DE602004010161T2 - Benzisoxazole - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Fettsäureester des reversiblen Iloperidon-Metaboliten P-88-8991, ihre Zubereitung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
- Iloperidon und eine Gattung von Verbindungen mit Iloperidon sind in
EP-A-0 402 644 gelehrt. Iloperidon ist ein atypisches Antipsychotikum, das für die Behandlung von Schizophrenie entwickelt wurde, mit relevanter Affinität für noradrenerge, dopaminerge und serotoninerge Rezeptoren. Siehe beispielsweise Richelson E. und Souder T., Life Sciences, 68: 29–39 (2000). Siehe auch Strupczewski et al., J. Med. Chem., 38 (7): 1119–1131 (1995) und Kelleher et al., CNS Drugs, ADIS International, 16(4): 249–261 (2000).US-B1-6 258 836 offenbart die Konjugation von Fettsäuren zu Arzneimitteln.US-B1 5 955 459 , Bradley et al., offenbart Fettsäureamidderivate von Clozapin, einem atypischen Antipsychotikum, sowie die Ableitung anderer Antipsychotika, einschließlich Iloperidon. Iloperidon wird in einer reversiblen Weise zu P-88-8991 mit der Formel IImetabolisiert. Siehe beispielsweise Mutlib AE et al., Drug Metab. Dispos; 23(9): 951–964 (1995). Es wurde gezeigt, dass P-88-8991 Plasmaspiegel im Menschen aufweist, die etwa 1,5 mal höher sind als das Mutterarzneimittel. Es ist ungefähr so aktiv wie Iloperidon.
- Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel Iwobei R (C1-40)Alkyl oder (C1-40)Alkenyl in freier Base- oder Säureadditionssalzform ist.
- Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das in den Verbindungen der Formel I vorhanden ist, können die Verbindungen in optisch aktiver Form oder in Form von Gemischen von optischen Isomeren, z. B. in Form von racemischen Gemischen, existieren. Alle optischen Isomere und ihre Gemische, einschließlich der racemischen Gemische, sind ein Teil der vorliegenden Erfindung.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze bereit, mit dem Schritt, dass der Metabolit P-88-8991 der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIzur Reaktion gebracht wird, wobei R wie vorstehend definiert ist und X Halogen ist, und die so erhaltene Verbindung der Formel I in freier Base- oder Säureadditionssalzform zurückgewonnen wird.
- Die Reaktion kann gemäß herkömmlichen Verfahren bewirkt werden, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben.
- In Formel III ist X vorzugsweise Chlor oder Brom.
- Das Aufarbeiten der Reaktionsgemische und die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen kann gemäß bekannten Verfahren ausgeführt werden.
- Säureadditionssalze können aus den freien Basen in bekannter Weise hergestellt werden, und umgekehrt. Geeignete Säureadditionssalze zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise das Hydrochlorid.
- Die Ausgangsverbindungen von Formel II können durch Reduzieren von Iloperidon der Formel IVmit einem Enantiomer des Borankomplexes der Formel V
erhalten werden.
- Die Verbindung der Formel II (S)-1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethanol wird unter Verwendung des Reagens (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin-boran-Komplex der Formel Vaerhalten, wohingegen die Verbindung der Formel II (R)-1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethanol unter Verwendung des Reagens (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin-boran-Komplex der Formel Vb
erhalten wird.
- Die Reaktionen können gemäß herkömmlichen Verfahren bewirkt werden, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben.
- Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Borankomplexe können aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln Via und VIbgemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben.
- Die Ausgangsmaterialien der Formeln VIa und VIb sind bekannt (für eine Übersicht dieser Katalysatoren siehe Corey, E. et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1986).
- Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die nachstehend als Mittel der Erfindung bezeichnet werden, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wenn sie in Tieren getestet werden, und sind daher als Pharmazeutika nützlich.
- Insbesondere weisen die Mittel der Erfindung antipsychotische und antimanische Aktivität auf, wie in Standardtests wie z. B. den Tests auf durch Amphetamin induzierte Hypermotilität und durch Phencyclidin induzierte Hyperlokomotion festgestellt.
- Der Test auf durch Amphetamin induzierte Hypermotilität wird gemäß dem von Arnt J in Eur. J. Pharmacol. 283, 55–62 (1995) beschriebenen Verfahren durchgeführt. In diesem Test inhibieren die Mittel der Erfindung die durch Amphetamin induzierte Lokomotion der Tiere bei Dosen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg subkutan signifikant.
- Der Test auf durch Phencyclidin induzierte Hyperlokomotion wird gemäß einer Rattenadaption des durch Gleason SD und Shannon HE in Psychopharmacol. 129, 79–84 (1997) beschriebenen Verfahrens durchgeführt. In diesem Test blockieren die Mittel der Erfindung die durch Phencyclidin induzierte Hyperlokomotion der Ratten bei Dosen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg subkutan signifikant.
- Die Mittel der Erfindung sind daher für die Behandlung von psychotischen Störungen wie z. B. Schizophrenie und bipolaren Störungen nützlich.
- Es wurde festgestellt, dass die Mittel der Erfindung enzymatisch in die aktive Verbindung der Formel II metabolisiert werden, von der angenommen wird, dass sie vorwiegend für die In-vivo-Aktivität in den vorstehend erwähnten Tests verantwortlich ist. Es wurde festgestellt, dass diese Esterspaltung mit langsamer Geschwindigkeit vor sich geht. Die Mittel der Erfindung sind daher für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die auf die Bereitstellung einer langsamen Freisetzung der Verbindung der Formel II abgezielt sind, von besonderem Interesse.
- Für die vorstehend erwähnten Indikationen variiert die geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des behandelten Zustandes. Im Allgemeinen werden jedoch zufrieden stellende Ergebnisse bei Tieren als bei einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten angegeben. Bei größeren Säugern, beispielsweise Menschen, liegt eine angegebene tägliche Dosis im Bereich von etwa 10 bis etwa 2000, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 1000 mg eines Mittels der Erfindung, das beispielsweise in geteilten Dosen bis zu viermal am Tag oder in einer anhaltenden Freisetzungsform zweckmäßig verabreicht wird.
- Das Mittel der Erfindung kann über einen beliebigen herkömmlichen Weg verabreicht werden, vorzugsweise parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen für die intramuskuläre Verabreichung, oder transdermal.
- Gemäß dem Vorangehenden stellt die vorliegende Erfindung auch ein Mittel der Erfindung zur Verwendung als Pharmazeutikum, z. B. für die Behandlung von psychotischen Störungen, bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Mittel der Erfindung in Zusammenhang mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel bereit. Solche Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 0,25 bis etwa 150, vorzugsweise 0,25 bis etwa 25 mg einer Verbindung gemäß der Erfindung.
- Überdies stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Mittels der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von psychotischen Störungen bereit.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1:
- (S)-(-)-Decansäure 1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethylester
-
- a) 200 ml einer Lösung von (3aR)-1-Methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1M in Toluol) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 1,2 Äquivalent Boran-Dimethylsulfid-Komplex wird mit einer Spritze zugegeben. Die Lösung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Borankomplex wird dann durch Zugabe von 4 Volumen trockenem Hexan und Kühlen auf –12°C für 1,5 Stunden kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtration in einem gesinterten Glastrichter isoliert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Der Borankomplex von (3aR)-1-Methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol wird erhalten (weiße Kristalle).
- b) 56,36 g Borankomplex von (3aR)-1-Methyl-3,3-diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 Äquivalent) wird unter Stickstoff in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Eine 1M Lösung von 1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethanon (Iloperidon; 1 Äquivalent) in Methylenchlorid wird über einen Tropftrichter über 90 Minuten zugegeben, während die interne Temperatur auf 0°C ± 2°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch bei 0°C für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in vorgekühltes Methanol (0–5°C) während 1 Stunde gegossen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis die H2-Entwicklung stoppt. Die Lösung wird durch Destillation konzentriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet, mit Methanol behandelt und für etwa 1 Stunde bei 50°C und eine zusätzliche Stunde bei 0°C gerührt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck für 3 Stunden bei 50°C getrocknet. (S)-(-)-1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethanol wird erhalten (weiße Kristalle). [α]D 20 – 19,3° (c = 1 in Chloroform) Sp: 138,2–138,8°C
- (c) (S)-(-)-1-(4-{3-[4-(6-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethanol (8,57 g, 0,02 Mol) wird in Dichlormethan (150 ml) suspendiert und Pyridin (9,7 ml, 0,02 Mol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und bei 0°C gehalten. Anschließend wird Decansäurechlorid (16,4 ml, 0,08 Mol) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weiter bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die flüssigen Fraktionen werden abgetrennt. Die wässerige Fraktion wird mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen werden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der rohe Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (neutrales Aluminiumoxid, Aktivität 3), um (S)-(-)-Decansäure-1-(4-{3-[4-(6-Fluor- benzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]propoxy}-3-methoxy-phenyl)-ethylester als gelbes Öl mit der optischen Rotation [α] – 42,2° zu ergeben (c = 0,5, Methanol, T = 20°C, 589 nm); e. e. 97,2%. Das Oxalat weist einen Schmelzpunkt von 99–100,3°C auf.
- Die folgenden Verbindungen der Formel I werden analog zu Beispiel 1 hergestellt:
Beispiel R 13C-NMR C=O (ppm) IR (C=O) cm–1 opt. Rot. Konz. Lösungsm. 2 -(CH2)8-CH3 173,150 1733 –42,2 0,5 Methanol 3 -CH3 169,97 1728 –43,9 0,5 Methanol 4 -C3H7 172,47 1730 –40,3 0,6 Methanol 5 -(CH2)6-CH3 173,105 1732 –30,4 0,6 Methanol 6 -(CH2)10-CH3 173,161 1733 –40,0 0,7 Methanol 7 -(CH2)12-CH3 173,138 1729 –37,0 0,5 Methanol 8 -(CH2)14-CH3 173,179 1729 –34,5 0,6 Methanol 9 -CH2-(CH2-CH=CH)6-CH2-CH3 172,392 1734 10 -(CH2)2-(CH2-CH=CH)5-CH2-CH3 172,008 1733
Claims (6)
- Verbindung der Formelwobei R (C1-40)Alkyl oder (C1-40)Alkenyl in freier Base- oder Säureadditionssalz-Form ist.
- Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, und ihrer Salze mit dem Schritt, eine Verbindung der Formel IImit einer Verbindung der Formel III
zur Reaktion zu bringen, wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist und X Halogen ist, und die resultierende Verbindung in freier Base- oder Säureadditionssalz-Form zurückzugewinnen.
- Verbindung nach Anspruch 1 in freier Base- oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalz-Form zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- Verbindung nach Anspruch 1 in freier Base- oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalz-Form zur Verwendung bei der Behandlung von psychotischen Störungen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung nach Anspruch 1 in freier Base- oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalz-Form in Zusammenhang mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
- Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in freier Base- oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalz-Form für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von psychotischen Störungen.
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