ES2297493T3 - Benzosoxazol. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula I donde R es (C1-40)alquilo o (C1-40)alquenilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
Description
Benzosoxazol.
La presente invención se refiere a novedosos
ésteres de ácidos grasos del metabolito reversible de iloperidona
P-88-8991, su preparación, su
utilización como fármacos y composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La iloperidona y un género de compuestos que
comprenden iloperidona son descritos en el documento
EP-A-0 402 644. La iloperidona es un
antipsicótico atípico que ha sido desarrollado para el tratamiento
de la esquizofrenia y que tiene una afinidad relevante por
receptores noradrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos.
Véase, por ejemplo, Richelson E. y Souder T., Life Sciences,
68:29-39 (2000). Véase también Strupczewski et
al., J. Med. Chem., 38 (7):1119-1131 (1995) y
Kelleher et al., CNS Drugs, ADIS
Inter-national, 16(4):
249-261 (2000). El documento
US-B1-6 258 836 revela la
conjugación de ácidos grasos con medicamentos. La
US-B1-5 955 459 concedida a Bradley
et al. revela derivados de amida de ácido graso de la
clozapina, un antipsicótico atípico, así como la derivación de otros
antipsicóticos, incluyendo la iloperidona. La iloperidona es
metabolizada de una manera reversible a
P-88-8991, que tiene la fórmula
II
Véase, por ejemplo, Mutlib AE et al.,
Drug Metab. Dispos; 23 (9): 951-964 (1995). Se ha
demostrado que los niveles plasmáticos en humanos del
P-88-8991 son aproximadamente 1,5
veces más altos que los del fármaco original. Es aproximadamente tan
activo como la iloperidona.
Más concretamente, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula I
donde R es
(C_{1-40})alquilo o
(C_{1-40})alquenilo, en forma de base libre
o de sal de adición de
ácido.
Debido al átomo asimétrico de carbono, que está
presente en los compuestos de la fórmula I, los compuestos pueden
existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de
isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos
los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas
racémicas, forman parte de la presente invención.
Según otro aspecto, la invención pone a
disposición un proceso para la producción de los compuestos de la
fórmula I y sus sales, comprendiendo el paso de hacer reaccionar el
metabolito P-88-8991 de la formula
II con un compuesto de la fórmula III
donde R es como queda definido más
arriba y X es halógeno, y de conseguir el compuesto de la fórmula I
así obtenido en forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
La reacción puede originarse de acuerdo con
métodos convencionales, p. ej. según se describe en el ejemplo
1.
En la fórmula III, X es preferentemente cloro o
bromo.
La preparación de las mezclas de reacción y la
purificación de los compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo
de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido pueden producirse
a partir de las bases libres de la forma conocida, y viceversa. Las
sales de adición de ácido apropiadas para el uso de acuerdo con la
presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato.
Los compuestos de partida de la fórmula II
pueden obtenerse reduciendo la iloperidona de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un enantiómero del complejo de
borano de la fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula II
(S)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-I-il]propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanol
es obtenido utilizando como reactivo el complejo
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina-borano
de la
fórmula Va
fórmula Va
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
mientras que el compuesto de la
fórmula II
(R)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]propo-
xi}-3-metoxi-fenil)-etanol es obtenido utilizando como reactivo el complejo (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina-borano de la fórmula Vb
xi}-3-metoxi-fenil)-etanol es obtenido utilizando como reactivo el complejo (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina-borano de la fórmula Vb
Las reacciones pueden originarse de acuerdo con
métodos convencionales, p. ej. según se describe en el ejemplo
1.
Los complejos de borano utilizados como
materiales de partida pueden producirse a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmulas VIa y VIb
de acuerdo con procedimientos
conocidos, p. ej. según lo descrito en el ejemplo
1.
Los materiales de partida de las fórmulas VIa y
VIb son conocidos (para una revisión de estos catalizadores, véase
Corey, E. et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998,
37, 1986).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables, que en lo sucesivo se
denominarán agentes de la invención, exhiben propiedades
farmacológicas valiosas cuando se les ensaya en animales, y por ello
son útiles como fármacos.
En particular, los agentes de la invención
presentan una actividad antipsicótica y
anti-maníaca, según ha sido evaluado en pruebas
estándar tales como las pruebas de hipermotilidad inducida por
anfetamina y de hiperlocomoción inducida por fenciclidina.
La prueba de hipermotilidad inducida por
anfetamina es realizada de acuerdo con el método descrito por Arnt J
en Eur. J. Pharmacol. 283, 55-62 (1995). En esta
prueba, los agentes de la invención inhiben significativamente la
locomoción de los animales con dosis de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg/kg s.c.
La prueba de hiperlocomoción inducida por
fenciclidina es realizada de acuerdo con una adaptación a ratas del
método descrito por Gleason SD y Shannon HE en Psychopharmacol. 129,
79-84 (1997). En esta prueba, los agentes de la
invención bloquean significativamente la hiperlocomoción inducida
por fenciclidina de las ratas con dosis de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg/kg s.c.
Por consiguiente, los agentes de la invención
son útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos tales como
la esquizofrenia y trastornos bipolares.
Se ha comprobado que los agentes de la invención
son metabolizados encimáticamente al compuesto activo de la fórmula
II, que se supone es predominantemente responsable de la actividad
in vivo en las pruebas arriba mencionadas. Se ha comprobado
que este desdoblamiento de ésteres procede a una velocidad lenta.
Los agentes de la invención son por ello de particular interés para
el uso en composiciones farmacéuticas destinadas a proporcionar una
liberación lenta del compuesto de la fórmula II.
Para las indicaciones arriba mencionadas, la
dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo, por
ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de
administración y de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que
está siendo tratada. Sin embargo, se indica en general que
resultados satisfactorios en animales son obtenidos con una
dosificación diaria de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente
500, preferentemente de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos más grandes, por
ejemplo en humanos, una dosificación diaria indicada está en el
rango comprendido entre aproximadamente 10 y aproximadamente 2000,
preferentemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1000 mg
de un agente de la invención, convenientemente administrado, por
ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de
liberación sostenida.
El agente de la invención puede ser administrado
por cualquier vía convencional, preferentemente parenteralmente, por
ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables para la
administración intramuscular, o transdermalmente.
De acuerdo con lo que precede, la presente
invención proporciona también un agente de la invención para el uso
como fármaco, p. ej. en el tratamiento de trastornos psicóticos.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en
asociación con al menos un diluyente o portador farmacéutico.
Semejantes composiciones pueden ser fabricadas de manera
convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por
ejemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 150,
preferentemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 25 mg de
un componente propuesto de acuerdo con la invención.
Además, la presente invención proporciona la
utilización de un agente de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
- a)
- 200 ml de una solución de (3aR)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1M en tolueno) se remueve a temperatura ambiente bajo nitrógeno. 1,2 equivalentes de complejo borano-dimetilsulfuro se añaden con una jeringa. La solución es removida durante 2 horas más a temperatura ambiente. A continuación, el complejo de borano es cristalizado mediante la añadidura de 4 vol. de hexano seco y la refrigeración a -12ºC durante 1,5 horas. El producto es aislado por filtración en un embudo de vidrio sinterizado y secado en vacío a 40ºC. El complejo de borano de (3aR)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol es obtenido (cristales blancos).
- b)
- 56,36 g de complejo de borano de (3aR)-1-metil-3,3-difenil-tetrahidro-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 equivalente) se disuelve bajo nitrógeno en cloruro de metileno, y la solución se refrigera hasta alcanzar 0ºC. Una solución de 1M de 1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanona (iloperidona; 1 equivalente) en cloruro de metileno es añadida a través de un embudo de goteo durante 90 minutos mientras la temperatura interior es mantenida a 0ºC \pm 2ºC. Después de haber concluido la adición, la mezcla es removida a 0ºC durante 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción es vertida en metanol prerrefrigerado (0-5ºC) durante 1 hora. La solución se calienta hasta alcanzar temperatura ambiente y se remueve hasta que cese la evolución de H_{2}. La solución se concentra mediante destilación y el residuo es secado en vacío, tratado con metanol y removido durante aproximadamente 1 hora a 50ºC y durante una hora adicional a 0ºC. El producto es aislado por filtración y secado a presión reducida durante 3 horas a 50ºC. (S)-(-)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanol es obtenido (cristales blancos).
- [\alpha]_{D}^{20}- 19,3º (c=1 en cloroformo)
- Mp: 138,2 -138,8ºC
- c)
- (S)-(-)-1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)-etanol (8,57 g; 0,02 mol) es suspendido en diclorometano (150 ml) y se añade piridina (9,7 ml; 0,02 mol). La mezcla de reacción es refrigerada y mantenida a 0ºC. A continuación, se añade lentamente cloruro de ácido cáprico (16,4 ml; 0,08 mol). La mezcla de reacción es removida adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la solución es vertida sobre agua de hielo y las fracciones líquidas están siendo separadas. La fracción acuosa es reextraída con cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas combinadas son secadas y el solvente es evaporado. El residuo crudo es purificado mediante cromatografía (óxido de aluminio neutro, grado de actividad 3) para dar (S)-(-)-ácido decanoico 1-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-propoxi}-3-metoxi-fenil)-etil éster como aceite amarillo con la rotación óptica [\alpha] -42,2º (c=0,5, metanol, T = 20ºC, 589 nm); e.e. 97,2%. El oxalato tiene un punto de fusión de 99-100,3ºC.
Los siguientes compuestos de la fórmula I se
producen de manera análoga al ejemplo 1:
Claims (6)
1. Compuesto de la fórmula I
donde R es
(C_{1-40})alquilo o
(C_{1-40})alquenilo, en forma de base libre
o de sal de adición de
ácido.
2. Proceso para la producción de los compuestos
de la fórmula I conforme a lo definido en la reivindicación 1, y sus
sales, comprendiendo el paso de hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula II
con un compuesto de la fórmula
III
donde R es como queda definido en
la reivindicación 1 y X es halógeno, y de conseguir el compuesto
resultante en forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
3. Compuesto de la reivindicación 1 en forma de
base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
para el uso como fármaco.
4. Compuesto de la reivindicación 1 en forma de
base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
para el uso en el tratamiento de trastornos psicóticos.
5. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un
diluyente o portador farmacéutico.
6. Utilización de un compuesto de la
reivindicación 1 en forma de base libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos psicóticos.
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