 Гц, 4Н), 2,31 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,81-1,47 (m, 7H), 1,20 (dtd, J=20,7, 14,9, 13,5, 10,0 Гц, 4Н), 0,95-0,77 (m, 2H); LC-MS Rt 0,56 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 476,1; способ 5.

Пример 89: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-этоксибензамид

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-этокси-4-(этоксикарбонл)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилат.

К смеси ядра-1а_А2 (111 мг, 0,396 ммоль) и 2-(2-оксоиндолин-6-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,396 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли TEA (138 мкл, 0,991 ммоль) и Т₃Р (354 мкл, 0,595 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой, используя силикагель (растворитель: ц-гексан/EtOAc=от 1:0 до 0:1), получая продукт (143 мг, выход 56%). ЖХ-МС Rt 1,26 мин; МС масса/заряд [М-Н]’ 512,4; способ 5.

Стадия 2: этил-4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)-2-этоксибензоат.

К раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-этокси-4-(этоксикарбонил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (143 мг, 0,223 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (343 мкл, 4,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в DMF и добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (41,0 мкл, 0,334 ммоль) и Cs₂CO₃ (218 мг, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Не- 65 041825 очищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой, используя силикагель (растворитель: ц-гексан/EtOAc=от 1:0 до 0:1), получая продукт (95 мг, выход 79%). ЖХ-МС Rt 0,89 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 522,2; способ 5.

Стадия 3: 4-(2-((3-Циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота.

В раствор этил 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)-2-этоксибензоата (72 мг, 0,138 ммоль) в THF (1,5 мл) и воде (1,5 мл) вносили LiOH (13,22 мг, 0,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение двух ночей. Смесь концентрировали в вакууме. Ее повторно растворяли в EtOAc и раствор промывали водной 1 М HCl. Затем органическую фазу извлекали и концентрировали, получая продукт (42 мг, выход 60%). ЖХ-МС Rt 0,72 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 494,1; способ 5.

Стадия 4: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил) -2-этоксибензамид.

4-(2-((3-Циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-2этоксибензойную кислоту (36 мг, 0,073 ммоль) и HATU (36,1 мг, 0,095 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Хлорид аммония (19,51 мг, 0,365 ммоль) вносили вместе с DIPEA (0,025 мл, 0,146 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Неочищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая продукт (6 мг, выход 16%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,17 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2Н), 1,39 (t, J=8,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 493,1; способ 5.

Пример 90: N-(3-циано-6-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорид

ЯДР0-2в_6н ЯДрО-2а_А приобретенный

К раствору (1-бромэтил)бензола ядра-2а_6а (63 мг, 0,34 моль) в DMF (10 мл) добавляли N-(3-циано4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное ядро2а_А) (100 мг, 0,26 моль) и DIPEA (100 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 60°С. Смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3), промывали соляным раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl), получая N-(3-циано-6-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорид в виде твердого вещества желтого цвета (31 мг, выход: 17%); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,15 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 7,34-7,79 (m, 11H), 2,82-4,68 (m, 9H), 1,73 (d, J=2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,907 мин, MS масса/заряд [M+H]+ 481,1; способ 1.

Пример 91: Метил-2-((3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5-дигидротиено[2,3с]пиридин-6-(7H)-ил)метил)бензоата гидрохлорид

CN

1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,21 (br s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 8,12-8,11 (br d, J=6,7 Гц, 1H), 7,807,67 (m, 6H), 7,51-7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (s, 2H), 4,81-4,71 (m, 2H), 4,38 (br s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76-3,49 (m, 2H), 3,00 (m, 2H); LC-MS Rt 0,886 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 525,1, способ 1.

Пример 92: N-(3-циано-6-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4

- 66 041825 сульфамоилфенил)ацетамид

Ή ЯМР: (400 МГц, MeOD) δ 7,88-7,87 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,52-7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,70-2,69 (br d, J=5,4 Гц, 2Н), 2,37-2,36 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,83-1,80 (brd, J=14,1 Гц, 2Н), 1,75-1,71 (brd, J=15,1 Гц, 2Н), 1,64-1,56 (m, 2Н), 1,32-1,29 (br d, J=11,8 Гц, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H); LC-MS: Rt 0,987 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 473,2; способ 1.

Пример 93: N-(3-циано-6-(3,5-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 2H); LC-MS Rt 0,686 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,0; способ 3.

Пример 94: N-(3-циано-6-(2-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение дихлорникотинальдегид ядро-2а_6д (пример 2, получали аналогичным способом, заменяя 2,5стадия 4) на N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное ядро-2а_А); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,17 (s, 1 Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H); LC-MS Rt 0,883 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 497,2; способ 1.

Примеры 95-97 были получены способом, аналогичным способу примера 2, путем замены N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида (промежуточного соединения А) соответствующими производными альдегида (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).

Пример 95: N-(3-циано-6-(2,3-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,18 (s, 1H), 10,77 (br, s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 4,52-4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,28 (s, 6 Н); LC-MS Rt 0,961 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 495,2, способ 1.

Пример 96: N-(3-циано-6-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2- 67 041825 ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид

CN

ядро-2а_О

К раствору 2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3карбонитрила (промежуточное ядро-2а_D) (60 мг, 0,178 ммоль), 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-2а_6d (60 мг, 0,267 ммоль), DIPEA (46 мг, 0,356 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли води. Т₃Р (50% в EtOAc) (170 мг, 0,267 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения масла, разбавляли, используя EtOAc (100 мл), промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали до желтого масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ (основание), получая N-(3-циано-6-(2,2,2-трифтор-1фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (18 мг, выход: 18%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,377,59 (m, 7Н), 4,51-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,66-3,84 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,562,72 (m, 2H); LC-MS Rt 0,945 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 535,1; способ 1.

Пример 97: N-(3-циaно-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЯДрО-2а_А

К раствору 1-(бромметил)-2-метилбензола (23,5 мг, 0,127 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное соединение А) (50 мг, 0,106 ммоль) и K₂CO₃ (58,4 мг, 0,422 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Смесь гасили водой (2x10 мл), экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали до неочищенного твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая N-(3-циано-6(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (20,9 мг, выход: 40%); Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,25 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 3H), 3,96 (s, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.

Примеры 98-116 были получены способом, аналогичным способу примера 4,0, используя N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро-2а_А) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).

Пример 98: N-(3-циaно-6-(4-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

CN

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2Н), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 3,83 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,53 (d, J=6,7 Гц, 3H), 2,28 (s, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.

Пример 99: N-(3-циано-6-(2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]nиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

- 68 041825 ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 3H),

7,25-7,10 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,59 (s, 2Н); LC-MS Rt 0,56 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,1

Пример 100: У-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,13 (dt, J=30,6, 7,7 Гц, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 2H); LC-MS Rt 0,57 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,1.

Пример 101: Т-(3-циано-6-(4-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42-7,26 (m, 4Н), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,73 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,2 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,54 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,1.

Пример 102: У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,25-7,03 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,73 (s, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 481,1.

Пример 103: У-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,86 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 3,98 (s, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 3,47 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.

Пример 104: У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

- 69 041825 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,86 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H);

LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+481,1.

Пример 105: К-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

CN

О

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,0.

Пример 106: К-(3-циано-6-(2,3-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

N

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,0.

Пример 107: К-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,73 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 520,1.

Пример 108: Метил-3-((3 -циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,7-дигидротиено[2,3 с]пиридин-6-(5H)-ил)метил)бензоат

N

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,24 (s, 2H). LC-MS Rt 0,58 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 525,1.

Пример 109: К-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

- 70 041825

ЖХ-МС Rt 0,91 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 536,9.

Пример 110: К-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,66 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 595,1.

Пример 111: К-(6-(2-хлор-6-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,75 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 520,1.

Пример 112: К-(3-циано-6-(2,6-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,86 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 537,1.

Пример 113: К-(3-циано-6-(2,5-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,66 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,1.

Пример 114: К-(6-(2-хлорбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

- 71 041825

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 501,1.

Пример 115: №(3-циано-6-(2-фтор-3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид

ЖХ-МС Rt 0,62 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 499,1.

Пример 116: №(3-циано-6-(2,6-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 6H), 2,75-2,60 (m, 2H); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1.

Примеры 117-121 были получены способом, аналогичным способу примера 4, используя N-3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).

Пример 117: N-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,59 (s, 2Н); LC-MS Rt 0,69 мин, MS масса/заряд [М+Н]+502,0.

Пример 118: №(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92-7,84 (m, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=17,4 Гц, 3H), 3,99 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,44 (s, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,72 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,25 (s, 6H); LCMS Rt 0,71 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 494,0.

Пример 119: N-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

- 72 041825

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,85 (m, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (m, 1Н), 7,21-6,98 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LCMS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 484,0.

Пример 120: метил-3 -((3 -циано-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-4,7-дигидротиено [2,3с]пиридин-6(5H)-ил)метил)бензоат

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1Н), 7,87 (td, J=6,2, 1,6 Гц, 3H), 7,59 (dd, J=15,9, 8,1 Гц, 3H), 7,49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (s, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 524,1.

Пример 121: №(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,85 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,81 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,62 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,98 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺535,8.

Примеры 122-123 получали способом, аналогичным способу примера 4.0 для ядра 2а (K₂CO₃, к.т.,

ч), используя №(3-циано-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).

Пример 122: N-(3 -циано-6-(3 -фторбензил)-5 -метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 3H), 7,21-6,99 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,71-3,51 (m, 4H), 3,18 (d, J=5,3 Гц, 1H), 2,74 (d, J=13,8 Гц, 1H), 2,34 (d, J=14,7 Гц, 1H), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,0.

Пример 123: N-(3 -циано-6-(3 -фторбензил)-5 -метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,14 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 7,06 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,71-3,53 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,0.

- 73 041825

Пример 124: N-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,80-7,74 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,07 (td, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,81-2,64 (m, 8H); LC-MS Rt 0,53 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,4.

Пример 125: N-(3-циано-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,74 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,31 (s, 2Н), 3,93 (s, 2Н), 2,772,64 (m, 8Н), 2,33 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,75 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=13,0 Гц, 3H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,281,11 (m, 3H), 0,84 (q, J=11,8 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1.

Пример 126: N-(3-циано-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

Пример 126 получали аналогичным способом, используя 2-амино-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил с соответствующим производным кислоты (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,13-7,00 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,83-2,70 (m, 2H), 1,67 (s, 2H); LC-MS Rt 0,58 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,6.

Пример 127: N-(3-циано-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид

N

Пример 127 получали аналогичным способом, используя 2-амино-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-3-карбо-нитрил с соответствующим производным кислоты (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,79-7,74 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 2Н), 3,90 (s, 2Н), 3,72 (s, 2Н), 3,04-3,01 (m, 2Н), 2,75-2,70 (m, 2Н), 2,13 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,63 (d, J=18,4 Гц, 7Н), 1,25-1,13 (m, 4Н), 0,79 (t, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1.

- 74 041825

Иммунодетекция Flavivirus на базе высокодетализированной микроскопии клеток (HCI-CFI).

Клетки А549 (7x10³ клеток на лунку) в 384-луночном планшете инфицировали штаммом DENV-2 (MY97-10340) при MOI, равном 0,3. Затем клетки обрабатывали 3-кратными 10-точечными серийными разведениями исследуемого соединения. Через 48 ч клетки фиксировали параформальдегидом, и вирусный белок Е детектировали антителом 4G2, меченым Dylight™ 488 (GenScript). Ядра клеток окрашивали, используя Draq5 (Pierce/Thermo), и изображения получали в системе визуализации Opera (Perkin Elmer). Кривую зависимости доза-ответ строили для расчета эффективной концентрации соединения, необходимой для снижения экспрессии белка Е на 50% (ЕС₅о) с помощью GraphPad Prism. Полученные значения ЕС₅₀ приведены в табл. 1 ниже: +>1 мкМ; 1 мкМ>++>0,1 мкМ; 0,1 мкМ>+++.

Таблица 1. Данные IC50 для денге

Пример №	Вирус денге 1 MY97-10245 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С50] Квалифициров анный АС50	Вирус денге 2 MY97-10340 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С50] Квалифицированн ый АС50	Вирус денге 3 MY05-34640-WT- С6/36 в А549 с использо-ванием HCI [ингибитор/ 1С50] Квалифицированн ый AC so	Вирус денге 4 ΜΥ01-22713 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С50] Квалифицирова ННЫЙ АС50
1	+	++	++	++
2	+	++	++	++
3	++	+++	+++	+++
4	++	+++	++	+++
5	++	+++	+++	+++
6	++	+++	+++	+++
7	+++	+++	+++	+++
8	+	++	++	++
9	++	+++	+++	+++
10	++	+++	+++	+++
И	+++	++	+++	+++
12	+++	+++	+++	+++
13	++	++	++	++
14	++	++	++	++
15	++	++	++	++
16	++	+++	+++	+++
17	++	+++	+++	+++
18	+++	+++	+++	+++
19	+++	+++	+++	+++
20	+	++	+	+

-75 041825

- 76 041825

- 77 041825

Мышей AG129 (без рецепторов IFN-α/β и IFN- γ (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665-74)) получали из Biological Resource Center (BRC), Сингапур. Использовали самцов и самок мышей AG129 в возрасте от 8 до 14 недель (массой 20-30 граммов, n=6 в группе). Заражение DENV-2 (штамм TSV01) производили внутрибрюшинно (500 мкл, 1,4x107 БОЕ/мл). Штамм DENV-2 TSVO1 использовали в мышиной модели и размножали в клетках комаров С6/36. Составы готовили (% вес./вес.) либо в 0,5% метилцеллю-

Claims (27)

1. лозы, 0,5% Tween и 99,0% деионизированной воды, либо в 20% полиэтиленгликоля (PEG300), 10% Cremophor RH40 и 70% 100 мМ цитратного буфера с рН 3 (% об./об.). Соединения вводили сразу после заражения через желудочный зонд в течение 3 дней подряд. Конечный образец крови (антикоагулянт:

   K2EDTA) был получен для считывания вирусемии с помощью qRT-PCR, как описано ранее (Santiago,

   G.A. et al. 2013. PLoSNegl. Trop. Dis., 7, e2311).

   Таблица 2 Противовирусная эффективность in vivo N-замещенных производных тетрагидротиенопиридина на мышиной модели денге

   Пример № Доза/схема Log снижение вирусемии DENV-2

   53 100 мг/кг 1 раз в день 1,06

   53 100 мг/кг 2 раза в день 1,78

   53 30 мг/кг 2 раза в день 0,80

   71 10 мг/кг 2 раза в день 0,51

   71 30 мг/кг 2 раза в день 1,45

   71 60 мг/кг 1 раз в день 1,54

   71 180 мг/кг, разовая доза 1,49

   71 100 мг/кг 2 раза в день з,о

   77 30 мг/кг 2 раза в день 0,62

   83 30 мг/кг 2 раза в день 0,60

   83 100 мг/кг 1 раз в день 0,94

   100 100 мг/кг 2 раза в день 1,50

   109 100 мг/кг 2 раза в день 1,60

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

   где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -б^алкила, -C_1-4алкоксила и галогена;

   L представляет собой -C_1-балкилен-;

   каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-балкил;

   R² представляет собой Н или -C_1-балкил;

   каждый R³ независимо выбран из -C1-балкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-бгалогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C1-бгалогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C1-4алкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4алкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-балкила, -C_1-4аминоалкила;

   каждый из R^3c, R^3d, R³ⁱ, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н и -C_1-балкила и -C_1-бгалогеналкила;

   каждый из R³¹ и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-балкила, где -C_1-балкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;

   р принимает значения 1, 2 или 3;

   q принимает значения 0 или 1;

   m принимает значения 0, 1 или 2; и n принимает значения 0, 1 или 2.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 1.

   - 79 041825
3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 2.
4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 0.
5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 1.
6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль

   где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -C_1-6алкилa, -C_1-4алкоксила и галогена;

   L представляет собой -C_1-6алкилен-;

   каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-6алкил;

   R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;

   каждый R³ независимо выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C_1-4aлкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4aлкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6αлкилα и -C_1-4аминоалкила;

   каждый из R^3c, R^3d, R³i, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н, -C_1-6алкила и -C_1-6галогеналкила;

   каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;

   m принимает значения 0, 1 или 2;

   n принимает значения 0, 1 или 2.
7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль

   где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -C_1-6алкила, -C_1-4алкоксила и галогена;

   L представляет собой -C_1-6алкилен-;

   каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-6алкил;

   R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;

   каждый R³ независимо выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C_1-4aлкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4aлкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6алкила и -C_1-4аминоалкила;

   каждый из R^3c, R^3d, R³i, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v' независимо выбран из Н, -C_1-6алкила и -C_1-6гαлогенαлкилα;

   каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;

   m принимает значения 0, 1 или 2;

   - 80 041825 n принимает значения 0, 1 или 2.
8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой Н или СН₃.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН2-СН2- и -СН2СН2СН2-.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R³ представляет собой -S(O)₂NH₂, -S(O)₂N(CH₃)₂, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂NH-CH₂-циклобутил, -S(О)₂NH-СН₂-циклопентил, -S(О)₂NH-СН₂-циклогексил, -S(О)₂NH-СН₂-дифторциклобутил, -S(O)₂CH₃ и -S(O)2CHF2.
11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IC), или его фармацевтически приемлемую соль

    где А такой, как определен в п.1;

    R^1a и R^1b независимо выбраны из -Н, -СН₃, -СН₂СН₃;

    R³ представляет собой -Н, -ОСН₃ или -ОСН₂СН₃; и

    R⁴ выбран из -NH2, -N(CH₃)₂, -NHCH₃, -NH-СН₂-циклобутила, -NH-CH₂-циклопентила, -NH-CH2циклогексила, -NH-СН₂-дифторциклобутила, -СН₃ и -CHF2 или объединяется с R³ с образованием 1,1диоксидо-2,3-дигидротиофенильного или 1,1-диоксидо-2,3-дигидроизотиазолильного кольца.
12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил, где фенил замещен одним или двумя заместителями, выбранными из F и Cl.
13. 13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из циклобутила, циклопентила, циклогексила и бицикло[1.1.1]пентанила, каждый из которых необязательно замещен F или Cl.
14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:

    - 81 041825

    CN

    CN О

    #-(3 -циано-5 -((3 -фторбицикло [1.1.1] пентан-1 ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с] пиридин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    #-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(N(циклогексилметил)сульфамоил)фенил)ацетами да

    CN

    CN

    #-(3-циано-5-(1-циклогексилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    #-(3-циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида #-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    #-(3-циано-5-(2-циклогексилэтил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    - 82 041825

    CN

    CN

    о

    У-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    У-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин -2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида #-(3-циано-5 -(2,5 -дихлорбензил)-6-метил4, 5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    CF₃ ОН

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)ацетамида

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    θ О

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3,3 -диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5 -ил)ацетамида

    2-(3 -(амино метил)-1,1-диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5-ил)-Ы-(3-циано-5(циклогексилметил) -6,6 -диметил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамида

    - 83 041825

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -Nметил-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диэтил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамида

    А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6 -диметил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(М,Мдиметилсульфамоил)фенил)ацетамида

    А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6 -диметил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-этокси-4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 84 041825

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамида

    А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с] пиридин-2 -ил) -2 -(4 сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[с!]изотиазол-5ил)ацетамида

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3,3 -диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5 -ил)ацетамида

    CN

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(сульфамоилметил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо [Ь]тиофен-5ил)ацетамида

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    - 85 041825

    CN X—< 0 ⁰ о >7° ° nh₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида CN 1 1 L II /^-nh О )=\ ЕМ ° nh₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN ^NH ° Ck ^X=\^.NH А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамида 1 Ν Т Ί¹ ф'кГ/^-ΝΗ ° О ° nh₂ А-(3-циано-5-(3,5-дифторбензил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    Ν III / ^nh \Z~~S \—, о⁷ )=\ ° νη₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида N Ί' ^nh ° W о—' ° nh₂ / А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -(2метоксиэтокси)-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN ^{ΝΗ 0} /=\ / ⁰ nh₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида ⁿ I Ί¹ JL^kT/ ^NH ‘% k's*⁰ ° nh₂ А-(3-циано-6-этил-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 86 041825

    CN

    CN

    \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[4]изотиазол-5ил)ацетамида

    4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-это ксибензамида

    CN

    SO₂NH₂ \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-6-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3 -дигидробензо [d] изотиазол-6ил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3,5-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамида #-(3 -циано-6-(2-метоксибензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 87 041825

    CN

    CN

    2-(3 -циано-4-(метилсульфонил)фенил)-А-(3 циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,3-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    '2

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2-(Мметилсульфамоил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    '2

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-c]πиpидин-2-ил)-2-(4-(^мeτилcyльφaмoил)φeнил)aцeτaмидa

    А-(3-циано-6-(4-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    '2

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 88 041825

    CN

    CN

    II О

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((метилсульфонил)метил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(4-фторбензил)-4,5,6,7тстрагидротисно [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3 -дигидробензо [Ь]тиофен-5 ил)ацетамида

    У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    МеО

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(2,3диметоксифенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    F

    CN

    О

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор5-метоксифенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 89 041825

    CN

    NC

    #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 циано-5-метоксифенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,3-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    CI

    2-(2-хлор-5-метоксифенил)-Ы-(3-циано-5-(3фторбензил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -и л)ацетамида

    А-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2 -(2 -фтор3 -метоксифенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    2-(2-хлор-3 -метоксифенил)-Ы-(3 -циано-5-(3 фторбензил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -и л)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3,3 диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5-ил)ацетамида

    А-(6-(2-хлор-6-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 90 041825

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор4-сульфамоилфенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,6-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    Метил (4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)фенил)(метил)фосфината

    А-(3-циано-6-(2,5-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамида

    А-(6-(2-хлорбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    М-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2-фтор-3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(М,Мдиметилсульфамоил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,6-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамиа

    - 91 041825

    CN

    CN

    А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)-Мметилацетамида

    CN

    ^]2

    A-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    А-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    CN

    N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(З-метокси-4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    CN

    CN

    #-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(1,1 -диоксидо-2,3 -дигидробензо [d] изотиазол-5 ил)ацетамида

    А-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамида

    - 92 041825

    CN ^NH F О )=\ v? ° nh₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида CN _с Λ ^н к О nh₂ А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN 1 1 >— NH F /AY'S О )=\ w \ Y ° NH_Z N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)-6метил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2 ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN fTT 1 1 / Ч^Н F \ о 2=\ W \ ° HN^. Tf F N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)-6метил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2ил)-2-(4-(#-((3,3- дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ац етамида N у/ ^N Т /^-ΝΗ ^F vJ ⁰ Q ^_s?° о NH₂ А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-тиено [2,3 -d] азепин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамида и Тр CN 1 1L у—NH о W ynh₂ о 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамида N III Д У— NH О ⁰ θ ° νη₂ А-(3-циано-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-тиено[2,3-d]a3e пин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    - 93 041825

    \’-(3-циано-5-(циклопснтилмстил)-6-мстил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорида #-(3 -циано-7-(3 -фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    ^(3-циано-5-(циклобутилметил)-6-метил- ^(3-циано-7-(циклогексилметил)-5,6,7,84,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2- тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4(4-сульфамоилфенил)ацетамида сульфамоилфенил)ацетамида

    М-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(М-(циклопентилметил)сульфамоил)фенил) ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли.
15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    7-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пир идин-2 -ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    7-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.

    - 94 041825
17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    .о nh₂

    М(3-циано-5-(цикло гексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7те1рагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    V-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    М(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    N

    М(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
21. 21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой

    CN

    А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7· тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
22. 22. Соединение, выбранное из

    - 95 041825

    CN у__ 1 Η i Q ^Sy⁰ о nh₂ А-(3-циано-6-метил-5-фенэтил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида CN сУМа.. о А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(5сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамида

    CN Λ Η Су ^~^s °Ο o=s=° νη₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1 метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-ил)ацетамида CN о ' Г у—NH У-л ό #-(3 -циано-6 -(1 -фенилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с] пиридин-2 -и л)-2 -(4 сульфамоилфенил)-ацетамида гидрохлорида

    CN J Ct )=\ ° ° X/ _О^°НС1 ^и nh₂ метил-2-((3-циано-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5- CN О ° 9 ° νη₂ А-(3-циано-6-((2-метилпиридин-4-ил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2- дигидротиено [2,3 -с] пиридин-6-(7Н)ил)метил)бензоата гидрохлорида (4-сульфамоилфенил)ацетамида

    CN U J 1 /^-NH ^М о 0' А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1 (метилсульфонил)- 1Н-пиррол-3 -ил)ацетамида N V /Д-йу. ° (У S=O О ^NH2 метил 3-((3-циано-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,7 дигидротиено [2,3 -с] пиридин-6 (5Н) ил)метил)бензоата \/ ^CN Н J Г J| у—nh ° / \ / ° yS^² О'Ъ У-(5-бензил-3-циано-4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида I CN О U ЛЛзУ“ θ у ° νη₂ А-(3-циано-6-метил-5-(1-фенилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида

    CN Г % nV ⁵ о Гу о ^х метил 3-((3-циано-2-(2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-4,7дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)ил)метил)бензоата CN ГУУУ'УХ—NH ⁰ О А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2фенилацетамида

    - 96 041825 вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.
23. 25. Способ по п.24, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.
24. 26. Применение соединения по любому из пп.1-22 для профилактики и лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом денге.
25. 27. Применение соединения по любому из пп.1-22 для производства лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией.
26. 28. Применение по п.27, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.
27. 29. Применение по п.28, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.

    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2