PT99074B - Processo para a preparacao de 2-(4-piridinil)-1h-pirido{4,3-b}-onas e compostos afins e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de 2-(4-piridinil)-1h-pirido{4,3-b}-onas e compostos afins e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT99074B PT99074B PT99074A PT9907491A PT99074B PT 99074 B PT99074 B PT 99074B PT 99074 A PT99074 A PT 99074A PT 9907491 A PT9907491 A PT 9907491A PT 99074 B PT99074 B PT 99074B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compound
- phenyl
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- -1 4-PYRIDINYL Chemical class 0.000 title description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- QDHSLJDFQLCDLT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-5h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical class C1=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C(=O)N1C1CCNCC1 QDHSLJDFQLCDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 12
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CNC2=C1 ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLBFNKFTSRXUJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1,5-dihydropyrido[4,3-b]indole Chemical class C1CNCCC1N2CC3=C(C=C2)NC4=CC=CC=C34 DLBFNKFTSRXUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OVCLWWDANHSXFB-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylindol-2-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=C1N1CCCCC1 OVCLWWDANHSXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LFXFNTPRBBUHHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-2-piperidin-4-yl-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(C2=O)=C1CCN2C1CCNCC1 LFXFNTPRBBUHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- NGPNGRGMBYZCDT-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C3=C(N2)C=CN(C3=O)C4=CC=NC=C4 Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C3=C(N2)C=CN(C3=O)C4=CC=NC=C4 NGPNGRGMBYZCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002922 epistatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN MBMJDELICBDLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical class OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-g]indole Chemical compound O1C=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
em que o radical R·^ representa o átomo de hidrogénio,grupos alquilo-inferior, fenilo, fenilo substituído por ou um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou trifluoro-metano, grupos fenil-alquilo inferior ou grupos fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo se encontra substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou o grupo trifluo-ro-metiloj o radical Rg representa o átomo de hidrogínio, grupos alquilo inferior, furanil-alquilo inferior, tienil--alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridinil--alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, grupos fenil--alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontra suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alco-xi inferior, o átomo de^halogeneo, ou trifluoro-metilo, ou um grupo de formula COR^ em que o radical E3 representa grupos alquilo inferior, trifluoro-metilo, fenilo, fenilo suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou trifluoro-metilo, grupos fenii-->alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontra suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, o átomo de halogáneo ou trifluoro-metilo; o simbolo m representa 0,1 ou 2; ou um seu isdmer· dptico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja íítil para o tratamento de psicoses, isoladamente ou em combinação com adjuvantes inertes. - 2 -
As 2-(4-p5perÍdinil-lH-pirido/~4»3~b,/ indol-l-onae e compostos áfins, preferenciais consistem naqueles em que o radical Ií2 representa o átomo de bidrogdnio, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo se encontra substituido por um ou maia grupos alquilo inferior, alcoxi-inferior* o átomo de halo-gáneo ou grupos trifluoro-metiio; e, em que o simbolo m representa 1* 8ão-lhe sub-genericos os compostos 1H- -T)irido/“4,3-bJP-indol-l-onas, em que o radical B2 represen- 0 » ta um grupo de fdrmula em que o radical R3 representa o grupo balo-alquilo inferior e o símbolo m representa 1· A presente invençSo refere-se a lnddis de fdrmulae, 2, 3 e 4 MNk * mm- *«*
- 3 -
em que o radioal RI representa o átomo de hidrogénio, os grupos alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído por ut. ou *naie grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, o átomo de halogéneo ou trifiuorometano, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontre substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trifluoro-metilo; o radioal R2 representa os grupos alquilo inferior, furanil--alquiio inferior, tienil-alquilo, pirrolo-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, ou grupos fenil-alquilo rnferior em que o grupo fenilo se encontre substituído por ua ou nais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trifluoro-metiloj o símbolo x representa o átomo de hidrogénio, grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trirluoro-metilo; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; ou um seu isémero éptico, ou um seu sal· que sSo áteis como intermediários na sinteee do áltimo composto 2-(4-piperidinil}-lH-pirido/>**4»5-b-yr indvi-l-onas e composto 2 afins de férmula 1.
Os intermediárioe preferenciais de fórmulas 2, 2 3 | sSo aqueles m que o radical 112 representa o grupo fenil-alquilo inferior; e o simbolo m represen-tã 1* i’al como se utiliza ao longo da presente èspecificaçSo e das reivindicares em anexo, o termo
“alquilo" designa um radical fcidrocarboneto ue cadeia linear ou ramifiçada, insaturado e que possua de 1 a ? átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, l«propilot 2-«propilo, 1-butílo, i-peatilo, 2-pentilo, 3-bexilo, 4-hepti-lo e similares% o termo alcoxi refere-oc a um suboiituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio de um ester e que possua a sua ponte de valência livre, a partir do átomo de oxigénio do éter, tal oomo os grupos metoxi, etoxi, propoxi, 1.1-dime-tii-etiloxi, pentoxi, 3-meiil-fenoxi, 2-etilpe..toxi e similares? o termo halogeneo refere-se a um membro de uma família constituída por cloro, bromo ou iodo. 0 termo "inferior" aplica-se a qualquer dos grupos aateriormente mencionados que possua um esqueleto de carbono que contenha de 6 a maia átomos de carbono*
Os compostos da presente invenção que não possuam um elemento, existem como antípodas ópticos e suas formas racémicas. Iodem preparar-se os antípodas ópticos e a partir das formas racémicas correspondentes, de acordo com técnicas de resolução óptica normalizadas, qu.e envolvem, por exemplo, a separação dos sais diastero--isomóricos dos outros compostos que ae caraoterizam pela presença de um grupo amino alcalino e de um ácido optica-mente activo ou pela sintese a partir de precursores opti-camente activos. A presente invenção engloba todos os seus isómeros ópticos e todas as suas formas racémicas. Considera-se que a fórmula dos compostos aqui apresentados abrangem todos os possíveis isómeros Ópticos dos compostos indicados,
Preparam-se as novas 2-(4-piperidinil] -iri~pirido/“4,3-bJ7-indol-l-onas e compostos afins, da presente invenção, por condensação de pirano /“4,3-bJ^ in-doi-l,3“dioría, 5, c«;ja preparação se encontra descrita em - 5 -
G.A. Banadur e outros» Journal Glemicai Society Perkin I, 1688 (1980)# com uma aaiaa de fórmula 11.
11 em que o radical B2 representa grupos alquilo inferior, furanilalquilo inferior, tienil-alquilo inferior, pirro-lil-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior, f?nil--alquilo inferior, ou grupos fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontre substituído por ura ou arais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogáneo ou grupos trifluoro-metilo e, ea que o sisbolo m possua a significação anteriormente definida para um doido indol--acetamidooarboxíliea, 6j que é ^«oarboxilato numa indol acetamida, 2 que por sua vez ê reduzida numa indol-etana-raina, 8, e ciolizada numa indolona, 1.
Efectua-se, eonvenientemente, a eon- densaçfiOff fazendo contactar um pirano-indolo, jq, '-θ'11 uffia amina, 11, num solvente, como por exemplo, um álcanol, tal oomo metanol, etanol, 1- ou 2* oroganol, ou 1,1-dime-til-etanol* sendo preferencial o etancl. A temperatura de condensação não á crítica. JSo entanto, será preferível, efectuar a condensação à temperatura de refluxo do meio de reaoção para assegurar uma proporção razoável de abertura do anel. feutua-se a descarboxilação de um ácido indol-oarboxílico, í9 numa indol-acetamida, 2» aquecendo o ácido carboxílico, jS, atá o seu ponto de fusão e conservação a temperatura de fusão atá cessar a evolução de diáxido de carbono. o
E£ectua-se a redução da indol--acetamida, 2* indol-etanamina, 8, tratando a acetamida 2* com um hidreto de um complexo metálico, num solvente etereo. Entre os hidretos de coaplexos metálicos, encontram-se os hidretos de meaais alcalinos e litio, tal como o hidreto de alumínic-lítio o o hidreto de sódio-alumínio. Entre os solventes etereos eontam-se o éter dietílieo, 1.2-dimetoxi-etano, éter dimetoxietílico, tetra-hidro--furano e dioxano s as suas combinaçães. Para facilitar a reaoção pode utilizar-se um promotor âe redução, como por exemplo um tri-halogenero de alumínio, tal como tri-cloro de alumínio, 0 meio preferencial de redução consiste em hidreto de alumínio-lítio em tetra-hidro-furano/éter, contendo cloreto de alumínio. A fase inicial de reuuçPo, isto êf a mistura de acetamida, 2* hidreto de complexo metálico e promotor de redução, efectua-se, prefereucial-mente, a uma temperatura reduzida, inferior a C»°C. A redução encontra-se completa a cerca de 25°ú',
Leva-se a eieito a eiclização da in-dol-etanamina, 8t em IR-p irido^T4.3- bJf indo1-1-ola, um, tratando uma etanamina, 8, com um composto de fórmula 0
H
Hal-O-IIal em que o simbolo Hal, representa cloro ou bromo num solvente adequado, a uma temperatura que não seáa crítica, entre oerca de 0°G e cerca âe 50°G, de preferência a uma tem peratura de cerca de 25°C, Entre os solventes adequados, podem mencionar-se os solventes aromáticos, como por exemplo, benzeno e tolueno e, halooarbonetos, como por exemplo, dicloro-metano, tricloro-metano e, 1,1- e 1.2-dicloro-eta-no e suas oombinaçães, 0 agente de eiclização prefencial consiste em fosgénio, isto é, um composto de fórmula 12, - 7 - em que o aimbolo Hal representa cloro, Dá-se preferência a uma comfcinaçSo de solventes aromáticos e ítalocarbonetos. A combinaçio mais preferencial consiste em tolueno e dicloro-metano.
Para se preparar lL-pirido- -/“4.3-3^/indool-l-ona de formula 10, isto é, uma indolona de fármuia 1, em que 0 raaical K2 representa o átomo de hidrogínio, faz-se a acilaçáo de uma indolona, 1, era que 0 radical E2 representa um grupo fanil-metilo ou um grupo fenil-aetilo aubstituido, numa !;-halo-axcoxi-carbonll-pi-riáinil-indolona, em que 0 radical K3 representa um grupo halo-alquilo inferior e o radical Kl, os símbolos x e n possuem ae significações anteriorasnte referidas, que se cliva para dar origem ao composto 10.
Sfectua-se a acilação, fazendo contactar a indolona, 1, (em que 0 radicai It2 representa o grupo fenil-metilo ou fenil-metilo substituído;, com um haio-(alquil-iflferior)-iialoformato de fórmula 12. 0 n
HalUOH5 13 wfi> em que o radical tt3 representa um grupo halo-(alquilo inferior) e o simbolo liai representa o átomo de cloro ou ae bromo, numa halocarboneto tal como dicloro-metano, tricloro -metano ou, 1,1-dioloro ou 1.2-ãicloro-etanú, de preferência à temperatura de refluxo tio meio de reacySo. G solvente preferencial e o 1,2-dicloro-etano.
Sfectua-se a clivagem de uma nalo--(alcoxi-inferior)-oarbonil-piperidinil-indolona, % numa piperidinil-indolona, 10, num aloanol, oal como metanol, - 3 -
teanol ou 1- ou 2-propanol, ou 1,1-áimetil-etanol, sendo o metanol preferencial, a uma t emperatura entre aproximada-mente 25°C e a temperatura de refluxo do meio de reacçio, senão preferencial a temperatura de refluxo· i&abora a sintese dos compostos da presente invenção se encontre descrita tendo em vista os derivados piperidinilioos (em que m representa 1), podem preparar-se, segundo um processo substancialmente idêntico os derivados pirrolidinilicos (cm que m representa 0} e asepinilicos (em que m representa 2).
As 2-(4-piperidinil)-lH-piridoj£"4.3-'b J indol-onas e os compostos afins de acordo com a presente invenção, são dteis no tratamento de psicoses devido a sua capacidade para estimular uma resposta antipsicotica nos mamíferos.
Determina-se a actividade anti-psicdti-ca, num ensaio de elevação (que se traduz, neste caso, em um acto de trepar) de ratos, de acordo com métodos idênticos aos descritos por protais e outros, Psychipharmacol., 1 (1976) e por 3· Oosiall, lur. <T* Dharm&col., ά 39 U976).
Alojam-se os ratos machos Ck-1 (23-27 gramas), sob condiçbes laboratoriais normalizadas. Colocam--se os ratos, individualmente, em xxgaiolae de malha grossa (4” x 4” por 10,f) e deixam-se adaptar e explorar o novo meio. durante uma hora* Hessa altura, infectaram-se por via subcutânea, apomorfina, 1,1 mg/kg, uma dose que origina elevaçães (trepar), em todos os indivíduos, durante 30 minutos. Os compostos cufa actividade anti-psiodtica se pretende tentar sSo infectados, intraperitonealmente 30 minutos antes de se efectuar o estimulo oom apomorfina, a uma dose de 10 mg/kg* - 9 -
Para se fazer a estimativa das elevações, tomaram-se três leituras 10, 20 e 30 minutos após a administração de apomoríina, cs acordo com a escala que se segues
Comportamento Escala latos com: 4 patae no chão (oem elevaçSo) 0 2 patas no chão e duas patas 1 na parede (elevaçSo) 4 patas na parede (elevação total) 2
Os ratos treparam, de modo consistente antes da in,jecçSo de apomorfina ser eliminada.
Goa o desenvolvimento total da acçSo de elevação desencadeada pela apomorfina, os animais de-penduraram-se das paredes das gaiolas, mais exactamente, imobilizarara-ee, durante longos períodos de tempo. Bm contraste, as elevações devidas a mera estimulação motora, r duraram apenas alguns segundos. ^otalizaraa-se as escalas individuais de elevação (escala máxima: 6 por rate durante 3 leituras) e a escala total do grupo de controlo) veiculo intraperi-tonealmente-apomorfina por via subcutânea) era de 1005$. Oalcularam-se os valores de ED,^, com uma segurança de 95$, de acordo oom uma análise de regressão linear. No Quadro I, apresenta-ae a aetividade anti-psicotica expressa na forma de valores de ED^ de 2-(4-piperidinil)-lB-plrido-/“*4.3“b_7 indolonas · de compostos afins, assim como de dois composto» - 10
anti-psicóticos padrão. ΛΉ r. Λι\Λ *r ^UjlO>XL\J j.
Composto Actividade Anti-paicd-tica EDçC (mg/kg, ip) S-metil-2-^~l-(feni1-aeti1}--4-píperidinil^7-2,3,4,5--tetra-hidro-lE-pirido £~4,3-bJ indol-l-ona 4,6 haloperidol (padrão) 0,14 tioridazina 3,6
Ooncegue-se obter uma actividade anti- psicdtiea, guando se administram as presentes 2-(4-piperidi-nil5~lH~pirido-/“4.3-tw,rindolonas e compostos afins, a um individuo que necessite deste tipo de tratamento, na forma ie uma dose eficaz* oral, parenteral, ou intravenosa, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, por dia. Uma dose particularmente preferencial encontra-se compreendida entre cerca de 1 a 5 mg/kg de peso corporal por dia. Ho entanto, deve ter-se em consideração gue para cada individuo, em particular, deverão ajustar-se regimens ue dosagemespecífi* cos, de acordo com as necessidades individuais* e com o parecer do médioo que administra ou supervisiona a administração do oomposto anteriormente referido. Deverá também, ter-se em o onsideração que as dosagens que aqui se indicam, cão apenas de carácter ilustrativo, e não poderão em nenhuma circunstância limitar o âmbito ou prática de presente invenção. - 11 -
0 estereotipia induzida pelo antagonismo da apomorfina constitui uma propriedade de muito» agentés anti-psieóticos. Espera-se oue os anti-psooóticos que originam um pequeno efeito, neste ensaio venham a demostrar uma baixa propensão para causar efeitos colaterais extrapiramidaiís indesejáveis e/ou âisquinesia tardia, nos mamíferos. Determina-se a estereotipis induzida pelo antagonismo da apomorfina pelas 2-(4-piperidinil)~lH-pirido Z~4.3-bJ7indol-on&s da presente invenção, de acordo com métodos idênticos aos descritos por s.i., Anden, e outros, é. rharma· Pharmaeol., 1^, 627, (1967) e Α·ί·Ι. Krnst, e outros, Psychopharmacologia (3erl.) 10, 316 (1967).
Utilizaram-ae ratos machos MwistarM (125-200 gramas) encontrando-se a água e a comida disponíveis ad libitum. Prepararam-se os fármaços utilizando água destilada e, se inaclúveis, adicionou-se um agente tensio-aciivo adequado. A via de administração é variável e o volume de dosagem de 10 ml/fcg. Para um primeiro raatrelo, utilizou-ee um grupo de seis ratos* Administrou-se o fár-maco uma hora antes de oe fazer o cálculo e oolooaram-se os animais em gaiolas individuais de plástico, transparente (24 x 14 x 13 om)* Ao grupo de controlo foi administrado veículo. Preparou-se uma solução de cloridrato de apomorfina. numa concentração de 1.5 mg/10 ml, numa solução de reserva de ácido ascórbico a 0,03p> (30 mg de ácido ascor-bieo e 100 ml de solução salina a 1$) para aumentar a estabilidade e a cloridrato de apomorfina, enquanto se encontra em solução. Administrou-se a solução de cloridrato de apomorfina a uma dose de 1.5 mg/kg, por via subcutânea (s.c.J com um volume de dosagem de 1 ml/kg. Cinco minutos após o doseamento do fármaco. observou-se o comportamento estereotípico. Define-se a activiáade estereotípica como um comportamento que se caracteriza pelo farejar constante e peias laabidelas ou o acto de mastigar, sem interrupção? considera-se o animai protegido quando este tipo de comportamento 6 interrompido. - 12
Determina-se a percentagem de eficácia de um fármaco pelo número de animais protegidos, de cada um dos grupos. A reaposta à dose decorreu do mesmo modo, nua primeiro rastreio, com sÂoepção de se ter utilizado um grupo de ratos e de se baver administrado o fármaco aos animais de um modo aleatório. Um grupo recebeu veículo, 0 valor de EB^ para a eetereotipia foi calculado através de análises de probabilidades.
Mo Quadro XI, aprea«nta~ae a inibição da estereotipia induzida pela apomorfina, por um composto representativo do tipo 2~(4-piperidinil)-Ui-pirido /"4.3-b^indoiona, de acordo com a presente invenção e de dois padrãee.
QSADEO II
Compostos Dose UsAíl»ip) peso corporal )'» de inibição da estereotipia induzida pela apo-morfina 5-metil-2-£" l-(fenil)-4-pipe-ridinilJ^-2,3,4,5-tetra-niáro--IH-pirido/*4,3-bJ7~indol-l--ona 24 50 haloperidol 0,2 50 tioridazina 38 50
Os compostos da presente invenção en globara; - 13
a * 8-et il-5-®e1- (f eni 1-me 111) --4-piperidinilJ7~2f3*4,5-tetra-&idro-lK-p:Irido £4.?~bJ^ -indol-l-ona b. ^-etoxÍ-5-met:a-2-£~l-(£enil~me-fcil)--4-piperidinilJ7-2,3,4,5-t-etre-hidrc-1·'-t-irldo £ A -indol-l-onaj c. ?f3-dicloro-S-metil-2£“l-(fenil--medil}-4-piperidiniIJ7-2,3,4,S-tetra-hidro-lH-pirido £ 4,3-bJ7-indol-l-ona$ d. 6 -Pr o mo - 5- cie t i 1-2-/“ 1- (f e n il-ae ti 1) --4-piperidinili-7-2 »3*4,5-tetra~Mdro~lH-pirido £4,3-¾ J -indol-l-onaj e. 5-ffietil-2~£l~(tenil-tnetll)-4-pi-peridinilJ7-2,3,4,5-.tetra-liidro-9-trlfluoro-nietil-lTl--pirido £4,3-¾J7indoi-l-onai f. 3-ftetiI-2-^l-£enil-mstil)-3--pirrolidin il_7-2,3,4,5 -tetsa-Mdro-ld-pirido £ A *3 ~"b£ -indol-l-onaj g. 5-metil-2~£"l-(fenil-metil)-4-(2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-a2epinil) J^-2,3,4,5-tet ra-hid ro-Γ -pirido £~4,3-b_7 ifidol-l-onaj h. 3-metil-2-iri-(4-elil-fenil-me-til)-4-piperídinil_7-2,3,% ,5-tedra-Mdro-lIT-pirido £4,3-b_7 indol-1-ona; 1* 5-Ketil-2-£”l-(4-etoxi-fenil-Bietil}·· -4-piperidi nil_/-2,3,4,5-tetra-hidro-lli-pirido £“4,3-bJP inctol-l-onaj - 14 -
,(7f· tf* 3. 5-metil-2~/~l-(5-cloro-fenil-nietil).. -4-piperid inil^-2 »3*4* 5-tetra-iai^-1o-ld-pirido /”? »4-b_7--iniol-l-oiiaj k. 5~mstiX-2-/~I-(3,4-diclorσ-fen 11) --aetil )-4-piperidinilJ*2,3,4 * r"*-tct-j&-Vidro-lH-pirido 4,3-t—7-indol-l-ona; i. 5*-iitítil-i-£“l-(4-trÍfXuoro-íaetU--fenil-aetllM-f iperiàinilJ^-2,3,4,--tetra-kiaro-XH-pi-rido£~ 4 •í-fcJTinâol-i-tmaí ia. 5-me-b 11-2-( 4-piperidinil )-2,3,4,5-«t et ra-1 -idr o-lH-pirid o£” 4.3-bJ7 In do 1-1-ona; a * 5-^11-2- (l-iaetil-4-plperidiniljf- -2,3,1 ,:5-1:etra-!iidro-lM-pirido/"4*3-b-7,indol-l-ona; o * 2—(4-piperidi nil)-2,3,4,5-tetra--hidro-UI-pirido^T4 *3-b ^-iadol-Ik-ana j p* 5-aaaiX-2(4-plpdtfiúiail)-2,5,4,5- -votj?a-JiidrO“liI-piriáo£“v.3-bJT iudol-X-ona* cl* £-( 4-piperidiQil> -5- (2-metil-fenil)* -2,3,4,5-tetra-Mãro-lI-pirido Z~4,3-b„7 indoi-l-ona; r. 2-(4-piperidiíiiX)-5-(4-cloro--f enil)-ií, 3,4,5-tetra-±iÍà2o-X:-I-piricLo27 4.5-b_7indol-l--ona; s· 2-(4-piperidinil)-5-(3-metoxi-f 0-nil; -2,3,4,5-tetra-hldrô-XE-pii*ido^74fS-oJP indol-l-ona} t. 5~(4-trifluoro-aetil)-2-(piperi-difiil) -2,3 »4,5-tetaa-Màro-lH-pirIdo/" 4.3-feJTindol-l-cma; - 1-5 - 4 *
u* 5-(£enil**e1iil)-2*(pipe:riainil)« --2,3,4, 5~t*tra-Mdro-XH-pirido^~4,3-b _y indol-l-ona; v* S-^C^-cIoro-feniljmetil_7-2-(pi-reridinil)-2,3#4,5-t€tra-Mdro-lú-pirido £4«3-bJ7-l-*ojaaj
a, 5-/^(4-ietil-fenil)metil_J-2~(pipe-X‘idinil)-2,3t4,5-tetra->iiãro~iL-piriàú £"4·*3-bJfandol-X-"onaj x. 5-£(3“tae-çoxi-fenil)ta^tiiJ7-2--(piperidinil)-2,3,4 * 5-'tetra-liidr o-iíi-pirido£“4 *3-'oJ ifldoi-> -*l-ona j y. 2-(piperidiftil)-5-/"3-trifXuoro--aetil) metiX J7-2,3,4 , 5-tetra-fcLàro-lH-pir ωο/~4.3~bJ^indo X -l-ona; s* 5~tsetil-2-£1~( 2-furanil-meti 1) --4-p.iperiàini i^-2,3,4, 9-tetra-kidro-lH-pirido £4.3-bJ -indol-X-onaj a1. 5-nietil-2-£“l-(3-tienil-metil)--4-piperidiniX_7~2,3,4*5-tetra-iiidro-XH-pirido £4,3-bJ indol-l-onaj b *. (2-pirroliX-metil -4-plperidinil_7~2,3,4»5-tetra-hidro-lH~pirido£“ 4»3-bJ indol-l-onaj c ’. 3-pirldÍRÍl~metil)- -4-piperidinilJ7-2,3,4* 5-tetra-hidro-iH-pirido^f* 4.3-b_7 indol-l-ona; d* * 2-£ 1-(me til-oarbamolX)~4~piperidi-nilJ7-5-raetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-pirldo /~4.3-b_7 indol-X-onaj - 16
e*.. 2-£~ 1-(fenil-carbaiaoiI)-4-pIpe-ridinil.7-5-2161:11-2^3*4# 5~$etra~hidrQ~lH-piyida £4,3*b.7 indoi-l-onaj f *, ( 2~cloro~fenil-c arbamoll) «4«. -piperidinllJ^-S-sistil-S, 3,4,5 -tetra-Mdro-lH-pirido ^“4,3-bJ indol-l-OBaj. gf * 2-7*l-(2-raetil-fenll-earbacioil)--4*-piperidiail>7-5"'ine^^^"'2 *3 ,4 * 5-t etra-Mdro-lH-pirido 4*4,3-bJ^lQdôl-l-ofíaj . h*, 2-~C*·-( S-metoxi-fenil-carbaiaoil)--4-plperid±GÍl7~5-metil-2,3*4,5—tetra-Mdro-lH—pirido /*4*3-bJ^iadol-l-ôaa? i». 5~ttetil-2,3,4t5~tetra-hidro-2— ~»£ l-(3-tri£luoro-meti l-fenil-carbacioilo) -IH-pirido 3-b^/iadol-l-oaa | , J** ácido lH-ÍBdol0~2-^^-(fe»Íl-ffie-til-4-piperiâÍnil) -acetaraido_7~3-carbox£liQ0 5 k*, ácido IH-iadol^-^U-Cfeoil-metil--4*piperidijail)-ac et amiâo>e7«-5»capl3ox£li0o; 1*, 2-( l-oiatil-lH-indol-2-il)-!-/" 1--(2-caetil-íeHil)-caetxl-4**piperiâ.ilJ e teaamina; atf *£l-C 4-ffietoxl-fenll) taetil-4--piperidiBill-ffietii-lB~indol-2-il)etananii»a 5 nf * l-( 2-broiao-feiail) meti 1-4* -pipetfidir*il7~2-( l-metil-lH-iBdol-2-il) etanamiBa? o1* ^m£1-metil-lH-ifidol^7—2—i1—U— ~*C l-( 3-trif luoro-metil-f enil) meti 1-4-pipe ridlcil mina; - 17 -
*»·
p** Acido Ι-( 2-furanil)metil_7 ~4-piperidinil-acetamidQ^-IH-ináolo-l-tnetil-3-earbQxíllcQ q.* ·, lH-indolo-l-me til—2—^ íj—l—( 3-~t ienil) metilj^-piperidinil^/acetacaida j r * . 2-£ 2-pirrolil) rBeiil^-4- -piperidinllJZlH-l-indolo-l-metll-acetamidas e sr. 4-}l-metil-lH-indoI-2-il-H £"1*^3--(piridinil) -1-metil-4-piperidi nil )-etanamina.
Pode administrar-se as quantidades eficazes dos compostos da presente invenção a um indivíduo, segundo diversos métodos, como por exemplo, por via oral, em cápsulas ou em comprimidos, por via parenteral, na for*· ma de soluçSes ou suspensões esterilizadas e, nalguns casos, por via intravenosa, sob a forma de soluçães esterilizadas* Os produtos finais de base livre, embora se^am eles próprios eficazes, podèm formular-se e administrar-se na forma dos seus sais por adição de ácido farmaceuticamen-|e aceitáveis, tendo em vista a estabilidade, conveniência de cristalização, acréscimo de solubilidade, ect.
Os sais de adição de ácidos farmaceuti-camente aceitáveis englobam sais de' ácidos minerais, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfárico, ácido nítrico e similares, sais de ácidos carboxílicos monobásicos, como por exemplo, áeido acético, ácido propiónico e similares, sais de ácidos carboxílicos, como por exemplo, ácido maleioo, ácido fumárico, ácido oxálico e, similares e, sais de ácidos carboxílicos tribásicos, como por exemplo, ácido earboxíáieo, ácido cítrico e similares*
Podem administrar-se os compostos activo da presente invehção, por exemplo, por via oral, com um di-luente inerte ou com um veículo edivel* Podem ser introdu- - 18 -
zidos em cápsulas ds gelatina cu apresentar-se na forma de comprimidos.: Iara administração terapêutica* por via oral* podem associar-se os referidos compostos com excipientea e utiliza-se na forma de comprimidos* rebuçados, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes* bolachas, gomas de mascar e
Estas preparações deverão conter* pelo menos 0*5$ do ingrediente activõ* podendo esta quantidade variar em função da forma de administração utilizada, mas deverão conter, por conveniência entre 4$ e cerca de 75$ do peso da unidade* A quantidade do presente composto numa tal composição deverá ser de modo a obter-se uma dosagem adequada. As composições preferenciais* de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que uma forma de dosagem unitária para administração oral contenha entre 1.0 - 300 mg do ingrediente aetivo, ' Os comprimidos, pílulas, cápsulas, rebuçados e similares também podem conter os seguintes ingredientes* um ligante tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina? um exoipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e similaresj um lubrificante tal como estearato de magnésio ou "Sterotes í um fluidifioante tal oomo didxido de siliconejcoloidalj podendo, ainda adicionar-se um agente eduloorante tal como sacarose ou saoarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta» salieilato de metilo ou essencia de laranja, quando a unidade de dosagem consiste numa cápsula, pode conter* para além de materiais do tipo anteriormento referido, um veiculo líquido tal como um <51eo gordo. Outras formas de dosagem unitárias podem conter, diversos materiais que modificam a forma física àe unidade de dosagem, como por exemplo revestimentos, Podem revestir-se os comprimidos ou pílulas com açúcar, goma ou outros agentes de revestimento entérico* Um xarope pode conter» para 19 -
mléa do ingrediente aotivo, sacarose» eoao agente eiulcoran -te e âeiereiaaâos conservantes, corantes, agentes de clora-firo e «eseaeias:* Os materiais utilizados na preparação destae diversas compQsiçSee farmacêuticas deterão ser farmaceutleamente puros m nlo tóxicos, nas çuantidades utilizadas. mm Mm d# aisltóirtrefio· parenteral pode iaoorpertr^se § ingrediente aotivo da presente invenção, «a selufi© ou suspensão* Bstas preparações deverão conter, peio menos, G,l$ âo referido composto, podendo esta quantidade variar entre 0tS e coroa de 5Q$í do seu peso* A quantidade de composto aotivo ea tuia QomiioúígSee deverá ser de molda a proporcionar ama dosagem adequada* àa cos-posições # preparações preferenciais, de acordo com a presente invenção preparam-se âe modo a obter-se uma unidade de dosagem pareateral cp© contenha en&re 0,5 e 100 mg do composto aetivo* âa soluções ou suspensões podem incorporar, também, os seguintes componentess um diluente esterilizado tal como água para infeção, solução salina, Óleos fixo», polietileao-glicóis, glicerinas, propiiogli-col ou outros solventes áe sintese: agentes anti-baoteria-noa tais osmo o álcool benaílico ou metil-psrabeno; anti--oxidaste# tais mm o ácido aseórbico o» o Mssulfet© de sódio; agentes queliferos tais como o ácido etileno-dia-laino-tetra-aoótico! tampões tais como acetatos, citratos ou fosfato· e agentes para ajustamento da tonicidade tais como · cloreto de sódio ou âerSrose* 2?oâe introdusir-—se a preparação paretiteral em ampolas, seringas descartáveis ou «apoias de dosagem máltipla, de vidro ou de plástico.
Os exemplos que se seguem tem apenas oaraeter ilustrativo e 080 deverão de modo algum limitar 0 âmbito da presente invenção* — 20 — i Ácido 13-Índolo-l-metil-2-/~I-(fenil-meiil-4-piperidinÍl)
Aqueceu-se até à temperatura de re-fluxo, durante a solte, com agitação, uma solução de 4*5--di-hidr0-5-metil~piraíio /%,3-b^indolo-l*3-diona (9*95 g)* 4-amino-l- fenil-piperidina (10*55 g) e 95/ de etanol (200 ml)* Evapora-se a solução e dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano (200 ml)* Secou-se a solução sobre sulfato de sédio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado* Purificou-se c resíduo por cromatografia líquida de elevado rendimento (CLER) (gel de sílica, eluido com 20/ de metanol/dicloro-metano). Recolheram-se as fracçães adequadas* combinaram-se e evaporaram-se* Eecristalizou-se uma porção de 5,0 g de resíduo a partir de metanol, tendo--se obtido 4*4 g {61$) de produto, com um p.f* de I47°0 (deo»)«
Af ALISEi
Calculado para 71*09/0 6.71/H 10.36/1
Eneontradoj 71,22/0 6.83/H 10*37/1 EXEMPLO 2 I-H-indolo-metil-2 -Cs- (1-fenil)-metil-4-piperidinil)ace- tamida
Pundiu-se ácido lH-indoio-(metil-2-H-( i-fenil-meti l-4-piperiãinil)-acetamído_7-3-carboxí-lioo (6,66 g) & conservou-se a 60°0 durante meia hora, até cessar a evolução gasosa. Purificou-se o gel de sílica, eluído com 10/ de metanol/áielorometano* Beeolheram-se as fracçães adequadas* combinaram-se e evaporaram-se* tendo-se obtido 4*50 g (76/) de produto, oom um p*f. de 207-8°0. - 21 -
2-( 1-me t i l-2B-indol-2-il} -lí~( l-fenil-metil-4-pÍperidinil) etanamina.
A uma solução de hidreto de lítio--alumínio (1H em tetra-hidrofurano,' 63 ml) e de éter (120 sal), adieionou-se, durante 10 minutos, trieloreto de alumínio (8,4 g) a 0°0, sob atmosfera de azoto, com agitação* Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 0°Ci e adicionou--se lE-indol-l-metil-2-/“lí-(X-fenil-metil-l—piperidinil) acetamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e temperou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio (UJ, 500 ml), que se adicionou durante uma hora. Bxtra£u-se a fase aquosa oom diclorometano (5 x 250 ml) e lavou-se a fase orgânica oombinada com água (500 ml), com solução salina (500 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevado rendimento (gel de sílica, 50/¾ de metanol/diclorometano)* lecolheram-se as fracçóes adequadas, eombinram-se e evaporaram-se . 0 resíduo solidificou em repouso. 0 sólido re-cristalizou a partir de iiexano para se obter 5,9 g de produto, p.f. 72-73¾. MALISEs
Calculado para 79*50$3 S,4X$í 12.09$f
Encontrado; 79.68$} 8.66$H 12,12$J SSSMPIiO 4 0loridrato de 3-meti1-2-/“l-(fenil-metil)-4~piperidinil^7--2,3,4,5-tôtrahidro-lH-pirido/“4.3-bJ7indol-l-ona. 22
A um solução de imgénXQ (1,95 H e® telesao, 3,58 «1) e» dicloro-metano (25 ml), adicionou- *9* ««« «oluçSo de -metiÍ-4-pigerÍdínil) etanaaiaa (o,89 g) e dicloro-setano (25 al), sea agitaç&o, Agíton-ae m aistura durante a noite temperou-ee mm água e, sleallniasu-se coa assa solução de hidróxido de sódio. Separaraa-se m fasee* ( lavou-ae a fase orgânica eoa água, soluçSo salina, seoou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtre-» do* Combinoa-ae o resíduo oca o resíduo de ua segundo ensaio 9 purifioou-ae por eresstografia lívida de elevado rondisento )coluna de gel de sílica, eluido coa 7,&S de aetanoi/dieioro-setaao}, Escolheras-se as fracçdes adequadas cociMnsraja-ee e evaporaram-se, tendo-se o’ráào 1*25 g (20p) de produto* p.f* 191-3%, na foraa âe usa base livra. tratou-se uma solução da base livre a de «etanol (10 ml) com hidrogeno-cloreto etéreo e com êter diluído* Becolberaa-se o precipitado, secou-se e recrletaiisou-se a partir de A-propaaol, para se obter o produto, p.f. 302-305% (dec*), ámHSEí
Oaloulado para e24%7%0*liSis 70,32$S8 6*S8>3! 10,2¾¾
Bncontraâôf 70,115¾ 0,945¾ 10.08,¾ 2-^*l-( d5u-cÍoro-©tíÍ-curbaacliloí-4-píperidinil7-3-aetli« -2*5,4*5-teira-Mdro-lB-plr ido £4.3-bJ-indol-l-ona, d usa aoluçSo de 5—metil—2—^*1— -CjrenÍl-Qetil)-4-i’>iperiâinilíw7-2,3,4»5-tetm-liiâro-líi--pirido £4 *3“\/iadol-l-ona (0,40 g) ea dicXoro-setano (4*0 al), adicionou-as, com agitação* cloroformata de oloro-etilo (0,16 ml), a ô°0* Aqueceu-se a solução até — 23 — * **
à -temperatura de refluxo, durante 3 horas, sob atmosfera de azoto e, depois, agitou-se I temperatura ambiente, durante 1 hora* Evaporou-se a mistura de reaoção sob pressão reduzida* Bissolveu-se o resíduo em dielorometano e lavou--se sequenoialmente, oosa solução salina, solução de hidróxido de sódio a 10 e novamente eom solução salina* Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou--se e concentrou-se o filtrado* Purificou-se o resíduo por eromatografla em coluna {gel de sílica, 50 de metanol/ acetato de etilo), lecoiheraa-se as fraeçães adequadas, combinaram-se e c oncen irarata-se, para se obter 0,30 g (700) de produto* EXEMPLO 6
Mono-liidrato de di-oloridrato de 5-metIl-2-(4-piperidinil)--2,3,4,5-tetra-hidro-lE-pirido-/“ 4,3-bjfandol-l-ona *
Dissolveu-se 2-/“Ί-( ^-cloro-etil--carbamoil)-4-piperidinil>i7r-5“iaetil-2,3 ,4,5-tetra-Mdro--IH-pirido /*4*3-b_7 indol-l-ona (0,300 g) em metanol anidro (6 ml) e aqueceu—se a solução até à temperatura de refluxo, durante 4 horas* Evaporou-se a mistura de reaoção e o resíduo recristalizou a partir de etanol absoluto, para se obter 0*10 g (500) de produto* AEALISBi
Calculado para 01?E21I50*2EG1*E20í 54,5600 6.730H 11*2301
Encontradoí 55.0300 6.690H 11*2001 - 24 X ^
OJ
ο ' ο
1*4 -PS
Vi (í
/NM
M
H 25
BSQUEMA DE RSACGÃO (ooQtiBuação)
A rS & CD 3 m m o P-Í a φ Λ O .-4 o • .G © a ts •r-} <d m 54 m © Q «H £D Φ 54 Ef\ O & •P ss Φ ω a CM 54 O -H U r*í Φ & -P α m ce OS 00 o ω n4 K> o CS « f-í o ws o ♦t-f α <s> w tí Ή σ* © a © © ce tí 26
- u -
Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 «2
R
em que o radical R“ representa o átomo de hidrogénio, os grupos alquil-inferior, fenilo, fenilo substituído por um ou mais grupos alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo ou trifluoro-metrilo, grupos fenil-alquilo inferior ou fenilj--alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometiloj o radical R representa o átomo de hidrogénio, grupos alquilo inferior, furanil-alqui-lo inferior, tienil-alquilo inferior, pirrolil-alqui1o inferior, pirldinil-alquiio inferior denil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior nos quais o grupos fenilo ê substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, ou um grupo de fórmula 0 u OOR^ em que o radical Έ? representa o grupo alquilo inferior, lialo-alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, o átomo de halogéneo, ou grupos trifluoro-metilo, fenil-alquilo inferior ou grupos fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, o 27 -
Claims (1)
- simbolo X representa o átomo de hidrogénio, os grupos alqui·· lo inferior, aleoxi inferior* halogéneo ou trifluorometilo; m representa O, 1, ou 2; de um seu isómero óptico, ou de um seu sal farmaceut io a me nte aceitável, oaraoterizado por: a) se fazer reagir um composto de fórmula 8/1 2 em que os radicais E , E e os símbolos m e n, possuem as significações anteriormente definidas, 2 não representando o radical E o grupo -COS, com um composto de fórmula 0 lf Esl - 0 - Bal 12 em que Bal representa cloro ou bromo, para se formar um composto de fórmula 1, em que os radicais r\ E^ e X, m e n possuem as significações anteriormente definidas, não representando o radioal E2 o grupo -OOH^, em que o radicai V? possui as significações anteriormente definidas, b) fazer-se reagir, opeionalmeate, um composto de fórmu la 1, tal como o obtido no passo a), em que o radi- 2 cal E representa um grupo fenil-metilo, ou um grupo fenil-metilo substituido, com um haloformato de halo--alquilo inferior, de fórmula 13 28 —υ Hal COE5 15 3 em que Hal representa cloro ou “bromo e o radical R possuias significações anteriormente definidas para proporcionar 2 um composto de fórmula 1, em que o radical R representa o grupo «00R5, em que o radical R5 possui as significações anteriormente definidas* c) tratar-se, opcionalmente, um composto de fórmula 1, tal como o obtido nc passo b), com um alcanol inferior, a uma temperatura entre os 25°C e a temperatura de refluxo, para proporcionar um composto de fórmula 1, em que o radical E representa o átomo de hidrogénio. 2S Processo de acordo com a reivindicação i 1, caracterizado pâo facto de o radical E representar 2 um grupo alquilo inferior, o radical R representa o átomo de hidrogénio, um grupo fenil-alquilo inferior, no qual o grupo fenilo pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, aleoxi inferior, halogéneo, ou trifluo-rometilo, um grupo de fórmula -00R5 em que o radical E5 representa o grupo halo-alquilo inferior, X representa hidrogénio e m representa I* - 3§ - Processo de acordo com a reivindieaçSo 2, caracterizado por se obter 5-metil-2~/“i~(fenilmetil)--4“piperidinil_-7,-2,3,4,5 -tetra-hidro-lH-pirido^"' 4 ^-bj?' indol-l-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável por adição de ácido. - 29 - 4>~ — 'Smmsm para a preparaçlo dm m oob- 4>~ — posto âe fdrmula‘GBgB&m <«V>*grupo alquilo inferior £milo, fenile substituído por um ou mais grupos alquilo· Inferior, alcosi inferior, íialogd-neo ou trifluorooetilo, grupos fe«il~alqullo inferior ou feaii-slquile inferior nos quais o gmm fesilo é substituído por u® ou maia grupos alquilo inferior, -alooxi inferior* balogéneo m trifluorosaetiloi o radioal ltí representa grupos alquilo inferior, feraoli-alquilo inferior* tlenil--alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridinil--alquilo inferior, fenil-alqullo-iaferior ou grupos fenil--alquilo inferior «os quais o grupo fmUm é substituído por um ou «ais grupos alquilo inferior, aleoxi intferior, lialogêm& m trifittoreaetiloí o símbolo a representa 0, 1 ou 2$ o siabolo n representa 1 ou 2| o siabolo p representa 0 ou ij um seu isdmaro dpiieo ou um seu sal, caraote-riaiaio pori a) faaer-se reagir «® eoaposto de fdmtla $ 30 -ίο1 ôm que ο símbolo X, ο sadios,! II e o símbolo n, possuem as significações auteriormeíite definidas, com uma amina de fórmula II2 em que o radical B e o símbolo m possuem as significações anteriormentô definidas, para proporcionar um composto com a fórmula A, em que p representa 1. b) descarbom±lar-se, opcionalBBate, o composto obtido, aqueoerido-se até ao ponto de fusão, para proporcionar um composto de fórmula A, em que o símbolo p representa 0» «. 5¾.¾ -» Brocesso de acordo com a reivindicação 4* caracteri2ado pelo facto de X representar B, o radl- 1 9 cal B representa um grupo alquilo inferior, o radical H representa um grupo fenil-alquilo inferior e m representa 1. - 31 - 6a - Processo de acordo cota a reivindicação 47 ceracierizado peio facto de X representar o átomo de hidrogénio* o radicai B1 representar ata grupo alqui- 2 lo inferior* o radioal H representar um grupo fenil-alquilo inferior e ή representar 1. ~ - Processo para a preparação de um composto de fórmula 8- 32 - 1 em que o radical E representa o átomo de hidrogénio* um grupo alquilo inferior, fenilo» fenilo substituído por um ou mais grupos alquilo inferior* alcoxi inferior* halogé-neo ou trifluorometilo, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi infe- p rior, halogéneo ou trifluorometilo? o radical B representa grupos alquilo inferior, furanii-alquilo inferior, tie-nil-alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridi-nil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior ou grupos fe-nil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um eu mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometiloj m representa 0, 1 ou 2; fl representa 1 ou 2? p representa 0 ou 1? de um seu isómero óptico ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de se fa- * zer a redução de um composto de fórmula 7*12 em que E e E , m e n possuem as significações anteriormente definidas, com um Mdreto de um complexo metálico* mm 0§ *i» Processo para preparação de uma composição farmacêutica que possui aotividade anti-psicática, oaracterizaâo por se incorporar como ingrediente actlvo um composto, guando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo far&aceutieamente aceitável. Á requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Setembro de 1990, sob 0 número de série 588,870, Maboa, 26 de Setembro de 1991 0 A&MTE OMCIAI »A FBOPSISDABB líílCSTíKAJI.- 35«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO 331 2-( 4-PIEBRrDINIL) -1H-PIRIDO E OOMPOSSOS APUS E SEUS II2ERi51DlAilI0S 1 BE COMPOSIÇÕES PARMAOBUIICAS QU1 OS OOIflM» A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fdrsula 1de um seu sal isdmero dptico* ou de um seu sal fartnaoeu- tlcamente aceitável* que compreende nomeadameate a) fazer-se reagir um composto de fdrmula 8eom um composto de fórmula 8 0 u Hal - 0 - Hal para se formar um composto de fórmula lj .-cib) fazer-se reagir, opcionalmente, um composto de fdr- mula 1, tal como o obtido ao passo a), em que o ra— 2 dical E representa um grupo fenil-metilo ou um grupo fenil-metilo substituído, com um baloformato de balo-alquilo inferior, de fdrmula 15 0 tr Hal COE5 para proporcionar um composto de fdrmula X, em que o radical R2 representa o grupo -OQR5·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07588870 US5102889B1 (en) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT99074A PT99074A (pt) | 1992-08-31 |
| PT99074B true PT99074B (pt) | 1999-02-26 |
Family
ID=24355647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT99074A PT99074B (pt) | 1990-09-27 | 1991-09-26 | Processo para a preparacao de 2-(4-piridinil)-1h-pirido{4,3-b}-onas e compostos afins e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102889B1 (pt) |
| EP (1) | EP0481254B1 (pt) |
| JP (1) | JP3241762B2 (pt) |
| KR (1) | KR100210338B1 (pt) |
| AT (1) | ATE132148T1 (pt) |
| AU (1) | AU8475091A (pt) |
| CA (1) | CA2052424C (pt) |
| CS (1) | CS295191A3 (pt) |
| DE (1) | DE69115833T2 (pt) |
| DK (1) | DK0481254T3 (pt) |
| ES (1) | ES2082078T3 (pt) |
| FI (1) | FI914503A (pt) |
| GR (1) | GR3018746T3 (pt) |
| HU (1) | HUT59405A (pt) |
| IE (1) | IE72156B1 (pt) |
| IL (3) | IL113439A (pt) |
| NO (1) | NO913777L (pt) |
| NZ (2) | NZ248705A (pt) |
| PT (1) | PT99074B (pt) |
| TW (1) | TW199159B (pt) |
| YU (1) | YU158691A (pt) |
| ZA (1) | ZA917691B (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| WO2001058869A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
| KR102570307B1 (ko) * | 2016-10-31 | 2023-08-25 | 주식회사 이엔에프테크놀로지 | 식각 조성물 |
| CN109400617A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-03-01 | 湖北大学 | 一种新型吲哚并吡喃酮骨架化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| FR2619111B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd | Lactamderivate. |
| IL91167A (en) * | 1988-08-02 | 1993-06-10 | Glaxo Group Ltd | Substituted 2-(imidazolymethyl)-pyrido- (and azepino-) indol-1-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-09-27 US US07588870 patent/US5102889B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-25 EP EP91116337A patent/EP0481254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 DK DK91116337.6T patent/DK0481254T3/da active
- 1991-09-25 AT AT91116337T patent/ATE132148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 ES ES91116337T patent/ES2082078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 NZ NZ248705A patent/NZ248705A/xx unknown
- 1991-09-25 TW TW080107539A patent/TW199159B/zh active
- 1991-09-25 NZ NZ239934A patent/NZ239934A/en unknown
- 1991-09-25 DE DE69115833T patent/DE69115833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 FI FI914503A patent/FI914503A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-26 ZA ZA917691A patent/ZA917691B/xx unknown
- 1991-09-26 YU YU158691A patent/YU158691A/sh unknown
- 1991-09-26 IL IL113439A patent/IL113439A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IL IL9957991A patent/IL99579A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 NO NO91913777A patent/NO913777L/no unknown
- 1991-09-26 JP JP27344091A patent/JP3241762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 IE IE338891A patent/IE72156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 CA CA002052424A patent/CA2052424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 PT PT99074A patent/PT99074B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 CS CS912951A patent/CS295191A3/cs unknown
- 1991-09-26 AU AU84750/91A patent/AU8475091A/en not_active Abandoned
- 1991-09-26 HU HU913081A patent/HUT59405A/hu unknown
- 1991-09-27 KR KR1019910016849A patent/KR100210338B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343995A patent/IL113439A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-19 GR GR960400135T patent/GR3018746T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| FI71737B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| ES2345541T3 (es) | Nuevos derivados de 2h-piridazina-3-ona, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparacion del principio activo. | |
| US20060069116A1 (en) | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
| CN101534824A (zh) | 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷 | |
| PT92935B (pt) | Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| BR112012007828B1 (pt) | compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase | |
| JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
| BRPI0609191A2 (pt) | mÉtodos e compostos moduladores de receptor de androgÊnio | |
| JP2008519818A (ja) | Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール | |
| ES2309398T3 (es) | Derivados 3,4-dihidro-tieno (2,3-d)pirimidin-4-ona-3-sustituidos, produccion y sus usos. | |
| JP2001517666A (ja) | チアゾール誘導体 | |
| PT99074B (pt) | Processo para a preparacao de 2-(4-piridinil)-1h-pirido{4,3-b}-onas e compostos afins e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| US5229517A (en) | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds | |
| JP2010229034A (ja) | 二環性ピロール誘導体 | |
| HU215845B (hu) | Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| AU698455B2 (en) | 5H-thiazolo{3,2-a}pyrimidin-5-one derivatives | |
| JPS6111235B2 (pt) | ||
| US4409230A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof | |
| HUT70164A (en) | Thiophene derivatives condensed with nitrogen containing ring, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920408 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19981119 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20040531 |