PT99074B - Processo para a preparacao de 2-(4-piridinil)-1h-pirido{4,3-b}-onas e compostos afins e seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
em que o radical R·^ representa o átomo de hidrogénio,grupos alquilo-inferior, fenilo, fenilo substituído por ou um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou trifluoro-metano, grupos fenil-alquilo inferior ou grupos fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo se encontra substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou o grupo trifluo-ro-metiloj o radical Rg representa o átomo de hidrogínio, grupos alquilo inferior, furanil-alquilo inferior, tienil--alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridinil--alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, grupos fenil--alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontra suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alco-xi inferior, o átomo de^halogeneo, ou trifluoro-metilo, ou um grupo de formula COR^ em que o radical E3 representa grupos alquilo inferior, trifluoro-metilo, fenilo, fenilo suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogáneo, ou trifluoro-metilo, grupos fenii-->alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontra suhstituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, o átomo de halogáneo ou trifluoro-metilo; o simbolo m representa 0,1 ou 2; ou um seu isdmer· dptico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja íítil para o tratamento de psicoses, isoladamente ou em combinação com adjuvantes inertes. - 2 -
As 2-(4-p5perÍdinil-lH-pirido/~4»3~b,/ indol-l-onae e compostos áfins, preferenciais consistem naqueles em que o radical Ií2 representa o átomo de bidrogdnio, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo se encontra substituido por um ou maia grupos alquilo inferior, alcoxi-inferior* o átomo de halo-gáneo ou grupos trifluoro-metiio; e, em que o simbolo m representa 1* 8ão-lhe sub-genericos os compostos 1H- -T)irido/“4,3-bJP-indol-l-onas, em que o radical B2 represen- 0 » ta um grupo de fdrmula em que o radical R3 representa o grupo balo-alquilo inferior e o símbolo m representa 1· A presente invençSo refere-se a lnddis de fdrmulae, 2, 3 e 4 MNk * mm- *«*
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em que o radioal RI representa o átomo de hidrogénio, os grupos alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído por ut. ou *naie grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, o átomo de halogéneo ou trifiuorometano, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontre substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trifluoro-metilo; o radioal R2 representa os grupos alquilo inferior, furanil--alquiio inferior, tienil-alquilo, pirrolo-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, ou grupos fenil-alquilo rnferior em que o grupo fenilo se encontre substituído por ua ou nais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trifluoro-metiloj o símbolo x representa o átomo de hidrogénio, grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo ou trirluoro-metilo; o símbolo m representa 0, 1 ou 2; ou um seu isémero éptico, ou um seu sal· que sSo áteis como intermediários na sinteee do áltimo composto 2-(4-piperidinil}-lH-pirido/>**4»5-b-yr indvi-l-onas e composto 2 afins de férmula 1.
Os intermediárioe preferenciais de fórmulas 2, 2 3 | sSo aqueles m que o radical 112 representa o grupo fenil-alquilo inferior; e o simbolo m represen-tã 1* i’al como se utiliza ao longo da presente èspecificaçSo e das reivindicares em anexo, o termo
“alquilo" designa um radical fcidrocarboneto ue cadeia linear ou ramifiçada, insaturado e que possua de 1 a ? átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, l«propilot 2-«propilo, 1-butílo, i-peatilo, 2-pentilo, 3-bexilo, 4-hepti-lo e similares% o termo alcoxi refere-oc a um suboiituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio de um ester e que possua a sua ponte de valência livre, a partir do átomo de oxigénio do éter, tal oomo os grupos metoxi, etoxi, propoxi, 1.1-dime-tii-etiloxi, pentoxi, 3-meiil-fenoxi, 2-etilpe..toxi e similares? o termo halogeneo refere-se a um membro de uma família constituída por cloro, bromo ou iodo. 0 termo "inferior" aplica-se a qualquer dos grupos aateriormente mencionados que possua um esqueleto de carbono que contenha de 6 a maia átomos de carbono*
Os compostos da presente invenção que não possuam um elemento, existem como antípodas ópticos e suas formas racémicas. Iodem preparar-se os antípodas ópticos e a partir das formas racémicas correspondentes, de acordo com técnicas de resolução óptica normalizadas, qu.e envolvem, por exemplo, a separação dos sais diastero--isomóricos dos outros compostos que ae caraoterizam pela presença de um grupo amino alcalino e de um ácido optica-mente activo ou pela sintese a partir de precursores opti-camente activos. A presente invenção engloba todos os seus isómeros ópticos e todas as suas formas racémicas. Considera-se que a fórmula dos compostos aqui apresentados abrangem todos os possíveis isómeros Ópticos dos compostos indicados,
Preparam-se as novas 2-(4-piperidinil] -iri~pirido/“4,3-bJ7-indol-l-onas e compostos afins, da presente invenção, por condensação de pirano /“4,3-bJ^ in-doi-l,3“dioría, 5, c«;ja preparação se encontra descrita em - 5 -
G.A. Banadur e outros» Journal Glemicai Society Perkin I, 1688 (1980)# com uma aaiaa de fórmula 11.
11 em que o radical B2 representa grupos alquilo inferior, furanilalquilo inferior, tienil-alquilo inferior, pirro-lil-alquilo inferior, piridinil-alquilo inferior, f?nil--alquilo inferior, ou grupos fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo se encontre substituído por ura ou arais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogáneo ou grupos trifluoro-metilo e, ea que o sisbolo m possua a significação anteriormente definida para um doido indol--acetamidooarboxíliea, 6j que é ^«oarboxilato numa indol acetamida, 2 que por sua vez ê reduzida numa indol-etana-raina, 8, e ciolizada numa indolona, 1.
Efectua-se, eonvenientemente, a eon- densaçfiOff fazendo contactar um pirano-indolo, jq, '-θ'11 uffia amina, 11, num solvente, como por exemplo, um álcanol, tal oomo metanol, etanol, 1- ou 2* oroganol, ou 1,1-dime-til-etanol* sendo preferencial o etancl. A temperatura de condensação não á crítica. JSo entanto, será preferível, efectuar a condensação à temperatura de refluxo do meio de reaoção para assegurar uma proporção razoável de abertura do anel. feutua-se a descarboxilação de um ácido indol-oarboxílico, í9 numa indol-acetamida, 2» aquecendo o ácido carboxílico, jS, atá o seu ponto de fusão e conservação a temperatura de fusão atá cessar a evolução de diáxido de carbono. o
E£ectua-se a redução da indol--acetamida, 2* indol-etanamina, 8, tratando a acetamida 2* com um hidreto de um complexo metálico, num solvente etereo. Entre os hidretos de coaplexos metálicos, encontram-se os hidretos de meaais alcalinos e litio, tal como o hidreto de alumínic-lítio o o hidreto de sódio-alumínio. Entre os solventes etereos eontam-se o éter dietílieo, 1.2-dimetoxi-etano, éter dimetoxietílico, tetra-hidro--furano e dioxano s as suas combinaçães. Para facilitar a reaoção pode utilizar-se um promotor âe redução, como por exemplo um tri-halogenero de alumínio, tal como tri-cloro de alumínio, 0 meio preferencial de redução consiste em hidreto de alumínio-lítio em tetra-hidro-furano/éter, contendo cloreto de alumínio. A fase inicial de reuuçPo, isto êf a mistura de acetamida, 2* hidreto de complexo metálico e promotor de redução, efectua-se, prefereucial-mente, a uma temperatura reduzida, inferior a C»°C. A redução encontra-se completa a cerca de 25°ú',
Leva-se a eieito a eiclização da in-dol-etanamina, 8t em IR-p irido^T4.3- bJf indo1-1-ola, um, tratando uma etanamina, 8, com um composto de fórmula 0
H
Hal-O-IIal em que o simbolo Hal, representa cloro ou bromo num solvente adequado, a uma temperatura que não seáa crítica, entre oerca de 0°G e cerca âe 50°G, de preferência a uma tem peratura de cerca de 25°C, Entre os solventes adequados, podem mencionar-se os solventes aromáticos, como por exemplo, benzeno e tolueno e, halooarbonetos, como por exemplo, dicloro-metano, tricloro-metano e, 1,1- e 1.2-dicloro-eta-no e suas oombinaçães, 0 agente de eiclização prefencial consiste em fosgénio, isto é, um composto de fórmula 12, - 7 - em que o aimbolo Hal representa cloro, Dá-se preferência a uma comfcinaçSo de solventes aromáticos e ítalocarbonetos. A combinaçio mais preferencial consiste em tolueno e dicloro-metano.
Para se preparar lL-pirido- -/“4.3-3^/indool-l-ona de formula 10, isto é, uma indolona de fármuia 1, em que 0 raaical K2 representa o átomo de hidrogínio, faz-se a acilaçáo de uma indolona, 1, era que 0 radical E2 representa um grupo fanil-metilo ou um grupo fenil-aetilo aubstituido, numa !;-halo-axcoxi-carbonll-pi-riáinil-indolona, em que 0 radical K3 representa um grupo halo-alquilo inferior e o radical Kl, os símbolos x e n possuem ae significações anteriorasnte referidas, que se cliva para dar origem ao composto 10.
Sfectua-se a acilação, fazendo contactar a indolona, 1, (em que 0 radicai It2 representa o grupo fenil-metilo ou fenil-metilo substituído;, com um haio-(alquil-iflferior)-iialoformato de fórmula 12. 0 n
HalUOH5 13 wfi> em que o radical tt3 representa um grupo halo-(alquilo inferior) e o simbolo liai representa o átomo de cloro ou ae bromo, numa halocarboneto tal como dicloro-metano, tricloro -metano ou, 1,1-dioloro ou 1.2-ãicloro-etanú, de preferência à temperatura de refluxo tio meio de reacySo. G solvente preferencial e o 1,2-dicloro-etano.
Sfectua-se a clivagem de uma nalo--(alcoxi-inferior)-oarbonil-piperidinil-indolona, % numa piperidinil-indolona, 10, num aloanol, oal como metanol, - 3 -
teanol ou 1- ou 2-propanol, ou 1,1-áimetil-etanol, sendo o metanol preferencial, a uma t emperatura entre aproximada-mente 25°C e a temperatura de refluxo do meio de reacçio, senão preferencial a temperatura de refluxo· i&abora a sintese dos compostos da presente invenção se encontre descrita tendo em vista os derivados piperidinilioos (em que m representa 1), podem preparar-se, segundo um processo substancialmente idêntico os derivados pirrolidinilicos (cm que m representa 0} e asepinilicos (em que m representa 2).
As 2-(4-piperidinil)-lH-piridoj£"4.3-'b J indol-onas e os compostos afins de acordo com a presente invenção, são dteis no tratamento de psicoses devido a sua capacidade para estimular uma resposta antipsicotica nos mamíferos.
Determina-se a actividade anti-psicdti-ca, num ensaio de elevação (que se traduz, neste caso, em um acto de trepar) de ratos, de acordo com métodos idênticos aos descritos por protais e outros, Psychipharmacol., 1 (1976) e por 3· Oosiall, lur. <T* Dharm&col., ά 39 U976).
Alojam-se os ratos machos Ck-1 (23-27 gramas), sob condiçbes laboratoriais normalizadas. Colocam--se os ratos, individualmente, em xxgaiolae de malha grossa (4” x 4” por 10,f) e deixam-se adaptar e explorar o novo meio. durante uma hora* Hessa altura, infectaram-se por via subcutânea, apomorfina, 1,1 mg/kg, uma dose que origina elevaçães (trepar), em todos os indivíduos, durante 30 minutos. Os compostos cufa actividade anti-psiodtica se pretende tentar sSo infectados, intraperitonealmente 30 minutos antes de se efectuar o estimulo oom apomorfina, a uma dose de 10 mg/kg* - 9 -
Para se fazer a estimativa das elevações, tomaram-se três leituras 10, 20 e 30 minutos após a administração de apomoríina, cs acordo com a escala que se segues
Comportamento Escala latos com: 4 patae no chão (oem elevaçSo) 0 2 patas no chão e duas patas 1 na parede (elevaçSo) 4 patas na parede (elevação total) 2
Os ratos treparam, de modo consistente antes da in,jecçSo de apomorfina ser eliminada.
Goa o desenvolvimento total da acçSo de elevação desencadeada pela apomorfina, os animais de-penduraram-se das paredes das gaiolas, mais exactamente, imobilizarara-ee, durante longos períodos de tempo. Bm contraste, as elevações devidas a mera estimulação motora, r duraram apenas alguns segundos. ^otalizaraa-se as escalas individuais de elevação (escala máxima: 6 por rate durante 3 leituras) e a escala total do grupo de controlo) veiculo intraperi-tonealmente-apomorfina por via subcutânea) era de 1005$. Oalcularam-se os valores de ED,^, com uma segurança de 95$, de acordo oom uma análise de regressão linear. No Quadro I, apresenta-ae a aetividade anti-psicotica expressa na forma de valores de ED^ de 2-(4-piperidinil)-lB-plrido-/“*4.3“b_7 indolonas · de compostos afins, assim como de dois composto» - 10
anti-psicóticos padrão. ΛΉ r. Λι\Λ *r ^UjlO>XL\J j.
Composto Actividade Anti-paicd-tica EDçC (mg/kg, ip) S-metil-2-^~l-(feni1-aeti1}--4-píperidinil^7-2,3,4,5--tetra-hidro-lE-pirido £~4,3-bJ indol-l-ona 4,6 haloperidol (padrão) 0,14 tioridazina 3,6
Ooncegue-se obter uma actividade anti- psicdtiea, guando se administram as presentes 2-(4-piperidi-nil5~lH~pirido-/“4.3-tw,rindolonas e compostos afins, a um individuo que necessite deste tipo de tratamento, na forma ie uma dose eficaz* oral, parenteral, ou intravenosa, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, por dia. Uma dose particularmente preferencial encontra-se compreendida entre cerca de 1 a 5 mg/kg de peso corporal por dia. Ho entanto, deve ter-se em consideração gue para cada individuo, em particular, deverão ajustar-se regimens ue dosagemespecífi* cos, de acordo com as necessidades individuais* e com o parecer do médioo que administra ou supervisiona a administração do oomposto anteriormente referido. Deverá também, ter-se em o onsideração que as dosagens que aqui se indicam, cão apenas de carácter ilustrativo, e não poderão em nenhuma circunstância limitar o âmbito ou prática de presente invenção. - 11 -
0 estereotipia induzida pelo antagonismo da apomorfina constitui uma propriedade de muito» agentés anti-psieóticos. Espera-se oue os anti-psooóticos que originam um pequeno efeito, neste ensaio venham a demostrar uma baixa propensão para causar efeitos colaterais extrapiramidaiís indesejáveis e/ou âisquinesia tardia, nos mamíferos. Determina-se a estereotipis induzida pelo antagonismo da apomorfina pelas 2-(4-piperidinil)~lH-pirido Z~4.3-bJ7indol-on&s da presente invenção, de acordo com métodos idênticos aos descritos por s.i., Anden, e outros, é. rharma· Pharmaeol., 1^, 627, (1967) e Α·ί·Ι. Krnst, e outros, Psychopharmacologia (3erl.) 10, 316 (1967).
Utilizaram-ae ratos machos MwistarM (125-200 gramas) encontrando-se a água e a comida disponíveis ad libitum. Prepararam-se os fármaços utilizando água destilada e, se inaclúveis, adicionou-se um agente tensio-aciivo adequado. A via de administração é variável e o volume de dosagem de 10 ml/fcg. Para um primeiro raatrelo, utilizou-ee um grupo de seis ratos* Administrou-se o fár-maco uma hora antes de oe fazer o cálculo e oolooaram-se os animais em gaiolas individuais de plástico, transparente (24 x 14 x 13 om)* Ao grupo de controlo foi administrado veículo. Preparou-se uma solução de cloridrato de apomorfina. numa concentração de 1.5 mg/10 ml, numa solução de reserva de ácido ascórbico a 0,03p> (30 mg de ácido ascor-bieo e 100 ml de solução salina a 1$) para aumentar a estabilidade e a cloridrato de apomorfina, enquanto se encontra em solução. Administrou-se a solução de cloridrato de apomorfina a uma dose de 1.5 mg/kg, por via subcutânea (s.c.J com um volume de dosagem de 1 ml/kg. Cinco minutos após o doseamento do fármaco. observou-se o comportamento estereotípico. Define-se a activiáade estereotípica como um comportamento que se caracteriza pelo farejar constante e peias laabidelas ou o acto de mastigar, sem interrupção? considera-se o animai protegido quando este tipo de comportamento 6 interrompido. - 12
Determina-se a percentagem de eficácia de um fármaco pelo número de animais protegidos, de cada um dos grupos. A reaposta à dose decorreu do mesmo modo, nua primeiro rastreio, com sÂoepção de se ter utilizado um grupo de ratos e de se baver administrado o fármaco aos animais de um modo aleatório. Um grupo recebeu veículo, 0 valor de EB^ para a eetereotipia foi calculado através de análises de probabilidades.
Mo Quadro XI, aprea«nta~ae a inibição da estereotipia induzida pela apomorfina, por um composto representativo do tipo 2~(4-piperidinil)-Ui-pirido /"4.3-b^indoiona, de acordo com a presente invenção e de dois padrãee.
QSADEO II
Compostos Dose UsAíl»ip) peso corporal )'» de inibição da estereotipia induzida pela apo-morfina 5-metil-2-£" l-(fenil)-4-pipe-ridinilJ^-2,3,4,5-tetra-niáro--IH-pirido/*4,3-bJ7~indol-l--ona 24 50 haloperidol 0,2 50 tioridazina 38 50
Os compostos da presente invenção en globara; - 13
a * 8-et il-5-®e1- (f eni 1-me 111) --4-piperidinilJ7~2f3*4,5-tetra-&idro-lK-p:Irido £4.?~bJ^ -indol-l-ona b. ^-etoxÍ-5-met:a-2-£~l-(£enil~me-fcil)--4-piperidinilJ7-2,3,4,5-t-etre-hidrc-1·'-t-irldo £ A -indol-l-onaj c. ?f3-dicloro-S-metil-2£“l-(fenil--medil}-4-piperidiniIJ7-2,3,4,S-tetra-hidro-lH-pirido £ 4,3-bJ7-indol-l-ona$ d. 6 -Pr o mo - 5- cie t i 1-2-/“ 1- (f e n il-ae ti 1) --4-piperidinili-7-2 »3*4,5-tetra~Mdro~lH-pirido £4,3-¾ J -indol-l-onaj e. 5-ffietil-2~£l~(tenil-tnetll)-4-pi-peridinilJ7-2,3,4,5-.tetra-liidro-9-trlfluoro-nietil-lTl--pirido £4,3-¾J7indoi-l-onai f. 3-ftetiI-2-^l-£enil-mstil)-3--pirrolidin il_7-2,3,4,5 -tetsa-Mdro-ld-pirido £ A *3 ~"b£ -indol-l-onaj g. 5-metil-2~£"l-(fenil-metil)-4-(2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-a2epinil) J^-2,3,4,5-tet ra-hid ro-Γ -pirido £~4,3-b_7 ifidol-l-onaj h. 3-metil-2-iri-(4-elil-fenil-me-til)-4-piperídinil_7-2,3,% ,5-tedra-Mdro-lIT-pirido £4,3-b_7 indol-1-ona; 1* 5-Ketil-2-£”l-(4-etoxi-fenil-Bietil}·· -4-piperidi nil_/-2,3,4,5-tetra-hidro-lli-pirido £“4,3-bJP inctol-l-onaj - 14 -
,(7f· tf* 3. 5-metil-2~/~l-(5-cloro-fenil-nietil).. -4-piperid inil^-2 »3*4* 5-tetra-iai^-1o-ld-pirido /”? »4-b_7--iniol-l-oiiaj k. 5~mstiX-2-/~I-(3,4-diclorσ-fen 11) --aetil )-4-piperidinilJ*2,3,4 * r"*-tct-j&-Vidro-lH-pirido 4,3-t—7-indol-l-ona; i. 5*-iitítil-i-£“l-(4-trÍfXuoro-íaetU--fenil-aetllM-f iperiàinilJ^-2,3,4,--tetra-kiaro-XH-pi-rido£~ 4 •í-fcJTinâol-i-tmaí ia. 5-me-b 11-2-( 4-piperidinil )-2,3,4,5-«t et ra-1 -idr o-lH-pirid o£” 4.3-bJ7 In do 1-1-ona; a * 5-^11-2- (l-iaetil-4-plperidiniljf- -2,3,1 ,:5-1:etra-!iidro-lM-pirido/"4*3-b-7,indol-l-ona; o * 2—(4-piperidi nil)-2,3,4,5-tetra--hidro-UI-pirido^T4 *3-b ^-iadol-Ik-ana j p* 5-aaaiX-2(4-plpdtfiúiail)-2,5,4,5- -votj?a-JiidrO“liI-piriáo£“v.3-bJT iudol-X-ona* cl* £-( 4-piperidiQil> -5- (2-metil-fenil)* -2,3,4,5-tetra-Mãro-lI-pirido Z~4,3-b„7 indoi-l-ona; r. 2-(4-piperidiíiiX)-5-(4-cloro--f enil)-ií, 3,4,5-tetra-±iÍà2o-X:-I-piricLo27 4.5-b_7indol-l--ona; s· 2-(4-piperidinil)-5-(3-metoxi-f 0-nil; -2,3,4,5-tetra-hldrô-XE-pii*ido^74fS-oJP indol-l-ona} t. 5~(4-trifluoro-aetil)-2-(piperi-difiil) -2,3 »4,5-tetaa-Màro-lH-pirIdo/" 4.3-feJTindol-l-cma; - 1-5 - 4 *
u* 5-(£enil**e1iil)-2*(pipe:riainil)« --2,3,4, 5~t*tra-Mdro-XH-pirido^~4,3-b _y indol-l-ona; v* S-^C^-cIoro-feniljmetil_7-2-(pi-reridinil)-2,3#4,5-t€tra-Mdro-lú-pirido £4«3-bJ7-l-*ojaaj
a, 5-/^(4-ietil-fenil)metil_J-2~(pipe-X‘idinil)-2,3t4,5-tetra->iiãro~iL-piriàú £"4·*3-bJfandol-X-"onaj x. 5-£(3“tae-çoxi-fenil)ta^tiiJ7-2--(piperidinil)-2,3,4 * 5-'tetra-liidr o-iíi-pirido£“4 *3-'oJ ifldoi-> -*l-ona j y. 2-(piperidiftil)-5-/"3-trifXuoro--aetil) metiX J7-2,3,4 , 5-tetra-fcLàro-lH-pir ωο/~4.3~bJ^indo X -l-ona; s* 5~tsetil-2-£1~( 2-furanil-meti 1) --4-p.iperiàini i^-2,3,4, 9-tetra-kidro-lH-pirido £4.3-bJ -indol-X-onaj a1. 5-nietil-2-£“l-(3-tienil-metil)--4-piperidiniX_7~2,3,4*5-tetra-iiidro-XH-pirido £4,3-bJ indol-l-onaj b *. (2-pirroliX-metil -4-plperidinil_7~2,3,4»5-tetra-hidro-lH~pirido£“ 4»3-bJ indol-l-onaj c ’. 3-pirldÍRÍl~metil)- -4-piperidinilJ7-2,3,4* 5-tetra-hidro-iH-pirido^f* 4.3-b_7 indol-l-ona; d* * 2-£ 1-(me til-oarbamolX)~4~piperidi-nilJ7-5-raetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-pirldo /~4.3-b_7 indol-X-onaj - 16
e*.. 2-£~ 1-(fenil-carbaiaoiI)-4-pIpe-ridinil.7-5-2161:11-2^3*4# 5~$etra~hidrQ~lH-piyida £4,3*b.7 indoi-l-onaj f *, ( 2~cloro~fenil-c arbamoll) «4«. -piperidinllJ^-S-sistil-S, 3,4,5 -tetra-Mdro-lH-pirido ^“4,3-bJ indol-l-OBaj. gf * 2-7*l-(2-raetil-fenll-earbacioil)--4*-piperidiail>7-5"'ine^^^"'2 *3 ,4 * 5-t etra-Mdro-lH-pirido 4*4,3-bJ^lQdôl-l-ofíaj . h*, 2-~C*·-( S-metoxi-fenil-carbaiaoil)--4-plperid±GÍl7~5-metil-2,3*4,5—tetra-Mdro-lH—pirido /*4*3-bJ^iadol-l-ôaa? i». 5~ttetil-2,3,4t5~tetra-hidro-2— ~»£ l-(3-tri£luoro-meti l-fenil-carbacioilo) -IH-pirido 3-b^/iadol-l-oaa | , J** ácido lH-ÍBdol0~2-^^-(fe»Íl-ffie-til-4-piperiâÍnil) -acetaraido_7~3-carbox£liQ0 5 k*, ácido IH-iadol^-^U-Cfeoil-metil--4*piperidijail)-ac et amiâo>e7«-5»capl3ox£li0o; 1*, 2-( l-oiatil-lH-indol-2-il)-!-/" 1--(2-caetil-íeHil)-caetxl-4**piperiâ.ilJ e teaamina; atf *£l-C 4-ffietoxl-fenll) taetil-4--piperidiBill-ffietii-lB~indol-2-il)etananii»a 5 nf * l-( 2-broiao-feiail) meti 1-4* -pipetfidir*il7~2-( l-metil-lH-iBdol-2-il) etanamiBa? o1* ^m£1-metil-lH-ifidol^7—2—i1—U— ~*C l-( 3-trif luoro-metil-f enil) meti 1-4-pipe ridlcil mina; - 17 -
*»·
p** Acido Ι-( 2-furanil)metil_7 ~4-piperidinil-acetamidQ^-IH-ináolo-l-tnetil-3-earbQxíllcQ q.* ·, lH-indolo-l-me til—2—^ íj—l—( 3-~t ienil) metilj^-piperidinil^/acetacaida j r * . 2-£ 2-pirrolil) rBeiil^-4- -piperidinllJZlH-l-indolo-l-metll-acetamidas e sr. 4-}l-metil-lH-indoI-2-il-H £"1*^3--(piridinil) -1-metil-4-piperidi nil )-etanamina.
Pode administrar-se as quantidades eficazes dos compostos da presente invenção a um indivíduo, segundo diversos métodos, como por exemplo, por via oral, em cápsulas ou em comprimidos, por via parenteral, na for*· ma de soluçSes ou suspensões esterilizadas e, nalguns casos, por via intravenosa, sob a forma de soluçães esterilizadas* Os produtos finais de base livre, embora se^am eles próprios eficazes, podèm formular-se e administrar-se na forma dos seus sais por adição de ácido farmaceuticamen-|e aceitáveis, tendo em vista a estabilidade, conveniência de cristalização, acréscimo de solubilidade, ect.
Os sais de adição de ácidos farmaceuti-camente aceitáveis englobam sais de' ácidos minerais, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfárico, ácido nítrico e similares, sais de ácidos carboxílicos monobásicos, como por exemplo, áeido acético, ácido propiónico e similares, sais de ácidos carboxílicos, como por exemplo, ácido maleioo, ácido fumárico, ácido oxálico e, similares e, sais de ácidos carboxílicos tribásicos, como por exemplo, ácido earboxíáieo, ácido cítrico e similares*
Podem administrar-se os compostos activo da presente invehção, por exemplo, por via oral, com um di-luente inerte ou com um veículo edivel* Podem ser introdu- - 18 -
zidos em cápsulas ds gelatina cu apresentar-se na forma de comprimidos.: Iara administração terapêutica* por via oral* podem associar-se os referidos compostos com excipientea e utiliza-se na forma de comprimidos* rebuçados, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes* bolachas, gomas de mascar e
Estas preparações deverão conter* pelo menos 0*5$ do ingrediente activõ* podendo esta quantidade variar em função da forma de administração utilizada, mas deverão conter, por conveniência entre 4$ e cerca de 75$ do peso da unidade* A quantidade do presente composto numa tal composição deverá ser de modo a obter-se uma dosagem adequada. As composições preferenciais* de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que uma forma de dosagem unitária para administração oral contenha entre 1.0 - 300 mg do ingrediente aetivo, ' Os comprimidos, pílulas, cápsulas, rebuçados e similares também podem conter os seguintes ingredientes* um ligante tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina? um exoipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e similaresj um lubrificante tal como estearato de magnésio ou "Sterotes í um fluidifioante tal oomo didxido de siliconejcoloidalj podendo, ainda adicionar-se um agente eduloorante tal como sacarose ou saoarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta» salieilato de metilo ou essencia de laranja, quando a unidade de dosagem consiste numa cápsula, pode conter* para além de materiais do tipo anteriormento referido, um veiculo líquido tal como um <51eo gordo. Outras formas de dosagem unitárias podem conter, diversos materiais que modificam a forma física àe unidade de dosagem, como por exemplo revestimentos, Podem revestir-se os comprimidos ou pílulas com açúcar, goma ou outros agentes de revestimento entérico* Um xarope pode conter» para 19 -
mléa do ingrediente aotivo, sacarose» eoao agente eiulcoran -te e âeiereiaaâos conservantes, corantes, agentes de clora-firo e «eseaeias:* Os materiais utilizados na preparação destae diversas compQsiçSee farmacêuticas deterão ser farmaceutleamente puros m nlo tóxicos, nas çuantidades utilizadas. mm Mm d# aisltóirtrefio· parenteral pode iaoorpertr^se § ingrediente aotivo da presente invenção, «a selufi© ou suspensão* Bstas preparações deverão conter, peio menos, G,l$ âo referido composto, podendo esta quantidade variar entre 0tS e coroa de 5Q$í do seu peso* A quantidade de composto aotivo ea tuia QomiioúígSee deverá ser de molda a proporcionar ama dosagem adequada* àa cos-posições # preparações preferenciais, de acordo com a presente invenção preparam-se âe modo a obter-se uma unidade de dosagem pareateral cp© contenha en&re 0,5 e 100 mg do composto aetivo* âa soluções ou suspensões podem incorporar, também, os seguintes componentess um diluente esterilizado tal como água para infeção, solução salina, Óleos fixo», polietileao-glicóis, glicerinas, propiiogli-col ou outros solventes áe sintese: agentes anti-baoteria-noa tais osmo o álcool benaílico ou metil-psrabeno; anti--oxidaste# tais mm o ácido aseórbico o» o Mssulfet© de sódio; agentes queliferos tais como o ácido etileno-dia-laino-tetra-aoótico! tampões tais como acetatos, citratos ou fosfato· e agentes para ajustamento da tonicidade tais como · cloreto de sódio ou âerSrose* 2?oâe introdusir-—se a preparação paretiteral em ampolas, seringas descartáveis ou «apoias de dosagem máltipla, de vidro ou de plástico.
Os exemplos que se seguem tem apenas oaraeter ilustrativo e 080 deverão de modo algum limitar 0 âmbito da presente invenção* — 20 — i Ácido 13-Índolo-l-metil-2-/~I-(fenil-meiil-4-piperidinÍl)
Aqueceu-se até à temperatura de re-fluxo, durante a solte, com agitação, uma solução de 4*5--di-hidr0-5-metil~piraíio /%,3-b^indolo-l*3-diona (9*95 g)* 4-amino-l- fenil-piperidina (10*55 g) e 95/ de etanol (200 ml)* Evapora-se a solução e dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano (200 ml)* Secou-se a solução sobre sulfato de sédio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado* Purificou-se c resíduo por cromatografia líquida de elevado rendimento (CLER) (gel de sílica, eluido com 20/ de metanol/dicloro-metano). Recolheram-se as fracçães adequadas* combinaram-se e evaporaram-se* Eecristalizou-se uma porção de 5,0 g de resíduo a partir de metanol, tendo--se obtido 4*4 g {61$) de produto, com um p.f* de I47°0 (deo»)«
Af ALISEi
Calculado para 71*09/0 6.71/H 10.36/1
Eneontradoj 71,22/0 6.83/H 10*37/1 EXEMPLO 2 I-H-indolo-metil-2 -Cs- (1-fenil)-metil-4-piperidinil)ace- tamida
Pundiu-se ácido lH-indoio-(metil-2-H-( i-fenil-meti l-4-piperiãinil)-acetamído_7-3-carboxí-lioo (6,66 g) & conservou-se a 60°0 durante meia hora, até cessar a evolução gasosa. Purificou-se o gel de sílica, eluído com 10/ de metanol/áielorometano* Beeolheram-se as fracçães adequadas* combinaram-se e evaporaram-se* tendo-se obtido 4*50 g (76/) de produto, oom um p*f. de 207-8°0. - 21 -
2-( 1-me t i l-2B-indol-2-il} -lí~( l-fenil-metil-4-pÍperidinil) etanamina.
A uma solução de hidreto de lítio--alumínio (1H em tetra-hidrofurano,' 63 ml) e de éter (120 sal), adieionou-se, durante 10 minutos, trieloreto de alumínio (8,4 g) a 0°0, sob atmosfera de azoto, com agitação* Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 0°Ci e adicionou--se lE-indol-l-metil-2-/“lí-(X-fenil-metil-l—piperidinil) acetamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e temperou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio (UJ, 500 ml), que se adicionou durante uma hora. Bxtra£u-se a fase aquosa oom diclorometano (5 x 250 ml) e lavou-se a fase orgânica oombinada com água (500 ml), com solução salina (500 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevado rendimento (gel de sílica, 50/¾ de metanol/diclorometano)* lecolheram-se as fracçóes adequadas, eombinram-se e evaporaram-se . 0 resíduo solidificou em repouso. 0 sólido re-cristalizou a partir de iiexano para se obter 5,9 g de produto, p.f. 72-73¾. MALISEs
Calculado para 79*50$3 S,4X$í 12.09$f
Encontrado; 79.68$} 8.66$H 12,12$J SSSMPIiO 4 0loridrato de 3-meti1-2-/“l-(fenil-metil)-4~piperidinil^7--2,3,4,5-tôtrahidro-lH-pirido/“4.3-bJ7indol-l-ona. 22
A um solução de imgénXQ (1,95 H e® telesao, 3,58 «1) e» dicloro-metano (25 ml), adicionou- *9* ««« «oluçSo de -metiÍ-4-pigerÍdínil) etanaaiaa (o,89 g) e dicloro-setano (25 al), sea agitaç&o, Agíton-ae m aistura durante a noite temperou-ee mm água e, sleallniasu-se coa assa solução de hidróxido de sódio. Separaraa-se m fasee* ( lavou-ae a fase orgânica eoa água, soluçSo salina, seoou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o filtre-» do* Combinoa-ae o resíduo oca o resíduo de ua segundo ensaio 9 purifioou-ae por eresstografia lívida de elevado rondisento )coluna de gel de sílica, eluido coa 7,&S de aetanoi/dieioro-setaao}, Escolheras-se as fracçdes adequadas cociMnsraja-ee e evaporaram-se, tendo-se o’ráào 1*25 g (20p) de produto* p.f* 191-3%, na foraa âe usa base livra. tratou-se uma solução da base livre a de «etanol (10 ml) com hidrogeno-cloreto etéreo e com êter diluído* Becolberaa-se o precipitado, secou-se e recrletaiisou-se a partir de A-propaaol, para se obter o produto, p.f. 302-305% (dec*), ámHSEí
Oaloulado para e24%7%0*liSis 70,32$S8 6*S8>3! 10,2¾¾
Bncontraâôf 70,115¾ 0,945¾ 10.08,¾ 2-^*l-( d5u-cÍoro-©tíÍ-curbaacliloí-4-píperidinil7-3-aetli« -2*5,4*5-teira-Mdro-lB-plr ido £4.3-bJ-indol-l-ona, d usa aoluçSo de 5—metil—2—^*1— -CjrenÍl-Qetil)-4-i’>iperiâinilíw7-2,3,4»5-tetm-liiâro-líi--pirido £4 *3“\/iadol-l-ona (0,40 g) ea dicXoro-setano (4*0 al), adicionou-as, com agitação* cloroformata de oloro-etilo (0,16 ml), a ô°0* Aqueceu-se a solução até — 23 — * **
à -temperatura de refluxo, durante 3 horas, sob atmosfera de azoto e, depois, agitou-se I temperatura ambiente, durante 1 hora* Evaporou-se a mistura de reaoção sob pressão reduzida* Bissolveu-se o resíduo em dielorometano e lavou--se sequenoialmente, oosa solução salina, solução de hidróxido de sódio a 10 e novamente eom solução salina* Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou--se e concentrou-se o filtrado* Purificou-se o resíduo por eromatografla em coluna {gel de sílica, 50 de metanol/ acetato de etilo), lecoiheraa-se as fraeçães adequadas, combinaram-se e c oncen irarata-se, para se obter 0,30 g (700) de produto* EXEMPLO 6
Mono-liidrato de di-oloridrato de 5-metIl-2-(4-piperidinil)--2,3,4,5-tetra-hidro-lE-pirido-/“ 4,3-bjfandol-l-ona *
Dissolveu-se 2-/“Ί-( ^-cloro-etil--carbamoil)-4-piperidinil>i7r-5“iaetil-2,3 ,4,5-tetra-Mdro--IH-pirido /*4*3-b_7 indol-l-ona (0,300 g) em metanol anidro (6 ml) e aqueceu—se a solução até à temperatura de refluxo, durante 4 horas* Evaporou-se a mistura de reaoção e o resíduo recristalizou a partir de etanol absoluto, para se obter 0*10 g (500) de produto* AEALISBi
Calculado para 01?E21I50*2EG1*E20í 54,5600 6.730H 11*2301
Encontradoí 55.0300 6.690H 11*2001 - 24 X ^
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BSQUEMA DE RSACGÃO (ooQtiBuação)
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- u -
Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 «2
R
em que o radical R“ representa o átomo de hidrogénio, os grupos alquil-inferior, fenilo, fenilo substituído por um ou mais grupos alquil-inferior, alcoxi-inferior, halogéneo ou trifluoro-metrilo, grupos fenil-alquilo inferior ou fenilj--alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituido por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometiloj o radical R representa o átomo de hidrogénio, grupos alquilo inferior, furanil-alqui-lo inferior, tienil-alquilo inferior, pirrolil-alqui1o inferior, pirldinil-alquiio inferior denil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior nos quais o grupos fenilo ê substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, ou um grupo de fórmula 0 u OOR^ em que o radical Έ? representa o grupo alquilo inferior, lialo-alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, o átomo de halogéneo, ou grupos trifluoro-metilo, fenil-alquilo inferior ou grupos fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alooxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, o 27 -
Claims (1)
- simbolo X representa o átomo de hidrogénio, os grupos alqui·· lo inferior, aleoxi inferior* halogéneo ou trifluorometilo; m representa O, 1, ou 2; de um seu isómero óptico, ou de um seu sal farmaceut io a me nte aceitável, oaraoterizado por: a) se fazer reagir um composto de fórmula 8/1 2 em que os radicais E , E e os símbolos m e n, possuem as significações anteriormente definidas, 2 não representando o radical E o grupo -COS, com um composto de fórmula 0 lf Esl - 0 - Bal 12 em que Bal representa cloro ou bromo, para se formar um composto de fórmula 1, em que os radicais r\ E^ e X, m e n possuem as significações anteriormente definidas, não representando o radioal E2 o grupo -OOH^, em que o radicai V? possui as significações anteriormente definidas, b) fazer-se reagir, opeionalmeate, um composto de fórmu la 1, tal como o obtido no passo a), em que o radi- 2 cal E representa um grupo fenil-metilo, ou um grupo fenil-metilo substituido, com um haloformato de halo--alquilo inferior, de fórmula 13 28 —υ Hal COE5 15 3 em que Hal representa cloro ou “bromo e o radical R possuias significações anteriormente definidas para proporcionar 2 um composto de fórmula 1, em que o radical R representa o grupo «00R5, em que o radical R5 possui as significações anteriormente definidas* c) tratar-se, opcionalmente, um composto de fórmula 1, tal como o obtido nc passo b), com um alcanol inferior, a uma temperatura entre os 25°C e a temperatura de refluxo, para proporcionar um composto de fórmula 1, em que o radical E representa o átomo de hidrogénio. 2S Processo de acordo com a reivindicação i 1, caracterizado pâo facto de o radical E representar 2 um grupo alquilo inferior, o radical R representa o átomo de hidrogénio, um grupo fenil-alquilo inferior, no qual o grupo fenilo pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, aleoxi inferior, halogéneo, ou trifluo-rometilo, um grupo de fórmula -00R5 em que o radical E5 representa o grupo halo-alquilo inferior, X representa hidrogénio e m representa I* - 3§ - Processo de acordo com a reivindieaçSo 2, caracterizado por se obter 5-metil-2~/“i~(fenilmetil)--4“piperidinil_-7,-2,3,4,5 -tetra-hidro-lH-pirido^"' 4 ^-bj?' indol-l-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável por adição de ácido. - 29 - 4>~ — 'Smmsm para a preparaçlo dm m oob- 4>~ — posto âe fdrmula‘GBgB&m <«V>*grupo alquilo inferior £milo, fenile substituído por um ou mais grupos alquilo· Inferior, alcosi inferior, íialogd-neo ou trifluorooetilo, grupos fe«il~alqullo inferior ou feaii-slquile inferior nos quais o gmm fesilo é substituído por u® ou maia grupos alquilo inferior, -alooxi inferior* balogéneo m trifluorosaetiloi o radioal ltí representa grupos alquilo inferior, feraoli-alquilo inferior* tlenil--alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridinil--alquilo inferior, fenil-alqullo-iaferior ou grupos fenil--alquilo inferior «os quais o grupo fmUm é substituído por um ou «ais grupos alquilo inferior, aleoxi intferior, lialogêm& m trifittoreaetiloí o símbolo a representa 0, 1 ou 2$ o siabolo n representa 1 ou 2| o siabolo p representa 0 ou ij um seu isdmaro dpiieo ou um seu sal, caraote-riaiaio pori a) faaer-se reagir «® eoaposto de fdmtla $ 30 -ίο1 ôm que ο símbolo X, ο sadios,! II e o símbolo n, possuem as significações auteriormeíite definidas, com uma amina de fórmula II2 em que o radical B e o símbolo m possuem as significações anteriormentô definidas, para proporcionar um composto com a fórmula A, em que p representa 1. b) descarbom±lar-se, opcionalBBate, o composto obtido, aqueoerido-se até ao ponto de fusão, para proporcionar um composto de fórmula A, em que o símbolo p representa 0» «. 5¾.¾ -» Brocesso de acordo com a reivindicação 4* caracteri2ado pelo facto de X representar B, o radl- 1 9 cal B representa um grupo alquilo inferior, o radical H representa um grupo fenil-alquilo inferior e m representa 1. - 31 - 6a - Processo de acordo cota a reivindicação 47 ceracierizado peio facto de X representar o átomo de hidrogénio* o radicai B1 representar ata grupo alqui- 2 lo inferior* o radioal H representar um grupo fenil-alquilo inferior e ή representar 1. ~ - Processo para a preparação de um composto de fórmula 8- 32 - 1 em que o radical E representa o átomo de hidrogénio* um grupo alquilo inferior, fenilo» fenilo substituído por um ou mais grupos alquilo inferior* alcoxi inferior* halogé-neo ou trifluorometilo, grupos fenil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi infe- p rior, halogéneo ou trifluorometilo? o radical B representa grupos alquilo inferior, furanii-alquilo inferior, tie-nil-alquilo inferior, pirrolil-alquilo inferior, piridi-nil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior ou grupos fe-nil-alquilo inferior nos quais o grupo fenilo é substituído por um eu mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometiloj m representa 0, 1 ou 2; fl representa 1 ou 2? p representa 0 ou 1? de um seu isómero óptico ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de se fa- * zer a redução de um composto de fórmula 7*12 em que E e E , m e n possuem as significações anteriormente definidas, com um Mdreto de um complexo metálico* mm 0§ *i» Processo para preparação de uma composição farmacêutica que possui aotividade anti-psicática, oaracterizaâo por se incorporar como ingrediente actlvo um composto, guando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo far&aceutieamente aceitável. Á requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Setembro de 1990, sob 0 número de série 588,870, Maboa, 26 de Setembro de 1991 0 A&MTE OMCIAI »A FBOPSISDABB líílCSTíKAJI.- 35«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO 331 2-( 4-PIEBRrDINIL) -1H-PIRIDO E OOMPOSSOS APUS E SEUS II2ERi51DlAilI0S 1 BE COMPOSIÇÕES PARMAOBUIICAS QU1 OS OOIflM» A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fdrsula 1de um seu sal isdmero dptico* ou de um seu sal fartnaoeu- tlcamente aceitável* que compreende nomeadameate a) fazer-se reagir um composto de fdrmula 8eom um composto de fórmula 8 0 u Hal - 0 - Hal para se formar um composto de fórmula lj .-cib) fazer-se reagir, opcionalmente, um composto de fdr- mula 1, tal como o obtido ao passo a), em que o ra— 2 dical E representa um grupo fenil-metilo ou um grupo fenil-metilo substituído, com um baloformato de balo-alquilo inferior, de fdrmula 15 0 tr Hal COE5 para proporcionar um composto de fdrmula X, em que o radical R2 representa o grupo -OQR5·
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| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| FR2619111B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd., London | Lactamderivate. |
| ES2088389T3 (es) * | 1988-08-02 | 1996-08-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de lactamas. |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
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