BRPI0609191A2

BRPI0609191A2 - mÉtodos e compostos moduladores de receptor de androgÊnio

Info

Publication number: BRPI0609191A2
Application number: BRPI0609191-1A
Authority: BR
Inventors: Bijan Pedram; Oeveren Cornelis A Van; Shuo Zhao; Lin Zhi; Yixing Shen
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2010-03-02
Also published as: JP2008543857A; EP1891067A2; AU2006259474B2; BRPI0609191B1; US8193357B2; EP1891067B1; NZ560354A; WO2006138347A3; KR101293935B1; US20120165362A1; CA2598216A1; AU2006259474A1; NO20074002L; US20090030027A1; IL185003A0; BRPI0609191B8; IL185003A; KR20080020592A; US8580811B2; CA2598216C

Abstract

MÉTODOS E COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDROGÊNIO. São fornecidos aqui compostos que se ligam a receptores de androgênio e/ou modulam atividade de receptores de androgênio, e a métodos para fazer e utilizar tais compostos. São também fornecidas composições incluindo tais compostos e métodos para fazer e utilizar tais composições.

Description

MÉTODOS E COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDROGENIOPedidos Relacionados

Reivindica-se prioridade aqui de acordo com 35U.S.C. §119 (e) ao pedido de patente provisório US número desérie 60/691.891, depositado em 17 de junho de 2005,intitulado "ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS ANDMETHODS." A revelação do pedido provisório acimamencionado é incorporada aqui a titulo de referência naintegra.

Campo

São fornecidos na presente invenção compostos quese ligam a receptores de androgênio e/ou modulam aatividade de receptores de androgênio, e a métodos parafazer e utilizar tais compostos. São também fornecidascomposições compreendendo tais compostos e métodos parafazer e utilizar tais composições.

Antecedentes

Certos receptores intracelulares (IRs) mostraramregular a transcrição de certos genes. Vide, por exemplo,R.M. Evans, Science, 240, 889 (1988). Certos desses IRssão receptores de esteróídes, como receptores de androgênio, receptores de estrogênio, receptores demineralocorticóide, e receptores de progesterona. Aregulação de gene por esses receptores envolve tipicamentea ligação de um IR por um ligante.

Em certos exemplos, um ligante liga-se a um IR,formando um complexo receptor/ligante. Tal complexoreceptor/ligante pode, então, translocar-se para o núcleode uma célula, onde pode se ligar ao DNA de uma ou maisregiões reguladoras de gene. Uma vez ligado ao DNA de umaregião reguladora de gene especifica, um complexoreceptor/ligante pode modular a produção da proteínacodificada por aquele gene especifico. Em certos exemplos,um complexo receptor androgênio/ligante regula a expressãode certas proteínas. Em certos exemplos, um complexoreceptor androgênio/ligante pode interagir diretamente como DNA de uma região reguladora de gene especifica. Emcertos exemplos, um complexo receptor/ligand de androgeniopode interagir com outros fatores de transcrição, comoproteína ativadora-1 (AP-1) ou fator nuclear kB (NFkB). Emcertos exemplos, tais interações resultam em modulação deativação de transcrição.

Sumário

São fornecidos compostos que modulam a atividadede receptores de androgenio. Em certas modalidades, oscompostos aqui fornecidos são agonistas de receptor deandrogenio. Em certas modalidades, os compostos aquifornecidos são antagonistas de receptor de androgenio.

Em certas modalidades, são fornecidos aquicompostos tendo uma estrutura selecionada entre fórmula Iou fórmula II:

<formula>formula see original document page 3</formula>em que:

R1 e R3 é cada um independentemente selecionado apartir de hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmentesubstituída, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4,heteroarila opcionalmente substituída, e arila

opcionalmente substituída; ou

R1 e R3 tomados juntos, formam um anelcarbociclico C3-Cs;R2 e R4 é cada um hidrogênio; ou

R2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação;

R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquilaCi-Cg, haloalquila Ci-Cs, heteroalquila Ci-C8, aril alquilaC7-C10 e heteroaril alquila C2-Cs;R6 é hidrogênio ou F;

R7 é selecionado a partir de hidrogênio, alquilaC1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmentesubstituída, e arila opcionalmente substituída;

R8 e R9 é cada um independentemente selecionado apartir de hidrogênio, F e hidroxila;

Rio é selecionado a partir de hidroxila, Cl, Br,f luoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4,alquinila C2-C4;

E sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.

Em certas modalidades, são fornecidos aquicompostos tendo uma estrutura da fórmula II:<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

R2 e R4 é cada um hidrogênio; ou

R2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação;

R10 é selecionado a partir de hidroxila, Cl, Br,fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C5 opcionalmentesubstituída, alquenila C2-C4, e alquinila C2-C4, onde se R10for alquinila C2-C4, então R8 e R9 não existem;

e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

Em certas modalidades, são fornecidos aquicompostos tendo uma estrutura da Fórmula III:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

R11 é alquila Ci-C4;

R12 é selecionado a partir de hidrogênio, alquilaC1-C4/ haloalquila C1-C4, hidroximetila, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída; ouR e R , tomados juntos, formam um anelcarbociclico C3-C8; onde se R11 e R12 tomados juntos formamum anel carbociclico C3-C8, então R16 não é Cl ou F

R14 é selecionado a partir de hidrogênio, F,hidroxila e alquila C1-C3;

R15 é selecionado a partir de hidrogênio, F,hidroxila e alquila Ci-C3;

R13 é hidrogênio; ou

R13 e R16, tomados juntos, formam uma ligação;onde se R13 e R16 tomados juntos formam uma ligação então R14e R15 é cada um alquila C1-C4;

R16 é selecionado a partir de hidroxila, Cl, F,Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4e alquinila C2-C4; onde se R13 é F, então R12 é hidróximetilaou haloalquila C1-C4;

n é 0 ou 1; onde se n é 0, então R16 é alquenilaC2-C4 ou alquinila C2-C4;

e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

Em certas modalidades, R11 é metila.

Em certas modalidades, R11 e R12 juntos formam umciclopenteno.

Em certas modalidades, R12 é selecionado a partirde metila, hidróximetila e trifluorometila.

Em certas modalidades, R14 é selecionado a partirde hidrogênio, F, hidroxila ou metila.

Em certas modalidades, R15 é selecionado a partirde hidrogênio, F, hidroxila ou metila.

Em certas modalidades, R16 é selecionado a partirde F, vinila, 1-metil vinila, etinila e trifluorometila.

Em certas modalidades, é fornecido aqui umcomposto selecionado a partir de:9-cloro-l,2-dimetil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 105);

9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 106);9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 107);

9-cloro-l-metil-2-trifluorometil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108);

9-cloro-2-metil-l-etil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 109);

9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 110);

éster etilico de 9-cloro-l-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico(composto 111);

9-cloro-2-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 112);

9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 113); 9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 114);

9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3, 2-f ] -quinolin-7-ona (Composto 115);

9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116);

9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117);

9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118); 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3, 6-

diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119);

9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3, 6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 120);2-acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 121);

(9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122);9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2-

f]-quinolin-7-ona (Composto 123);

9-cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 124);

9-cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 125);

(±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 126);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto127) ;

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 128);

(±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 129);

(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 130);

(±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto

131) ;

(+)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto

132) ;(±)-9-cloro-l,3-tetrametileno-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 133);

(+)-9-cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 134);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 135);

(±)-9-cloro-l,2, 3-trimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 136);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 137);

(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 138);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto139) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [ 3 , 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 140);

( + )-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2, 2-dimetil propila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto141) ;

(±)- 9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto142);

(±) - 9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto143) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetila-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 144);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 145);

(±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-1-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 146);

(±)-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 147); (±)-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-1-metil-3-(2,2,2-

trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 148);

(±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 149);

(±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 150);

(+)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2- trifluorometila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 151);

(±)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 152); (±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 153);

( + )-9-cloro-1-metil-2-(3-nitrofenil)- 3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 154);(±)-9-cloro-2-(4-hidróxi fenil)l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 155);

(±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 156);

(±)-9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 157);

(±)-9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [ 3 , 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 158);

(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 159);

(±)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 160);

(±)-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2, 2, 2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 161);

(+)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 162);

(-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto 163);

(±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 164);(±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetila)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 165);

(±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 166);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 167);

(+)-9-cloro-l,2-dimeti1-3-(2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 168);

(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 169);

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-

trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 170);

(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2- f]-quinolin-7-ona (Composto 171);

(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 172);

(±)-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 173);

(±)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 174);

(±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 175);(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)- 2-etil-1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 176);

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 177);

(±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 178); (±)-2-etil-l-metil-3-(2, 2, 3,3,3-

pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f ] -quinolin-7-ona (Composto 179);

(±)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 180);

(+)-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 181);

(±)-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil-9- trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 182);

9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 183);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3, 6- diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 184);

9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 185);

9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 186); 9-cloro-l-metil-2-fenil-(2,2,2-trifluoroetil)-

3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 187);3-benzil-9-cloro-2-metil-7-oxo-6, 7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-l-carbaldeído (Composto 188);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 189); 9-cloro-3-(2-hidroxietil)-1,2-dimetila-3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 190);

9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 191);

9-cloro-3-(2-hidroxietila)-2-metil-7-oxo-6,7- diidro-3H-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 192);

9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 193);

9-cloro-2-(4-fluorofenil)-1-meti1-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 194);

9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 195);

9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro- pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 196);

9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 197);

2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-meti1-3-(2,2,- trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(composto 198);

9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 199);

9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 200);9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 201);

9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 202);

9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 203);

9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 204);

9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 205);

9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 20 6);

9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 207);

9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 208);

9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 209) ;

9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2, 2-trifluoroetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 210);

9-cloro-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211);

9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 212);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 213);9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-

heptafluorobutil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 214);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3- pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 215);

9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 216);

9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 217);

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto218) ;

1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-

trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 219);

1,2-dimetil-3-(2-cloro-2, 2-difluoroetil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 220);

1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 221);

9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l- metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto222);

9-cloro-2-eti1-1-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 223);

3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-

trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 224);2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 225);

2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3- trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 22 6);

1,2-dimetil-3-(4,4, 4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 227);2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)- 9-

trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 22 8);

9-cloro-l-metil-3-(2, 2,2-trifluoro-etil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 229);

9-cloro-2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 230);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 231);

(+)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 232); (±)-9-cloro-l-metil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-

hidroxipropil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 233) ;

l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 234);2- hidroximetil-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoro-etil) -9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 235);

3- alil-l,2-diraetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 236);

1,2-dimetil-3-(2-metil-alil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 237);

1,2-dimetil-3-(2-metilprop-l-enil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 238);

3-(3-hidróxi-3-metilbutila)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 23 9);

1,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 240);

3-(2-acetoxietil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 241);

1,2-dimetil-3-(prop-2-inil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 242);

(±)-1,2-dimetil-3-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 243);

(+)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 244);

(-)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) -9-trif luoromet il-3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-f ]quinolin-7-ona (composto 245);

(±)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-1,2-trimetileno-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 246) ;(±)-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]quinolin-7- ona (composto 247);

1,2-dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 248);

1,2-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 249);

3-(3-acetóxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 250); e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

Esses compostos modulam a atividade de receptoresde androgênio. Entre esses compostos estão aqueles que têmum cloro na posição 9 (por exemplo, Fórmula I). Os

compostos testados entre esses compostos apresentamatividade aumentada em comparação com os compostoscorrespondentes tendo um grupo de hidrogênio outrifluorometila na posição 9.

São fornecidos aqui métodos para modular umaatividade de um receptor de androgênio pelo contato de umreceptor de androgênio com pelo menos um composto fornecidoaqui. Em certas dessas modalidades, o receptor de

androgênio está em uma célula.

São fornecidos aqui métodos para identificar umcomposto que é capaz de modular uma atividade de umreceptor de androgênio pelo contato de uma célulaexpressando um receptor de androgênio com um compostofornecido aqui e monitorar ume feito do composto sobre acélula.

São fornecidos aqui métodos para tratar um

paciente pela administração ao paciente de um compostofornecido aqui. Em certas modalidades, os métodos

fornecidos aqui são para aumento ou manutenção deresistência muscular e função (por exemplo, nos idosos);reversão ou prevenção de fragilidade ou declínio funcionalrelacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplosarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicosde glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massaóssea reduzida, densidade ou crescimento (por exemplo,osteoporose e osteopenia); tratamento de síndrome de fadigacrônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de síndrome defadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (porexemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração decicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fraturaóssea (como aceleração da recuperação de pacientes comfratura no quadril); aceleração de cura de fraturascomplicadas, por exemplo, osteogênese de distração; emsubstituição de articulação; prevenção de formação deaderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo oucrescimento de dente; manutenção de função sensorial (porexemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento dedoença periodontal; tratamento de emaciação secundário afraturas e emaciação com relação à doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), doença crônica do fígado, AIDS,imponderabilidade, caquexia do câncer, recuperação detrauma e queimadura, estado catabólico crônico (porexemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo,anorexia) e quimioterapia); tratamento de cardiomiopatia;tratamento de síndrome de intestino curto; tratamento desíndrome de intestino irritável; tratamento de doençainflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn ecolite ulcerativa; tratamento de complicações associadas atransplante; tratamento de estatura baixa fisiológicaincluindo crianças com deficiência de hormônio decrescimento e estatura baixa associada à doença crônica;tratamento de obesidade e retardo de crescimento associadoà obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associadoà caquexia ou envelhecimento); tratamento dehipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget;tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátilde hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro-displasias; tratamento de depressão, nervosismo,irritabilidade e stress; tratamento de energia mentalreduzida e baixa auto-estima (por exemplo,motivação/positividade); melhora de função cognitiva (porexemplo, o tratamento de demência, incluindo doença deAlzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento decatabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependênciade ventilação; tratamento de disfunção cardíaca (porexemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio,hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva);diminuição da pressão sangüínea; proteção contra disfunçãoventricular ou prevenção de eventos de reperfusão;tratamento de adultos em diálise crônica; reversão oudiminuição do estado catabólico de envelhecimento;atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteínaapós trauma (por exemplo, reversão do estado catabólicoassociado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva,miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc);redução de caquexia e perda de proteína devido à doençacrônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemiaincluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes comimunossupressão; tratamento de emaciação com relação àesclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos;promoção de reparo de mielina; manutenção do espessura dapele; tratamento de homeostase metabólico e homeostaserenal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação deosteoblastos, remodelagem óssea e crescimento decartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamentode resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos(por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência àinsulina no coração; melhora de qualidade de sono ecorreção do hiposomatotropismo relativo de senescênciadevido a aumento elevado em sono REM e diminuição emlatência REM; tratamento de hipotermia; tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva; tratamento delipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIVou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofiamuscular (por exemplo, devido à inatividade fisica,condições com peso reduzido ou repouso em leito);tratamento de dano de músculo esquelético (por exemplo, noidoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento dedistúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico dedoença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne,seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade,hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias dapróstata (por exemplo, câncer metastático avançado dapróstata), e células de tumor maligno incluindo o receptorde androgênio, como é o caso para cânceres de mama,cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim;cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon;osteosarcoma; hipercalcemia malignidade; doença ósseametastática; tratamento de espermatogênese, endometriose esindrome de ovário policistico; neutralização de pré-eclampsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo;tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de securavaginal; niveis diminuídos de testosterona relacionados àidade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo,reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina efeminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexualdiminuído, bem estar sexual, libido diminuída),contracepção masculina e feminina, perda de cabelo,Síndrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistênciamuscular e óssea.

Em certas dessas modalidades, o paciente tem umacondição selecionada entre acne, calvicie de padrãomasculina, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo,osteoporose, infertilidade, impotência e câncer.

São fornecidos aqui métodos para estimularhematopoiese. Em certas modalidades, os métodos fornecidosaqui são para contracepção. Em certas modalidades, osmétodos fornecidos aqui são para melhorar o desempenhoatlético.

São fornecidos aqui compostos que são moduladoresde receptor de androgênio, seletivos. Em certasmodalidades, os compostos fornecidos aqui são agonistas dereceptor de androgênio seletivos. Em certas modalidades,os compostos fornecidos aqui são antagonistas de receptorde androgênio, seletivos. Em certas modalidades, oscompostos fornecidos aqui são agonistas parciais dereceptor de androgênio. Em certas modalidades, oscompostos fornecidos aqui são compostos de ligação seletivade receptor de androgênio. Em certas modalidades, oscompostos fornecidos aqui são moduladores de androgênioselecionados específicos de tecido.

São fornecidos aqui métodos para modular pelomenos uma atividade de um receptor de androgênio. Certosdesses métodos são efetuados pelo contato de um receptor deandrogênio com um ou mais compostos fornecidos aqui.

São fornecidos aqui métodos para tratar umpaciente pela administração ao paciente de um compostofornecido aqui. Em certas modalidades, os métodosfornecidos aqui são para tratar uma condição incluindo,porém não limitada a, acne, calvicie de padrão masculino,doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo,osteoporose, infertilidade, impotência e câncer.

As composições farmacêuticas formuladas paraadministração por uma via apropriada e meio contendoconcentrações eficazes de um ou mais dos compostos aquifornecidos, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, que fornecem quantidades eficazes para otratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas dedoenças ou distúrbios que são modulados ou de outro modoafetados por atividade de receptor de androgênio, ou nosquais a atividade de receptor de androgênio está envolvida,são também fornecidas. As quantidades eficazes econcentrações são efetivas para melhorar quaisquer dossintomas de qualquer uma das doenças ou distúrbios.

Em certas modalidades, é fornecida aqui umacomposição, farmacêutica incluindo: i) um veiculo, diluenteou excipiente fisiologicamente aceitável; e ii) um ou maiscompostos aqui fornecidos.

São fornecidos artigos de manufatura incluindomaterial de embalagem, dentro do material de embalagem umcomposto ou composição, ou derivado farmaceuticamenteaceitável do mesmo, que é eficaz para modular a atividadede receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção oumelhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doençasmediadas por receptor de androgênio, ou doenças oudistúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênioesteja envolvida, e um rótulo que indica que o composto oucomposição, ou derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, é utilizado para modular a atividade de receptor deandrogênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de umou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas porreceptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quaisa atividade de receptor de androgênio esteja envolvida.Descrição Detalhada

A. Definições

A menos que de outro modo definido, todos ostermos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmosignificado como comumente entendido por uma pessoa versadana técnica à qual a matéria reivindica pertence. Todas aspartes, pedidos de patente, materiais publicadosmencionados em toda a revelação da presente invenção, amenos que mencionado de outro modo, são aqui incorporados atitulo de referência na integra. No caso de haver umapluralidade de definições para termos na presente invenção,aqueles dessa seção prevalecerão. Onde se faz referência aum URL ou outro identificador ou endereço, entende-se quetais identificadores podem mudar e informações especificasna Internet podem surgir e desaparecer, porém informaçõesequivalentes podem ser encontradas buscando na Internet.Referência à mesma evidencia a disponibilidade edisseminação pública dessas informações.

Deve ser entendido que tanto a descrição geralsupra como a seguinte descrição detalhada são exemplares eexplanatórias somente e não são restritivas aos produtos,métodos e outra matéria aqui fornecidos. Nesse pedido, ouso do singular inclui o plural a menos que especificamentedeclarado de outro modo. Nesse pedido, o uso de "ou"significa "e/ou" a menos que mencionado de outro modo.Além disso, o uso do termo "incluindo" bem como outrasformas, como "inclui" e "incluído", não é limitador.

Os títulos das seções utilizados aqui são parafins de organização somente e não devem ser interpretadoscomo limitando a matéria descrita. Todos os documentos, ouporções de documentos, mencionados no pedido incluindo,porém não limitados a, patentes, pedidos de patente,artigos, livros, manuais e tratados são pela presenteexpressamente incorporados a título de referência naíntegra para qualquer finalidade.

A menos que definições específicas sejamfornecidas, as nomenclaturas utilizadas com relação à, e osprocedimentos de laboratório e técnicas de, químicaanalítica, química orgânica sintética, e química medicinale farmacêutica descrita aqui são aqueles conhecidos natécnica. Técnicas padrão podem ser utilizadas parasínteses químicas, análises químicas, preparadofarmacêutico, formulação e fornecimento e tratamento depacientes. Técnicas padrão podem ser utilizadas para DNArecombinante, síntese de oligonucleotídeos, e cultura etransformação de tecido (por exemplo, eletroporação,lipofecção). As reações e técnicas de purificação podem serexecutadas, por exemplo, utilizando kits de acordo comespecificações do fabricante ou como comumente realizado naarte ou como aqui descrito. As técnicas e procedimentossupra podem ser genericamente executados de acordo commétodos convencionais bem conhecidos na arte e comodescrito em várias referências gerais e mais específicasque são citadas e discutidas em todo presente relatóriodescritivo. Vide, por exemplo, Sambrook e outros MolecularCloning: A Laboratory Manual (2a ed. , Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), que éaqui incorporado a título de referência para qualquerfinalidade.

Como utilizado aqui, o termo "composto de ligaçãoseletiva" se refere a um composto que seletivamente se ligaa qualquer porção de um ou mais receptores alvo.

Como utilizado aqui, o termo "composto de ligaçãoseletiva de receptor de androgênio" se refere a um compostoque seletivamente se liga a qualquer porção de um receptorde androgênio.Como utilizado aqui, o termo "se ligaseletivamente" se refere à capacidade de um composto deligação seletiva ligar-se a um receptor alvo com maiorafinidade do que se liga a um receptor não alvo. Em certas modalidades, ligação especifica se refere à ligação a umalvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250,500, 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade para umnão alvo.

Como utilizado aqui, o termo "receptor alvo" serefere a uma molécula ou uma porção de um receptor capaz deser ligada por um composto de ligação seletiva. Em certasmodalidades, um receptor alvo é um receptor de androgênio.

Como utilizado aqui, os termos "tratando" ou"tratamento" abrangem qualquer uma ou ambas as medidasresponsivas e de profilaxia, por exemplo, projetadas parainibir ou retardar o inicio de uma doença ou distúrbio,obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estadode doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir, ou curar adoença ou distúrbio e/ou seus sintomas.

Como utilizado aqui, a melhora dos sintomas de umdistúrbio especifico por administração de um composto oucomposição farmacêutica especifico se refere a qualquerredução, quer permanente ou temporária, duradoura outransiente que possa ser atribuída a ou associada à administração do composto ou composição.

Como utilizado aqui, o termo "modulador" serefere a um composto que altera uma atividade de umamolécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumentoou redução na magnitude de uma certa atividade de umamolécula comparada com a magnitude da atividade na ausênciado modulador. Em certas modalidades, um modulador é uminibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividadesde uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor evitatotalmente uma ou mais atividades de uma molécula. Emcertas modalidades, um modulador é um ativador, que aumentaa magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula.Em certas modalidades a presença de um modulador resulta emuma atividade que não ocorre na ausência do modulador.

Como utilizado aqui, o termo "modulador seletivo"se refere a um composto que modula seletivamente umaatividade alvo.

Como utili zado aqui, o termo "modulador dereceptor de androgenio seletivo" se refere a um compostoque seletivamente modula pelo menos uma atividade associadaa um receptor de androgenio.

Como utilizado aqui, o termo "modulaseletivamente" se refere à capacidade de um moduladorseletivo modular uma atividade alvo até um ponto maior doque modula uma atividade não alvo. Em certas modalidades aatividade alvo é seletivamente modulada, por exemploaproximadamente 2 vezes mais do que aproximadamente 500vezes, em algumas modalidades, aproximadamente 2, 5, 10,50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou mais do que500 vezes.

Como utilizado aqui, o termo "atividade alvo" serefere a uma atividade biológica capaz de ser modulada porum modulador seletivo. Certas atividades alvo exemplaresincluem, porém não são limitadas a, afinidade de ligação,transdução de sinal, atividade enzimatica, crescimento detumor, ou inflamação ou processos relacionados àinflamação, e melhora de um ou mais sintomas associados auma doença ou condição.

Como utilizado aqui, o termo "atividade mediadapor receptor" se refere a qualquer atividade biológica queresulta, quer direta ou indiretamente, da ligação de umligante com um receptor.Como utilizado aqui, o termo "agonista" se referea um composto, cuja presença resulta em uma atividadebiológica de um receptor que é igual à atividade biológicaresultante da presença de um ligante de ocorrência naturalpara o receptor.

Como utilizado aqui, o termo "agonista parcial"se refere a um composto cuja presença resulta em umaatividade biológica de um receptor que é do mesmo tipo queaquele resultando da presença de um ligante de ocorrêncianatural para o receptor, porém de uma magnitude inferior.

Como utilizado aqui, o termo "antagonista" serefere a um composto, cuja presença resulta em umadiminuição na magnitude de uma atividade biológica de umreceptor. Em certas modalidades, a presença de umantagonista resulta em total inibição de uma atividadebiológica de um receptor.

Como utilizado aqui, o IC50 se refere a umaquantidade, concentração ou dosagem de um composto de testeespecífica que obtém uma inibição de 50% de uma respostamáxima, como modulação de atividade de androgênio, em umensaio que mede essa resposta.

Como utilizado aqui, EC50 se refere a umadosagem, concentração ou quantidade de um composto de testeespecífico que elicia uma resposta dose-dependente a 50% deexpressão máxima de uma resposta específica que é induzida,provocada ou potenciada pelo composto de teste específico.

Como utilizado aqui, Ci-Cx inclui Ci-C2, C1-C3, C1-Cx.

Como utilizado aqui, o termo "alquila"individualmente ou em combinação se refere a uma cadeianormal, ramificada ou cíclica incluindo pelo menos um átomode carbono. Um grupo alquila pode ser uma "alquilasaturada", que significa que não contém nenhum grupo dealceno ou alcino. Um grupo alquila pode ser uma "alquilainsaturada", que significa que contém pelo menos um grupoalceno ou alcino. Em certas modalidades, alquilas sãoopcionalmente substituídas.Em certas modalidades, uma alquila contém 1 a 20

átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, uma faixanumérica como "1 a 20" se refere a cada número inteiro nafaixa dada; por exemplo, A1 a 20 átomos de carbono'significa que um grupo alquila pode conter somente 1 átomode carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc,até e incluindo 20 átomos de carbono, embora o termo"alquila" também inclua exemplos onde nenhuma faixanumérica de átomos de carbono é designada). Uma alquilapode ser designada como "alquila C1-C4" ou designaçõessimilares. Somente como exemplo, "alquila C1-C4" indicauma alquila tendo um, dois, três ou quatro átomos decarbono, isto é, a alquila é selecionada .entre metila,etila, propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Desse modo, C1-C4 inclui alquila Ci-C2 eC1-C3. Alquilas podem ser substituídas ou não

substituídas. Alquilas incluem, porém não são limitadas a,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila,butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, e similares, cada um dos quais pode seropcionalmente substituído.

Como utilizado aqui, o termo "alquenila"individualmente ou em combinação se refere a um grupoalquila contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono carbono. Em certas modalidades, alquenilas sãoopcionalmente substituídas.

Como utilizado aqui, o termo "alquinila"individualmente ou em combinação se refere a um grupoalquila contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Em certas modalidades, alquinilas sãoopcionalmente substituídas.

Como utilizado aqui, o termo "alquila nãociclica" se refere a uma alquila que não é ciclica (isto é,uma cadeia normal ou ramificada incluindo pelo menos umátomo de carbono). Alquilas não cíclicas podem sertotalmente saturadas ou podem incluir alcenos e/ou alcinosnão cíclicos. Alquilas não cíclicas podem seropcionalmente substituídas.

Como utilizado aqui, o termo "haloalquila"individualmente ou em combinação se refere a uma alquila naqual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por umátomo de halogênio. Em certas das modalidades nas quaisdois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos porátomos de halogênio, os átomos de halogênio são todosiguais entre si. Em certas dessas modalidades, os átomosde halogênio não são todos iguais entre si. Certashaloalquilas são haloalquilas saturadas, que não incluemnenhuma ligação dupla de carbono-carbono ou nenhuma ligaçãotripla de carbono-carbono. Certas haloalquilas sãohaloalcenos, que incluem uma ou mais ligações duplas decarbono-carbono. Certas haloalquilas são haloalcinos, queincluem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono.Em certas modalidades, haloalquilas são opcionalmentesubstituídas.

Como utilizado aqui, o termo "heteroalquila""individualmente ou em combinação se refere a um grupo queinclui uma alquila e um ou mais heteroátomos. Certasheteroalquilas são heteroalquilas saturadas, que nãoincluem nenhuma ligação dupla de carbono-carbono ou nenhumaligação tripla de carbono-carbono. Certas heteroalquilassão heteroalcenos, que incluem pelo menos uma ligação duplade carbono-carbono. Certas heteroalquilas são

heteroalcinos, que incluem pelo menos uma ligação tripla decarbono-carbono. Certas heteroalquilas são acilalquilas,nas quais um ou mais heteroátomos estão compreendidos emuma cadeia de alquila. Os exemplos de heteroalquilasincluem, porém não são limitados a, CH3C (=0) CH2-,CH3C (=0) CH2CH2_, CH3CH2C (=0) CH2CH2., CH3C (=0) CH2CH2CH2_,

CH30CH2CH2_, CH3NHCH2-, e similares. Em certas modalidades,heteroalquilas são opcionalmente substituídos.

Como utilizado aqui, o termo "heteroaloalquila"

individualmente ou em combinação, se refere a umaheteroalquila na qual pelo menos um átomo de hidrogênio ésubstituído por um átomo de halogênio. Em certasmodalidades, heteroalquilas são opcionalmente substituídas.

Como utilizado aqui, o termo "anel" se refere a

qualquer estrutura covalentemente fechada. Os anéisincluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas ecicloarilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas eheterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo,arilas e heteroarilas), e não aromáticos (por exemplo,cicloalquilas e heterociclos não aromáticos). Os anéispodem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podemformar parte de um sistema de anel.

Como utilizado aqui, o termo "sistema de anéis"se refere a dois ou mais anéis, onde dois ou mais dos anéissão fundidos. 0 termo "fundido" se refere a estruturas nasquais dois ou mais anéis dividem uma ou mais ligações.

Como utilizado aqui, o termo "carbociclo" serefere a um anel, onde cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Anéis carbociclicos podem serformados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove oumais do que nove átomos de carbono. Carbociclos podem seropcionalmente substituídos.Como utilizado aqui, o termo "heterociclo" serefere a um anel, onde pelo menos um átomo que forma o anelé um átomo de carbono e pelo menos um átomo que forma oanel é um heteroátomo. Anéis heterociclicos podem serformados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nova oumais do que nove átomos. Qualquer número desses átomospode ser heteroátomos (isto é, um anel heterociclicos podeincluir, um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito,nove ou mais do que nove heteroátomos, com a condição deque pelo menos um átomo no anel seja um átomo de carbono).Aqui, sempre que o número de átomos de carbono em umheterociclo for indicado (por exemplo, heterociclo Ci-Cê) ,pelo menos um outro átomo (isto é, o heteroátomo) deveestar presente no anel. As designações como "heterocicloCi-C6" se referem somente ao número de átomos de carbono noanel e não se referem ao número total de átomos no anel. Éentendido que o anel heterociclico terá heteroátomosadicionais no anel. As designações como "heterociclo com4-6 membros" se referem ao número total de átomos que estão no anel (isto é, um anel com quatro, cinco ou seis membros,no qual pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelomenos um átomo é um heteroátomo e os dois a quatro átomosrestantes são átomos de carbono ou heteroátomos). Emheterociclos incluindo dois ou mais heteroátomos, aquelesdois ou mais heteroátomos podem ser iguais ou diferentesentre si. Heterociclos podem ser opcionalmentesubstituídos. A ligação a um heterociclo pode ser em umheteroátomo ou através de um átomo de carbono. Õs exemplosde heterociclos incluem, porém não são limitados aosseguintes:Como utilizado aqui, o termo "heteroátomo" serefere a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio.Heteroatomos são tipicamente selecionados independentementede oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo, porém não sãolimitados a esses átomos. Em modalidades nas quais dois oumais heteroatomos estão presentes, dois ou maisheteroatomos podem todos ser iguais entre si, ou alguns outodos dois ou mais heteroatomos podem ser, cada um,diferentes dos outros.

Como utilizado aqui, o termo "aromático" serefere a um anel plano tendo um sistema de Tt-elétronsdeslocalizados incluindo 4n +2 n elétrons, onde n é umnúmero inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados portrês, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do quenove átomos. Os aromáticos podem ser opcionalmentesubstituídos. Os exemplos de grupos aromáticos incluem,porém não são limitados a fenila, naftalenila,fenantrenila, antracenila, tetralinila, fluorenila,indenila e indanila. 0 termo aromático inclui, porexemplo, grupos benzenóide, conectados através de um dosátomos de carbono que formam anel, e opcionalmente contendoum ou mais substituintes selecionados entre arila,heteroarila, cicloalquila, um heterociclo não aromático, umhalo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila,alcóxi Ci-6, alquila Ci-6, hidroxialquila Ci_6, aminoalquilaCi-6, alquilamino Ci_6, alquilsulf enila, alquilsulf inila,alquilsulfonila, uma sulfamoila, ou trifluorometila. Emcertas modalidades, um grupo aromático é substituído em umaou mais das posições para, meta e/ou orto. Os exemplos degrupos aromáticos contendo substituições incluem, porém nãosão limitados a, fenila, 3-halofenila, 4-halofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3-aminofenila, 4-

arninofenila, 3-metilf enila, 4-metilf enila, 3-metoxif enila,4-metóxi fenila, 4-trifluorometóxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, dimetilfenila, naftila, hidroxinaftila,hidroximetilfenila, (trifluorometila) fenila, alcoxifenila,4-(morfolin-4-il) fenila, 4-(pirrolidin-l-il) fenila, 4-pirazolilfenila, 4-triazolilfenila e 4-(2-oxopirrolidin-lil) fenila.

Como utilizado aqui, o termo "arila" se refere aum anel aromático onde cada um dos átomos que forma o anelé um átomo de carbono. Anéis de arila podem ser formadospor três, quatro, cinco, seis, sete, oito,nove ou mais doque nove átomos de carbono. Grupos de arila podem seropcionalmente substituídos.

Como utilizado aqui, o termo "heteroarila" serefere a um anel aromático no qual pelo menos um átomo queforma o anel aromático é um heteroátomo. Anéis deheteroarila podem ser formados por três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove e mais do que nove átomos. Gruposde heteroarila podem ser opcionalmente substituídos. Osexemplos de grupo heteroarila incluem, porém não sãolimitados a, grupos heterociclicos C3-8 aromáticos contendoum átomo de oxigênio ou enxofre ou até quatro átomos denitrogênio, ou uma combinação de um átomo de oxigênio ouenxofre e até dois átomos de nitrogênio, e seu substituídobem como derivados benzo- e pirido-fundidos, por exemplo,conectados através de um dos átomos de carbono que formamanel. Em certas modalidades, grupos heteroarila sãoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes,independentemente selecionados entre halo, hidróxi, amino,ciano, nitro, alquilamido, acila, alcóxi Ci_6, alquila C1-6/hidroxialquila C-; -e, aminoãlquila ' C;.alquilarr.ino C.-e,alquilsulfenila, alquilsulfinila, alquilsulfonila,sulfamoila, ou trifluorometila. Os exemplos de gruposheteroarila incluem, porém não são limitados a, derivadosnão substituídos e mono- ou dissubstituidos de furano,benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina,indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol,benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol,indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina,pirimidina, purina e pirazina, furazan, 1,2,3-oxadiazol,1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol,pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina,cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina. Em algumasmodalidades, os substituintes são halo, hidróxi, ciano, 0-alquila alquila Ci_6, hidroxialquila Ci-6, eaminoalquila Ci-6.

Como utilizado aqui, o termo "anel não aromático"se refere a um anel que não tem um sistema de 4n + 2 n-elétron deslocalizados.

Como utilizado aqui, o termo "cicloalquila" serefere a um grupo incluindo um anel não aromático onde cadaum dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono.Cicloalquilas podem ser formadas por três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos decarbono. Ciclcoalquilas podem ser opcionalmentesubstituídas. Em certas modalidades, uma cicloalquilainclui uma ou mais ligações insaturadas. Os exemplos decicloalquilas incluem, porém não são limitados a,ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno,ciclopentadieno, cicloexano, cicloexeno, 1, 3-cicloexadieno,1, 4-cicloexadieno, cicloeptano e cicloepteno.

Como utilizado aqui, o termo "heterociclo nãoaromático" se refere a um anel não aromático onde um oumais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Anéisheterociclicos não aromáticos podem ser formados por três,quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que noveátomos. Heterociclos não aromáticos podem seropcionalmente substituídos. Em certas modalidades,heterociclos não aromáticos incluem um ou mais grupos decarbonila ou tiocarbonila como, por exemplo, gruposcontendo oxo- e tio. Os exemplos de heterociclos nãoaromáticos incluem, porém não são limitados a lactamas,lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetraidrotiopirano, 4H-pirano, tetraidropirano,piperidina, 1,3-dioxin, 1,3-dioxano, 1,4-dioxin, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiin, 1,4-oxatiano, tetraidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida,succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico,

dioxopiperazina, hidantoina, diidrouracila, morfolina,trioxano, hexaidro-1,3,5-triazina, tetraidrotiofeno,

tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona,pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina,imidazolidina, 1,3-dixol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina,

oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano.

Como utilizado aqui, o termo "arilalquila"individualmente ou em combinação, se refere a uma alquila substituída por uma arila que pode ser opcionalmentesubstituída.

Como utilizado aqui, o termo "heteroaril alquila"individualmente ou em combinação, se refere a uma alquilasubstituída com um heteroaril que pode ser opcionalmente substituído.

Como utilizado aqui, o substituinte "R" queaparece por si só e sem uma designação de número se referea um substituinte selecionado entre alquila, cicloalquila,arila, heteroarila (ligado através de um carbono de. anel) e30 heterociclo não aromático (ligado através de um carbono deanel).

Como utilizado aqui, o termo "0-carbóxi" serefere a um grupo da fórmula RC(=0)0-.Como utilizado aqui, o termo "C-carbóxi" serefere a um grupo da fórmula -C(=0)OR.

Como utilizado aqui, o termo "acetila" se referea um grupo da fórmula -C(=0)CH3.Como utilizado aqui, o termo "trialometano

sulfonila" se refere a um grupo da fórmula X3CS(=0)2- ondeX é um halogênio.

Como utilizado aqui, o termo "ciano" se refere aum grupo da fórmula -CN. Como utilizado aqui, o termo "isocianato" se

refere a um grupo da fórmula -NCO.

Como utilizado aqui, o termo "tiocianato" serefere a um grupo da fórmula -CNS.

Como utilizado aqui, o termo "isotiocianato" serefere a um grupo da fórmula -NCS.

Como utilizado aqui, o termo "sulfinila" serefere a um grupo da fórmula -S(=0)-R.

Como utilizado aqui, o termo "S-sulfonamido" serefere a um grupo da fórmula -S(=0)2NR2.Como utilizado aqui, o termo "N-sulfonamido" se

refere a um grupo da fórmula RS(=0)2NH-.

Como utilizado aqui, o termo "trialometanosulfonamido" se refere a um grupo da fórmula X3CS(=0)2NR-.

Como utilizado aqui, o termo "O-carbamila" se refere a um grupo da fórmula -OC(=0)-NR2.

Como utilizado aqui, o termo "N-carbamila" serefere a um grupo da fórmula ROC(=0)NH-.

Como utilizado aqui, o termo "O-tiocarbamila" serefere a um grupo da fórmula -0C(=S)-NR2.Como utilizado aqui, o termo "N-tiocarbamila" se

refere a um grupo da fórmula R0C(=S)NH-.

Como utilizado aqui, o termo "C-amido" se referea um grupo da fórmula -C(=0)-NR2.Como utilizado aqui, o termo "N-amido" se referea um grupo da fórmula RC(=0)NH-.

Como utilizado aqui, o termo "éster" se refere auma fração química com fórmula -(R)n-COOR', onde R e R' sãoindependentemente selecionados entre alquila, cicloalquila,arila, heteroarila (ligada através de um carbono de anel) eheterociclo não aromático (ligado através de um carbono deanel), onde n é 0 ou 1.

Como utilizado aqui, o termo "amida" se refere auma fração química com fórmula - (R)n-C(O)NHR' ou -(R)n_NHC(0)R', onde R e R' são independentemente selecionadosentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligadaatravés de um carbono de anel) e heteroalicíclico (ligadoatravés de um carbono de anel), onde n é 0 ou 1. Em certasmodalidades, uma amida pode ser um aminoácido ou umpeptídeo.

Como utilizado aqui, os termos "amina", "hidróxi"e "carboxila" incluem tais grupos que foram esterifiçadosou amidifiçados. Os procedimentos e grupos específicosutilizados para obter esterificação e amidificação sãoconhecidos por aqueles versados na técnica e podem serfacilmente encontrados em fontes de referência como Greenee Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição,John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, que é aquiincorporada na íntegra.

Como utilizado aqui, o termo "ligado para formarum anel" se refere a exemplos onde dois átomos que sãoligados a um único átomo ou a átomos que são eles própriosfinalmente ligados, é cada um ligado a um grupo de ligação,de tal modo que a estrutura resultante forme um anel. Esseanel resultante inclui os dois átomos que são ligados paraformar um anel, o átomo (ou átomos) que ligaram previamenteesses átomos, e o ligante. Por exemplo, se A e B abaixoforem "ligados para formar um anel"

O anel resultante inclui A, B, C e um grupo deligação. A menos que de outro modo indicado, esse grupo deligação pode ser de qualquer comprimento e pode seropcionalmente substituído. Com referência ao exemploacima, estruturas resultantes incluem, porém não sãolimitadas a:

<formula>formula see original document page 41</formula>

e similares.

Em certas modalidades, os dois substituintes quejuntos formam um anel não são imediatamente ligados aomesmo átomo. Por exemplo, se A e B, abaixo, forem ligadospara formar um anel:

A

r ^r o anel resultante inclui A, B, os dois átomos que

já ligam A e B e um grupo de ligação. Os exemplos deestruturas resultantes incluem, porém não são limitados a:

e similares,

Em certas modalidades, os átomos que juntosformam um anel são separados por três ou mais átomos. Porexemplo, se A e B, abaixo, são ligados para formar um anel:A B , o anel resultante inclui A, B, os 3 átomos quejá ligam A e B, e um grupo de ligação. Os exemplos deestruturas resultantes incluem, porém não são limitados a:

<formula>formula see original document page 42</formula>

e similares.

Como utilizado aqui, o termo "formam juntos umaligação" se refere à instância na qual dois substituintespara átomos vizinhos são nulos e a ligação entre os átomosvizinhos se torna uma ligação dupla. Por exemplo, se A e Babaixo "formam juntos uma ligação"

<formula>formula see original document page 42</formula>

a estrutura resultante é:

<formula>formula see original document page 42</formula>

A menos que de outro modo indicado, o termo"opcionalmente substituído", se refere a um grupo no qualnenhum, um ou mais de um dos átomos de hidrogênio foisubstituído por um ou mais grupo(s) individual eindependentemente selecionado entre: cicloalquila, arila,heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi, alcóxi,arilóxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo,carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi,isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila,trialometano sulfonila, e amino, incluindo grupos de aminomono e dissubstituido, e os derivados protegidos de gruposde amino. Tais derivados protetores (e grupos de proteçãoque podem formar tais derivados protetores) são conhecidosdaqueles versados na técnica e podem ser encontrados emreferências como Greene e Wuts, acima. Em modalidades nasquais dois ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos,os grupo substituintes podem formar juntos um anel.

Em todo relatório descritivo, grupos esubstituintes dos mesmos podem ser escolhidos por umapessoa versada no campo para fornecer frações e compostosestáveis.

Um pirrolo[3,2-f] quinolina-7-ona é numerado pelaseguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Como utilizado aqui, o termo "veículo" se referea um composto que facilita a incorporação de outro compostoem células ou tecidos. Por exemplo, dimetilsulfoxido(DMSO) é um veículo comumente utilizado para melhorar aincorporação de certos compostos orgânicos em células outecidos.

Como utilizado aqui, o termo "composiçãofarmacêutica se refere a um composto químico ou composiçãocapaz de induzir um efeito terapêutico desejado em umpaciente. Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica inclui um agente ativo, que é o agente queinduz o efeito terapêutico desejado. Em certasmodalidades, uma composição farmacêutica inclui uma pró-droga. Em certas modalidades, uma composição farmacêuticainclui ingredientes inativos como veículos, excipientes esimilares.

Como utilizado aqui, o termo "quantidadeterapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de umagente farmacêutico suficiente para obter um efeitoterapêutico desejado.

Como utilizado aqui, uma "pró-droga" se refere aum composto que é convertido de uma forma menos ativa emuma forma mais ativa correspondente in vivo. Em certasmodalidades, após administração in vivo, uma pró-droga équimicamente convertida em forma biológica, farmacêutica outerapeuticamente mais ativa do composto. Em certasmodalidades, uma pró-droga é metabolizada por uma ou maisetapas ou processos em forma biologicamente,farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.Para produzir uma pró-droga, um composto farmaceuticamenteativo é modificado de tal modo que o composto ativo seráregenerado por após administração in vivo. A pró-drogapode ser projetada para alterar a estabilidade metabólicaou as características de transporte de uma droga, mascararefeitos colaterais ou toxicidade, melhorar o sabor de umadroga ou alterar outras características ou propriedades deuma droga. Em virtude do conhecimento de processosfarmacodinâmicos e metabolismo de droga in vivo, aquelesversados nessa técnica, após conhecimento de um compostofarmaceuticamente ativo, podem elaborar pró-drogas docomposto (vide, por exemplo, Nogrady (1985) MedicinalChemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press,Nova York, páginas 388-392) .

Como utilizado aqui, o termo "farmaceuticamenteaceitável" se refere a uma formulação de um composto quenão anula significativamente a atividade biológica, umaatividade farmacológica e/ou outras propriedades docomposto quando o composto formulado é administrado a umpaciente. Em certas modalidades, uma formulação

farmaceuticamente aceitável não causa irritaçãosignificativa para um paciente.Como utilizado aqui, derivados farmaceuticamenteaceitáveis de um composto incluem porém não são limitados asais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais,cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos,bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas dos mesmos. Taisderivados podem ser facilmente preparados por aquelesversados nessa técnica utilizando métodos conhecidos paraessa derivatização. Os compostos produzidos podem seradministrados a animais ou seres humanos sem efeitostóxicos substanciais e são farmaceuticamente ativos ou sãopró-drogas. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem,porém não são limitados a, sais de amina, tais como porémnão limitados a N,N'-dibenzil etileno diamina,cloroprocaina, colina, amônia, dietanol amina e outroshidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina,procaina, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidina-1'-il metilbenzimidazol, dietilamina e outrasalquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil) aminometano;sais de metal alcalino, tais como porém não limitados alitio, potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso,tais como porém não limitados a bário, cálcio e magnésio;sais de metal de transição, tais como porém não limitados azinco; e outros sais de metal, tais como porém nãolimitados a fosfato de hidrogênio sódico e fosfatodissódico; e também incluindo, porém não limitados a saisde ácidos minerais, tais como porém não limitados acloridratos e sulfatos, e sais de ácidos orgânicos, taiscomo porém não limitados a acetatos, lactatos, malatos,tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos,valeratos e fumaratos. Ésteres farmaceuticamente

aceitáveis incluem, porém não são limitados a, ésteres dealquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,aralquila, heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila degrupos acidicos, incluindo, porém não limitados a, ácidoscarboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfinicos, ácidossulfônicos, ácidos sulfinicos e ácidos borônicos. Éteresde enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não sãolimitados a, derivados da fórmula C=C(OR) onde R éhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ouheterociclila. Esteres de enol farmaceuticamenteaceitáveis incluem porém não são limitados a, derivados dafórmula C=C(OC(0)R) onde R é hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Solvatos ehidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de umcomposto com uma ou mais moléculas de água ou solvente, oula aproximadamente 100, ou 1 a aproximadamente 10 ou um aaproximadamente 2, 3 ou 4, moléculas de água ou solvente.

Deve ser entendido que os compostos fornecidosaqui podem conter centros quirais. Tais centros quiraispodem ser da configuração (R) ou (S) , ou podem ser umamistura dos mesmos. Desse modo, os compostos fornecidosaqui podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturasestereoisoméricas ou diastereoméricas.

Como utilizado aqui, o termo "substancialmentepuro" significa suficientemente homogêneo para parecerlivre de impurezas facilmente detectáveis como determinadopor métodos de análise padrão, como cromatografia de camadadelgada (TLC), eletroforese de gel, cromatografia liquidade alto desempenho (HPLC) , e espectrometria de massa (MS) ,utilizados por aqueles versados na técnica para avaliar talpureza, ou suficientemente puro de tal modo que purificaçãoadicional não alteraria de forma detectável as propriedadesfisicas e químicas, como atividades enzimáticas ebiológicas da substância. Desse modo, espécie de objetosubstancialmente pura (por exemplo, composto) é a espéciepredominante presente (isto é, uma base molar é maisabundante do que qualquer outra espécie individual nacomposição). Em certas modalidades, uma fraçãosubstancialmente purificada é uma composição onde a espéciede objeto contém pelo menos aproximadamente 50 por cento(em uma base molar) de todas as espécies presentes. Emcertas modalidades, uma composição substancialmente puraconterá mais do que aproximadamente 50%, 60%, 70%, 80%,85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes nacomposição. Em certas modalidades, uma composição

substancialmente pura conterá mais do que aproximadamente80%, 85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes nacomposição. Os métodos para purificação dos compostos paraproduzir compostos substancialmente quimicamente puros sãoconhecidos daqueles versados na técnica. Um compostosubstancialmente quimicamente puro pode, entretanto, seruma mistura de esteroisômeros. Em tais exemplos, apurificação adicional poderia aumentar a atividadeespecifica do composto. A presente revelação pretendeincluir todos esses possíveis isômeros, bem como, suasformas racêmicas e opticamente puras. Isômeros (+) e (-),(R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem serpreparados utilizando sintons quirais ou reagentes quirais,ou decompostos utilizando técnicas convencionais, como HPLCde fase reversa. Quando os compostos descritos aqui contêmligações duplas olefinicas ou outros centros de assimetriageométrica, e a menos que especificado de outro modo,pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricostanto E como Z. De modo semelhante, todas as formastautoméricas pretendem também estar incluídas.

Como utilizado aqui, o termo "co-administrar" serefere à administração de mais de um agente farmacêutico aum paciente. Em certas modalidades, agentes farmacêuticosco-administrados são administrados juntos em uma únicaunidade de dosagem. Em certas modalidades, agentesfarmacêuticos co-administrados são administradosseparadamente. Em certas modalidades, agentes farmacêuticosco-administrados são administrados ao mesmo tempo. Emcertas modalidades, agentes farmacêuticos co-administradossão administrados em momentos diferentes.

Como utilizado aqui "sujeito" é um animal,tipicamente um mamífero, incluindo ser humano.

Como utilizado aqui, o termo "paciente" incluisujeitos humanos e animais.

Como utilizado aqui, o termo "tecido-seletivo" serefere à capacidade de um composto modular uma atividadebiológica em um tecido até um grau maior ou menor do quemodula uma atividade biológica em outro tecido. Asatividades biológicas nos tecidos diferentes podem seriguais ou podem ser diferentes. As atividades biológicasnos tecidos diferentes podem ser mediadas pelo mesmo tipode receptor alvo. Por exemplo, em certas modalidades, umcomposto tecido-seletivo pode modular uma atividadebiológica mediada por receptor de androgênio em um tecido enão modular, ou modular em um grau menor, uma atividadebiológica mediada por receptor de androgênio em outro tipode tecido.

Como utilizado aqui, o termo "monitoração" serefere à observação de um efeito ou ausência de qualquerefeito. Em certas modalidades, monitora-se células após ocontato dessas células com um composto fornecido napresente invenção. Os exemplos de efeitos que podem sermonitorados incluem, porém não são limitados a, alteraçõesem fenótipo de células, proliferação de células, atividadede receptor de androgênio, ou a interação entre um receptorde androgênio e um sócio de ligação natural.

Como utilizado aqui, o termo "fenótipo decélulas" se refere a características fisicas ou biológicas.

Os exemplos de características que constituem fenótipoincluíram, porém não são limitados a, tamanho de célula,proliferação de células, diferenciação de células,sobrevivência de células, apoptose (morte de células) ou autilização de um nutriente metabólico (por exemplo,absorção de glicose). Certas alterações ou a ausência dealterações em fenótipo de células são facilmentemonitoradas utilizando técnicas conhecidas na arte.

Como utilizado aqui, o termo "contatar" se referea colocar dois ou mais materiais em proximidade estreita osuficiente de modo que eles possam interagir. Em certasmodalidades, o contato pode ser realizado em um recipientecomo um tubo de teste, uma placa de petri ou similar. Emcertas modalidades, o contato pode ser realizado napresença de materiais adicionais. Em certas modalidades, ocontato pode ser executado na presença de células. Emcertas dessas modalidades, um ou mais dos materiais queestão sendo contatados podem estar dentro de uma célula.As células podem estar vivas ou podem estar mortas. Ascélulas podem ou não estar intactas.

B. COMPOSTOS

Certos compostos que se ligam ao receptor deandrogênio e/ou modulam uma atividade desses receptoresdesempenham um papel na saúde (por exemplo, crescimentonormal, desenvolvimento, e/ou ausência de doença). Emcertas modalidades, moduladores de receptor de androgênioseletivos e/ou compostos de ligação são úteis para tratarqualquer uma de uma variedade de doenças ou condições.Certos compostos foram previamente descritos comomoduladores de receptor ou como possiveis moduladores dereceptor. Vide, por exemplo, as patentes US nos.

6.462.038; 5.693.646; 6.380.207; 6.506.766; 5.688.810; 5.696.133; 6.569.896, 6.673.799; 4.636.505; 4.097.578;3.847.988; pedido US no. 10/209.461 (pub. No. US2003/0055094); WO 01/27086; WO 02/22585; Zhi, e outrosBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418;Pooley, e outros, J. Méd. Chem. 1998, 41, 3461, Hamann,eoutros J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623; e Yin, e outros,Molecular Pharmacology, 2003, 63(1), 211-223, cujasrevelações integrais são aqui incorporadas na integra.

Em certas modalidades, os compostos fornecidosaqui são moduladores seletivos de receptor de androgênio.

Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui sãoagentes de ligação de receptor de androgênio seletivos. Emcertas modalidades, são fornecidos aqui métodos de fazer emétodos de utilizar moduladores de receptor de androgênioe/ou agentes de ligação de androgênio fornecidos aqui. Emcertas modalidades, moduladores de androgênio seletivo sãoagonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas para oreceptor de androgênio.

Em certas modalidades, os compostos fornecidosaqui têm uma estrutura selecionada entre fórmula I ou fórmula II:<formula>formula see original document page 51</formula>

Em certas modalidades, R1 é selecionado entrehidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída,heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entrehidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada,heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída,e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades,R1 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4,heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entrehidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4,haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída,e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R1 é selecionado entrealquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila Ci-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmentesubstituída, e arila opcionalmente substituída. Em certasmodalidades, R1 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmentesaturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada,haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entrealquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4,heteroarila opcionalmente substituída, e arilaopcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 éselecionado entre alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4,haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída,e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R1 é selecionado entrehidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente substituída,heteroalquila C1-C4, e . haloalquila C1-C4. Em certas

modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci~C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmentesaturada, e haloalquila C1-C4 totalmente saturada. Emcertas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio,alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, e haloalquenila C2-C4. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre

hidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, ehaloalquinila C2-C4.

Em certas modalidades, R1 é selecionado entrealquila C1-C4 opcionalmente substituída, heteroalquila Ci-C4, e haloalquila C1-C4. Em certas modalidades, R1 éselecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada,heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, e haloalquila C1-C4totalmente saturada. Em certas modalidades, R1 é

selecionado entre alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, ehaloalquenila C2-C4. Em certas modalidades, R1 é

selecionado entre alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, ehaloalquinila C2-C4.

Em certas modalidades, R1 é selecionado entrehidrogênio, metila, etila, propila, ácido acético eformila.

Em certas modalidades, R1 é selecionado entremetila, etila, propila, ácido acético e formila.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entrehidrogênio, alquila C1-C4, heteroalquila C1-C4, haloalquilaC1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R1 é selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquila C1-C4, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4totalmente saturada, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquenila C2-C4, heteroalquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R3 é selecionado entre alquinila C2-C4, heteroalquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, etilcarboxilato, acetil, 4-metoxifenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-fluorofenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 3-bromofenil, 3-nitrofenil, 4-hidróxi fenil, 3, 4-diclorofenil, 3,5-bis-trifluorometil fenil, 3-trifluorometil fenil, tien-2-ila, 4-trifluorometilfenila e 4-metilfenila.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entre metila, etila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, etil carboxilato, acetil, 4-metoxifenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2-fluorofenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 3- bromofenil, 3-nitrofenil, 4-hidroxifenil, 3,4-diclorofenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 3- trifluorometilfenil, tien-2-ila, 4-trifluorometilfenila e 4- metilfenila.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, hidroximetila e trifluorometila.

Em certas modalidades, R3 é selecionado entre metila, etila, hidróxi metila e trifluorometila.

Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam um anel carbociclico C3-Cg. Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam um anel de arila C3-C8. Em certas modalidades, R1 e R3 tomados juntos formam uma cicloalquila C3-C8.

Em certas modalidades, Ri e R3 tomados juntos formam um ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano ou cicloexeno. Em certas modalidades, Rx e R3 tomados juntos formam um ciclopenteno. Em certas modalidades, Rx e R3 tomados juntos formam um ciclopenteno. Em certas modalidades, Ri e R3 tomados juntos formam um cicloexano. Em certas modalidades, Rx e R3 tomados juntos formam um cicloexeno.

Em certas modalidades, R2 e R4 é cada um hidrogênio. Em certas modalidades, R2 e R4 formam juntos uma ligação.

Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-C8, haloalquila Ci~C8, heteroalquilaCi-Ce, aril alquila C7-C10, e heteroaril alquila C2-C8. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-C8 totalmente saturada, haloalquila Ci~C8 totalmente saturada, heteroalquila Ci-C8 totalmente saturada, arilalquila C7-C10 totalmente saturada e

heteroarilalquila C2-C8 totalmente saturada. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquenila Ci-Cs, haloalquenila Ci-Cs, heteroalquenila Ci-Cg, arilalquila C7-C10 e heteroarilalquila C2-C8. Em certasmodalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, alquinila Ci-Cs, haloalquinila Ci-C8, heteroalquinila Ci-C8, aril alquila C7-C10 e heteroarilalquila C2-C8.

Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquila Ci-C8, haloalquila Ci-C8, heteroalquila Ci~C8, arilalquila C7-C10, e heteroarilalquila C2-C8. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquila Ci-C8 totalmente saturada, haloalquila Ci-C8 totalmente saturada, heteroalquila Ci-C8 totalmente saturada, arilalquila C7-C10 totalmente saturada e heteroarilalquila C2-C8 totalmente saturada. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquenila Ci-C8, haloalquenila Ci-C8, heteroalquenila C2-C8, arilalquila C7-C10 e heteroarilalquila C2-C8. Em certas modalidades, R5 é selecionado entre alquinila Ci-C8, haloalquinila Ci-C8, heteroalquinila Ci~C8, aril alquila C7-

Cio e heteroaril alquila C2-C8.

Em certas modalidades, R5 é selecionado entre hidrogênio, metila, etila, propila, 2 , 2, 2-trifluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-hidróxi etila, 2,2-dimetil propila, 2-tiofen-2-il-etila, 2, 2-difluoroetila, fenilmetila, 3 , 3,3-trifluoropropil, 2 , 2, 2-trifluoroetila,

2,2,3,3, 3-pentafluoropropil, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil, 3,3,3-trifluoropropil, metilfenila, 2-tien-2-il etila, 2-hidroxietila e 2-hidróxi-3, 3, 3-trifluoropropil.

Em certas modalidades, R5 é selecionado entre metila, etila, propila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-hidroxietila, 2,2-dimetilpropila, 2-tiofen-2-il-etila, 2,2-difluoroetila, fenilmetila, 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropil, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil, 3,3,3-trifluoropropil, metilfenila, 2-tien-2-il etila, 2-hidroxietila e 2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil.

Em certas modalidades, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades R6 é F.

Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila Ci-C4 totalmente saturada, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio, alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, é R7 selecionado entre hidrogênio, alquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades R7 é selecionado entre alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre alquila C1-C4 totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entre alquenila C2-C4, haloalquenila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R7 é selecionado entrealquinila C2-C4, haloalquinila C2-C4, heteroalila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, R7 é selecionado entre hidrogênio e alquila C1-C4.

Em certas modalidades, R7 é selecionado entre metila e etila.

Em certas modalidades, R8 é selecionado entre hidrogênio, F, e hidroxila.

Em certas modalidades, R8 é selecionado entre F e hidroxila.

Em certas modalidades, R9 é selecionado entre hidrogênio, F, e hidroxila.

Em certas modalidades, R9 é selecionado entre F e hidroxila.

Em certas modalidades, R10 é selecionado entre hidroxila, Cl, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4.

Em certas modalidades, R10 é selecionado entre 20 hidroxila, Cl, Br, fluoroalquila Cx-C3, heteroalquila C1-C5 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4 e alquinila C2-C4, em que se R10 é uma alquinila C2-C4, então R8 e R9 não existem. Em certas modalidades, R10 é uma heteroalquila Ci-C5 substituída. Em certas modalidades, R10 é uma heteroalquila C1-C5 substituída com um grupo hidróxi.

Em certas modalidades, R10 é selecionado entre hidroxila, Cl, fluoroalquila C1-C3, e heteroalquila C1-C3.

Em certas modalidades, R10 é selecionado entre hidroxila, Cl, fluoroalquila C1-C3, e heteroalquila C1-C3. Em certas modalidades, R10 é selecionado entre

hidroxila, Cloro, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-hidróxi-prop-2-il, acetoxi, fluorometila, e acetoximetila.Em certas modalidades, um composto de fórnmula Iou fórmula II é um modulador seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um agonista seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um antagonista seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um agonista parcial seletivo de receptor de androgênio. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um modulador de androgênio seletivo de tecido-especifico. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um modulador de androgênio seletivo de gen-especifico. Em certas modalidades, um composto de fórmula I ou fórmula II é um composto ligante de receptor de androgênio seletivo.

Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm uma estrutura da Fórmula III:

<formula>formula see original document page 58</formula>

em que:

R11 é alquila C1-C4;

R12 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci~C4, haloalquila C1-C4, hidroximetila, heteroarila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída; ou

R11 e R12, tomados juntos, formam um anel carbociclico C3-C8; onde se R11 e R12 tomados juntos formarem um anel carbociclico C3-C8, então R16 não é Cl ou F

R14 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3;R é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila e alquila C1-C3;

R13 é hidrogênio; ou

R13 e R16, tomados juntos, formam uma ligação; onde se R13 e R16 tomados juntos formarem uma ligação então R14 e R15 é cada um alquila Ci-C4;

R16 é selecionado entre hidroxila, Cl, F, Br, fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4 e alquinila C2-C4; onde se R13 for F, então R12 é hidroximetila ou haloalquila C1~C4;

n é 0 ou 1; onde se n for 0, então R16 é alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4;

e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.

Em certas modalidades, R11 é metila.

Em certas modalidades, R11 e R12 juntos formam um ciclopenteno.

Em certas modalidades, R12 é selecionado entre metila, hidroóximetila e trifluorometila.

Em certas modalidades, R14 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila ou metila.

Em certas modalidades, R15 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxila ou metila.

Em certas modalidades, R16 é selecionado entre F, vinila, 1-metilvinila, etinila e trifluorometila.

Em certas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado de:

9-cloro-l,2-dimetil-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 105) ;

9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 106);

9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 107);9-cloro-lmetil-2-trifluorometil-3, 6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108);

9-cloro-2-metil-l-etil-3, 6-diidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 109); 5 9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]- quinolin-7-ona (Composto 110);

éster etilico de 9-cloro-l-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico (composto 111); 9-cloro-2-metil-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 112);

9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 113);

9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 114);

9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo [3, 2-f ] -quinolin-7-ona (Composto 115);

9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116); 9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3,6-

diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117);

9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118);

9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119);

9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 120);

2-acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 121); (9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-

f]-quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122);

9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 123);9-cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 124);

9-cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 125);(±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-

trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 126);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto127);

(±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 129);

(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 130);(±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-

1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto131) ;

(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto132);

(±)-9-cloro-l,3-tetrametileno-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 133);

(±)-9-cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro- pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 134);(±)-9-cloro-1,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 135);

(±)-9-cloro-l,2,3-trimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 136);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6-

tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 137);

(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 138);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-

1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto139) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 140);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetilpropila)-

1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto141) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il etila)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto142);

(±)-9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto143) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetila-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (composto 144);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 145);

(±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(3,3,3- trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 146);(±)-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 147);

(±) -9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 148);

(±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 149);(±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-

(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 150) ;

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 151);

(±)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 152);

(±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2- trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 153);

(±)-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 154);(±)-9-cloro-2-(4-hidroóxifenil)l-metil-3-(2,2,2-

trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 155);

(±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (composto 156);(±)-9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 157);

(±)-9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-meti1-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-irrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 158);

(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto159) ;

(+)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoro-

etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona(composto 160) ;

(±)-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 161);

(+)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 162);

(-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2- trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 163);

(±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 164);

(±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2, 2-trifluoro-

etila) - 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona

(composto 165)";

(±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 166);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-

pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 167);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-

quinolin-7-ona (composto 168);

( + )-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3, 3, 3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 169);

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 170);(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-

pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 171);

(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 172);(±)-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-

9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 173);

(±)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin- 7-ona (Composto 174);

(±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 175);

(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2, 2-difluoroetil)- 2-etil-1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 17 6);

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 177);(±)-3 - (2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometi1-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 178);

(±)-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 179);

(±)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 180);(±)-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-

trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 181);

(±)-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 182);

9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 183);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 184);9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil) -

3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 185);

9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 186);

9-cloro-l-metil-2-fenil-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 187);

3-benzil-9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-l-carbaldeido (Composto 188);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 189);9-cloro-3-(2-hidroxietil)-1,2-dimetila-3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 190);9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 191);

9-cloro-3-(2-hidroxietila)-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (composto 192);

9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 193) ;

9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 194);

9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 195);

9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro-pirrolo [ 3 , 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 196);

9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 197) ;

2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 198);

9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 200) ;

9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 201);

9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 202);9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 203);

9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3- (2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 2 04) ;

9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 206);

9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 208);

9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7 ona(composto 209);

9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 210);

9-cloro-l-meti1-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 213);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 214);

9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 215);9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 216);

9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 217) ;

1, 2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 219);

1, 2-dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona(composto 220);

1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 221) ;

9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto222);

9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 223);

3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 224);

2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 225);

2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 226);1, 2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 227);

2- etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 228);

9-cloro-l-metil-3-(2, 2, 2-trifluoro-etil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 229); 9-cloro-2-hidroximetil-l-meti1-3-(2,2,2-

trifluoro-etil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 2 30);

(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 231);

(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 232);

(±)-9-cloro-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 233);

l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 234);

2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 235) ;

3- alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo [ 3 , 2-f ] quinolin-7- ona (composto 236);1,2-dimetil-3-(2-metilalil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7 ona (composto 237);1,2-dimetil-3-(2-metilprop-l-enil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 238) ;

3-(3-hidróxi-3-metilbutila)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 2 39);

3-(2-acetoxietil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 241);

(±)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 243);

( + )-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 244);

(-)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 245);

(±)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 246);

(+)-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 24 7);

1,2-dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 248);

1,2-dimetil-3-(3-hidróxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 249);3-(3-acetoxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 250);

e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

Em certas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado entre:

9-cloro-2-(3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 251); 9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3- (2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 252);

9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 253);

9-cloro-l-metil-l-(4-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 254);

9-cloro-l-metil-2-(pentafluoroetila)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona(Composto 255);

9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-furila)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 256); 9-cloro-l-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 257);

9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-tiofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 258);

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-tiofen-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 259);9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(trifluorometil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 260);

9-cloro-l-metil-2-(2-furil) - 3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona; (Composto 261);

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(l,3-tiazol-2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 262);

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(4-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto2 63) ;

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(3-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto264);

9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(2-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto265) ;

9-cloro-l-metil-2-(oxazol-2-ila)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 266);

9-cloro-l-metil-2-(5-metil-furano-2-ila)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f ] -quinolin-7-ona (Composto 267);

9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 268);

9-cloro-l-(3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 269);

9-cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 270);(S)-9-cloro-l-metil-2-fenila-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 271) ;

(S)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 272);

(S)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 273);

(S)-9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 274);

(S)-9-cloro-l-metil-2-(2-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 275);

(S)-9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 276);

(S)-9-cloro-2-(2-furil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 27 7);

(R)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 27 8);

rac-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 279);

9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 280);

(R)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 281);(R)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 282);

(R)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 283);

(R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metilfurano-2-ila)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 284);

(R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 285); ,

2- etil-3-(3-hidroxipropil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 286);

9-cloro-l,2-dimetil- 3-(3-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 287);

3- (3-bromopropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 288);

1,2-dimetil-3-[3-(2-hidroxietilamino)-propil]-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 289) ;

9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 290);

(S)-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-3dimetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 291);

(R)-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 292);

3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluororneti1-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 293);

3-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 294);

(S)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 295);

(R)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 296);

9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-2-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 297);

3 - { 2-[2-(2-hidroxietóxi)-etóxi]-etil}-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 298);e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dosmesmos.

Certos compostos fornecidos aqui podem existir comoestereoisômeros incluindo isômeros ópticos. A presenterevelação pretende incluir todos os estereoisômeros e tantoas misturas racêmicas de tais estereoisômeros bem como osenantiômeros individuais que podem ser separados de acordocom os métodos que são conhecidos na técnica.

C. Preparação dos compostos

Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui

podem ser sintetizados utilizando os seguintes esquemas desintese. Em cada um dos Esquemas os grupos R correspondemàs definições descritas acima.

ESQUEMA IO Esquema I descreve a síntese de análogos deindol/indolina angular e linear da estrutura 6. 0tratamento de 6-amino-2-quinolinonas da estrutura 1 comNaN02 em condições fortemente acidicas como HC1 concentradoseguido por redução do sal de diazônio gera hidrazinas daestrutura 2. A reação do composto da estrutura 2 com umacetona como a estrutura 3 em condições acidicas proporcionapirroloquinolinonas das estruturas 4. A alquilaçãoredutiva do átomo de nitrogênio indol na estrutura 4 com umácido na presença de um agente de redução como NaBH4resulta na formação dos produtos reduzidos e alquilados daestrutura 5. A oxidação da estrutura 5 prove análogos daestrutura 6.

ESQUEMA II<formula>formula see original document page 78</formula>

O Esquema II descreve a síntese de análogos deindol/indolina angular e linear da estrutura 12. 0tratamento de 6-amino-2-quinolinonas protegidas daestrutura 7 com agentes de alquilação gera aminasalquiladas da estrutura 8. A reação do composto daestrutura 8 com NaN02 sob condições acidicas fornece oscompostos N-nitroso da estrutura 9. A redução doscompostos N-nitroso com LiAlH^ gera hidrazinas da estrutura10. 0 tratamento com uma cetona como a estrutura 11 emcondições acidicas fornece pirroloquinolinonas dasestruturas 12.

ESQUEMA III<formula>formula see original document page 79</formula>

O Esquema III descreve outra rota sintéticaalternativa dos compostos da estrutura 12. 0 tratamentodas pirroloquinolonas angulares de estrutura 4 com P0C13prove as cloroquinolinas da estrutura 13. A alquilação dosintermediários 13 para introduzir R5 fornece produtos daestrutura 14. A hidrólise da cloroquinolina 14 geracompostos finais da estrutura 12.

Em certas modalidades, é fornecido aqui um salcorrespondendo a quaisquer dos compostos fornecidos aqui.Em certas modalidades, o sal correspondendo a um moduladorde receptor de androgênio seletivo ou agente de ligação deandrogênio seletivo é fornecido aqui. Em certasmodalidades, um sal é obtido pela reação de um composto comum ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácidobromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácidofosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, e similares.

Em certas modalidades, obtém-se um sal pela reação de umcomposto com uma base para formar um sal como um sal deamônio, um sal de metal alcalino, como sal de sódio oupotássio, um sal de metal alcalino terroso, como sal decálcio ou magnésio, um sal de bases orgânicas comodicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)-metil amina, e sais como aminoácidos como arginina, lisina,etc.

Em certas modalidades, um ou mais átomos decarbono de um composto fornecido aqui é substituído comsilício. Vide, por exemplo, WO 03/037905A1; Tacke e Zilch,Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); Bains e Tacke,Curr. Opin. Drug Discov. Devei. Jul: 6(4): 526-43 (2003).Em certas modalidades, os compostos fornecidos aquiincluindo um ou mais átomos de silício possuem certaspropriedades desejadas, incluindo, porém não limitado a,maior estabilidade e/ou meia-vida mais longa em umpaciente, quando comparado com o mesmo composto no qualnenhum dos átomos de carbono foi substituído com um átomode silício.

D. Formulação de composições farmacêuticas

As composições farmacêuticas fornecidas aquiincluem quantidades terapeuticamente eficazes de um ou maisdos moduladores de atividade de receptor de androgêniofornecidos aqui que são úteis na prevenção, tratamento oumelhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbiosassociados à atividade de receptor de androgênio. Essaprevenção, tratamento ou melhora de doenças ou distúrbiosinclui, porém não é limitada, a, manutenção de resistênciamuscular e função (por exemplo, nos idosos); reversão ouprevenção de fragilidade ou declínio funcional relacionadoà idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia);"tratamento de efeitos colaterais catabólicos deglicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa ósseareduzida, densidade ou crescimento (por exemplo,osteoporose e osteopenia); tratamento de sindrome de fadigacrônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de sindrome defadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (porexemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração decicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fraturaóssea (como aceleração da recuperação de pacientes comfratura no quadril); aceleração de cura de fraturascomplicadas, por exemplo, osteogênese de distração; emsubstituição de articulação; prevenção de formação deaderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo oucrescimento de dente; manutenção de função sensória (porexemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento dedoença periodontal; tratamento de emaciação secundário afraturas e emaciação com relação à doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), doença crônica do figado, AIDS,imponderabilidade, caquexia câncer, recuperação de trauma equeimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma,distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) equimioterapia); tratamento de cardiomiopatia; tratamento desindrome de intestino curto; tratamento de sindrome deintestino irritável; tratamento de doença inflamatória deintestino; tratamento de doença de Crohn e coliteulcerativa; tratamento de complicações associadas atransplante; tratamento de estatura baixa fisiológicaincluindo crianças com deficiência de hormônio decrescimento e estatura baixa associada à doença crônica;tratamento de obesidade e retardo de crescimento associadoà obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associadoa caquexia ou envelhecimento); tratamento dehipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget;tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátilde hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro-displasias; tratamento de depressão, nervosismo,irritabilidade e stress; tratamento de energia mentalreduzida e baixa auto-estima (por exemplo,

motivação/positividade); melhora de função cognitiva (porexemplo, o tratamento de demência, incluindo doença deAlzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento decatabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependênciade ventilação; tratamento de disfunção cardíaca (porexemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio,hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva);diminuição da pressão sangüínea; proteção contra disfunçãoventricular ou prevenção de eventos de reperfusâo;tratamento de adultos em diálise crônica; reversão oudiminuição do estado catabólico de envelhecimento;atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteínaapós trauma (por exemplo, reversão do estado catabólicoassociado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva,miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc.);redução de caquexia e perda de proteína devido à doençacrônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemiaincluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes comimunossupressão; tratamento de emaciação com relação àesclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos;promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura dapele; tratamento de homeostase metabólico e homeostaserenal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação deosteoblastos, remodelagem óssea e crescimento decartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamentode resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos(por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência àinsulina no coração; melhora de qualidade de sono ecorreção do hiposomatotropismo relativo de senescênciadevido a aumento elevado em sono REM e diminuição emlatência REM; tratamento de hipotermia; tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva; tratamento delipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIVou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofiamuscular (por exemplo, devido à inatividade física,condições com peso reduzido ou repouso em leito);tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, noidoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento dedistúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico dedoença crítica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne,seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade,hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias dapróstata (por exemplo, câncer metastático avançado dapróstata), e células de tumor maligno incluindo o receptorde androgênio, como é o caso para cânceres de mama,cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado e rim;cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon;osteosarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença ósseametastática; tratamento de espermatogênese, endometriose esíndrome de ovário policístico; neutralização de pré-eclampsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo;tratamento de síndrome pré-menstrual; tratamento de securavaginal; níveis diminuídos de testosterona relacionados àidade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo,reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina efeminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexualdiminuído, bem estar sexual, libido diminuída),contracepção masculina e feminina, perda de cabelo,Síndrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistênciamuscular e óssea.

As composições incluem -um ou mais compostosfornecidos aqui. Os compostos são formulados em preparadosfarmacêuticos apropriados como soluções, suspensões,comprimidos, comprimidos dispersáveis, pílulas, cápsulas,pós, formulações de liberação contínua ou elixires, paraadministração oral ou em soluções estéreis ou suspensõespara administração oral, bem como preparado de adesivotransdérmico e inaladores de pó seco. Tipicamente, oscompostos descritos acima são formulados em composiçõesfarmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bemconhecidos na técnica (vide, por exemplo, AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage forms, quarta edição,1985, 126).

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aquié preparada utilizando técnicas conhecidas, incluindo,porém não limitada a, processos de mistura, dissolução,granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação,encapsulação, processos de retenção ou formação decomprimidos.

Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis é(são) misturados com um veiculo farmacêutico apropriado.Os compostos podem ser derivatizados como os saiscorrespondentes, ésteres, éteres ou ésteres de enol,ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas antes daformulação, como descrito acima. As concentrações doscompostos nas composições são eficazes para fornecimento deuma quantidade, após administração, que trata, evita, oumelhora um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbiosassociados à atividade de androgênio ou nos quais aatividade de androgênio esteja envolvida. Essa prevenção,tratamento ou melhora de doenças ou distúrbios inclui,porém não é limitada a, manutenção de resistência musculare função (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevençãode fragilidade ou declínio funcional relacionado à idade("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamentode efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides;prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida,densidade ou crescimento (por exemplo, osteoporose eosteopenia); tratamento de síndrome de fadiga crônica(CFS); mialgia crônica; tratamento de sindrome de fadigaaguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo,reabilitação pós-cirúrgica) ; aceleração de cicatrização deferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (comoaceleração da recuperação de pacientes com fratura noquadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, porexemplo, osteogênese de distração; em substituição dearticulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente;manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visãoolfato e paladar); tratamento de doença periodontal;tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciaçãocom relação a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),doença crônica do figado, AIDS, imponderabilidade, caquexiacâncer, recuperação de trauma e queimadura, estadocatabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbiosalimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia);tratamento de cardiomiopatia; tratamento de sindrome deintestino curto; tratamento de sindrome de intestinoirritável; tratamento de doença inflamatória de intestino;tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa;tratamento de complicações associadas a transplante;tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo criançascom deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixaassociada a doença crônica; tratamento de obesidade eretardo de crescimento associado à obesidade; tratamento deanorexia (por exemplo, associado a caquexia ouenvelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e sindromede Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite;indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento;tratamento de osteocondro-displasias; tratamento dedepressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamentode energia mental reduzida e baixa auto-estima (porexemplo, motivação/positividade) ; melhora de funçãocognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindodoença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo);tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonare dependência de ventilação; tratamento de disfunçãocardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infartode miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiênciacardíaca congestiva); diminuição da pressão sangüínea;proteção contra disfunção ventricular ou prevenção deeventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálisecrônica; reversão ou diminuição do estado catabólico deenvelhecimento; atenuação ou reversão de respostascatabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversãodo estado catabólico associado à cirurgia, insuficiênciacardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras,câncer, COPD, etc.); redução de caquexia e perda deproteína devido à doença crônica como câncer ou AIDS;tratamento de hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose;tratamento de pacientes com imunossupressão; tratamento deemaciação com relação à esclerose múltipla ou outrosdistúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo demielina; manutenção de espessura da pele; tratamento dehomeostase metabólico e homeostase renal (por exemplo, noidoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagemóssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão dealimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindoNIDDM, em mamíferos (por exemplo, seres humanos);tratamento de resistência à insulina no coração; melhora dequalidade de sono e correção do hiposomatotropismo relativode senescência devido ao aumento elevado em sono REM ediminuição em latência REM; tratamento de hipotermia;tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; tratamentode lipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias deHIV ou AIDS como inibidores de protease) ; tratamento deatrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade fisica,condições com peso reduzido ou repouso em leito);tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, noidoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento dedistúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico dedoença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne,seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade,hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias dapróstata (por exemplo, câncer metastático avançado dapróstata) , e células de tumor maligno incluindo o receptorde androgênio, como é o caso para cânceres de mama,cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim;cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon;osteosarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença ósseametastática; tratamento de espermatogênese, endometriose esindrome de ovário policistico; neutralização de pré-eclampsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo;tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de securavaginal; niveis diminuídos de testosterona relacionados àidade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo,reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina efeminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexualdiminuído, bem estar sexual, libido diminuída),contracepção masculina e feminina, perda de cabelo,Sindrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistênciamuscular e óssea.

Tipicamente, as composições são formuladas paraadministração em dosagem única. Para formular umacomposição, a fração de peso do composto é dissolvida,suspensa, dispersa ou de outro modo misturada em um veiculoseletivo em uma concentração eficaz de tal modo que acondição tratada é aliviada ou melhorada. Veículos oucarreadores farmacêuticos apropriados para administraçãodos compostos fornecidos aqui incluem quaisquer taisveículos conhecidos daqueles versados na técnica como sendoapropriados para o modo de administração especifico.

Além disso, os compostos podem ser formuladoscomo o ingrediente farmaceuticaraente ativo único nacomposição ou podem ser combinados com outros ingredientesativos. Suspensões de lipossoma, incluindo lipossomasalvejados para o tecido, como lipossomas alvejados paratumor, também podem ser apropriados como veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparadosde acordo com métodos conhecidos por aqueles versados natécnica. Por exemplo, formulações de lipossoma podem serpreparadas como descrito na Patente US número 4.522.811.Em resumo, lipossomas como vesiculas multilamelares (MLVs)podem ser formados por secagem de colina fosfatidila de ovoe serina fosfatidila de cérebro (razão mola 7:3) nointerior de um frasco. Uma solução de um compostofornecido aqui em cátions divalentes sem solução salinatamponada com fosfato (PBS) é adicionada e o frasco agitadoaté que a película de lipideo seja dispersa. As vesiculasresultantes são lavadas para retirar o composto nãoencapsulado, formadas em pelotas por centrifugação, e entãosuspensas novamente em PBS.

O composto ativo é incluído no veiculofarmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficientepara exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência deefeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado.

A concentração do composto ativo na composição

farmacêutica dependerá das taxas de absorção, inativação eexcreção do composto ativo, características fisico-quimicasdo composto, programa de dosagem, e quantidade administradabem como outros fatores conhecidos por aqueles versados natécnica. Por exemplo, a quantidade que é fornecida ésuficiente para melhorar um ou mais dos sintomas dasdoenças ou distúrbios associados à atividade de androgênioou nos quais a atividade de androgênio esteja envolvida,como descrito aqui.

A quantidade eficaz de um composto fornecido aquipode ser determinada por uma pessoa com conhecimentoscomuns na técnica, e inclui quantidades exemplares dedosagem para um mamífero de aproximadamente 0,05 a 100mg/kg de peso corpóreo de composto ativo por dia, que podeser administrado em uma dose única ou na forma de dosesdivididas, individuais, como de 1 a 4 vezes por dia. Seráentendido que o nivel de dose especifico e freqüência dedosagem para qualquer indivíduo especifico podem variar edependerão de uma variedade de fatores, incluindo aatividade do composto especifico empregado, estabilidademetabólica e extensão de ação daquele composto, espécie,idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo e dieta doindivíduo, modo e horário de administração, taxa deexcreção, combinação de drogas, e gravidade da condiçãoespecifica.

O ingrediente ativo pode ser administrado de umavez, ou pode ser dividido em um número de doses menores aserem administrados em intervalos de tempo. É entendidoque a dosagem precisa e duração de tratamento é uma funçãoda doença sendo tratada e pode ser determinadoempiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos oupor extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro.

Deve ser observado que concentrações e valores de dosagemtambém podem variar com a gravidade da condição a seraliviada. Deve ser adicionalmente entendido que paraqualquer indivíduo especifico, regimes de dosagemespecíficos devem ser ajustados através do tempo de acordocom a necessidade individual e a decisão profissional dapessoa que administra ou supervisiona a administração dascomposições, e que as faixas de concentração expostas aquisão somente exemplares e não pretendem limitar o âmbito ouprática dos compostos, composições, métodos e outra matériaaqui fornecida.

Derivados farmaceuticamente aceitáveis incluemácidos, bases, éteres e ésteres de enol, sais, ésteres,hidratos, solvatos e formas de pró-medicamento. 0 derivadoé selecionado de tal modo que suas propriedadesfarmacocinéticas sejam superiores ao composto neutrocorrespondente.

Desse modo, concentrações ou quantidades efetivasde um ou mais dos compostos descritos aqui ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são misturadas comum veiculo ou portador farmacêutico apropriado paraadministração sistêmica, tópica ou local para formarcomposições farmacêuticas. Os compostos estão incluídos emuma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas de,ou para tratar ou evitar doenças ou distúrbios associados àatividade de receptor de androgênio ou nos quais aatividade de receptor de androgênio esteja envolvida, comodescrito aqui. A concentração de composto ativo nacomposição dependerá das taxas de absorção, inativação,excreção do composto ativo, programa de dosagem, quantidadeadministrada, formulação especifica bem como outros fatoresconhecidos por aqueles versados na técnica.

As composições pretendem ser administradas poruma via apropriada, incluindo via oral em forma decápsulas, tabletes, grânulos, pós ou formulações líquidasincluindo xaropes; por via parenteral, como subcutânea,intravenosa, intramuscular, com técnicas de injeção infusãoou inteasternal (como soluções ou suspensões aq. Ou não aq.Injetáveis); por via nasal como por pulverização porinalação; por via tópica, como na forma de um creme ouungüento; por via retal como na forma de supositórios; porvia lipossomal e por via local. As composições podem estarem forma liquida, semi-liquida ou sólida e são formuladasem um modo apropriado para cada via de administração. Emcertas modalidades, a administração da formulação incluimodos de administração parenteral e oral. Em umamodalidade, as composições são administradas por via oral.

Em certas modalidades, as composiçõesfarmacêuticas fornecidas aqui contendo um ou mais compostosfornecidos aqui são um sólido (por exemplo, um pó,comprimido e/ou cápsula). Em certas dessas modalidades, umsólido a composição farmacêutica contendo um ou maiscompostos fornecidos aqui é preparado utilizandoingredientes conhecidos na técnica, incluindo, porém nãolimitados a amidos, açúcares, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes dedesintegração.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquié formulada como um preparado de depósito. Certos dessespreparados de depósito são tipicamente de atuação maislonga do que os preparados não de depósito. Em certasmodalidades, tais preparados são administrados por implante(por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou porinjeção intramuscular. Em certas modalidades, preparadosde depósito são preparados utilizando materiais poliméricosou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, uma emulsão em umóleo aceitável) ou resinas de permuta de ion, ou comoderivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal poucosolúvel.Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquicontém um sistema de fornecimento. Os exemplos de sistemasde fornecimento incluem, porém não são limitados a,lipossomas e emulsões. Certos sistemas de fornecimento sãoúteis para preparar certas composições farmacêuticasincluindo aquelas compreendendo compostos hidrofóbicos. Emcertas modalidades, certos solventes orgânicos comosulfoxido de dimetila são utilizados.

Em certas modalidades, uma composição

farmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquicontém uma ou mais moléculas de fornecimento específicas detecido projetadas para fornecer a composição farmacêutica atipos específicos de células ou tecidos. Por exemplo, emcertas modalidades, composições farmacêuticas incluemlipossomas revestidos com um anticorpo específico detecido.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquicontém um sistema de co-solvente. Certos desses sistemasde co-solvente contêm, por exemplo, álcool de benzila, umtensoativo não polar, um polímero orgânico miscível emágua, e uma fase aquosa. Em certas modalidades, taissistemas de co-solvente são utilizados para compostoshidrofóbicos. Um exemplo não limitador de tal sistema deco-solvente é o sistema co-solvente VPD, que é uma soluçãode etanol absoluto compreendendo 3% p/v de álcool debenzila, 8% p/v do tensoativo não polar Polissorbato 80™ e65% p/v de polietilenoglicol 300. As proporções dessessistemas de co-solvente podem variar consideravelmente semalterar significativamente suas características detoxicidade e solubilidade. Além disso, a identidade decomponentes de co-solvente pode ser variada: por exemplo,outros tensoativos podem ser utilizados em vez dePolissorbato 80™, o tamanho de fração de polietilenoglicolpode ser variado; outros polímeros biocompativeis podemsubstituir polietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polissacarideos podemsubstituir dextrose.

Em certas modalidades, soluções ou suspensõesutilizadas para aplicação parenteral, intradérmica,subcutânea ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintescomponentes: um diluente estéril, como água para injeção,solução salina, óleo fixo, polietilenoglicol, glicerina,propilenoglicol ou outro solvente sintético; agentesantimicrobianos, como álcool de benzila e metil parabéns;antioxidantes, como ácido ascórbico e bissulfito de sódio;agentes de quelação, como ácido etilenodiaminotetraacético(EDTA); tampões, como acetatos, citratos e fosfatos; eagentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódioou dextrose. Preparados parenterais podem ser encerradosem ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose únicaou múltipla feitos de vidro, plástico ou outro materialapropriado.

Em casos nos quais os compostos apresentamsolubilidade insuficiente, os métodos para solubilizarcompostos podem ser utilizados. Tais métodos sãoconhecidos por aqueles versados nessa técnica e incluem,porém não são limitados a, utilizar co-solventes, comosulfóxido de dimetila (DMSO), utilizar tensoativos, comoTWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.Derivados dos compostos, como pró-drogas dos compostospodem ser utilizadas na formulação de composiçõesfarmacêuticas eficazes.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquicontém um sistema de liberação| controlada. Um exemplo nãolimitador desse sistema de jliberação controlada é umamatriz semi-permeavel de polímeros hidrofóbicos sólidos.

Em certas modalidades, sistemas de liberação controladapodem, dependendo de sua I natureza química, liberarcompostos durante um periodo | de horas, dias, semanas oumeses.

Em certas modalidades, após mistura ou adiçãodo(s) composto(s), a mistura resultante pode ser umasimilar. A forma da mistura fatores, incluindo o modo desolução, suspensão, emulsão ou resultante depende de diversosadministração pretendido e a solubilidade do composto noveiculo ou portador selecionado. A concentração eficaz ésuficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbioou condição tratada e pode ser empiricamente determinada.

As composições farmacêuticas são fornecidas paraadministração a seres humanos e animais em formas dedosagem de unidade, como comprimidos, cápsulas, pilulas,pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis,e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo-águacontendo quantidades apropriadas dos compostos ou seusderivados farmaceuticamente aceitáveis. Os compostosfarmaceuticamente ativos e derivados dos mesmos sãotipicamente formulados e administrados em formas de dosagemde unidade ou formas de dosagem múltipla. Formas de dosede unidade como utilizado aqui se refere a unidadesfisicamente distintas apropriadas para indivíduos humanos eanimais e individualmente embaladas como conhecidotécnica. Cada dose unitária predeterminada do compostosuficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação ao veiculo, portador ou diluente farmacêuticoexigido. Os exemplos de formas de dosagem unitária incluemna contém uma quantidade terapeuticamente ativoampolas e seringas e comprimidos ou cápsulasindividualmente embalados. Formas de dosagem de unidadepodem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas.Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas dedosagem de unidade idênticas embaladas em um recipienteúnico para ser administrada em forma de dose unitáriasegregada. Os exemplos de formas de dose múltipla incluemfracos, garrafas ou comprimidos ou cápsulas ou garrafas demeio litro ou litro. Conseqüentemente, a forma de dosemúltipla é um múltiplo de doses unitárias que não sãosegregadas na embalagem.

A composição pode conter juntamente com oingrediente ativo: um diluente como lactose, sacarose,fosfato de dicálcio, ou carboximetil celulose; umlubrificante, como estearato de magnésio, estearato decálcio e talco; e um aglutinante como amido, gomasnaturais, como goma acácia gelatina, glicose, melado,polivinil pirrolidina, celuloses e derivados dos mesmos,povidona, crospovidonas e outros tais aglutinantesconhecidos por aqueles versados na técnica. Composiçõesfarmaceuticamente administráveis líquidas podem, porexemplo, ser preparadas pela dissolução, dispersão, ou deoutro modo mistura de um composto ativo como definido acimae adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veiculo, como,por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa,glicerol, glicóis, etanol e similares, para desse modoformar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composiçãofarmacêutica a ser administrada também pode conterquantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicascomo agentes umectantes, agentes emulsificantes ou agentessolubilizantes, agentes de tamponamento de pH e similares,por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados deciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de sódiotrietanol amina, oleato de trietanol amina e outros taisagentes. Os métodos efetivos de preparar tais formas dedosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aquelesversados nessa técnica; por exemplo, vide Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,Pa, 15a edição, 1975. A composição ou formulação a seradministrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade docomposto ativo em uma quantidade suficiente para aliviar ossintomas do indivíduo tratado.

Formas ou composições de dosagem contendoingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100% com o restantecomposto de veiculo não tóxico podem ser preparadas. Paraadministração oral, uma composição não tóxicafarmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação dequalquer um dos excipientes normalmente empregados, como,por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose,amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose,croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato demagnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluemsoluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós eformulações de liberação controlada, como, porém nãolimitado a, implantes e sistemas de fornecimentomicroencapsulado, e polímeros biocompativeis,biodegradáveis, como colágeno, acetato de etileno vinila,polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácidopoliláctico e outros. Métodos para preparação dessascomposições são conhecidos por aqueles versados na técnica.As composições consideradas podem conter 0,001%-100% deingrediente ativo, em uma modalidade 0,1-85%, em outramodalidade 75-95%.

Em certas modalidades, os compostos podem seradministrados em uma forma apropriada para liberaçãoimediata ou liberação estendida. Liberação imediata ouliberação estendida podem ser obtidas com composiçõesfarmacêuticas apropriadas ou, particularmente no caso deliberação estendida, com dispositivos como implantessubcutâneos ou bombas osmóticas. Composições exemplarespara administração tópica incluem um veiculo tópico comoPLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).

Em certas modalidades, os compostos utilizadosnas composições farmacêuticas podem ser fornecidos comosais farmaceuticamente aceitáveis com contra-ionsfarmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente

compatíveis podem ser formados com muitos ácidos,incluindo, porém não limitados a clorídrico, sulfúrico,acético, láctico, tartárico, málico, succinico, etc.

Em certas modalidades, as composiçõesfarmacêuticas contêm um composto fornecido aqui em umaquantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades,a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente paraevitar, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ouprolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tratado. Adeterminação de uma quantidade terapeuticamente eficaz estábem compreendida na capacidade daqueles versados natécnica.

As composições podem incluir outros compostosativos para obter combinações desejadas de propriedades.Os compostos fornecidos aqui, ou derivados

farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritoaqui, também podem ser vantaj osamente administrados parafins terapêuticos ou profiláticos juntamente com outroagente farmacológico conhecido na técnica geral como sendode valor no tratamento de uma ou mais das doenças oucondições médicas mencionadas acima, como doenças oudistúrbios associados à atividade de receptor nuclear ounos quais a atividade de receptor nuclear esteja envolvida.Deve ser entendido que essa terapia de combinação constituium aspecto adicional das composições e métodos detratamento fornecidos aqui.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquié formulada como uma pró-droga. Em certas modalidades,pró-drogas são úteis porque eles são de administração maisfácil do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, emcertos casos, uma pró-droga pode ser mais biodisponivel(por exemplo, através de administração oral) do que é aforma ativa correspondente. Em certas instâncias, uma pró-droga pode ter solubilidade aperfeiçoada em comparação coma forma ativa correspondente. Em certas modalidades, umapró-droga é um éster. Em certas modalidades, tais pró-drogas são menos solúveis em água do que a forma ativacorrespondente. Em certas instâncias, tais pró-drogaspossuem transmissão superior através das células decélulas, onde a solubilidade de água é prejudicial àmobilidade. Em certas modalidades, o éster em tais pró-drogas é metabolicamente hidrolisado com o ácidocarboxilico. Em certas instâncias o composto contendoácido carboxilico é a forma ativa correspondente. Emcertas modalidades, uma pró-droga compreende um peptideocurto (poliaminoácido) ligado a um grupo de. ácido. Emcertas modalidades, o peptideo é metabolizado para formar aforma ativa correspondente.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquié útil para tratar uma condição ou distúrbio em ummamífero, e particularmente em um paciente humano. Vias deadministração apropriadas incluem, porém não são limitadasa oral, retal, transmucosal, intestinal, enteral, tópica,supositório, através de inalação, intratecal,intraventricular, intra-peritoneal, intranasal, intra-ocular e parentera1 (por exemplo, intravenosa,intramuscular, intramedular e subcutânea) . Em certasmodalidades, composições farmacêuticas são administradaspara obter exposições locais em vez de sistêmicas. Porexemplo, as composições farmacêuticas podem ser injetadasdiretamente na área do defeito desejado (por exemplo, naárea renal ou cardíaca). Em certas modalidades nas quais acomposição farmacêutica é administrada localmente, o regimede dosagem é aj ustado para obter uma concentração localdesejada de um composto fornecido aqui.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos fornecidos aquié administrado na forma de uma unidade de dosagem (porexemplo, comprimido, cápsula, bolo, etc.) Em certasmodalidades, tais unidades de dosagem compreendem ummodulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose deaproximadamente 1 p,g/kg de peso corpóreo atéaproximadamente 50 mg/kg de peso corpóreo. Em certasmodalidades, tais unidades de dosagem compreendem ummodulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose deaproximadamente 2 jag/kg de peso corpóreo atéaproximadamente 2 5 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem compreendem ummodulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose deaproximadamente 10 )ig/kg de peso corpóreo atéaproximadamente 5 mg/kg de peso corpóreo.Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são administradasconforme necessário, uma vez por dia, duas vezes por dia,três vezes por dia, ou quatro ou mais vezes por dia. Éreconhecido por aqueles versados na técnica que a doseespecifica, freqüência e duração de administração dependede diversos fatores, incluindo, sem limitação, a atividadebiológica desejada, a condição do paciente, e tolerânciapara a composição farmacêutica.

Em certas modalidades, uma composiçãofarmacêutica fornecida aqui é administrada por um períodode terapia continua. Por exemplo, uma composição

farmacêutica fornecida aqui pode ser administrada duranteum periodo de dias, semanas, meses ou anos.

Quantidade de dosagem, intervalo entre doses, eduração de tratamento podem ser ajustados para obter umefeito desejado. Em certas modalidades, a quantidade dedosagem e intervalo entre doses são ajustados para manteruma concentração desejada sobre o composto em um paciente.Por exemplo, em certas modalidades, a quantidade de dosageme intervalo entre doses são ajustados para fornecerconcentração de plasma de um composto fornecido aqui comouma quantidade suficiente para obter um efeito desejado.Em certas dessas modalidades a concentração de plasma émantida acima da concentração efetiva minima (MEC). Emcertas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidasaqui são administradas com um regime de dosagem projetadopara manter uma concentração acima de MEC por 10-90% dotempo, entre 30-90% do tempo ou entre 50-90% do tempo.1. Composições para administração oral

Em certas modalidades, formas de dosagem

farmacêutica orais são sólidas, gel ou liquido. As formasde dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas, grânulos, epós a granel. Os tipos- de comprimidos orais incluempastilhas comprimidas, mastigáveis e comprimidos que podemser revestidos entéricos, revestidos com açúcar ourevestidos com película. As cápsulas podem ser cápsulas degelatina dura ou mole, enquanto grânulos e pós podem serfornecidos em forma não efervescente ou efervescente com acombinação de outros ingredientes conhecidos por aquelesversados na técnica.

Em certas modalidades, as formulações são formasde dosagem sólidas, de preferência cápsulas ou comprimidos.Os comprimidos, pilulas, cápsulas, e similares podem conterqualquer um dos ingredientes seguintes ou compostos de umanatureza similar: um aglutinante; um diluente; um agentedesintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agenteadoçante; e um agente aromatizante.

Em certas modalidades, composições farmacêuticas

para administração oral são cápsulas de encaixe feitas degelatina. Certas dessas cápsulas de encaixe compreendem umou mais compostos fornecidos aqui em mistura com uma oumais carga como lactose, aglutinantes como amidos, e/oulubrificantes como talco ou estearato de magnésio e,opcionalmente estabilizadores. Em certas modalidades,composições farmacêuticas para administração oral sãocápsulas moles, seladas feitas de gelatina e umplastificante, como glicerol ou sorbitol. Em certas

20 cápsulas moles, um ou mais compostos fornecidos devem serdissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, comoóleos graxos, parafina liquida, ou polietileno glicóislíquidos. Além disso, estabilizadores podem ser

adicionados.

25 Em certas modalidades, composições farmacêuticas

são preparadas para administração bucal. Certas dessascomposições farmacêuticas são comprimidos ou pastilhasformuladas em modo convencional.

Os exemplos de aglutinantes para uso nas

30 composições fornecidas aqui incluem celulose

microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose,mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pastade amido. Lubrificantes incluem talco, amido, estearato decálcio ou magnésio, licopódio e ácido esteárico. Diluentesincluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim,sal, manitol e fosfato de dicálcio. Deslizantes incluem,porém não são limitados a, dióxido de silício coloidal.Agentes desintegrantes incluem sódio croscarmelose,glicolato de amido de sódio, ácido alginico, alginato desódio, amido de milho, amido de batata, bentonita,metilcelulose, Agar e carbóximetilcelulose. Agentescolorantes incluem, por exemplo, qualquer um dos corantesFD e C solúveis em água certificados, aprovados, misturasdos mesmos; e corantes FD e C insolúveis em água suspensosem hidrato de alumina. Agentes adoçantes incluem sacarose,lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais comosacarina e qualquer número de aromas secos porpulverização. Agentes aromatizantes incluem aromasnaturais extraídos de plantas como frutas e misturassintéticas de compostos que produzem uma sensaçãoagradável, como, porém não limitado à hortelã-pimenta esalicilato de metila. Agentes umectantes incluemmonoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano,monolaurato de dietilenoglicol e éter polioxietilenolaural. Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos,gorduras, ceras, laca, laca com amônia e ftalatos deacetato de celulose. Revestimentos de película incluemhidróxi etil celulose, carboximetil celulose de sódio,polietilenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.

Se administração oral for desejada, o compostopoderia ser fornecido em uma composição que protege oambiente acidico do estômago. Por exemplo, a composiçãopode ser formulada em um revestimento entérico que mantémsua integridade no estômago e libera o composto ativo nointestino. A composição também pode ser formulada emcombinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.Quando a forma de unidade de dosagem é umacápsula, pode conter, além do material do tipo acima, umveiculo liquido como um óleo graxo. Além disso, as formasde unidade de dosagem podem conter vários outros materiaisque modificam a forma fisica da unidade de dosagem, porexemplo, revestimentos de açúcar e outros agentesentéricos. Os compostos também podem ser administradoscomo componente de um elixir, suspensão, xarope, massafina, pulverização, goma de mascar ou similar. Um xaropepode conter, além do composto ativo, sacarose como agenteadoçante e certos conservantes, corantes e substânciascorantes e aromas.

Os materiais ativos podem ser misturados tambémcom outros materiais ativos que não prejudicam a açãodesejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada,como antiácidos, bloqueadores de H2, e diuréticos. Oingrediente ativo é um composto ou derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito aqui.Concentrações mais elevadas, até aproximadamente 98% empeso do ingrediente ativo podem ser incluídas.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluídosem comprimidos são aglutinantes, lubrificantes, diluentes,agentes de desintegração, agentes corantes, agentesaromatizantes e agentes umectantes. Comprimidos revestidosentéricos, devido ao revestimento entérico resistem à açãode ácido estomacal e dissolvem ou desintegram nosintestinos alcalinos ou neutros. Comprimidos revestidoscom açúcar são tabletes comprimidos aos quais diferentescamadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis sãoaplicadas. Comprimidos revestidos com película sãotabletes comprimidos que foram revestidos com um polímeroou outro revestimento apropriado. Tabletes comprimidos deforma múltipla são tabletes comprimidos feitos por mais deum ciclo de compressão utilizando as substânciasfarmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionadas.Agentes corantes também podem ser utilizados nas formas dedosagem acima. Agentes adoçantes e aromatizantes sãoutilizados em comprimidos, revestidos com açúcar,comprimidos de forma múltipla e comprimidos mastigáveis.Agentes aromatizantes e adoçantes são especialmente úteisna formação de tabletes mastigáveis e pastilhas.

Formas de dosagem oral líquidas incluem soluçõesaquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensõesreconstituídas de grânulos não efervescentes e preparadosefervescentes reconstituídos de grânulos efervescentes.Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes.Emulsões são de óleo em água ou água em óleo.Elixires são preparados claros, adoçados e

hidroalcoólicos. Veículos farmaceuticamente aceitáveisutilizados em elixires incluem solventes. Xaropes sãosoluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo,sacarose e podem conter um conservante. Uma emulsão é umsistema de duas fases no qual um liquido é disperso naforma de pequenos glóbulos através de outro liquidointeiro. Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizadosem emulsões são líquidos não aquosos, agentesemulsificantes e conservantes. Suspensões utilizam agentesde suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes.Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas emgrânulos não efervescentes, para serem reconstituídos emuma forma de dosagem oral liquida/ incluem diluentes,adoçantes e agentes umectantes. Substânciasfarmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulosefervescentes, para serem reconstituídos em uma forma dedosagem oral liquida, incluem ácidos orgânicos e uma fontede dióxido de carbono. Agentes corantes e aromatizantessão utilizados em todas as formas de dosagem acima.

Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool deetila e xarope. Os exemplos de conservantes incluemglicerina, metila e propil parabeno, adição de benzóico,benzoato de sódio e álcool. Os exemplos de liquidos nãoaquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleode semente de algodão. Os exemplos de agentesemulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto,bentonita e tensoativos como monooleato de sorbitanopolioxietileno. Agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia.Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes adoçantesincluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes adoçantesartificiais como sacarina. Agentes umectantes incluemmonoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano,monolaurato de dietilenoglicol e éter de laurilapolioxietileno. Adições orgânicas incluem ácido tartáricoe citrico. Fontes de dióxido de carbono incluembicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentescorantes incluem quaisquer um dos corantes FD e C solúveisem água certificados aprovados, e misturas dos mesmos.Agentes aromatiz.antes incluem aromas naturais extraídos deplantas como frutas, e misturas sintéticas de compostos queproduzem uma sensação de sabor agradável.

Para uma forma de dosagem sólida, a solução oususpensão, por exemplo, em carbonato de propileno, óleosvegetais ou triglicerideos, é preferivelmente encapsuladaem uma cápsula de gelatina. Tais soluções, e a preparaçãoe encapsulação das mesmas, são reveladas nas patentes USnos. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Para uma forma dedosagem liquida, a solução, por exemplo, em umpolietilenoglicol, pode ser diluida com uma quantidadesuficiente de um veiculo liquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medido para administração.

Alternativamente, formulações orais liquidas ou semi-sólida podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerideos, ésteres de propilenoglicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros tais veículos, e encapsulação dessas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina dura ou mole. Outras formulações úteis incluem aquelas expostas nas patentes US números Re 28.819 e 4.358.603. Resumidamente, tais formulações incluem, porém não são limitadas àquelas contendo um composto fornecido aqui, um mono-ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo, porém não limitado a 1,2-dimetóxi metano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenoglicol-350-éter dimetila, polietilenoglicol-550-éter dimetila, polietilenoglicol-750-éter dimetila em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietilenoglicol e um ou mais antioxidantes, como hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi coumarinas, etanol amina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

Outras formulações incluem, porém não são limitadas a, soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente"~ aceitável. Álcoois utilizados nessas formulações são quaisquer solventes misciveis em água farmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos hidroxila, incluindo, porém não limitados a, propilenoglicol e etanol. Acetais incluem, porém não sãolimitados a, di(alquila inferior) acetais de aldeidos de alquila inferior como acetal dietila acetaldeido.

Em todas as modalidades, formulações de tabletes e cápsulas podem ser revestidas como sabido por aqueles versados na técnica para modificar ou manter dissolução do ingrediente ativo. Desse modo, por exemplo, podem ser revestidas com um revestimento entericamente digerivel convencional, como salicilato de fenila, ceras e ftalato de acetato de celulose.

Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Podem ser também incluídas em tais

formulações excipientes de peso molecular elevado como celuloses (AVICEL®) , goma xantano (KELTROL©) ou polietileno glicóis (PEG), um excipiente para auxiliar a adesão mucosal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC), e/ou copolimero de anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®) ; e agentes para controlar a liberação como copolimero poliacrilico (por exemplo, CARBOPOL 934®) . Lubrificantes, deslizantes, aromas, agentes corantes e estabilizadores também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.

Em certas dessas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral é formulada pela combinação de um ou mais compostos fornecidos aqui com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Certos desses veículos permitem que os compostos fornecidos aqui sejam formulados como comprimidos, pilulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente. Em certas modalidades, composições farmacêuticas para uso oral sãoobtidas pela mistura de um ou mais compostos fornecidos aqui e um ou mais excipientes sólidos. Excipientes apropriados incluem, porém não são limitados a, cargas, como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparados de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Em certas modalidades, tal mistura é opcionalmente triturada e meios auxiliares são opcionalmente adicionados. Em certas modalidades,composições farmacêuticas são formadas para se obter comprimidos ou núcleos de drágea. Em certas modalidades, agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidonareticulado, Agar, ou ácido alginico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio) são adicionados.

Em certas modalidades, núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos. Em certas dessasmodalidades, soluções de açúcar concentradas podem serutilizadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel,

polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados a comprimidos ou revestimentos de drágea.

Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um paciente contém uma dose oral entre 0,1 mg e 2000 mg de um composto fornecido aqui. Em certasmodalidades, um regime de dosagem diária é administradocomo uma dose diária única. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária é administrado como duas, três, quatro ou mais do que quatro doses.

2. Injetáveis, soluções e emulsõesEm certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração transmucosal. Em certas dessas modalidades agentes de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais agentes de penetração são genericamente conhecidos na técnica.

Administração parenteral, genericamente caracterizada por injeção, quer subcutânea, intramuscular ou intravenosa, também é considerada aqui. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensão em liquido antes de injeção ou como emulsões. Excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, manitol, 1,3-butanodiol, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes emulsificantes ou umectantes, agentes de tamponamento de pH, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, e outros tais agentes, como por exemplo, mono- ou diglicerideos, ácidos graxos como ácido oléico, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanol amina e ciclodextrinas. O implante de um sistema de liberação controlada ou liberação lenta, de tal modo que um nivel constante de dosagem seja mantido (vide, por exemplo, patente US no. 3.710.795) também é considerado aqui. Em resumo, um composto fornecido aqui é disperso em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetil metacrilato, polibutil metacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno,polibutadieno, polietileno, copolimeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, copolimeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofilicos como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrilico, colágeno, álcool de polivinil reticulado e acetato de polivinil parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etila, copolimeros de acetato de vinila/etileno, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetila, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolimeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borrachas de epicloroidrina de borracha de butila, copolimero de álcool de vinila/etileno, terpolimero de álcool de vinila/acetato de vinila/etileno, e copolimero de vinilóxi etanol/etileno que é insolúvel em fluidos corpóreos. O composto difunde através da membrana polimérica externa em uma etapa de controle de taxa de liberação. A percentagem de composto ativo contido nessas composições parenterais é altamente dependente da natureza especifica do mesmo, bem como da atividade do composto e das necessidades do indivíduo.

A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosa, subcutânea e intramuscular. Preparados para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para- injeção, . produtos" solúveis secos estéreis, como pós liofilizados, prontos para serem combinados com solvente pouco antes do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos, estéreis prontos para serem combinados com um veiculo pouco antes do uso eemulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.

Se administrados por via intravenosa, veículos apropriados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, como glicose, polietilenoglicol, e polipropilenoglicol e misturas dos mesmos.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em preparados parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de dispersão e suspensão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de cloreto de sódio, Injeção de Ringer, Injeção de dextrose isotônica, Injeção de água estéril, Dextrose e Injeção de Ringer Lactado. Veículos parenterais não aquosos incluemóleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparados parenterais embalados em recipientes de doses múltiplas que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidróxi benzóico de propila e metila, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato.

Antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem cloridrato de procaina. Agentes dedispersão e suspensão incluem carboximetil celulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinil pirrolidona.Agentes emulsificantes incluem Polissorbato 80 (TWEEN® 80) . Um agente sequestrante ou de quelação de ions de metal inclui EDTA. Veiculos farmacêuticos também incluem álcool de etila, polietilenoglicol e propilenoglicol para veiculos misciveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido citrico ou ácido láctico para ajuste de pH.

A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do paciente ou animal como sabido na técnica.

Os preparados parenterais de dose unitária são embalados em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todos os preparados para administração parenteral devem ser estéreis, como sabido e posto em prática na técnica.

De forma ilustrativa, infusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril contendo um composto ativo é um modo de administração eficaz. Outra modalidade é uma solução oleosa ou aquosa estéril ou suspensão contendo um material ativo injetado conforme necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.

Injetáveis são projetados para administração sistêmica e local. Tipicamente uma dosagem

terapeuticamente eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo menos aproximadamente 0,1% p/p até aproximadamente 90% p/p ou mais, de preferência mais do que 1% p/p do composto ativo para o(s) tecido(s) tratado(s). O ingrediente ativo pode ser administrado imediatamente, ou pode ser dividido em diversas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e duração de tratamento é uma função dotecido sendo tratado e pode ser determinada empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que concentrações e valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer indivíduo especifico, regimes de dosagem especifica devem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e da decisão profissional da pessoa queadministra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração expostas aqui são somente exemplares e não pretendem limitar o âmbito ou prática de formulações fornecidas aqui.

Os compostos podem ser formulados em qualquer veiculo ou forma apropriada. Por exemplo, podem estar em forma micronizada ou outra forma apropriada e/ou podem ser derivados para produzir um produto ativo mais solúvel ou produzir uma pródroga ou para outras finalidades. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo, por exemplo, um modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no veiculo ou portador selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser empiricamente determinada.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção em que a composição farmacêutica contém um veiculo e é formulada em solução" aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Em certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxiliam em solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades,suspensões injetáveis são preparadas utilizando veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes apropriados para uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, porém não são limitados a, solventes lipofilicos e óleos graxos, como óleo de sésamo, ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerideos e lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumenta a viscosidade da suspensão, como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, tais suspensões podem conter também estabilizadores apropriados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas.

Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração por inalação. Certas dessas composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização de aerossol em uma embalagempressurizada ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas contêm um propelente, por exemplo, diclorodifluorornetano, triclorofluorornetano, diclorotetrafluoroetano, dióxido^de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que fornece uma quantidade dosada. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados. Certas dessasformulações contêm uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.

Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas são administradas por infusão intravenosa continua. Em certas dessas modalidades, de 0,1 mg a 500 mg da composição é administrado por dia.

3. Pós liofilizados

São também de interesse aqui pós liofilizados, os quais podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.

O pó liofilizado, estéril é preparado pela dissolução de composto fornecido aqui, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um solvente apropriado. O solvente pode conter um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparada do pó. Excipientes que podem ser utilizados incluem, porém não são limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente apropriado. O solvente também pode conter um tampão, como citrato, fosfato de potássio ou sódio ou outro tampão conhecido por aqueles versados na técnica, tipicamente, aproximadamente em pH neutro. Filtração estéril subseqüente da solução seguida por liofilização sob condições padrão conhecidas por aqueles versados na técnica fornece a formulação desejada. Genericamente, a solução resultante será

dividida em frascos para liofilização. Cada frasco conterá uma. dosagem única de 10-1000 mg, em uma modalidade, 100-500 mg ou múltiplas dosagens do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, como aproximadamente 4°C até temperatura ambiente.A reconstituição desse pó liofilizado com água para injeção prove uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconstituição, aproximadamente 1-50 mg, de preferência 5-35 mg, mais preferivelmente aproximadamente 9-30 mg de pó liofilizado, é adicionado por mL de água estéril ou outro veiculo apropriado. A presente quantidade depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.

4. Administração tópica

Misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similares e é formulada como cremes, géis, ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens, adesivos dérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para administração tópica.

Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por inalação (vide, por exemplo, patentes US nos. 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para fornecimento de um esteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração no trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, individualmente ou em combinação com um veiculo inerte 'como lãctose. "~"Em tal caso, as partículas da formulação terão tipicamente diâmetrosmenores do que 50 microns, de preferência menores do que 10 microns.

Em certas modalidades, as composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de umapulverização de aerossol em uma embalagem pressurizada ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas contêm um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que fornece uma quantidade dosada. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados. Certas dessas formulações contêm uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.

Composições exemplares para aerossol nasal ou administração por inalação incluem soluções que podemconter, por exemplo, álcool de benzila ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização como aqueles conhecidos na técnica.

Os compostos podem ser formulados para aplicação

tópica ou local, como para aplicação tópica na pele e membranas de mucosas, como nos olhos, na forma de géis, cremes, e loções e para aplicação nos olhos ou para aplicação intracisternal ou intra-spinal. A administração tópica é considerada para fornecimento transdérmico e também para administração nos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. Soluções nasais do composto ativo individualmente ou em Combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas. Essas soluções, particularmente aquelas destinadas a uso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01%-10% de soluções isotônicas, pH aproximadamente 5-7, com sais apropriados. Em certas modalidades nas quais ascomposições as composições são administradas localmente, o regime de dosagem é ajustado para obter uma concentração local desejada de um composto fornecido na presente invenção.

Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica. Certas dessas composições farmacêuticas contêm bases de hidratação suave, como ungüentos ou cremes. Bases de ungüento apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, petrolato, petrolato mais silicones voláteis, lanolina e emulsões de água em óleo como Eucerin™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Bases de creme apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, creme Nivea™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme frio (USP), Purpose Cream™, disponível junto a Johnson & Johnson (New Brunswick, Nova Jérsei), ungüento hidrofilico (ISP) e Lubriderm™, disponível junto a Pfizer (Morris Plains, Nova Jérsei).

Em certas modalidades, a formulação, via de administração e dosagem para a composição farmacêutica fornecida aqui podem ser escolhidas em vista da condição especifica de um paciente. (Vide, por exemplo, Fingi e outros, 1975, em "The Pharmacological Basis of therapeutics", cap. 1 p. 1). Em certas modalidades, acomposição farmacêutica é administrada como uma dose única. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é administrada como uma série de duas ou mais doses administradas durante um ou mais dias.

5. Composições para outras vias de administração

Outras vias de administração, como aplicação tópica, adesivos transdérmicos, e administração retal também são consideradas aqui.Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica como administração retal. As formas de dosagem farmacêutica para administração retal incluem, porém não são limitadas a supositórios retais, cápsulas e comprimidos para efeito sistêmico. Em certas modalidades, um agente farmacêutico é preparado para administração retal, como supositórios ou enema de retenção. Certos desses agentes farmacêuticos incluem ingredientes conhecidos, como manteiga de cacau e/ou outros glicerideos. Supositórios retais são utilizados aqui significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura do corpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativo. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para criar o ponto de fusão. Os exemplos de base incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol) e misturas apropriadas de mono-, di e triglicerideos de ácidos graxos. Combinações das várias bases podem ser utilizadas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas contêm bases de hidratação suave, como ungüentos ou cremes. Bases de ungüento apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a petrolato, petrolato mais silicones voláteis, lanolina e emulsões de água em óleo como Eucerin™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Bases de creme apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, creme Nivea™, disponível junto a Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme frio (USP), Purpose Cream™, disponível junto a Johnson & Johnson (New Brunswick, Nova Jérsei), ungüento hidrofilico (ISP) e Lubriderm™, disponível junto a Pfizer (Morris Plains, Nova Jérsei).Agentes para criar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser

preparados pelo método comprimido ou por moldagem. 0 peso típico de üm supositório retal é aproximadamente 2 a 3 g.

Os comprimidos e cápsulas para administração retal são fabricados utilizando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos como para formulações para administração oral.

6. Artigos de fabricação

Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser embalados como artigos de fabricação contendo material de embalagem, dentro do material de embalagem um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo fornecido aqui, que é eficaz para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida.

Os artigos de fabricação fornecidos aqui contêm materiais de embalagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, as

patentes US nos. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Os exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, porém não são limitados a, embalagens de blister, garrafas,tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem apropriado para uma formulação selecionada e modo de administração pretendido e tratamento. Um amplo conjunto de formulações dos compostos e composições fornecidos aqui é considerado como também uma variedade de tratamentos para qualquer doença ou distúrbio no qual a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida como mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.

Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo um composto fornecido aqui. O pacote pode, por exemplo, conter folha de plástico ou metal, como um pacote de blister. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. O pacote ou dispensador também pode ser acompanhado com um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por um órgão do governo que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pelo órgão da forma da droga para administração veterinária ou humana. Esse aviso, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para drogas por receita, ou a inserção aprovada do produto. Composições contendo um composto fornecido aqui formulado em um veiculo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotulada para tratamento de uma condição indicada.

E. Avaliação da atividade de compostos Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrões são disponíveis para teste dos compostos fornecidos aqui a fim de identificar aqueles que possuem atividade como moduladores de receptor deandrogênio. Ensaios in vitro e in vivo conhecidos na técnica podem ser utilizados para avaliar a atividade dos compostos fornecidos aqui como moduladores de receptor de androgênio. Ensaios exemplares incluem, porém não são limitados ao ensaio de polarização de fluorescencia, ensaio de luciferase, ensaio de co-transfecção. Em certas

modalidades, os compostos fornecidos aqui são capazes de modular atividade de receptor de androgênio em um ensaio de "cotransfecção" (também denominado um ensaio "cis-trans"), que^ é conhecido na técnica. Vide, por exemplo, Evans, e outros, Science, 240:889-95 (1988); patentes US nos. 4.981.784 e 5.071.773; Pathirana e outros, "Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata," Mol. Pharm. 47:630-35 (1995)).

Mostrou-se que a atividade de modulação em um ensaio de co-transfecção é correlacionada à atividade de modulação in vivo. Desse modo, em certas modalidades, tais ensaios são previsíveis de atividade in vivo. Vide, por exemplo, Berger e outros, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773 (1992).

Em certos ensaios de co-transfecções, dois plasmideos de co-transfecção diferentes são preparados. No primeiro plasmideo de co-transfecção, cDNA clonado que codifica um receptor intracelular (por exemplo, receptor de androgênio) é eficientemente ligado a um promotor constitutivo (por exemplo, o promotor SV 40) . No segundo plasmideo de co-transfecção, cDNA que codifica uma proteína repórter, como luciferase de "vaga-lume (LUC), é eficientemente ligado a um promotor que é ativado por umfator de ativação dependente de receptor. Os dois plasmideos de co-transfecção são co-transfectados nas mesmas células. A expressão do primeiro plasmideo de co-transfecção resulta na produção da proteína de receptorintracelular. A ativação daquela proteína de receptor intracelular (por exemplo, por ligação de um agonista), resulta na produção de um fator de ativação dependente de receptor para o promotor do segundo plasmideo de co-transfecção. Aquele fator de ativação dependente de receptor resulta, por sua vez, em expressão da proteína repórter codificada no segundo plasmideo de co-transfecção. Desse modo, a expressão de proteína repórter é ligada à ativação do receptor. Tipicamente, aquela atividade de repórter pode ser convenientemente medida (por exemplo, como produção aumentada de luciferase).

Certos ensaios de co-transfecção podem ser utilizados para identificar agonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas de receptores intracelulares. Em certas modalidades, para identificar agonistas, células co-transf ectadas são expostas a um composto de teste. Se o composto de teste for um agonista ou agonista parcial, espera-se que a atividade de repórter aumente em comparação com células co-transfectadas na ausência do composto de teste. Em certas modalidades, para identificar antagonistas, as células são expostas a um agonista conhecido (por exemplo, androgênio para o receptor de androgênio) na presença e ausência de um composto de teste. Se o composto de teste for um antagonista, espera-se que a atividade de repórter diminua em relação àquela de células expostas somente ao agonista conhecido.

Em certas modalidades, os compostos fornecidos são utilizados para detectar a presença, quantidade e/ou estado de receptores em uma amostra. Em certas dessas modalidades, amostras são obtidas de um paciente. Em certas modalidades, os compostos são rádio- ou isotopicamente rotulados. Por exemplo, os compostos fornecidos aqui que seletivamente ligam o receptor deandrogênio podem ser utilizados para determinar a presença de tais receptores em uma amostra, como homogeneizados de células e lisados.

F. Métodos de uso de compostos e composições

Os métodos de uso dos compostos e composições fornecidas aqui também são fornecidos. Os métodos incluem usos in vitro e in vivo dos compostos e composições para alterar atividade de receptor de androgênio e para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados por atividade de receptor de androgênio, ou nos quais a atividade de receptor de androgênio esteja envolvida. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar um paciente por administração de um composto fornecido aqui.

Em certas modalidades, tal paciente apresenta sintomas ou sinais de uma condição mediada por receptor de androgênio. Em certas modalidades, um paciente é tratado de forma profilática para reduzir ou evitar a ocorrência de uma condição.

Os compostos fornecidos na presente invenção podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de condições, incluindo, porém não é limitada, a, manutenção de resistência muscular e função (por exemplo, nos idosos); reversão ou prevenção de fragilidade ou declínio funcional relacionado à idade ("ARFD") nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa óssea reduzida, densidade ou crescimento (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de sindrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de sindrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fraturaóssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura no quadril); aceleração de cura de fraturas complicadas, por exemplo, osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente; manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visão olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica do figado, AIDS, imponderabilidade, caquexia câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia) e quimioterapia); tratamento de cardiomiopatia; tratamento de sindrome de intestino curto; tratamento de sindrome de intestino irritável; tratamento de doença inflamatória de intestino; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado a caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátil de hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro-displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e stress; tratamento de energia mental reduzida e baixa auto-estima (por exemplo,

motivação/positividade); melhora de função cognitiva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento decatabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependênciade ventilação; tratamento de disfunção cardíaca (porexemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio,hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva);diminuição da pressão sangüínea; proteção contra disfunçãoventricular ou prevenção de eventos de reperfusão;tratamento de adultos em diálise crônica; reversão oudiminuição do estado catabólico de envelhecimento;atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteínaapós trauma (por exemplo, reversão do estado catabólicoassociado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva,miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD, etc);redução de caquexia e perda de proteína devido à doençacrônica como câncer ou AIDS; tratamento de hiperinsulinemiaincluindo nesidioblastose; tratamento de pacientes comimunossupressão; tratamento de emaciação com relação àesclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos;promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura dapele; tratamento de homeostase metabólico e homeostaserenal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação deosteoblastos, remodelagem óssea e crescimento decartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamentode resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos(por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência àinsulina no coração; melhora de qualidade de sono ecorreção do hiposomatotropismo relativo de senescênciadevido a aumento elevado em sono REM e diminuição emlatência REM; tratamento de hipotermia; tratamento deinsuficiência cardíaca congestiva; tratamento delipodistrofia (por exemplo, em pacientes em terapias de HIVou AIDS como inibidores de protease); tratamento de atrofiamuscular (por exemplo, devido à inatividade física,condições com peso reduzido ou repouso em leito);tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, noidoso); melhora da função pulmonar geral; tratamento dedistúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico dedoença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade,hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias dapróstata (por exemplo, câncer metastático avançado dapróstata), e células de tumor maligno incluindo o receptorde androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim;cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon;osteosarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença ósseametastática; tratamento de espermatogênese, endometriose esindrome de ovário policistico; neutralização de pré-eclampsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de sindrome pré-menstrual; tratamento de securavaginal; niveis diminuídos de testosterona relacionados àidade em homens, menopausa masculina, hipogonadismo,reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (Por exemplo, disfunção erétil, desejo sexual diminuído, bem estar sexual, libido diminuída),contracepção masculina e feminina, perda de cabelo,Sindrome de Reaven e o aumento de desempenho/resistênciamuscular e óssea. O termo tratamento também pretende incluir tratamento profilático.

Em certas modalidades, os compostos fornecidos napresente invenção são utilizados para tratar acne, calviciede padrão masculino, doenças de emaciação, hirsutismo,hipogonadismo, osteoporoses, infertilidade, impotência,30 obesidade e câncer. Em certas modalidades, um ou maiscompostos fornecidos aqui são utilizados para estimularhematopoiese. Em certas modalidades, um ou mais compostosfornecidos aqui são utilizados para contracepção.Em certas modalidades, um ou mais compostosfornecidos aqui são utilizados para tratar câncer. Certoscânceres exemplares incluem, porém não são limitados a,câncer de mama, câncer colorretal, carcinoma gástrico,glioma, carcinoma de célula escamosa da cabeça e dopescoço, carcinoma renal papilar, leucemia, linfoma,sindrome Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno,melanoma, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de célula nãopequena, sarcoma sinovial, carcinoma de tiróide, carcinomade célula transicional de bexiga urinaria, e câncer depróstata, porém não limitado à hiperplasia prostática.

Em certas modalidades, um ou mais compostosfornecidos aqui são utilizados para melhorar o desempenhoatlético. Em certas dessas modalidades, um ou maiscompostos fornecidos aqui são utilizados, por exemplo, paraencurtar o tempo normalmente necessário para recuperar deexercício fisico ou para aumentar resistência muscular. Osatletas aos quais um ou mais compostos fornecidos aquipodem ser administrados incluem, porém não são limitados a,cavalos, cães e seres humanos. Em certas modalidades, umou mais compostos fornecidos aqui são administrados a umatleta engajado em uma competição profissional ou derecreação, incluindo, porém não limitado a levantamento depeso, fisicultura, eventos de pista e campo, e quaisquer devários esportes de equipe.

Em certas modalidades, são fornecidos métodospara tratar um paciente pela administração de um ou maisagonistas e/ou agonistas parciais de receptor deandrogênio, seletivos. Condições exemplares que podem sertratadas com esses agonistas e/ou agonistas parciais dereceptor de androgênio seletivos incluem, porém não sãolimitados a, hipogonadismo, doenças de emaciação, caquexiade câncer, fragilidade, infertilidade e osteoporose. Emcertas modalidades, um agonista ou agonista parcial dereceptor de androgênio seletivo é utilizado para terapia dereposição hormonal masculina. Em certas modalidades, um oumais agonistas e/ou agonistas parciais de receptor deandrogênio seletivos são utilizados para estimularhematopoiese. Em certas modalidades, um agonista ouagonista parcial de receptor de androgênio seletivo éutilizado como um agente anabólico. Em certas modalidades,um agonista e/ou agonista parcial de receptor de androgênioseletivo é utilizado para melhorar o desempenho atlético.

Em certas modalidades, são fornecidos aquimétodos para tratar um paciente pela administração de um oumais agonistas e/ou agonistas parciais de receptor deandrogênio seletivos. As condições exemplares que podem sertratadas com um ou mais antagonistas e/ou agonistasparciais de receptor de androgênio seletivos incluem, porémnão são limitados a, hirsutismo, acne, calvicie de padrãomasculino, hiperplasia prostática, e câncer, incluindo,porém não limitado a, vários cânceres dependentes dehormônio, incluindo, sem limitação, câncer de mama epróstata.

G. Terapias de combinação

Em certas modalidades, um ou mais compostos oucomposições fornecidos aqui podem ser administrados emconjunto com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Emcertas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticossão projetados para tratar a mesma doença ou condição queum ou mais compostos ou composições farmacêuticasfornecidos aqui. Em certas modalidades, um ou mais outrosagentes farmacêuticos são projetados para tratar uma doençaou condição diferente que um ou mais compostos oucomposições fornecidos aqui. Em certas modalidades, um oumais outros agentes farmacêuticos são projetados paratratar um efeito indesejável de um ou mais compostos oucomposições fornecidos aqui. Em certas modalidades, um oumais compostos ou composições fornecidos aqui sãoadministrados em conjunto com outro agente farmacêuticopara tratar um efeito indesejado daquele outro agentefarmacêutico.

Em certas modalidades, os compostos oucomposições fornecidos aqui e um ou mais outros agentesfarmacêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em certasmodalidades, os compostos ou composições fornecidos aqui eum ou mais outros agentes farmacêuticos são administradosem tempos diferentes. Em certas modalidades, os compostosou composições fornecidos aqui e um ou mais outros agentesfarmacêuticos são preparados juntos em uma únicaformulação. Em certas modalidades, os compostos oucomposições fornecidos aqui e um ou mais outros agentesfarmacêuticos são preparados separadamente.

Os exemplos de agentes farmacêuticos que podemser administrados em conjunto com os compostos oucomposições fornecidas aqui incluem, porém não sãolimitados a analgésicos (por exemplo, acetaminofeno);agentes antiinflamatórios, incluindo, porém não limitadosa, drogas antiinflamatórias não esteroidais (por exemplo,ibuprofeno, inibidores de COX-1, e inibidores de COX-2);salicilatos; antibióticos; antivirais; agentesantifúngicos; agentes antidiabéticos (por exemplo,biguanidas, inibidores de glicosidase, insulinas, sulfoniluréias e tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos;diuréticos; hormônios (por exemplo, esteróides anabólicos,androgênio, estrogênio, calcitonina, progestina,somatostano, e hormônios de tiróide); imunomoduladores;relaxantes musculares; anti-histaminas; agentes paraosteoporose (por exemplo, bifosfonatos, calcitonina, eestrogênios); prostaglandinas, agentes antineoplásicos ;agentes psicoterapêuticos; sedativos; produtos de aveia ousumagre; anticorpos e vacinas.que podem ser administrados em conjunto com compostos oucomposições fornecidas aqui, incluem, porém não sãolimitadas a, outros moduladores de receptores de hormônionuclear ou outros agentes terapêuticos apropriados úteis notratamento dos distúrbios acima mencionados incluindo:agentes anti-diabetes; agentes anti-osteoporose; agentesanti-obesidade; agentes antiinflamatórios; agentes anti-ansiedade; antidepressantes; agentes anti-hipertensão;agentes anti-plaqueta; agentes anti-trombóticos etromboliticos; glicosideos cardíacos; agentes de redução delipídeo/colesterol; antagonistas de receptor demineralocorticóide; inibidores de fosfodiesterase;inibidores de proteína tirosina cinase; mimética de tiróide(incluindo agonistas de receptor de tiróide); agentesanabólicos; terapias de HIV ou AIDS; terapias utilizadas notratamento de Alzheimer e outros distúrbios cognitivos;terapias utilizadas no tratamento de distúrbios de sono;agentes anti-proliferativos; e agentes anti-tumor.resultados obtidos, são fornecidos somente para finsilustrativos e não devem ser interpretados como limitando amatéria reivindicada.

Em outras modalidades, os agentes farmacêuticos

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos, incluindo experimentos e

EXEMPLO 1

<formula>formula see original document page 131</formula>4-Cloro-6-hidrazino-quinolin-2 (ltf) -ona_(Composto_104 ,Estrutura 2 do Esquema I, onde RA_= cloro)

Em um frasco de fundo redondo de 2 50 mL, umasuspensão de 6-amino-4-cloroquinolin-2 (lH)-ona (estrutura1 do Esquema I, onde RA = cloro) (1,94 g, 10 mmol) em 10 mLHC1 cone. Foi resfriada a -1°C e uma solução de NaN02 (0,40g, 12 mmol) em água (5 mL) foi adicionada em gotas durante20 min. A suspensão amarela escura resultante foi agitadaem -1°C por 2 horas e então uma solução de SnCl2*2H20 (5,2g, 15 mmol) em HC1 concentrado (10 mL) foi adicionada emgotas durante 10 minutos. A suspensão amarela clararesultante da hidrazina foi agitada a -1°C por 2 horas eentão utilizada diretamente ou armazenada em umrefrigerador a -1°C até ser utilizada (o composto brutopode ser armazenado por pelo menos um mês semdecomposição).

EXEMPLO 2

<formula>formula see original document page 132</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 105, Estrutura 4 do Esquema I, onde R3 = R1 =metil, RA = cloro)

À suspensão bruta do composto 104 (Exemplo 1)(-0,4 M) em HC1 aquoso foi adicionada uma solução de cetona(Estrutura 3 do Esquema I) (2-5 eq. ) em um volume i-gua-1 de-EtOH e a mistura foi submetida a refluxo por 2 horas. Aseguir a mistura foi diluida com um volume igual de águaenquanto ainda quente e deixada resfriar em temperaturaambiente. O precipitado resultante a partir dessa misturafoi filtrado e lavado com água para fornecer o indol comouma mistura de regioisômeros. A razão de isômeros angulare linear foi determinada por 1HNMR. A mistura deregioisômeros poderia ser separada por cromatografia(Silica gel, hex/EtOAc 1:1 para gradiente de 0:1). Dadosde espectro para o composto 105: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 811,91 (s, 1H), 11,41 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 2,74 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,22 (t, J= 7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 3<formula>formula see original document page 133</formula>

9-Cloro-2-eti1-1-meti-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 106, Estrutura 4 do Esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = etila)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-butanona. Dados espectrais para o composto 106: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)8 11,91 (s, 1H) , 11,44 (s, 1H) , 7,55 (d, J =8,5 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,42(s, 3H), 2,35 (s, 3H).

EXEMPLO 4<formula>formula see original document page 133</formula>

9-Cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 107, Estrutura 4 do esquema I, onde RA =cloro, RX,R3= -CH2CH2CH2-)25 Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 eciclopentanona. Dados espectrais para o composto 107: LHNMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 11,95 (s, 1H) , 11,53 (s, 1H) , 7,59(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,63 (s,1H) , 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ,2,40 (qn, J = 7,2 Hz, 2H).

EXEMPLO 5

<formula>formula see original document page 134</formula>

9-Cloro-l-metil-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108, Estrutura 4 do esquema I,onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = trifluorometil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 1,1,1-trifluorobutano-2-ona. Dados espectrais para o composto108: 1h NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 12,61 (s, 1H) , 12,17 (s,1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H),6,74 (s, 1H), 2,61 (q, J= 1,6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 6

<formula>formula see original document page 134</formula>

9-Cloro-2-metil-l-etil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 109, Estrutura 4 do esquema I, onde RA=cloro, R1 = etil, R3_= metil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-pentanona. Dados espectrais para o composto 109: NMR(500 MHz, DMSO-dg) ô 11,94 (s, 1H) , 11,47 (s, 1H) , 7,56 (d,J = 8,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,64 (s, 1H) ,2,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,08 (t, J = 7,3Hz, 3H).

<formula>formula see original document page 135</formula>

CT N

9-Cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 110, Estrutura 4 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = fenila)

Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 epropiofenona. Dados espectrais para o composto 110: 1R NMR

(500 MHz, DMSO-d6) 8 12,05 (s, 1H) , 11,91 (s, 1H) , 11,41(s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 7,3 Hz,2H) , 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 3H), 6,70 (s, 1H) , 2,60 (s, 3H) .

EXEMPLO 8<formula>formula see original document page 135</formula>

Ester etilico de 9-Cloro-l-metil-7-oxo-6/7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico (Composto 111, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 =carboxilato de etila)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e ácido 2-oxobutírico. Dados espectrais para o composto 111: 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) S 12,23 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H) ,11,41 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,8Hz, 1H), 6,75 (s, 1H) , 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,80 (s,3H), 1,38 (t, J= 7,1 Hz, 3H).

EXEMPLO 9

<formula>formula see original document page 136</formula>

9-Cloro-2-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 112, Estrutura 4 do esquema I, onde RA= cloro, R1= H, R3 = metil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e metiltioacetona. Dados espectrais para o composto 112: 1H NMR(500 MHz, DMSO-dg) 8 11,96 (s, 1H) , 11,54 (s, 1H) , 7,62 (d,J = 8,3 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) ,6, 67 (s, 1H), 2,46 (s, 3H) .

EXEMPLO 10

<formula>formula see original document page 136</formula>

9-Cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 113, Estrutura 4 do esquema I,onde- RA = cloro, RX,R3 = - C H 2CR2 C H 2 C H 2 -)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 ecicloexanona. Dados espectrais para o composto 113: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) . ô 11,94 (s, 1H) , 11,41 (s, 1H) , 7,59(d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,64 (s,1H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H),1,88-1,82 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 3H).

EXEMPLO 11<formula>formula see original document page 137</formula>

9-Cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 114, Estrutura 4 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3 = H)

<formula>formula see original document page 137</formula>

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 1,1,1-trifluorobutan-2-ona. Dados espectrais para o composto 114:XH NMR (500 MHz, DMSO-d5) . 8 12,62 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H) ,7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,77(s, 1H) , 2, 64 (s, 3H) .

EXEMPLO 12

<formula>formula see original document page 137</formula>

9-Cloro-2-(4-metóxi-fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 115, Estrutura 4 do esquema I,onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 4-metoxifenil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4-metóxipropiofenona Dados espectrais para o composto 115: XHNMR

(500 MHz, DMSO-dg) . ô 12,03 (s, 1H) , 11,82 (s, 1H) , 7,68(d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,19 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 3,85(s, 3H), 2,57 (s, 3H).

EXEMPLO 13

<formula>formula see original document page 138</formula>

9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-meti1-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 116, Estrutura 4 do esquema I,onde RA_= cloro, R1 = metil, R3 = 4-f luorofenil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4-fluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 116:XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . ô 12,06 (s, 1H) , 11,93 (s, 1H) ,7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41(t, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,70 (s,1H) , 2, 57 (s, 3H) .

EXEMPLO 14

<formula>formula see original document page 138</formula>

9-Cloro-2- (2, 4-dif luorof enil) -l-metil-3,_6-diid.ro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 117, Estrutura 4 doesquema I, onde RA_= cloro, R1 = metil, R3 = 2,4-difluorofenil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2,4-difluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 117:XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . ô 12,11 (s, 1H) , 11,98 (s, 1H) ,7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,66 (td, J=8,5, 6,6 Hz, 1H) , 7,50(td, J=9,9, 2,5 Hz, 1H) , 7,31 (td, J=8,5, 2,5 Hz, 1H) , 7,25(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 2,44 (d, J=l,5 Hz, 3H).

EXEMPLO 15<formula>formula see original document page 139</formula>

9-Cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 118, Estrutura 4 do esquema I,onde RA= cloro, R1 = metil, R3 = 4-clorofenil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 4-cloropropiofenona. Dados espectrais para o composto 118: 1H

NMR (500 MHz, DMSO-d6) . 8 12,10 (s, 1H) , 12,00 (s, 1H) ,

7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,63 (d,

J=8,8 Hz, 2H) , 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 2,59(s, 3H) .

EXEMPLO 16

<formula>formula see original document page 139</formula>

9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 119, Estrutura 4 do esquema I,onde RA= cloro, R1 = metil, R3 = 2-f luorofenil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-fluoropropiofenona. Dados espectrais para o composto 119:1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) . ô 12,08 (s, 1H) , 11,95 (s, 1H) ,7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,43(m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,71 (s,1H) , 2,46 (d, J=2,0 Hz, 3H) .

EXEMPLO 17

<formula>formula see original document page 140</formula>

quinolin-7-ona (Composto 120, Estrutura 4 do esquema I,onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 2-tienila)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-propionil tiofeno. Dados espectrais para o composto 120: 1HNMR (500 MHz, DMSO-de).ô 12,06 (s, 1H) , 11,96 (s, 1H) , 7,73(dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,49 (dd,J=3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=5,0, 3,5 Hz, 1H) , 7,22 (d,J=8,7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).

EXEMPLO 18

<formula>formula see original document page 140</formula>

2-Acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 121, Estrutura 4 do esquema I,onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = acetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2,3-pentanodiona. Dados espectrais para o composto 121: 1H NMR(500 MHz, DMSO-dg) . 5 12,19 (s, 2H) , 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H) ,7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,63 (s,3H) .

EXEMPLO 19

<formula>formula see original document page 141</formula>

(9-Cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3, 2-f] - quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122, Estrutura 4 do

esquema I, onde RA= cloro, R1 = ácido acético, R3=metil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e ácido 4-

oxopentanóico. Dados espectrais para o composto 122: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) . ô 12,09 (s, 1H) , 11,95 (s, 1H) , 11,62

(s, 1H) , 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H) ,

6,62 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).

EXEMPLO 20

<formula>formula see original document page 141</formula> 9-Cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 123, Estrutura 4 do esquema I,onde RR= cloro, R1 = etil, R3 = 2-tienila)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-butiroiltiofeno. Dados espectrais para o composto 123: 1HNMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,19 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) ,7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=5,l, 1,2 Hz, 1H) , 7,41(dd, J=3,7, 1,2 Hz, 1H) , 7,32 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J=5,l, 3,7 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 3,38 (q, J=7,3 Hz, 2H) ,1,13 (t, J=7, 3 Hz, 3H) .

EXEMPLO 21<formula>formula see original document page 142</formula>

9-Cloro-2-metil-l-propil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 124, Estrutura 4 do esquema I,

onde RA= cloro, R1 = propil, R3 = metil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-

hexanona. Dados espectrais para o composto 124: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,02 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 7,63 (d,

J=8,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 3,03(t, J=7,8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,19 (t,

J=7,1 Hz, 3H).

EXEMPLO 22

<formula>formula see original document page 142</formula>9-Cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 125, Estrutura 4 do esquema I, onde Ra =cloro, R1 = etil, R3 = fenil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 2 a partir do composto 104 e 2-hexanona.Dados espectrais para o composto 124: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) . 5 12,06 (s, 1H) , 11,86 (s, 1H) , 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1H) ,7,61 (d, J=l,6 Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 7,47 (t,J=7,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 3,19(q, J=7,3 Hz, 2H) , 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H) .

EXEMPLO 23

<formula>formula see original document page 143</formula>

(+)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto126, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1, R3 = -(CH2)3-, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

A uma solução do composto 107 (Exemplo 4; 0,26 g,l,0 mmol) em TFA (10 mL) em um frasco de fundo redondo de100 mL foi adicionada uma pelota (~0,75 g, 22 mmol) deNaBH4i Mais uma pelota de NaBH4 foi adicionada após 30minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por16 horas até consumir o material de partida. Água foi cuidadosamente adicionada (-50 mL) e o precipitado amareloresultante foi filtrado e lavado com água. O sólidoamarelo foi purificado por cromatografia de coluna (Silicagel, hex:EtOAc, 7:3) para fornecer o composto 126 (0,27g,79%) como um sólido amarelo: XH NMR (500 MHz, acetona-dg)8 11/71 (s, 1H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,38 (td, ,7=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28(m, 1H), 4,02 (dq, J=16,4, 10,0 Hz, 1H), 3,94 (dq, J=16,4,9,6 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 3H),1,44 (m, 1H).EXEMPLO 24<formula>formula see original document page 144</formula>

(+)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-

tetraidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 127,

Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 =metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105, Dadosespectrais para o composto 127: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 10,60 (s, 1H) , 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,08 (d,J=8,8 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 4,02-3,92(m, 1H), 3, 88-3, 74 (m, 2H), l,41(d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,14 (d,J=6,8 Hz, 3H).

EXEMPLO 25<formula>formula see original document page 144</formula>

(±)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3,6-

tetraidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 128,

Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3 =etil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 106, Dadosespectrais para o composto 128: 1H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 10,64 (s, 1H) , 7,31 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,08 (d,J=8,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,02-3,92(m, 1H) , 3,88-3,78 (m, 1H) , 3, 50-3,46 (m, 1H) , 2,03-1,95(m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H) , 1,14 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,07(t, J=7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 26<formula>formula see original document page 145</formula>

(±)-9-Cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-

tetraidropirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_129,

Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = etil, R3 =metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 109, Dadosespectrais para o composto 129: XH NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 10,70 (s, 1H) , 7,36 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,3Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4, 08-4, 04 (m, 1H) , 4,02-3,94 (m, 1H) , 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 1,95-1, 89 (m, 1H) , 1, 70-1, 60 (m,1H), 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,l Hz, 3H).

EXEMPLO 27

<formula>formula see original document page 145</formula>

(+)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f"] -quinolin-7-ona (Composto130, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil,R3 = fenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 110, Dadosespectrais para o composto 130: 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) .S 11,88 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,34(d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) ,4,98 (d, J=7,80 Hz, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 3,70-3,60 (m,1H) , 0,74 (d, J=6,8 Hz, 3H) .

EXEMPLO 28

<formula>formula see original document page 146</formula>

(±)-9-Cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_131,Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = hidrogênio,R3 = metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 112, Dadosespectrais para o composto 131: 1ti NMR (500 MHz, acetona-d6). 5 10,70 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H) , 4,04 (dd, J=16,6 Hz, 9,3 Hz,1H), 3,98-3,88 (m, 2H) , 3,95 (dd, J= 9,8 Hz, 1,5 Hz, 1H) ,3, 16 (ddd, J=16, 6 Hz, 9,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 1,45 (d, J=5, 9Hz, 3H).

EXEMPLO 29

<formula>formula see original document page 146</formula>

(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 132,Estrutura 5 do esquema I, onde Rft = cloro, R1 = metil, R3 =hidrogênio, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 114, Dadosespectrais para o composto 132: XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) .

8 11,80 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,8 Hz,1H), 6,64 (s, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H) , 4,16-4,10 (m, 1H) ,3,86-3,76 (m, 1H) , 3,52 (t, J=8,3 Hz, 1H) , 3,41 (d, J=8,3Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H) .

EXEMPLO 30

<formula>formula see original document page 147</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-tetrametileno-3-(2,2,2-trifluoroetil)-

l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f"] -quinolin-7-ona (Composto133, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1, R3 =-CH2CH2CH2CH2- , R5 = 2, 2, 2-trif luoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método15 descrito no Exemplo 23 a partir do composto 113, Dadosespectrais para o composto 133: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) 5 11,00 (s, 1H) , 7,92 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=9,3Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,17 (q, J=9,3 Hz, 2H) , 4,12-4,04(m, 1H) , 4, 00-3, 92(m, 1H) , 3,15 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 2,96 (t, J=6,l Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).

EXEMPLO 31

<formula>formula see original document page 147</formula>

(±)-9-Cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 134, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1_= metil, R3 = hidrogênio, R5 = etil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 114 e ácidoacético. Dados espectrais para o composto 134: 1H NMR (500

MHz, acetona-dg) . S 10,72 (s, 1H) , 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1H) ,

6, 98 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,08-3, 98 (m, 2H) ,

3,72-3, 66 (m, 1H) , 3,47 (dq, 7,3, 14,6 Hz, 1H) , 3,22 (dq,

7,3, 14,6 Hz, 1H) , 1,14 (d, J=6, 3 Hz, 3H) , 1,04 (t, J=7,3Hz, 3H).

EXEMPLO 32<formula>formula see original document page 148</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 135, Estrutura 5 doesquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = metil, R5 =etil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidoacético. Dados espectrais para o composto 135: XH NMR (500MHz, acetona-d6) . ô 10,72 (s, 1H) , 7,28 (d, J=8,3 Hz, 1H) ,6,98 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,04 (dq, J=14,2 Hz,

7, 0 Hz, 1H) , 3,69 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,46 (dq,J=15,l Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,22 (dq, J=15,l Hz, 7,3 Hz, 1H) ,1,35 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,05 (t,J=7, 1 Hz, 3H) .

EXEMPLO 33<formula>formula see original document page 148</formula>(±)-9-Cloro-l,2,3-trimetil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f~] -quinolin-7-ona (Composto 136, Estrutura 5 do esquema I,onde RA =cloro, R1 = R3 = R5 = metil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidofórmico. Dados espectrais para o composto 136: 1ti NMR (500MHz, CDCI3) 5 12,56 (s, 1H) , 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,90(d, J=8,3 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,04 (dq, J=14,2 Hz, 7,0Hz, 1H) , 3,32 (dq, J= J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H) , 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H) .

EXEMPLO 34<formula>formula see original document page 149</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-propil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3 , 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 137, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = R3 = metil, R5 = propil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidopropiônico. Dados espectrais para o composto 137: 1R NMR(500 MHz, CDCI3) . § 12,16 (s, 1H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H),

6,84 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,04 (dq, J=14,2 Hz,7,0 Hz, 1H), 3,67 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,22-3,14(m, 1H0, 3,10-3,02 (m, 1H) , 1,60-1,46 (m, 2H) , 1,35 (d,J=6,4 Hz, 1H) , 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 0,98 (t, J=7,l Hz,3H) . ......._____________________________

EXEMPLO 35

<formula>formula see original document page 149</formula>(±)-9-Cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto138, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1_= R3_=metil, R5 = 2-cloro-2,2-difluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidoclorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 138:

1R NMR (500 MHz, DIVISO- d6) . 8 11,79 (s, 1H) , 7,20 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 4,02-3,90 (m, 2H) , 3,72 (qn, J=6,7 Hz, 1H) , 1,31 (d,J=6,7 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,7 Hz, 3H).

EXEMPLO 36<formula>formula see original document page 150</formula>

( + )-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidróxietil)-1,2,3,6-

tetraidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 139,

Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1= metil, R3 =metil, R5 =2-hidroxietil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 2- hidróxi acético. Dados espectrais para o composto 139: XHNMR (500 MHz, acetona- d6) . ô 12,40 (s, 1H) , 7,28 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,91 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,38 (dt,J=5,9, 2,0 Hz, 2H) , 4,10-4,03 (dq, J=6,4, 6,8 Hz, 1H) , 4,04(s, 1H), 3,76-3,70 (dq, J=6,4, 6,8 Hz, 1H), -3,54-3,48 (dt, J=5,9, 15,6Hz, 1H) , 3,44-3,38 (dt, J=5,9, 15,6Hz, 1H) , 1,38(d, J=6,3 Hz, 3H) , 1,15 (d, J=6,3 Hz, 3H) .EXEMPLO 37<formula>formula see original document page 151</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 140, Estrutura 5 do esquema I,onde RA =cloro, R1^ R3 = metil, R5 = hidrogênio)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e isoladocomo subproduto. Dados espectrais para o composto 140: 1HNMR (500 MHz, CDC13) . 8 10,60 (s, 1H) , 7,08 (d, J=8,8 Hz,1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,04 (dq, J=14,2Hz, 7,0 Hz, 1H) , 1,37 (d, J=15,l Hz, 3H) , 1,13 (d, J=6,3Hz, 3H).

EXEMPLO 38<formula>formula see original document page 151</formula>

;±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetilpropil)-1,2,3,6-

tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona

(Composto

141,

Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1R5 = 2,2-dimetilpropil)

RJ

metil,

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo" 2 3 a partir do composto 105 e ácido2,2-dimetil propiônico. Dados espectrais para o composto141: 1H NMR (500 MHz, CDC13). ô (s, 1H) , 7,14 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,0 (dq, J=14,2Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 2,86 (d, J=15,l Hz, 1H) ,2,78 (d, J=15,l Hz, 1H) , 1,37 (d, J=6, 3 Hz, 1H) , 1,22 (d,J=6, 3 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H) .

EXEMPLO 39

<formula>formula see original document page 152</formula>

(±) -9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f~]-quinolin-7-ona_(Composto 142,Estrutura 5 do esquema I, onde Ra = cloro, R1 = R3 = metil,R5 = 2-tien-2-il-etil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido 2-tiofenilacético. Dados espectrais para o composto 142: 1RNMR (500 MHz, CDC13) . 6 12,38 (s, 1H) , 7,26 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,19 (dd, J=4,9 Hz, 1,0 Hz, 1 H) , 6,98 (dd, J=4,9 Hz,2,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,75 (d,J=8,8 Hz, 1H) , 4,05 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,72 (dq,J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,56-3,48 (m, 1H) , 3, 44-3,36 (m,1H) , 3,10-2,96 (m, 2H) , 1,35 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 1,17 (d,J=6,8 Hz, 3H).

EXEMPLO 40

<formula>formula see original document page 152</formula>

(±)-9-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 143,Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = R3 = metil, R5= 2,2-difluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 143: XHNMR (500 MHz, CDC13) . 8 12,20 (s, 1H) , 7,27 (d, J=8,8 Hz,1H), 6,98 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,09-5,78 (m,1H) , 4,12 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,79 (dq, J=14,2 Hz,7,0 Hz, 1H), 3, 54-3, 45 (m, 2H) , 1,41 (d, J=6,8 Hz, 1H) ,1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H).

EXEMPLO 41<formula>formula see original document page 153</formula>

(+)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-fenilmetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 144, Estrutura 5 doesquema I, onde RA = cloro, Ri = R3 = metil, R5 = fenilmetil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidobenzóico. Dados espectrais para o composto 144: TH NMR (500MHz, CDC13) . S 11,40 (s, 1H) , 7,37-7, 33 (m, 3H) 7,32-7,27(m, 1H) , 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,77 (d,J=2,9 Hz, 1H) , 4,52 (d, J=16,l Hz, 1H) , 4, (d, J=16, 1 Hz,

1H), 4,08 (dq, J=14,2 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 3,70 (dq, J=14,2 Hz,7,0 Hz, 1H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 1,24 (d, J=6,8 Hz,3H) .

EXEMPLO 42

<formula>formula see original document page 153</formula>(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 145,Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 =metil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácido3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto145: XH NMR (500 MHz, CDC13) . ô 11,23 (s, 1H) , 7,17 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,78 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 3,53 (ddd, J=15,3, 10,0, 5,4 Hz,1H) , 3,37 (ddd, J=15,3, 9,7, 5,6 Hz, 1H) , 2,27 (m, 2H) ,1,34 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,13 (d, J=7,2 Hz, 3H).

EXEMPLO 43

<formula>formula see original document page 154</formula>

(+)-9-Cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 146, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = 3-clorofenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do 9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para ocomposto 146: XH NMR (500 MHz, acetona-d5) . 8 11,02 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H) ,7,47 (dt, J=7,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,36(d, J=8,6 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,11 (d, J=8,0 Hz, 1H) ,4,41 (m, J=7,2 Hz, 1H) , 4,20 (dq, J=16,5, 10,0 Hz, 1H) ,3,80 (dq, J=16,5, 9,3 Hz, 1H) , 0,91 (d, J=7,2 Hz, 3H) .

EXEMPLO 44

<formula>formula see original document page 155</formula>

(±)-9-Cloro-l-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 147, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = 4-trifluorometil-fenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do 9-Cloro-2-(4-trifluorometil-fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2 -f] quinolin-7-ona, and ácido trifluoroacético. Dadosespectrais para o composto 147: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 10,75 (s, 1H) , 7,44 (d, J=7,7 Hz, 2H) , 7,41 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=7,7 Hz,2H) , 6,72 (s, 1H) , 5,03 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 4,31 (m, 1H) ,4,17 (dq, J=16,5, 10,1 Hz, 1H) , 3,74 (dq, J=16,5, 9,4 Hz,1H), 2,41 (s, 3H), 0,89 (d, J=7,0 Hz, 3H) .

EXEMPLO 45

<formula>formula see original document page 155</formula>(±)-9-Cloro-2-(4-metóxi-fenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 148, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = 4-metóxi-f enil, R5 = 2,2,2- trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4-metóxi-fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, eácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto

148: XH NMR (500 MHz, acetona-dg) . ô 7,48 (d, J=8,7 Hz,2H) , 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,06(d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,01 (d, J=8,l Hz, 1H) ,4,29 (m, 1H), 4,15 (dq, J=16,3, 10,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) ,3,73 (dq, J=16,3, 9,3 Hz, 1H) , 0,92 (d, J=7,2 Hz, 3H) .

15 EXEMPLO 46

<formula>formula see original document page 156</formula>

(±)-9-Cloro-2- (4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 149, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =

cloro, R1 = metil, R3 = 4-f luorof enil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]quinolin-7- ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para ocomposto 149: 1H NMR (500 MHz, acetona-dí) . ô 10,84 (s, 1H) ,7,62 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34(d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,27 (t, J=8,6 Hz, 2H) , 6,74 (s, 1H) ,

5,10 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H) , 4,17 (dq, J=16,5,

10,1 Hz, 1H), 3,76 (dq, J=16,5, 9,4 Hz, 1H), 0,91 (d, J=7,2Hz, 3H).

EXEMPLO 47

<formula>formula see original document page 157</formula>

(±)-9-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo-[3,2-f]-quinolin-7-

ona (Composto 150, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =

cloro, R1 = metil, R3 = 2, 4-dif luorof enil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(2,4-dif luorof enil) - l-metil-3, 6-diidro-pirrolo [3,2 -f] -quinolin-

7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para ocomposto 150: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 10,82 (s,1H), 7,77 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 5,33 (d, J=7,9Hz, 1H) , 4,43 (m, 1H), 4,24 (dq, J=16,5, 10,1 Hz, 1H), 3,80

(dq, J=16,5, 9,4 Hz, 1H) , 0,92 (d, J=7,0 Hz, 3H) .

EXEMPLO 48

<formula>formula see original document page 157</formula>(+)-9-Cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2, 3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto151, Estrutura 5 do esquema I, onde RA - cloro, R1 = metil,R3 = metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil, R6= fluoro) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 8-fluoro-6-hidrazino-4-cloroquinolin-2(1H)-ona e ácido trifluoroacético. Dadosespectrais para o composto 151: 1H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . 5 10,36 (s, 1H) , 7,06 (d, J=ll,5 Hz, 1H) , 6,78 (s,

1H) , 4,11 (qn, J=6, 8 Hz, 1H) , 4,08 (dq, J=16,4, 9,9 Hz,

1H) , 3,93 (dq, J=16,4, 9,2 Hz, 1H) , 3,86 (qn, J=6, 6 Hz,

1H) , 1,45 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3H) .

EXEMPLO 49

<formula>formula see original document page 158</formula>

(±)-9-Cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 152, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = 4-clorofenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 9-Cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para ocomposto 152: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . 8 11,90 (s, 1H) ,

7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,35 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 5,00(d, J=7,8 Hz, 1H) , 4,32-4,21 (m, 2H) , 3,66 (dq, J=16,5, 9,4Hz, 1H) , 0,74 (d, J=6,8 Hz, 3H) .

EXEMPLO 50

<formula>formula see original document page 159</formula>

(±)-2-(3-Bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil) -1, 2, 3, 6-tetraidro-pirrolo [3,2-f~]-quinolin-7-ona (Composto 153, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil, R3 = 3-bromof enil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 23 a partir de 2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, eácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto153: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . ô 11,91 (s, 1H) , 7,69 (t,J=l,5 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,43 (t, J=7,8Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,8 Hz, 1H) ,6,78 (s, 1H) , 5,00 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,25(m, 1H) , 3,68 (dq, J=16,4, 9,4 Hz, 1H), 0,74 (d, J=7,0 Hz,3H) .

EXEMPLO 51

<formula>formula see original document page 159</formula>(±)-9-Cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 154, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =

cloro, R1_ metil, R3 = 3-nitrofenil, R5 = 2,2,2-

trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona, eácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto

154: 2H NMR (500 MHz, DMSO-df) . ô 11,93 (s, 1H) , 8,34 (t,J=l,8 Hz, 1H), 8,27 (ddd, J=8,0, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (m,1H) , 7,77 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,32(d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 5,18 (d, J=7,7Hz, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 4,28 (dq, J=16,5, 10,0 Hz, 1H) , 3,74

(dq, J=16,5, 9,4 Hz, 1H), 0,75 (d, J=7,l Hz, 3H).

EXEMPLO 52

<formula>formula see original document page 160</formula>(±)-9-Cloro-2-(4-hidroxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 155, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =

cloro, R1 = metil, R3 = 4-hidroxifenil, R5 = 2,2,2-

trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(4-hidróxi fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona, e

ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto155: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 11,00 (s, 1H) , 8,58(s, 1H) , 7,41 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H) ,7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,96 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,75 (s,1H), 4,97 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,14 (dq, J=16,3, 10,0 Hz, 1H), 3,73 (dq, J=16,3, 9,4 Hz, 1H) , 0,92(d, J=7,1 Hz, 3H).

EXEMPLO 53<formula>formula see original document page 161</formula>

(±)-9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 156, Estrutura 5 do esquema I, onde RR =cloro, R1= metil, R3 = 2-fluorofenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para ocomposto 156: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . 8 11,91 (s, 1H) ,7,58 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,34-7,29 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,37 (dq, J=16,7,10,2 Hz, 1H) , 4,29 (qn, J=6,8 Hz, 1H) , 3,68 (dq, J=16,7,9,6 Hz, 1H) , 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3H) .EXEMPLO 54

<formula>formula see original document page 162</formula>

(±)-9-Cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-(2 , 2, 2-

trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-

ona (Composto 157, Estrutura 5 do esquema I, onde RA

cloro, R1 metil, R3 = 3,4-diclorofenil,

R-

= 2,2,2-

trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacetico. Dados espectrais para ocomposto 157: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) . ô 11,91 (s, 1H) ,7,75 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,49 (dd,J=8,3, 1,9 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,78 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 5,02 (d, J=7,0 Hz, 1H) ,4,30 (qn, J=7,0 Hz, 1H) , 4,25 (dq, J=16,5, 10,2 Hz, 1H) ,3,71 (dq, J=16,5, 9,2 Hz, 1H) , 0,76 (d, J=7,0 Hz, 3H) .

EXEMPLO 55

<formula>formula see original document page 162</formula>(±)-9-Cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f"]-quinolin-7-ona (Composto 158, Estrutura 5 do esquema I,onde RA = cloro, R1 = metil, R3 = 3,5- bistrifluorometilfenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 158: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) .

8 11,94 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,34 (d, J=9,0Hz, 1H) , 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5,21 (d,J=7,7 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H) , 4,15 (dq, J=16,7, 10,1 Hz,1H) , 3,77 (dq, J=16,7, 9,5 Hz, 1H) , 0,74 (d, J=6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 56<formula>formula see original document page 163</formula>

(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropirrolo[3, 2-f] -quinolin-7-ona (Composto 159, Estrutura 5 do esquema I,

onde RA = cloro, R1_= metil, R3 = 3-trif luorometilf enil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-

ona, e ácido trifluoroacético. Dados espectrais para o

composto 159: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . 8 11,92 (s, 1H) ,7,85 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 7,77 (d, J=7,5 Hz,1H), 7,70 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 5,11 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,33 (m, 1H) , 4,21 (dq, J=16,5, 9,9 Hz, 1H) , 3,70(dq, J=16,5, 9,5 Hz, 1H), 0,74 (d, J=7,3 Hz, 3H).

EXEMPLO 57

<formula>formula see original document page 164</formula>

(±)-9-Cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_160,Estrutura 5 do esquema I, onde Rft = cloro, R1 = etil, R3 =fenil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-fenil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácidotrifluoroacético. Dados espectrais para o composto 160: 1RNMR (500 MHz, DMSO-d&) . 5 11,89 (s, 1H) , 7,54 (d, J=7, 3 Hz,2H) , 7,47 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 7,41 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,33(d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) ,5,02 (d, J=8,l Hz, 1H) , 4,27 (dq, J=16,5, 10,2 Hz, 1H) ,4,08 (m, 1H), 3,65 (dq, J=16,5, 9,5 Hz, 1H), 1,63 (m, 1H) ,1,19 (m, 1H) , 0,14 (t, J=7,3 Hz, 3H) .

EXEMPLO 58

<formula>formula see original document page 164</formula>(±)-9-Cloro-l-metil-2-(tien-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil) -1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto161, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil,R3 = tien-2-ila, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácidotrifluoroacético. Dados espectrais para o composto 161: 1RNMR (500 MHz, DMSO-dg) . ô 11,90 (s, 1H) , 7,62 (dd, J: 5,1,

1,1 Hz, 1H) , 7,32 (d, J: 8,8 Hz, 1H) , 7,28 (d, J: 8,8 Hz,1H), 7,25 (dd, J: 3,5, 1,1 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J: 5,1, 3,5Hz, 1H) , 6,78 (d, J: 1,7 Hz, 1H) , 5,28 (d, J: 7,5 Hz, 1H) ,4,32 (dq, J: 16,5, 9,9 Hz, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 3,72 (dq, J:16,5, 9,4 Hz, 1H), 0,93 (d, J: 7,2 Hz, 3H).

EXEMPLO 59<formula>formula see original document page 165</formula>

(+)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno-

1,2,3, 6-tetraidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona_(Composto

162, Estrutura 5 do esquema I, onde RA = cloro, R1, R3 = -(CH2)3-, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi obtido por separação HPLCquiral do composto racêmico 126, Dados espectrais para ocomposto 162: 1R NMR (500 MHz, acetona-d5) . § 11,71 (s,1H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,67(s, 1H) , 4,38 (td, J=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,02(dq, J=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 3,94 (dq, J=16,4, 9,6 Hz, 1H) ,2,14 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,73-1,58 (m, 3H) , 1,44 (m,1H) .

EXEMPLO 60<formula>formula see original document page 165</formula>(-)-9-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2-trimetileno-

1,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona_(Composto

163, Estrutura 5 do esquema I, onde Rft = cloro, R1, R3 = - (CH2)3-, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi obtido por separação HPLCquiral do composto racêmico 126, Dados espectrais para ocomposto 163: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,71 (s,1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 4,38 (td, J=8,9, 3,2 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,02(dq, J=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 3,94 (dq, J=16,4, 9,6 Hz, 1H) ,2,14 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1, 73-1,58 (m, 3H) , 1,44 (m,1H) .

EXEMPLO 61<formula>formula see original document page 166</formula>

(±) -9-Cloro-l-etil-2- (tien-2-ila) -3- (2 , 2, 2-trif luoroetil.) -1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto164, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= etil, R3=tien-2-ila, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácidotrifluoroacético. Dados espectrais para o composto 164: ""-HNMR (500 MHz, acetona-dg) . ô 10,96 (s, 1H) , 7,56 (dd,

J=5,l, 1,0 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,33 (dt,J=3,4, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,14 (dd,J=5,l, 3,4 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,35 (d, J=7,8 Hz, 1H) ,4,18 (dq, J=16,4, 10,0 Hz, 1H) , 4,14 (dd, J=9,5, 7,8 Hz,1H), 3,77 (dq, J=16,4, 9,3 Hz, 1H) , 1,93 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,40 (t, J=7,5 Hz, 3H).

EXEMPLO 62<formula>formula see original document page 167</formula>

(±)-9-Cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-

1, 2, 3, 6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto

165, Estrutura 5 do esquema I, onde Rfi = cloro, R1 = propil,R3= metil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-metil-1-propil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona, e ácido

trifluoroacético. Dados espectrais para o composto 165: 1HNMR (500 MHz, DMSO-de) . ô 11,79 (s, 1H) , 7,20 (d, J=8,9 Hz,1H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,02 (dq,J=16,3, 9,9 Hz, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,80 (dq, J=16,3, 9,3Hz, 1H), 3,70 (qn, J=6, 6 Hz, 1H) , 1,69 (m, 1H) , 1,36 (d,

J=6,6 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,12 (m, 1H) , 0,75 (t, J=7,3Hz, 3H).

EXEMPLO 63<formula>formula see original document page 167</formula>(±)-9-Cloro-2,3-dietil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 166, Estrutura 5 doesquema I, onde RÃ =cloro, R1^ metil, R3= etil, R5 = etil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 9-cloro-2-etil-l-metil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona, e ácido acético.Dados espectrais para o composto 166: 1H NMR (500 MHz,DMS0-d6) . 5 11,71 (s, 1H) , 7,16 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,95 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H), 3,98 (qn, J=6,9 Hz, 1H), 3,35(m, 2H), 3,11 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H) , 0,99(d, J=6,9 Hz, 3H) , 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H) , 0,89 (t, J=7,0Hz, 3H).

EXEMPLO 64

<formula>formula see original document page 168</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto167, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3= metil, R5 = 2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidopentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto167: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) . ô 11,79 (s, 1H) , 7,21 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,02(m, 1H) , 3,98 (qn, J=6,8 Hz, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3,68 (qn,J=6,8 Hz, 1H) , 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,04 (d, <J=6, 8 Hz,3H) .EXEMPLO 65

<formula>formula see original document page 169</formula>

( + )-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil) -1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 168, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3= metil, R5 = 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 105 e ácidoheptafluorobutirico. Dados espectrais para o composto 168:

1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) . 8 11,80 (s, 1H) , 7,23 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,07 (m,1H) , 4,01 (qn, J=6,6 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H) , 3,72 (qn, J=6, 6Hz, 1H) , 1,29 (d, J=6,6 Hz, 3H) , 1,05 (d, J=6, 6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 66<formula>formula see original document page 169</formula>

(±)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f"] -quinolin-7-ona (Composto169, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1== metil, R3= fenil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 110 e ácido3, 3, 3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para o

composto 169: XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) . ô 11,84 (s, 1H) ,7,48-7,41 (m, 4H) , 7,36 (tt, J=6, 9, 1,7 Hz, 1H) , 7,29 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,83(d, J=7,6 Hz, 1H) , 4,17 (dq, J=7,6, 7,0 Hz, 1H) , 3,64 (ddd,J=14,8, 10,7, 5,6 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J=14,8, 10,6, 4,8 Hz,1H), 2,51 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 0,70 (d, J=7,0 Hz, 3H).

EXEMPLO 67

<formula>formula see original document page 170</formula>

(+)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto170, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, p}= metil, R3= etil, R5 = 3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 106 e ácido3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para ocomposto 170: XH NMR (500 MHz, DMS0-d5) . ô 11,76 (s, 1H) ,7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,71 (s,1H) , 4,01 (qn, J=6, 9 Hz, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 3,29 (m, 2H) ,2,52 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) ,1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H) , 1,01 (d, J=6,9 Hz, 3H) .

EXEMPLO 68

<formula>formula see original document page 170</formula>

(±)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 171, Estrutura 5 do esquema I, onde RR =cloro, R1= metil, R3 = fenil, R5 = 2,2,3,3,3-pentafluoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 110 e ácidopentafluoropropionico. Dados espectrais para o composto171: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,00 (s, 1H) , 7,53(d, J=7,6 Hz, 2H) , 7,46 (td, J=7,6, 1,4 Hz, 2H) , 7,39 (d,J=8,7 Hz, 1H) , 7,39 (tt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,7Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H), 5,11 (d, J=7, 7 Hz, 1H) , 4,32 (dq,J=7,7, 7,1 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J=30,0, 16,8, 6,4 Hz, 1H) ,3,75 (ddd, J=26,8, 16,8, 7,0 Hz, 1H) , 0,86 (d, J=7,l Hz,10 3H) .

EXEMPLO 69<formula>formula see original document page 171</formula>

(+)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 172, Estrutura 5 do esquema I,

onde Ra =cloro, R1 = metil, R3 = fenil, R5 = hidrogênio)

Esse composto foi isolado como um subproduto apartir da reação descrita no Exemplo 23 a partir docomposto 110 e ácido pentafluoropropionico. Dadosespectrais para o composto 172: 1tt NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 10,87 (s, 1H) , 7,57 (d, J=7, 5 Hz , 2H) , 7,39 (td,«7=7,5, 1,3 Hz, 2H) , 7,29 (tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H) , 7,27 (d,J=8,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,42(d, J=3,l Hz, 1H), 5,14 (dd, J=7,0, 3,1 Hz, 1H), 4,29 (qn,J=1,0 Hz, 1H) , 0,76 (d, J=7,0 Hz, 3H) .EXEMPLO 70

<formula>formula see original document page 172</formula>

(±) -1, 2-Dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 173, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R1 = metil, R3 = metil, R5 = 2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4- trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido

pentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto173: XH NMR (500 MHz, CDC13) . ô 11,34 (s, 1H) 7,23 (d, J=8,6Hz, 1H) 7,19 (s, 1H) 6,92 (d, J=8,6 Hz, 1H) 3,75-3,62 (m,3H) 3,56 (m, 1H) 1,37 (d, J=6, 6 Hz, 3H) 0,99 (d, J=6, 6 Hz,

3H)

EXEMPLO 71

<formula>formula see original document page 172</formula>

(±)-1, 2-Dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto

174, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =trifluorometil, R1 =metil, R3 = metil, R5 = 3, 3, 3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4-trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido 3,3,3- trifluoropropiônico. Dados espectrais para o composto 174:XH NMR (500 MHz, CDC13) . S 11,65 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,60-3,48(m, 3H) , 3,40 (m, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,3 Hz,3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

EXEMPLO 72<formula>formula see original document page 173</formula>

(±)-3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f~]-quinolin-7-ona (Composto 175, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R1 = metil, R3 = metil, R5 =2-cloro-2,2- difluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4-trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido

clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 175:

1R NMR (500 MHz, CDC13) . 8 12,47 (s, 1H) 7,32 (d, J=8,8 Hz,

1H) 7,21 (s, 1H) 7,00 (d, J=8,8 Hz, 1H) 3,90-3,74 (m, 3H)

3,55 (qn, J=6,5 Hz, 1H) 1,39 (d, J=6, 6 Hz, 3H) 0,98 (d,J=6,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 73<formula>formula see original document page 173</formula>

(±)-9-Cloro-3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto176, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil,R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir do composto 106 e ácidoclorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 176:XH NMR (500 MHz, acetona-dg) . 8 10,73 (s, 1H) , 7,31 (d,J=8,6 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=8,6 Hz, 1H),6,68 (s, 1H) , 4,18

(qn, J=6,8 Hz, 1H) , 4,10 (td, J=16, 5 , 9,3 Hz, 1H) , 3,95 (td, J=16,5, 8,5 Hz, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 1,75

(m, 1H), 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,4 Hz, 3H) .

EXEMPLO 74<formula>formula see original document page 174</formula>

(±)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil) - 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto177, Estrutura 5 do esquema I, onde RA =cloro, R1 = metil,R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir do composto 106 e ácidopentafluoropropiônico. Dados espectrais para o composto177: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 10,73 (s, 1H) , 7,32 (d,J=8,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 4,20(qn, J=6,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=24,7, 16,5, 10,4 Hz, 1H) ,3,83 (ddd, J=22,5, 16,5, 9,0 Hz, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,15 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,06 (t,J=7,3 Hz, 3H).

EXEMPLO 75<formula>formula see original document page 174</formula>

(±)-3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-

trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 178, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 23 a partir de 6-hidrazino-4-trifluorometilquinolin-2(1H)-ona e ácido

clorodifluoroacético. Dados espectrais para o composto 178:

XH NMR (500 MHz,CDCl3) . 8 12,11 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,89-3,74 (m, 2H) , 3,64 (qn, J = 6,4 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,88 (m,1H) , 1,77 (m, 1H) , 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,97 (d, J =6, 4 Hz, 3H) .

EXEMPLO 76

<formula>formula see original document page 175</formula>

(+)-2-Etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-

trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 179, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9-tri flúor orne ti 1-3, 6-diidro-pirrolo [3,2-r~]-quinolin-7-ona eácido pentafluoropropiônico. Dados espectrais para ocomposto.179: XH NMR (500 MHz,CDC13) . § 12,32 (s, 1H), 7,32

(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz,1H), 3, 75-3,59 (m, 3H) , 3,41 (m, 1H) , 1, 87-1,72 (m, 2H) ,1,06 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 3H) .EXEMPLO 77

<formula>formula see original document page 176</formula>(±) -2-Etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin- 7-ona (Composto 180, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R1 = metil, R3 = etil, R5 =3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona eácido 3,3,3-trifluoropropiônico. Dados espectrais para ocomposto 180: :H NMR (500 MHz,CDCl3). 5 11,22 (s, 1H), 7,21(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz,1H), 3,60 (qn, J= 6,4 Hz, 1H), 3,54 (ddd, J= 15,3, 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,41 (ddd, J= 15,3, 9,8, 5,6 Hz, 1H), 3,28(ddd, J= 11,1, 6,4, 4,1 Hz, 1H), 2,35-2,18 (m, 2H) , 1,83(m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,07 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3H).

EXEMPLO 78<formula>formula see original document page 176</formula>

(±)-2-Etil-1-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 181, Estrutura 5 do esquema I, onde RA=trifluorometil, R*= metil, R3 = etil, R5 =4,4,4- trifluorobutil)Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 23 a partir de 2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona eácido 4,4,4-trifluorobutírico. Dados espectrais para ocomposto 181: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 12,11 (s,1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,83 (d, J =8,6 Hz, 1H) , 3,59 (qn, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,32 (ddd, J =11,2, 6,4, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 15,2, 8,1, 7,2 Hz,1H), 3,17 (ddd, J= 15,2, 8,3, 6,5 Hz, 1H) , 2,25-2,08 (m,2H), 1,86-1, 74 (m, 3H), 1,68 (m, 1H) , 1,07 (t, J= 7,4 Hz,3H) , 0, 94 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) .

EXEMPLO 79

<formula>formula see original document page 177</formula>

(±)-1,2-Dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f~] -quinolin-7-ona (Composto182, Estrutura 5 do esquema I, onde Rfi =trifluorometil, R1=metil, R3 = metil, R5 =4 , 4,4-trifluorobutil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 23 a partir de 1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona eácido 4,4,4-trifluorobutirico. Dados espectrais para ocomposto 182: XH NMR (500 MHz, CDC13).S 11,76 (s, 1H), 7,24(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz,1H) , 3,6-0 (qn, J = 6, 6 Hz, 1H) , 3,50 (qn, ~J= 6,6 Hz,""lH),3,26 (ddd, J= 14,8, 8,2, 7,0 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J= 14,8,8,1, 6,6 Hz, 1H) , 2,24-2,09 (m, 2H) , 1, 84-1, 74 (m, 2H) ,1,32 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H).EXEMPLO 80<formula>formula see original document page 178</formula>

9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 183, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = etil, R5 = 2,2,2-trifluoroetil)

A uma solução do composto 128 (Exemplo 25) (0, 34 g,1,0 mmol) em 30 mL EtOAc foi adicionado DDQ (0,35 g, 1,5mmol, 1,5 eq) em pequenas porções. A mistura verde

resultante foi agitada em temperatura ambiente poraproximadamente 30 min. até que quase não havia maismaterial de partida visível em TLC. A seguir 5% de NaHCC>3aq. (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraida comEtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram

lavadas com NaHC03 aq. A 5% (30 mL) e salmoura, secas sobreMgS04 e concentradas. A purificação por cromatografia(Silica gel, hexano: EtOAc 2:1 a 0:1 gradiente) forneceu oComposto 182 (0,21 g, 62%) como um sólido levementeamarelo. Dados espectrais para o composto 183: XH NMR (500

MHz, DMSO-d6) . 5 11,96 (s, 1H).7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H).7,17(d, J=8,9 Hz, 1H) .6,68 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,l Hz, 2H) ,2,85 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,15 (t, J=7,5 Hz,3H) .

EXEMPLO 81<formula>formula see original document page 178</formula>9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo [3 , 2-f}-quinolin-7-ona (Coraposto 184, Estrutura 6 doesquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 = metil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 127, Dadosespectrais para o composto 184: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) .ô 11,97 (s, 1H) , 7,89 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,9 Hz,1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,l Hz, 2H), 2,44 (s, 3H) ,2,40 (s, 3H).

EXEMPLO 82

<formula>formula see original document page 179</formula>

9-Cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 185, Estrutura 6 doesquema I, onde Rft =cloro, R1= etil, R3 = metil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 129, Dadosespectrais para o composto 185: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d5)ô 11,95 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,9 Hz,1H), 6,70 (s, 1H), 5,28 (q, J=9,2 Hz, 2H) , 3,04 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,09 (t, J=l, 3 Hz, 3H) .

EXEMPLO 83

<formula>formula see original document page 179</formula>9-Cloro-2-meti1-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 186, Estrutura 6 doesquema I, onde RA =cloro, R1^ hidrogênio, R3 = metil, R5=2,2,2-trifluoroetil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 131, Dadosespectrais para o composto 186: 1R NMR (500 MHz, DMSO-d6) ,S 11,94 (s, 1H) , 7,90 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=9,3 Hz,1H) , 7,35 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,22 (q, J=9,l Hz, 2H) , 2, 62 (s, 3H) .

EXEMPLO 84<formula>formula see original document page 180</formula>

9-Cloro-l-meti1-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 187, Estrutura 6 do

esquema I, onde RA =cloro, Rx=metil, R3 = fenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 130, Dadosespectrais para o composto 187: 1ti NMR (500 MHz, DMSO-d6)

8 12,09 (s, 1H) , 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,58 (td, J=7,5,1,4 Hz, 2H) , 7,52 (tt, J=7,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J=7,5,1,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,06 (q,J=8, 7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H) .EXEMPLO 85<formula>formula see original document page 181</formula>3-Benzil-9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f] -quinolina-l-carbaldeído (Composto 188, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=formila, R3 = metil, R5=fenilmetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 144, Dadosespectrais para o composto 188: 1R NMR (500 MHz, DMSO-dg) 5 12,18 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H) , 7,94 (d, J=8,8 Hz, 1H) ,7,38-7,26 (m, 5H) , 7,05 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H),5, 65 (s, 2H) , 2,68 (s, 3H) .

EXEMPLO 86<formula>formula see original document page 181</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etil)-3,6-diidro-

pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 189, Estrutura 6 doesquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2-tien-2-iletil)

Esse composto foi preparado utilizando o método- descrito no Exemplo 80 a partir do composto 142, Dadosespectrais para o composto 189: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 10,08 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31 (dd,J=4,9 Hz, 1,0 Hz, 1 H) , 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,18 (s,1H), 6,95 (dd, J=4,9 Hz, 2,9 Hz, 1H) , 6,78 (d, J=2,9 Hz,1H) , 6,68 (s, 1H) , 4,56 (t, J=6, 8 Hz, 2H) , 3,37 (t, J=6,Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

EXEMPLO 87

<formula>formula see original document page 182</formula>

9-Cloro-3-(2-hidróxi-etil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-

pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 190, Estrutura 6 doesquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2-hidróxi-etil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 139, Dadosespectrais para o composto 190: 1R NMR (500 MHz, CDC13) . ô11,96 (s, 1H) , 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,93 (s, 1H), 4, 54-4, 47 (m, 4H) , 4,01 (s, 1H) , 2,59(s, 3H), 2,51 (s, 3H).

EXEMPLO 88

<formula>formula see original document page 182</formula>

9-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 191, Estrutura 6 doesquema I, onde Ra =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =2,2-

20 difluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 143, Dadosespectrais para o composto 191: 1R NMR (500 MHz, CDC13) . o11,35 (s, 1H) , 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,8 Hz,

1H), 6,92 (s, 1H), 6,02 (tt, J=54,7 Hz, 3,4 Hz, 1H) , 4,56(dt , J=13,7 Hz, 3,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).EXEMPLO 89

<formula>formula see original document page 183</formula>

9-Cloro-3-(2-hidróxi-etil)-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo [3,2 -f] -quinolina-l-carbaldeído_(Composto_192 ,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=formila, R3 =metil, R5 =2-hidroxietil)

Esse composto foi isolado como um subproduto apartir da oxidação do composto 139, Dados espectrais para ocomposto 192: 1H NMR (500 MHz, CDC13) . 5 11,94 (s, 1H) ,10,30 (s, 1H) , 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,66 (s, 1H) , 4,87 (d, J=4,4 Hz, 1H) , 4,56 (t, J=5,7Hz, 1H) , 4,49 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 4, 44-4,39 (m, 1H) , 4,32(s, 1H), 2,519 (s, 3H).

EXEMPLO 90

<formula>formula see original document page 183</formula>

9-Cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 193, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=cloro, R1=metil, R3 = hidrogênio, R5 =etil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80--a partir do composto 134, Dadosespectrais para o composto 193: 1li NMR (500 MHz, CD3OD) . 87,78 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,22 (d, <J=8,9 Hz,1H) , 6,78 (s, 1H) , 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 2,63 (d, J=1,0Hz, 3H) , 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H) .EXEMPLO 91

<formula>formula see original document page 184</formula>

9-Cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil) -3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 194, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 4-fluorofenil, R5 =2, 2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 149, Dadosespectrais para o composto 194: 1H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 11,77 (s, 1H) , 8,08 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,62 (dd,J=8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,8Hz, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 5,09 (q, J=8,7 Hz, 2H) , 2,47 (s,3H) .

EXEMPLO 92

<formula>formula see original document page 184</formula>

i,2,2-trifluoroetil) - 3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 195,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1= metil, R3 =metil, R5 =2 , 2, 2-trifluoroetil, R6= fluoro) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 151, Dadosespectrais para o composto 195: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . S 10,44 (s, 1H), 7,94 (d, J=ll/0 Hz, 1H) , 6,79 (s,1H), 5,25 (q, J=8,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).

EXEMPLO 93<formula>formula see original document page 185</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-

quinolin-7-ona (Composto 196, Estrutura 6 do esquema I,onde RA =cloro, R1= metil, R3 = metil, R5 =etil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 135, Dados espectrais para o composto 196: XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) .5 11,94 (s, 1H) , 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,27 (q, J=7,l Hz, 2H) , 2,47 (s, 3H) ,2,42 (s, 3H) , 1,24 (t, J=l,1 Hz, 3H) .

EXEMPLO 94

<formula>formula see original document page 185</formula>

9-Cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 197,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 4-metQxifenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 148, Dadosespectrais para o composto 197: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 11,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,45 (d,J=8,6 Hz, 2H) , 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,6 Hz,2H), 6,76 (s, 1H) , 5,06 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H) ,2,46 (s, 3H).

EXEMPLO 95

<formula>formula see original document page 186</formula>

2-(3-Bromofenil)-9-Cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo [ 3, 2-f"]-quinolin-7-ona (Composto 198,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, Rl=metil, R3 = 3-bromofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 153, Dadosespectrais para o composto 198: 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg)ô 8,11 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,70 (t, J=l,5 Hz,1H), 7,56 (t, <J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,9Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H), 5,10 (q, J=8,6 Hz, 2H) , 2,37 (s,3H) .

EXEMPLO 96

<formula>formula see original document page 186</formula>

9-Cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 199,Estrutura 6 do esquema I, onde Rft =cloro, R1=metil, R3 = 2-fluorofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 156, Dadosespectrais para o composto 199: XH NMR (500 MHz, CD3OD) . 87,99 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,49 (td, J=7,4, 1,55 Hz, 1H), 7,44 (td, J=7,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J=9,0 Hz,1H) , 7,37 (m, 1H) , 6,87 (s, 1H), 5,04 (dq, J=16,4, 8,5 Hz,1H) , 4,81 (dq, J=16,4, 8,6 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) .

EXEMPLO 97

<formula>formula see original document page 187</formula>

9-Cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 200, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro,R^metil, R3 = 2,4-difluorofenil, R5 =2, 2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 150, Dadosespectrais para o composto 200: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,49 (s, 1H) , 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,67 (dt,J=8,9, 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,37-7,30 (m,2H), 6,80 (s, 1H), 5,15 (dq, J=16,4, 8,7 Hz, 1H), 5,01 (dq,

J=16,4, 8,7 Hz, 1H) , 2,47 (s, 3H) .

EXEMPLO 98<formula>formula see original document page 187</formula>9-Cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 201, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro,R1 metil, R3 = 3-trifluorometilfenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 159, Dadosespectrais para o composto 201: ÍK NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,14 (s, 1H) , 8,10 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,97 (m, 1H) ,7, 93-7, 87 (m, 3H) , 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) ,5,12 (q, J=8,8 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).

EXEMPLO 99

<formula>formula see original document page 188</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 202, Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro,R1=metil, R3 = 4-trifluorometilfenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 147, Dadosespectrais para o composto 202: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6). ô 11,15 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 8,00 (d,J=S,1 Hz, 2H) , 7,82 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,51 (d., J=9,0 Hz,1H), 6,78 (s, 1H), 5,15 (q, J=8,7 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3H) .EXEMPLO 100

<formula>formula see original document page 189</formula>9-Cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f~] quinolin-7-ona (Composto 203, Estrutura 6 do esquema I, onde Ra =cloro, R1=etil, R3 = fenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 160, Dadosespectrais para o composto 203: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,21 (s, 1H) , 8,05 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,67-7,59 (m,3H) , 7,53 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=9,0 Hz, 1H),6,80 (s, 1H) , 5,01 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 3,04 (q, J=7,4 Hz,2H), 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H).

EXEMPLO 101<formula>formula see original document page 189</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 204,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 = 4-metilfenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 147, Dadosespectrais para o composto 204: H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 11,10 (s, 1H) , 8,04 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,46 (d,

J=8,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,41 (d, J=8,l Hz,

2H) , 6,76 (s, 1H) , 5,07 (q, J=8,7 Hz, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H).

EXEMPLO 102<formula>formula see original document page 190</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 205,

Estrutura 6 do esquema I, onde RR =cloro, R1=metil, R3 = 3-nitrofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 154, Dadosespectrais para o composto 205: 1H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 8,47 (m, 1H) , 8,43 (t, J=l,5 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=8,8Hz, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,97 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,54 (d,J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H) , 5,17 (q, J=8, 6 Hz, 2H) , 2,50(s, 3H) .

EXEMPLO 103

<formula>formula see original document page 190</formula>9-Cloro-2(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoroetil) -3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 206,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metilr R3 = 4-clorofenil, R5 =2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 152, Dadosespectrais para o composto 206: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 11,19 (s, 1H) , 8,07 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,68 (d,J=8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,49 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,11 (q, J=8,8 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H).

EXEMPLO 104<formula>formula see original document page 191</formula>

9-Cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2,2, 2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_207,

Estrutura 6 do esquema I, onde Rfi =cloro, R1=metil, R3 =tien-2-il, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 161, Dadosespectrais para o composto 207: XH NMR (500 MHz, acetona-

d6) . Ô 11,20 (s, 1H) , 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,83 (dd,J=3,4, 3,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=3,0Hz, 1H) , 7,31 (d, J=3,4 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H), 5,1.0 (q,.J=8,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H).Exemplo 105

<formula>formula see original document page 192</formula>

9-Cloro-l,2,3-trimeti1-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 208, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=cloro, R1=metil, R3 =metil, R5 =metil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 136, Dadosespectrais para o composto 208: 1ti NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 10,90 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s,3H)

Exemplo 106

<formula>formula see original document page 192</formula>

9-Cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_209,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=etil, R3 =tien-2-il, R5 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 164, Dadosespectrais para o composto 209: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6). § 11,24 (s, 1H) , 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,83 (dd,J=4,3, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,32-7,30 (m,2H) , 6,77 (s, 1H), 5,04 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 3,08 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H).EXEMPLO 107<formula>formula see original document page 193</formula>

9-Cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto_210,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=propil, R3=metil, R5 =2, 2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 165, Dadosespectrais para o composto 210: XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) S 11,98 (s, 1H) , 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,69 (s, 1H), 5,27 (q, J=9,0 Hz, 2H) , 2,97 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,46 (sext, J=7,3 Hz, 2H) , 0,81 (t,J=l, 3 Hz, 3H) .

EXEMPLO 108<formula>formula see original document page 193</formula>

9-Cloro-l-meti1-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 211, Estrutura 6 doesquema I, onde RR = cloro, R1 = metil, R3 = hidrogênio, R5=2,2,2-trifluoroetil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 132, Dadosespectrais para o composto 211: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 12,07 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,29(d, J=9,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H) , 5,27 (q, J=9,2 Hz, 2H) ,2, 58 (s, 3H) .

EXEMPLO 109<formula>formula see original document page 194</formula>

9-Cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto _212,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA = cloro, R1 = metil, R3 -metil, R5 =2-cloro-2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 138, Dadosespectrais para o composto 212: 1ti NMR (500 MHz, DMS0-d6)8 11,96 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,9 Hz,1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,36 (t, J=12,0 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) ,2,41 (s, 3H).

EXEMPLO 110<formula>formula see original document page 194</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 213, Estrutura 6 doesquema I, onde Ra =cloro, R1=metil, R3 = metil, R5 =3,3,3-

trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 145, Dadosespectrais para o composto 213: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,64

(s, 1H) , 4,59 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,52 (s,3H), 2,49 (s, 3H).

EXEMPLO 111<formula>formula see original document page 195</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_214,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, Rx=metil, R3 =metil, R5 =2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 168, Dados espectrais para o composto 214: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6)Ô 11,98 (s, 1H) , 7,82 (d, J=9, 0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,0 Hz,1H) , 6,68 (s, 1H), 5,33 (t, J=17,2 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) ,2,40 (s, 3H).

EXEMPLO 112

<formula>formula see original document page 195</formula>9-Cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_ (Composto_215,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 =metil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 167, Dadosespectrais para o composto 215: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6)8 11,98 (s, 1H) , 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,17 (d, ,7=8,9 Hz,1H) , 6,68 (s, 1H), 5,32 (t, J=16,5 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) ,

2,40 (s, 3H).EXEMPLO 113<formula>formula see original document page 196</formula>

9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_216,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 =etil, R5 =3, 3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 170, Dadosespectrais para o composto 216: 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6)5 11, 95 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,9 Hz,1H) , 6,65 (s, 1H), 4,48 (dd, J=7,7, 6,6 Hz, 2H) , 2,82 (q,J=7,6 Hz, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,17 (t, J=7,6Hz, 3H).

EXEMPLO 114<formula>formula see original document page 196</formula>

9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_217,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1=metil, R3 =fenil, R5 =3,3,3-trifluoropropil) Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 169, Dadosespectrais para o composto 217: XH NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 12,06 (s, 1H) , 7,94 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,58 (td, J=7,0,1,6 Hz, 2H), 7,54 (tt, J=7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,0,1,6 Hz, 2H) , 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 4,37(dd, J=7,9, 6,5 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).

EXEMPLO 115

<formula>formula see original document page 197</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 218,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =cloro, R1_= metil, R3 =fenil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 171, Dadosespectrais para o composto 218: XH NMR (500 MHz, CDC13) . ô13,11 (s, 1H) , 7,65 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,56-7, 50 (m, 3H) ,7,45 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 6,97 (s, 1H) , 4,68(t, J=14,8 Hz, 2H), 1,25 (s, 3H).

EXEMPLO 116

<formula>formula see original document page 197</formula>

1,2-Dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 219, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=trif luorometil, R^metil, R3 = metil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 173, Dadosespectrais para o composto 219: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,12 (s, 1H) 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,32 (d, J=8,8Hz, 1H) 6,96 (s, 1H) 5,22 (t, J= 16,0 Hz, 2H) 2,47 (s, 3H)2, 32 (q, J = 1,9 Hz, 3H) .

EXEMPLO 117

<formula>formula see original document page 198</formula>

1,2-Dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 220,Estrutura 6 do esquema I, onde RR =trifluorometil, R1 =

metil, R3 = metil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 175, Dadosespectrais para o composto 220: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . Ô 11,13 (s, 1H) 7,91 (dt, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H) 7,31

(d, J=9,0 Hz, 1H) 6,96 (s, 1H) 5,28 (t, J=12,2 Hz, 2H) 2,49(s, 3H) 2,31 (q, J=l,9 Hz, 3H).

EXEMPLO 118

<formula>formula see original document page 198</formula>

1,2-Dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_221,

Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil,

R1=metil, R3 = metil, R5 =3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 174, Dados espectrais para o composto 221: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,29 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 2,83-2,74 (m,2H) ,

2,48 (s, 3H), 2,30 (q, J= 2,0 Hz, 3H).

EXEMPLO 119

<formula>formula see original document page 199</formula>

9-Cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_222,

Estrutura 6 do esquema I, onde Ra =cloro, R1=metil, R3 =

etil, R5 =2-cloro-2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 176, Dadosespectrais para o composto 222: 1ti NMR (500 MHz, CDC13) . ô10,61 (s, 1H), 7,56 (dt, J=8,8 , 1,2 Hz, 1H) , 7,09 (d,

J=8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H) , 4,86 (t, J=ll,6 Hz, 2H) , 2,89(q, J=7,6 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,23 (t, J=7,6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 120<formula>formula see original document page 199</formula>

9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6- diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_223,

Estrutura 6 do esquema I, onde Rft =cloro, R1=metil, R3 =

etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 177, Dados espectrais para o composto 223: 1ti NMR (500 MHz, acetona-

d6) . ô 10,85 (s, 1H), 7,81 (dt, J=8, 9, 1,3 Hz, 1H) , 7,30(d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,23 (t, J=16,0 Hz, 2H) ,2,97 (q, J=7,6 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,24 (t, J=7,6 Hz,3H).

EXEMPLO 121

<formula>formula see original document page 200</formula>

3-(2-Cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona(Composto 224, Estrutura 6 do esquema I, onde RA=trif luorometil, R^metil, R3 = etil, R5 =2-cloro-2,2-difluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 178, Dadosespectrais para o composto 224: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6). 5 11,43 (s, 1H) , 7,93 (dt, J= 8,8, 1,1 Hz, 1H) , 7,33(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 5,30 (t, J = 12,2 Hz,2H) , 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 2,0 Hz, 3H) ,1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 122

<formula>formula see original document page 200</formula>

2-Etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 225, Estrutura 6 do esquema I, onde Ra=trifluorometil, Rx=metil, R3 = etil, R5 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 179, Dadosespectrais para o composto 225: 1ti NMR (5Ó0 MHz, acetona-dff) . 8 11,25 (s, 1H) , 7,84 (dt, J= 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,33(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,23 (t, J = 16,0 Hz,2H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 2,0 Hz, 3H) ,1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 123<formula>formula see original document page 201</formula>

2-Etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f~]-quinolin-7-ona (Composto 226,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil,R1=metil, R3 = etil, Rs =3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 180, Dadosespectrais para o composto 226: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,26 (s, 1H) , 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 2,91 (q, J= 7,6Hz, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,32 (q, J= 2,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J

= 7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 124<formula>formula see original document page 201</formula>

1,2-Dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil- 3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 227,

Estrutura 6 do esquema I, onde Rft =trifluorometil,Rx=metil, R3 = metil, R5 =4,4,4-trifluorobutil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 80 a partir do composto 182, Dadosespectrais para o composto 227: 1H NMR (500 MHz, acetona-

d6) . 8 11,17 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,42 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,46(s, 3H), 2,44-2, 33 (m, 2H) , 2,30 (q, J= 1,9 Hz, 3H), 2,04(m, 2H).

EXEMPLO 125<formula>formula see original document page 202</formula>

2-Etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-

3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 228,Estrutura 6 do esquema I, onde RA =trifluorometil,R^metil, R3 = etil, R5 =4,4,4-trifluorobutil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

descrito no Exemplo 80 a partir do composto 181, Dadosespectrais para o composto 228: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,22 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,44 (t, J= 1,1 Hz, 2H), 2,91(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,32 (q, J = 2,0

Hz, 3H) , 2,06 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7,6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 126<formula>formula see original document page 202</formula>9-Cloro-l-meti1-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (Composto 229,Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro, R1=metil, R3 =trifluorometil, R5=2,2,2-trifluoroetil) A uma mistura do composto 7 (RA= cloro, RB= 2-

propil) em ácido trifluoroacético a 0°C foi adicionadohemiacetal de etil trifluoroacetaldeido, seguido por NaBH4;Após 2,5 horas a mistura de reação foi derramada emgelo/água. O sólido foi filtrado e lavado com água, a seguir foi seco. O composto 8 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil) foi obtido como um sólidoamarelo. A uma mistura do composto 8 e nitrito de sódio emDMF a 0°C foi adicionado lentamente 2N HC1. Após 30 min.,água foi adicionada. O sólido foi filtrado e lavado com água. O composto 9 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB=2-propil) foi obtido como um sólido branco. A uma misturado composto 9 em THF seco a 0°C foi adicionado lentamentehidreto de alumínio de litio (1,0 M em THF). Essa

mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc foi adicionado lentamente a 0o. Amistura foi filtrada através de celite. Após remoção dosolvente, o composto bruto 10 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil) foi utilizado diretamente naetapa seguinte sem purificação adicional. O Composto 10, 1,1,1-trifluoro-2-butanona, EtOH e

HC1 cone. Foram aquecidos a 80 °C em um tubo vedado por 18h. A mistura foi então derramada em água. O sólido foifiltrado e purificado por cromatografia. O composto foiobtido como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz,acetona-d6)11,13 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 9,1Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,35' (q, J= 8,5 Hz, 2H) , 2,70 (q, J= 2,6 Hz, 2H).

EXEMPLO 127<formula>formula see original document page 203</formula><formula>formula see original document page 204</formula>

9-Cloro-2-hidróxi metil-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoro-etil) -3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 230,estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro, R1=metil, R3 =hidróxi metil, R5=2,2,2-trifluoroetil)

O Composto 10 (RA= cloro, R5=2,2,2-trifluoroetil,RB= 2-propil), éster etilico de ácido 2-oxo-butanóico, EtOHe HC1 cone. Foram aquecidos a 95 °C por 18 h. A mistura foientão derramada em água. 0 sólido foi filtrado epurificado por cromatografia. O composto 12 (RA= cloro,R1= metil, R3= etilearboxilato, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB=2-propil) foi obtido como um sólido branco.

À mistura do Composto 12 (RA= cloro, R1= metil,R3= etilearboxilato, R5=2,2,2-trifluoroetil, RB= 2-propil)em THF seco a 0 °C foi adicionado hidreto de aluminio delitio (1,0 M em THF). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h. MeOH foi adicionado lentamente a 0 °C. Amistura foi então filtrada através de celite. Após remoçãodo solvente, o produto bruto foi purificado porcromatografia. O composto 230 foi obtido como um sólidobranco. XH NMR (500 MHz, acetona-dg) 7,92 (d, J = 9,1 Hz,1H) , 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H) , 5,35 (q, J =9,0 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 2,61 (s. 3H).EXEMPLO 128<formula>formula see original document page 205</formula>

(±)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 231, Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro,R1=metil, R3 = metil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

A uma mistura do composto 7 (RA= cloro, RB= 2-propil) e 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano em acetonitrila,Ca(OTf)2 foi adicionado e a mistura de reação foi agitada

em rt por 5 dias. Após remoção do solvente, água ediclorometano foram adicionados. A camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraida com diclorometano.Camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04). Apósremoção do solvente, o produto bruto foi purificado porcromatografia para fornecer o composto 8 (RR= cloro, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil) como um óleo.

A uma mistura do composto 8 (RA= cloro, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil), NaN02 em DMFa 0 °C foi adicionado lentamente 2N HC1. A seguir mantido a

0 °C por 1 h. Então adicionou-se água. A mistura foiextraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água, NaHC03 saturado e salmoura, a seguirsecas (Na2S04) . Após remoção do solvente, o produto brutofoi dissolvido em THF seco e o produto foi dissolvido em

THF seco e a 0 °C foi lentamente adicionado hidreto dealumínio de litio (1,0 M solução em THF) . Após 1 h deagitação em rt, EtOAc foi adicionado lentamente a 0 °Cseguido por MeOH. A mistura foi filtrada através de celite.Após remoção do solvente, o produto bruto 10 (R = cloro,R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil) foiutilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação.

A mistura do composto 10 (RA= cloro, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil, RB= 2-propil), 2-butanona,etanol e HC1 concentrado foi aquecida a 95 °C por 30 h. Aseguir resfriada até rt, e água foi adicionada. 0 sólidofoi filtrado, e lavado com água. A cromatografia forneceuo composto 231 como um sólido verde pálido. 1H NMR (500MHz, acetona-dg) 10,81 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ,7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 5,84 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,60 (m, 1H) , 4, 54-4, 46 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) ,2,51 (s, 3H).

EXEMPLO 129

<formula>formula see original document page 206</formula>

( + )-9-Cloro-2-etil-l-metil-3 hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 232, Estrutura 12 do esquema II, onde RA = cloro,R1=metil, R3 = etil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para ocomposto 232: XH NMR (500 MHz, acetona-dg) . 8 10,98 (s, 1H) ,7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58(s, 1H), 5,94 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,56-4,44(m, 2H) , 3,04 (dq, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H) , 2,91 (dq, J =15,1, 7,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,25 (t, J= 8,8 Hz, 3H) .EXEMPLO 130

<formula>formula see original document page 207</formula>

(±)-9-Cloro -l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 233, Estrutura 12 do esquema II, onde Ra = cloro,R1=metil, R3 = trifluorometil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para o composto 233: XH NMR (500 MHz, acetona-d5) . ô 11,04 (s,1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H),6,71 (s, 1H) , 6,00 (m, 1H) , 4,72 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz,1H) , 4,67 (dd, J = 15,6, 3,0 Hz, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 2,68(q, J = 2,7 Hz, 3H).

EXEMPLO 131

<formula>formula see original document page 207</formula>

l-Metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 234,Estrutura 12 do esquema II, onde Ra =trifluorometil,

R^metil, R3 =trif luorometil, R5=2 , 2 , 2-trif luoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 126, Dados espectrais para ocomposto 234: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,1 (bs, 1H)8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,09 (s,

1H) , 5,34 (q, J=8,5 Hz, 2H), 2,49 (sept, J=2,2 Hz, 3H) .EXEMPLO 132<formula>formula see original document page 208</formula>

2-Hidróximetil-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoro-etil) -9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 235, Estrutura 12 do esquema II, onde RA=trifluorometil, R1=metil, R3 =hidróximetil, R5=2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 127, Dados espectrais para o composto 235: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,1 (bs, 1H)7,94 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,40 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,98 (s,1H) , 5,34 (q, J=9,0 Hz, 2H) , 4,92 (d, J=4,9 Hz, 2H) , 4,45(t, J=4,9 Hz, 1H), 2,38 (q, J=2,l Hz, 3H) .

EXEMPLO 133<formula>formula see original document page 208</formula>

3-Alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f"]-quinolin-7-ona (Composto 236, Estrutura 12 do esquemaIII, onde RA =trifluorometil, Rx=metil, R3 = metil, R5=alil)Uma mistura do composto 4 (RA= trifluorometil, R1=metil, R3= metil) e P0C13 foi agitada a 90°C por 2h. Amistura azul escuro foi lentamente adicionada a 200 mL deágua com agitação. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila. Camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura e secas sobre Na2S04, Após remoção dosolvente o produto bruto foi purificado por cromatografiapara fornecer o composto 13 (RA=trifluorometil, R1=metil,R3= metil) como um sólido amarelo.

A uma solução do composto 13 (RA=trifluorometil, R1=metil, R3= metil) em DMSO foi adicionado KOH seguido porbrometo de alila. A mistura foi agitada em rt por 15 min.até conversão total por TLC. Água foi adicionada e oprecipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer14 (RA= trif luorometil, R^metil, R3= metil, R5= alil) como um sólido amarelo. Esse foi dissolvido em 10 mL HOAc e 2mL de HC1 concentrado foi adicionado e a mistura foiaquecida a 95 °C por 24 h. A seguir resfriado até rt, eágua foi adicionada. O sólido foi filtrado, e lavado comágua. A cristalização a partir de MeOH/ água forneceu o composto 236 como um sólido amarelo. XH NMR (500MHz, acetona-cig) 8 11,20 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8,8 Hz ,1H),7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H),6,97 (s, 1H), 6,06 (ddt,J=17,0, 10,3, 4,6 Hz, 1H) , 5,14 (ddt, J=10,3, 1,9, 1,6 Hz,1H) , 4,96 (dt, J=4,6, 1,6 Hz, 2H) , 4,78 (ddt, J=17,0, 1,9,

1,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (q, J=l,9 Hz, 3H) .

EXEMPLO 134<formula>formula see original document page 209</formula>

1,2-Dimetil-3-(2-metil-alil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f~]-quinolin-7-ona (Composto 237, Estrutura 12\ do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3=metil, R5=2-metilalil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para ocomposto 237: XH NMR (500 MHz,CDCl3). ô 11,45 (s, 1H) 7,48(d, J=8,7 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,08 (d, J=8,7 Hz, 1H) 4,84(m, 1H) 4,65 (s, 2H) 4,24 (m, 1H) 2,36 (s, 3H) 2,33 (q,J=l, 9 Hz, 3H) 1,75 (s, 3H) .

EXEMPLO 135<formula>formula see original document page 210</formula>

1,2-Dimetil-3-(2-metilprop-l-enil)-9-trifluorometil-3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 238,

Estrutura 12 do esquema III, onde Rft =trifluorometil,R1=metil, R3 =metil, R5=2-metilprop-1-enil)

Esse composto foi isolado como um subproduto a

partir da síntese do composto 237, Dados espectrais para ocomposto 237: XH NMR (500 MHz,CDCl3). § 11,07 (s, 1H) 7,38(d, J=8,6 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1H) 6,36(m, 1H) 2,33 (q, J=l,9 Hz, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,01 (d, J=l,2

Hz, 3H) 1,49 (d, J=1,0 Hz, 3H).

EXEMPLO 136

<formula>formula see original document page 210</formula>

3-(3-Hidróxi-3-metil-butil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 239,

Estrutura 12 do esquema III, onde RA =trifluorometil,R1=metil, R3 =metil, R5=3-hidróxi-3-metilbutil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 133, Dados espectrais para ocomposto 239: XH NMR (500 MHz,CDCl3). § 11,99 (s, 1H) 7,60

(d, J=8,8 Hz, 1H) 7,16 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,13 (s, 1H) 4,32(m, 2H) 2,43 (s, 3H) 2,32 (q, J=l,9 Hz, 3H) 1,84 (m, 2H)1, 36 (s, 6H) .

EXEMPLO 137<formula>formula see original document page 211</formula>

l,2-Dimetil-3-(2-hidróxietil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 240, Estrutura 12do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3=metil, R5=2-hidróxietil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para ocomposto 240: 1H NMR (500 MHz, acetona-d&) . 8 11,06 (s, 1H)7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,22 (d, J=8, Q Hz, 1H) 6,90 (s, 1H)4,38 (t, J=5,7 Hz, 2H) 4,07 (t, J=5,7 Hz, 1H) 3,88 (q,J=5,7 Hz, 2H) 2,46 (s, 3H) 2,29 (q, J=l,9 Hz, 3H).

EXEMPLO 138<formula>formula see original document page 211</formula>

3-(2-Acetóxietil)-1,2-Dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 241, Estrutura 12do esquema III, onde RA =trif luorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-acetóxietil)

Esse composto foi isolado como um subproduto apartir da sintese do composto 240, Dados espectrais para ocomposto 241: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,07 (s, 1H)7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H)4,55 (t, J=5,7 Hz, 2H) 4,37 (t, J=5,7 Hz, 2H) 2,47 (s, 3H)2,30 (q, J=2,0 Hz, 3H) 1,93 (s, 3H).

EXEMPLO 139

<formula>formula see original document page 212</formula>

1,2-Dimetil-3-(prop-2-inil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 242, Estrutura 12do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3=metil, R5=prop-2-inil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para ocomposto 242: 1R NMR (500 MHz, acetona-d6) . ô 11,13 (s, 1H)7,84 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,30 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H)5,13 (d, J=2,5 Hz, 2H) 2,87 (t, J=2,5 Hz, 1H) 2,50 (s, 3H)2, 30 (q, J=l,9 Hz, 3H) .

EXEMPLO 140

<formula>formula see original document page 212</formula>

(±) -1, 2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 243, Estrutura 12 do esquema II, onde RA=trifluorometil, R^metil, R3 =metil, R5=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 127, Dados espectrais para ocomposto 243: 1H NMR (500 MHz, acetona-dg) . 5 11,05 (s, 1H)7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H)4,60 (d, J=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d, J=12,4 Hz,1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, J=l,9 Hz, 3H)

EXEMPLO 141<formula>formula see original document page 213</formula>

(+)-1,2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 244, Estrutura 12 do esquema II, onde Ra=trif luorometil, R^metil, R3 =metil, R5=2-hidr6xi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado por separação da

mistura racêmica de 243 por HPLC quiral. Dados espectraispara o composto 244: 1H NMR (500 MHz, acetona-d5) ô 11,05(s, 1H) 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,93(s, 1H) 4,60 (d, J=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d, J=12,4 Hz, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, J=l,9 Hz, 3H).

EXEMPLO 142<formula>formula see original document page 213</formula>

(-)-1,2-Dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-9-

trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 245, Estrutura 12 do esquema II, onde RA

=trifluorometil, R1=metil, R3 =metil, R5=2-hidróxi-3,3,3-

trifluoropropil)

Esse composto foi preparado por separação da

mistura racêmica de 243 por HPLC quiral. Dados espectrais para o composto 245: *H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,05(s, 1H) 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,93(s, 1H) 4,60 (d, J=12,4 Hz, 1H) 4,50 (m, 1H) 4,49 (d,J=12,4 Hz, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,30 (q, J=l,9 Hz, 3H).

EXEMPLO 143<formula>formula see original document page 214</formula>

(±)-3-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxipropil)-9-trifluorometil-1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f~]-quinolin-7-ona(Composto 246, Estrutura 12 do esquema II, onde Rfi=trif luorometil, R1, R3 =-CH2CH2CH2- , R5=2-hidróxi-3,3,3-

trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para ocomposto 246: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . S 7,82 (d,J=8,9 Hz , 1H) 7,32 (d, J=8,9 Hz, 1H) 6,93 (s, 1H) 5,86 (d,

J=6,3 Hz, 1H) 4,59 (dd, J=14,9, 2,7 Hz, 1H) 4,53 (m, 1H)4,39 (dd, J=14,9, 9,2 Hz, 1H) 3,00 (m, 4H) 2,44 (m, 2H).

EXEMPLO 144<formula>formula see original document page 214</formula>

(±)-2-Etil-l-metil-3-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxipropil)-9- trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona

(Composto 247, Estrutura 12 do esquema II, onde RA=trifluorometil, Rx= metil R3 = etil , R5=2-hidróxi-3,3,3-

trifluoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 128, Dados espectrais para ocomposto 247: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 8 11,11 (s, 1H)7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 5,86 (d, J=6,l Hz, 1H) 4,62 (m, 1H) 4, 53-4, 44 (m, 2H) 3,02(dq, J=15,l, 7,6 Hz, 1H) 2,88 (dq, J=15,l, 7,6 Hz, 1H) 2,32(q, J=2,0 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 145<formula>formula see original document page 215</formula>

1,2-Dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 248, Estrutura 12do esquema III, onde RA =trifluorometil, R1=metil, R3=metil, R5=3-fluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o método

que foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para ocomposto 248: 1ti NMR (500 MHz, acetona-d6) . § 11,1 (bs, 1H)7,77 (d, J=8,9 Hz, 1H) 7,25 (d, J=8,9 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H)4,54 (t, J=5,5 Hz, 1H) 4,44 (t, J=5,6 Hz, 1H) 4,41 (m, 2H)2,45 (s, 3H) 2,30 (q, J=l,9 Hz, 3H) 2,21-2,10 (m, 2H).

EXEMPLO 146<formula>formula see original document page 215</formula>

1,2-Dimetil-3-(3-hidróxipropil)-9-trifluorometil-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_249,

Estrutura 12 do esquema III, onde RR =trifluorometil,

R1=metil, R3 =metil, R5=3-hidróxipropil)Esse composto foi preparado utilizando o métodoque foi descrito no Exemplo 133. Dados espectrais para ocomposto 249: 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 11,1 (bs, 1H)7,81 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H)4,37 (t, J=7,2 Hz, 2H) 3,85 (m, 1H) 3,58 (m, 2H) 2,45 (s,3H) 2,29 (q, J=2,0 Hz, 3H) 1,94 (m, 2H).

EXEMPLO 147<formula>formula see original document page 216</formula>

3-(3-Acetoxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6- diidro-pirrolo [3, 2-f"] -quinolin-7-ona_

Estrutura 12 do esquema III, onde R?R1=metil, R3 =metil, R5= 3-acetoxipropil)

(Composto

250,

=trif luoromet il,

Esse composto foi isolado como um subproduto apartir da sintese do composto 249, Dados espectrais para o15 composto 250: XH NMR (500 MHz, acetona-d6) . 5 7, 79 (d,J=8,8 Hz, 1H) 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,92 (s, 1H) 4,39 (t,J=7,3 Hz, 2H) 4,06 (t, J=6,l Hz, 2H) 2,45 (s, 3H) 2,29 (q,J=l,9 Hz, 3H) 2,13-2,06 (m, 2H) 2,01 (s, 3H).

EXEMPLO 148<formula>formula see original document page 216</formula>

9-Cloro-2-(3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoroetil)-

3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinoiin-7-ona (Composto 251,Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =3-fluorofenil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 pelautilização de 3-fluoropropiofenona como material departida. Dados espectrais para o composto 251: 1H NMR (500MHz, Acetona) . 8 11,13 (s, 1H) , 8,05 (d, J=8, 9 Hz, 1H) ,7,66 (td, J=7,9, 6,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,38-7,31 (m, 3H) , 6,73 (s, 1H) , 5,09 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 2,45(s, 3H) .

EXEMPLO 149<formula>formula see original document page 217</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)-3-(2,2,2-

trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona

(Composto 252, Estrutura 12 do esquema II, onde Rx =cloro,R2=metil, R3 = 1,3-tiazol-2-il, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 utilizando2-propionil tiazol como material de partida. Dadosespectrais para o composto 252: 1H NMR (500 MHz, DMSO) . Ô12,19 (s, 1H) , 8,15 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=9,0 Hz,1H), 8,10 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,79(s, 1H), 5,82 (q, J=8,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H).EXEMPLO 150<formula>formula see original document page 218</formula>

9-Cloro-l-meti1-2-(3-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-

diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_253,

Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =3-piridil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 a partir do composto 10 utilizando3-propionilpiridina como material de partida. Dados

espectrais para o composto 253: 1R NMR (500 MHz, DMSO) . 812,15 (s, 1H) , 8,80 (dd, J=5,0, 1,6 Hz, 1H) , 8,77 (d, J=l,6Hz, 1H) , 8,15 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 8,10 (dt, J=7,8, 1,6 Hz,1H), 7,74 (dd, J=7,8, 5,0 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=9,0 Hz, 1H) ,6,77 (s, 1H), 5,14 (q, J=8,8 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) .

EXEMPLO 151<formula>formula see original document page 218</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-

diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto_254,

Estrutura 12 do esquema II, onde Rx =cloro, Rg^metil, R3 = 4-piridil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando 4-propionilpiridina comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 254:XH NMR (500 MHz, DMSO) . 8 12,18 (s, 1H) , 8,87 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 2H) , 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,74 (d, J=4,9 Hz,2H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,21 (q, J=8,5Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).

EXEMPLO 152<formula>formula see original document page 219</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(pentafluoroetil)-3-(2, 2, 2-

trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 255, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro,R2=metil, R3 = pentafluoroetil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 126 utilizando pentafluoroetil etilcetona como material de partida. Dados espectrais para ocomposto 255: XH NMR (500 MHz, Acetona) . ô 8,10 (dq,J=9,2, 0,7 Hz, 1H) , 7,59 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) ,5,33 (q, J=8,l Hz, 2H), 2,68 (t, J=3,2 Hz, 3H).EXEMPLO 153

<formula>formula see original document page 220</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(5-metil-2-furil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-

3, 6-diidro-pirrolo [3,2 -f] -quinolin-7-ona_(Composto_256,

Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 ~ 5-metil-2-furil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando (5-metil-2-furil) etilcetona como material de partida. Dados espectrais para ocomposto 256: 1R NMR (500 MHz, Acetona) . 5 8,01 (d, J=9,0Hz, 1H) 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1H) 6,72 (d, J=3,2 Hz, 1H) 6,72(s, 1H) 6,33 (dq, J=3,2, 1,0 Hz, 1H) 5,32 (q, J=8, 9 Hz, 2H)2,59 (s, 3H) 2,42 (d, J=1,0 Hz, 3H) .

EXEMPLO 154

<formula>formula see original document page 220</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2, 2, 2-trifluoroetil) -3, 6-

diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona_(Composto 257,Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =2-oxazolil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando 2-oxazolil etil cetonacomo material de partida. Dados espectrais para ocomposto 257: 1H NMR (500 MHz, DMSO). ô 12,21 (s, 1H) 8,42(d, J=0,8 Hz, 1H) 8,12 (d, J=9,l Hz, 1H) 7,58 (d, J=0,8 Hz,1H) 7,40 (d, J=9,l Hz, 1H) 6,79 (s, 1H) 5,82 (q, J=8, 9 Hz,2H) 2,70 (s, 3H) .

EXEMPLO 155

<formula>formula see original document page 221</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(5-metil-2-tiofenil)-3-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 258, Estrutura 12 do esquema II, onde Rx =cloro,R2=metil, R3 = 5-metil-2-tiofenil, R4 =2,2,2-trifluoroetil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando 5-metil-2-tiofenil etilcetona como material de partida. Dados espectrais para ocomposto 258: XH NMR (300 MHz, Acetona) . 8 8,00 (dq, .7=9,0,0,7 Hz, 1H) 7,45 (d, J=9,0 Hz, 1H) 7,09 (d, J=3, 5 Hz, 1H)6,98 (dq, J=3,5, 1,0 Hz, 1H) 6,73 (s, 1H) 5,12 (q, J=8,8Hz, 2H) 2,59 (d, J=1,0 Hz, 3H) 2,52 (s, 3H).EXEMPLO 156

<formula>formula see original document page 222</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-tiofen-2-il-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 259,Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, R2=metil, R3=tiofen-2-il, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 2-propioniltiofenorespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 259: XH NMR (500 MHz, DMSO) . 512,13 (s,1H) , 8,02 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J=5,l, 1,2 Hz, 1H),7,34 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J=3,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,30(dd, J=5,l, 3,5 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,19 (t, J=15,7 Hz,2H), 2,43 (s, 3H).

EXEMPLO 157

<formula>formula see original document page 222</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(trifluorometil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 260, Estrutura 12 do esquema II, onde Rx =cloro,R2=metil,_R3_=trifluorometil,_Rj_=2,2,3,3, 3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 1,1,1-trifluoro-2-butanonarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 260: XH NMR (500 MHz, DMSO) . ô 12,26 (s,1H) , 8,08 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 6,82(s, 1H), 5,44 (m, 2H), 2,62 (q, J=2,4 Hz, 3H).

EXEMPLO 158

<formula>formula see original document page 223</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(2-furil)-3-(2,2,3,3,3-pentaf luoropropil) -3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-r~] -quinolin-7-ona(Composto 261, Estrutura 12 do esquema II, onde Rj =cloro,R2=metil, R3 =2-furil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 2-propionilfuranorespectivamente como material de partida. Dados espectrais para o composto 261: XH NMR (500 MHz, DMSO). 8 7,91 (d,J=9,0 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J=l,9, 0,7 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=9,0Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,79 (dd, J=3,4, 0,7 Hz, 1H) , 6,69(dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 5,29 (t, J=15,4 Hz, 2H), 2,58 (s,3H) .EXEMPLO 159

<formula>formula see original document page 224</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2, 3,3,3-pentafluoropropil)-2-(1,3-tiazol-2-il)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 262, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 =cloro,R2=metil,_R3 =1, 3-tiazol-2-il, R1 =2,2,3, 3, 3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 2-propionil tiazolrespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 262: XH NMR (300 MHz, DMSO) . 8 12,19 (s,1H), 8,13 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 8,10 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 8,06(d, J=9,l Hz, 1H) , 7,40 (d, J=9,l Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) ,5,91 (d, J=15,7 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H).

EXEMPLO 160

<formula>formula see original document page 224</formula>

9-Cloro-l-meti1-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(4-piridil)-3, 6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto263, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 =cloro, R2_=metil,R3 =4-piridil, Rj =2, 2, 3, 3, 3-pentaf luoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 4-propionil piridinarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 263: 1H NMR (300 MHz, Acetona). Ô 8,82 (dd,J=4,5, 1,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9, 0 Hz, 1H) , 7,55 (dd,J=4,5, 1,5 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) ,5,20 (t, J=15,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).

EXEMPLO 161

<formula>formula see original document page 225</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil) -2-(3-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (Composto264, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro, Rjpmetil,R1 =3-piridil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 3-propionil piridinarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 264: 1H NMR (500 MHz, Acetona). 8 11,30 (s,1H) , 8,76 (dd, J=4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J=l,9 Hz, 1H),8,03 (dt, J=9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dt, J=7,8, 1,9 Hz, 1H) ,7,62 (ddd, J=7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H) ,6,76 (s, 1H), 5,14 (t, J=15,6 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) .EXEMPLO 162

<formula>formula see original document page 226</formula>

9-Cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(2-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto265, Estrutura 12 do esquema II, onde Rx =cloro, R2=metil,R3 =2-piridil, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 2-propionil piridinarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 265: XH NMR (500 MHz, Acetona).ô 8,80 (ddd,J=4,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H) , 8,05 (td, J=7,7, 1,9 Hz, 1H) , 8,03(d, J=9,0 Hz, 1H), 7,83 (dt, J=7,7, 1,0 Hz, 1H) , 7,49 (ddd,J=7,7, 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,74 (s,1H), 5,81 (d, J=15,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).

EXEMPLO 163

<formula>formula see original document page 226</formula>

9-Cloro-l-meti1-2-(oxazol-2-il)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 266, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro,R2=rmetil, R3 =2-oxazolil, R4 =2, 2, 3, 3, 3-pentaf luoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e l-oxazol-2-il-propan-l-onarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 266: 1H NMR (300 MHz, Acetona) 5 8,26 (d,J=0,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J=9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,0Hz, 1H) , 7,50 (d, J=0,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,95 (t,J=15,8 Hz, 3H), 2,79 (s, 3H).

EXEMPLO 164

<formula>formula see original document page 227</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(5-metilfuran-2-il)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 267, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri =cloro,R2=metil,_R3 =5-metilfuran-2-il, R4 =2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e (5-metilfuran-2-il)-propan-1-ona respectivamente como material de partida. Dadosespectrais para o composto 267: 1H NMR (500 MHz, Acetona) ô7,98 (dt, J=9,0, 0,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,73(s, 1H) , 6,72 (d, J=3,l Hz, 1H) , 6,33 (dq, J=3,l , 1,0 Hz,1H), 5,41 (t, J=15,7 Hz, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,41 (d, J=1,0Hz, 3H) .EXEMPLO 165

<formula>formula see original document page 228</formula>

9-Cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)-3-(2,2,3,3,3-

pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 268, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 =cloro,R2=metil, R3 =5-metiltiofen-2-il, R4 =2,2,3,3,3- pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métododescrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e (5-metiltiofen-2-il)-propan-1-ona respectivamente como material de partida. Dadosespectrais para o composto 268: 1H NMR (500 MHz, Acetona) õ7,96 (dt, J=8,9, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=S, 9 Hz, 1H), 7,10(d, J=3,4 Hz, 1H) , 6,98 (dq, J=3,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,76 (s,1H) , 5,18 (t, J=15,8 Hz, 2H) , 2,58 (d, J=1,0 Hz, 3H) , 2,52(s, 3H) .

EXEMPLO 166

<formula>formula see original document page 228</formula>9-Cloro-l-(3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 269, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 - cloro,R2=3-cloropropil,_R3_=_metil,_R4=2, 2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 126 utilizando hidrato depentafluoropropionaldeido e 6-cloroexan-2-onarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 269: XH NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,02 (s,1H) , 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,72(s, 1H) , 5,34 (t, J=16,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, J=6,4 Hz, 2H) ,3,19 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).

EXEMPLO 167

<formula>formula see original document page 229</formula>

9-Cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3, 3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 270, Estrutura 12 do esquema II, onde Rx = cloro,R2=3-iodopropil, R3 = metil, R4=2,2,3,3,3-pentafluoropropil)

Esse composto foi preparado a partir do compostono Exemplo 166 pelo tratamento com NaI em acetona. Dadosespectrais para o composto 270: XH NMR (500 MHz, DMSO) ô12,02 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,9 Hz,1H), 6,72 (s, 1H), 5,33 (t, J=16,5 Hz, 2H) , 3,16 (t, J=7,0Hz, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 1,95 (qn, J=7,0 Hz,2H) .EXEMPLO 168

<formula>formula see original document page 230</formula>

(5)-9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinoIin-7-ona(Composto 271, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro,R2=metil, R3 = fenil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e propiofenona respectivamentecomo material de partida. Dados espectrais para o composto271: 1H NMR (300 MHz, Acetona) 5.7,93 (d, J=8,9 Hz, 1H) ,7,63-7,50 (m, 5H) , 7,36 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) ,5,81 (d, J=6,l Hz, 1H) , 4,50-4,36 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) ,2,44 (s, 3H).

EXEMPLO 169

<formula>formula see original document page 230</formula>

(S)-9-Cloro-l-metil-2-tiofen-2-il-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 272, Estrutura 12 do esquema II, onde R_i = cloro,R2=metil, R3 = tiofen-2-il, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)Esse composto foi preparado utilizando o métodocomo descrito no Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 2-propioniltiofenorespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 272: *H NMR (500 MHz, Acetona) S.7,94 (d,J=8,8 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J=5,l, 1,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,37 (dd, J=3,6, 1,1 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J=5,l, 3,6Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4, 59-4, 44 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) ,2,52 (s, 3H).

EXEMPLO 170

<formula>formula see original document page 231</formula>

(S)-9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 273, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 = cloro,R2=metil, R3 =4-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 4-propionil piridina respectivamente comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 273: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) S.8,73 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 7,83 (d,J=9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 7,33 (d, J=8,9 Hz,1H), 6,86 (s, 1H) , 4,45 (dd, J=15,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,32 (dd,J=15,2, 9,0 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,49 (s, 3H).EXEMPLO 171

<formula>formula see original document page 232</formula>

(5)-9-Cioro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(3, 3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 274, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro,R2=metil, R3 =3-piridil, R£=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 3-propionil piridina respectivamente comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 274:XH NMR (500 MHz, Acetona) 5.10,98 (s, 1H) , 8,74 (m, 1H) ,8,73 (dd, «7=4,9, 1,7 Hz, 1H) , 8,00 (dt, J=7,8, 1,7 Hz, 1H) ,7,95 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,60 (ddd, J=7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H) ,7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5,93 (br s, 1H) , 4,51(m, 1H), 4,41-4,34 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) .

EXEMPLO 172

<formula>formula see original document page 232</formula>

(5)-9-Cloro-l-metil-2-(2-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 275, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro,R2=metil, R3 =2-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2, 3-epoxipropano e 2-propionil piridina respectivamente comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 275XH NMR (500 MHz, CD3OD) 5.8,74 (ddd, J=4,9, 1,8, 1,0 Hz,1H), 8,06 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H) ,7,80 (dt, J=7,7, 1,0 Hz, 1H) , 7,53 (ddd, J=7,7, 4,9, 1,0Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,65-4,59(m, 1H), 4, 54-4, 46 (m, 2H), 2,64 (s, 3H) .

EXEMPLO 173

<formula>formula see original document page 233</formula>

(5)-9-Cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-il)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 276, Estrutura 12 do esquema II, onde R1=cloro,R2=metil, R3=1,3-tiazol-2-il, R4 =2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2, 3-epoxipropano e 2-propionil tiazol respectivamente comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 276:XH NMR (500 MHz, DMSO) 6.12,14 (s, 1H) , 8,12 (d, J=3,3 Hz,1H), 8,09 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 7,96 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,34(d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,59 (d, J=6, 6 Hz, 1H) ,4,80 (dd, J=14,9, 2,9 Hz, 1H) , 4,65 (dd, J=14,9, 9,3 Hz,1H), 4,32 (m, 1H), 2,65 (s, 3H).EXEMPLO 174

<formula>formula see original document page 234</formula>

(5)-9-Cloro-2-(2-furil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 277, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 = cloro,R2=metil, R3 =2-furil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (S)-(-)-1,1,1-trifluoro-2, 3-epoxipropano e 2-propionilfurano respectivamente comomaterial de partida. Dados espectrais para o composto 277:XH NMR (500 MHz, Acetona) ô. 10,99 (s, 1H) 7,97 (d, J=9,0Hz, 1H) 7,85 (dd, J=l,8, 0,8 Hz, 1H) 7,38 (d, J=9,0 Hz, 1H)6,86 (dd, J=3,4, 0,8 Hz, 1H) 6,73 (dd, J=3,4, 1,8 Hz, 1H)6,66 (s, 1H) 5,88 (s, 1H) 4,61-4,58 (m, 2H) 4,46 (m, 1H)2,59 (s, 3H).

EXEMPLO 175

<formula>formula see original document page 234</formula>

(R)-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropil)-

3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona_(Composto 278,

Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R?=metil, R4=2-hidròxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando {R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 2-butanona respectivamente como material departida. Dados espectrais para o composto 278: 1H NMR (500MHz, DMSO) 5. 11,94 (s, 1H) , 7,71 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,12(d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,64-6,61 (m, 2H) , 4,48 (dd, J=15,0,2,8 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J=15,0, 9,1 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) ,2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

EXEMPLO 176

<formula>formula see original document page 235</formula>

rac-9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-f~] -quinolin-7-ona_(Composto_279,Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro, R2=metil, R3=metil, R4=2-hidróxi'-3, 3, 3-trif luoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropanoracêmico e 2-butanona respectivamente como material departida. Dados espectrais para o composto 279: 1H NMR (500MHz, DMSO) 8. 11,94 (s, 1H) , 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,12(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,48 (dd,cJ=15,l, 2,9 Hz, 1H) , 4,33 (dd, J=15,l, 9,2 Hz, 1H) , 4,25(m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

EXEMPLO 177

<formula>formula see original document page 235</formula>9-Cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirroIo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 280, Estrutura 12 do esquema II, onde R_x = cloro,R2=metil, R3 =fenil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (R)-1, 1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e propiofenona respectivamente como materialde partida. Dados espectrais para o composto 280: 1H NMR(500 MHz, DMSO) Ô. 10,97 (s, 1H) , 7,93 (d, J=8, 9 Hz, 1H) ,7, 60 (m, 2H) , 7, 56-7,52 (m, 3H) , 7,35 (d, J=8,9 Hz, 1H) ,6,64 (s, 1H) , 5,88 (d, J=6,3 Hz, 1H) , 4,46 (dd, J=14,9, 3,6Hz, 1H) , 4,41 (dd, J=14,9, 8,6 Hz, 1H) , 4,27 (m, 1H), 2,44(s, 3H).

EXEMPLO 178

<formula>formula see original document page 236</formula>

(R)-9-Cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 281, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro,R2=metil, R3 =etil/ R_4=2-hidróxi-3, 3, 3-trif luoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (R)-( + )-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 3-pentanona respectivamente como material departida. Dados espectrais para o composto 281: XH NMR (500MHz, Acetona) ô. 11,11 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H) ,7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,04 (br s, 1H), 4,61(dd, J=14,5, 1,7 Hz, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,47 (dd, J=14,S,9,5 Hz, 1H), 3,04 (dq, J=15,2, 7,6 Hz, 1H) , 2,91 (dq,J=15,2, 7,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H) , 1,25 (t, J=7,6 Hz, 3H) .EXEMPLO 179

<formula>formula see original document page 237</formula>

(R)-9-Cloro-l-metil-2-tiofen-2-yl-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 282, Estrutura 12 do esquema II, onde R1 = cloro,R2=metil, R3_=tiofen-2-il,_Rj=2-hidróxi-3, 3, 3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (R) - ( + )-1, 1,1-trif luoro-2, 3-epoxipropano e 1-(tiofen-2-il)-propan-l-ona respectivamentecomo material de partida. Dados espectrais para ocomposto 282: 1H NMR (500 MHz, Acetona) S.11,21 (s, 1H) ,7,94 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J=5,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,38(dd, J=3,4, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,31 (dd,J=5,2, 3,4 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,11 (d, J=6,l Hz, 1H) ,4,51 (dd, J=14,5, 3,7 Hz, 1H) , 4,45 (d, J=14,5 Hz, 1H) ,4,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H).

EXEMPLO 180

<formula>formula see original document page 237</formula>

(R)-9-Cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 283, Estrutura 12 do esquema II, onde Ri = cloro,R2=metil, R3 =4-piridil, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (£)-(+)-1,1,l-trifluoro-2,3-epoxipropano e 1-(4-piridil)-propan-l-ona respectivamentecomo material de partida. Dados espectrais para ocomposto 283: XH NMR (500 MHz, CD3OD) 5.8,73 (d, J=5,7 Hz,2H) , 7,93 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,33 (d, J=9,0Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H), 4,53 (dd, J=15,3, 3,1 Hz, 1H) , 4,36(dd, J=15,3, 9,3 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,48 (s, 3H).

EXEMPLO 181

<formula>formula see original document page 238</formula>

{R)-9-Cloro-l-metil-2-(5-metilfuran-2-yl)-3-(3, 3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 284, Estrutura 12 do esquema II,onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =5-metilfuran-2-il, R4_=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando (R)-(+)-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 1-(5-metilfuran-2-il)-propan-l-onarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 284: XH NMR (500 MHz, Acetona) S.7,97 (d,J=9,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,71 (d, J=3,2 Hz,1H) , 6,67 (s, 1H), 6,32 (dq, J=3,2, 0,8 Hz, 1H), 4,63 (dd,J=14,9, 4,0 Hz, 1H) , 4,59 (d, J=14,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H) ,2,60 (s, 3H) , 2,40 (d, J=0,8 Hz, 3H) .EXEMPLO 182

<formula>formula see original document page 239</formula>

{R)-9-Cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 285, Estrutura 12 do esquema II,onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =5-met iltiof en-2-il, R4=2-hidróxi-3,3,3-trifluoropropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 128 utilizando {R)-( + )-1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano e 1-(5-metiltiofen-2-il)-propan-l-onarespectivamente como material de partida. Dados espectraispara o composto 285: XH NMR (500 MHz, Acetona) ô. 7,92 (d,J=9,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=3,4 Hz,1H) , 6,96 (dq, J=3,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,84 (d,J=5,9 Hz, 1H) , 4,54 (dd, J=14,6, 3,5 Hz, 1H) , 4,49 (dd,J=14,6, 8,6 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,58 (d, J=1,0 Hz, 3H),2, 52 (s, 3H) .

EXEMPLO 183

<formula>formula see original document page 239</formula>

2-Etil-3-(3-hidroxipropil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 286, Estrutura 12 do esquemaIII, onde Ri =t rif luorometil, R2=metil, R3 =etil, R4=3-hidróxipropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 133 utilizando 3-bromopropóxi-terc-butiladimetil silano como material de partida. Dados espectraispara o composto 286: XH NMR (500 MHz, MeOD) 5.7,81 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,36(t, J=7,4 Hz, 2H) , 3,59 (t, J=5,9 Hz, 2H) , 2,90 (q, J=7,6Hz, 2H) , 2,32 (q, J=2,l Hz, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 1,24 (t,J=7, 6 Hz, 3H) .

EXEMPLO 184

<formula>formula see original document page 240</formula>

9-Cloro-l,2-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 287, Estrutura 12do esquema III, onde Ri = cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=3-hidróxipropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 133 utilizando 3-bromopropóxi-terc-butiladimetil silano como material de partida. Dados espectraispara o composto 287: XH NMR (500 MHz, MeOD) ô.8,60 (br s,2H) , 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,78(s, 1H), 4,34 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,60 (t, J=6,0 Hz, 3H) ,2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).

EXEMPLO 1853-(3-Bromopropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 288, Estrutura 12do esquema III, onde R_i = trif luorometil, R2=metil, R3=metil, R4=3-bromopropil)

Esse composto foi preparado aquecendo o composto249 em ácido bromidrico a 48% por 18 h. a 90°C. Dadosespectrais para o composto 288: 1H NMR (500 MHz, Acetona)ô. 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Hz,1H) , 4,59 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 3,61 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 2,57(s, 3H) , 2, 44-2, 37 (m, 5H) .

EXEMPLO 186

<formula>formula see original document page 241</formula>

1,2-Dimetil-3-[3-(2-hidróxi-etilamino)-propil]-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 289, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil, R2=metil, R3 =metil, R4=3-(2-hidróxi-etilamino) propil.

Esse composto foi preparado tratando o composto288 (a partir do exemplo 185) com 2-aminoetanol por 18 h.em rt. Dados espectrais para o composto 289: XH NMR (500MHz,DMSO) ô 13,41 (s, 1H), 7,84 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,16 (d,J=9,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 4,26 (t, J=7,2Hz, 2H) , 3,69-3,44 (m, 4H) , 2,76 (t, J=5,5 Hz, 1H) , 2,58(t, J=5,9 Hz, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,78 (m,2H) .EXEMPLO 187

<formula>formula see original document page 242</formula>

9-Cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 290, Estrutura 12do esquema III, onde R1 =cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dadosespectrais para o composto 290: 1H NMR (500 MHz,DMS0) ô11,90 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,97 (d, J=5,3 Hz, 1H) , 4,85 (t, J=5,6Hz, 1H), 4,33 (dd, J=14,7, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, J=14,7,8,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,44-3, 33 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H),2,41 (s, 3H).

EXEMPLO 188

<formula>formula see original document page 242</formula>

(s)-9-Cloro-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 291, Estrutura 12do esquema III, onde R1 =cloro, R2=metil, R3=metil, R4=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado por separação dosenantiômeros do exemplo 187 por HPLC quiral. Dadosespectrais para o composto 291: 1H NMR (500 MHz,DMSO) ô11, 90 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,8 Hz,

151H) , 6,62 (s, 1H), 4,98 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 4,33 (dd,J=15,0, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, J=15,0, 8,1 Hz, 1H) , 3,70(m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) .

EXEMPLO 189

<formula>formula see original document page 243</formula>

(R)-9-Cloro-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f] -quinolin-7-ona (Composto 292, Estrutura 12do esquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado por separação dosenantiômeros do exemplo 187 por HPLC quiral. Dadosespectrais para o composto 292: XH NMR (500 MHz, DMSO) 811,90 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8, 8 Hz,1H), 6,62 (s, 1H), 4,97 (d, J=5, 4 Hz, 1H) , 4,86 (t, J=5, 4Hz, 1H) , 4,33 (dd, J=14,9, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 (dd, J=14,9,8,1 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),2,41 (s, 3H).

EXEMPLO 190

<formula>formula see original document page 243</formula>

3-(2, 3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo [3, 2-f] -quinolin-7-ona_(Composto_293,Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil,R2=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidroxipropil)Esse composto foi preparado pelo método descritono exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dadosespectrais para o composto 293: 1H NMR (300 MHz,DMSO) ô12,26 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8,9 Hz,1H) , 6,92 (s, 1H), 4,98 (d, J=5,4 Hz, 1H) , 4,87 (t, J=5,5Hz, 1H), 4,33 (dd, J=14,9, 3,6 Hz, 1H) , 4,06 (dd, J=14,9,8,0 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,45-3, 34 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) ,2,21 (q, J=l,8 Hz, 3H).

EXEMPLO 191

<formula>formula see original document page 244</formula>

3-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 294,Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil,R2=metil, R3 =metil, R4=3-cloro-2-hidroxipropil)

Esse composto foi isolado como subproduto nasintese do composto 293 a partir do exemplo 190, Dadosespectrais para o composto 294: 1H NMR (300 MHz,DMSO) 512,28 (s, 1H) , 7,80 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,14 (d, ,7=8,9 Hz,1H), 6,93 (s, 1H), 5,54 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,35 (dd,J=15,0, 3,3 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J=15,0, 8,3 Hz, 1H) , 3,96(m, 1H), 3,71 (dd, J=ll,2, 4,8 Hz, 1H) , 3,65 (dd, J=ll,2,5,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (q, J=l,8 Hz, 3H).EXEMPLO 192

<formula>formula see original document page 245</formula>

(5)-3-(2,3-diidróxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 295,Estrutura 12 do esquema III, onde Ri =trifluorometil,R2=metil, R3 =roetil, R4=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado por separação dosenantiômeros do exemplo 190 por HPLC quiral. Dadosespectrais para o composto 295: 1H NMR (500 MHz, Acetona)5 11,04 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz,1H) , 6,90 (s, 1H), 4,46 (dd, J=15,0, 4,0 Hz, 1H), 4,23 (dd,J=15,0, 7,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 2,47(s, 3H) , 2,30 (q, J=2,2 Hz, 3H) .

EXEMPLO 193

<formula>formula see original document page 245</formula>

(R)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinoIin-7-ona (Composto 296,Estrutura 12 do esquema III, onde Rx =trifluorometil,R2=metil, R3 =metil, R4=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado por separação dosenantiômeros do exemplo 190 por HPLC quiral. Dadosespectrais para o composto 296: 1H NMR (500 MHz, Acetona)S 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,90 (s,1H), 4,46 (dd, J=15,l, 4,1 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J=15,l, 7,8Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3, 64-3,57 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) ,2, 30 (q, J=2, 2 Hz, 3H) .

EXEMPLO 194

<formula>formula see original document page 246</formula>

9-Cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-2-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]quinolin-7-ona (Composto 297, Estrutura 12 doesquema III, onde Ri =cloro, R2=metil, R3 =etil, Rj=2,3-diidróxipropil)

Esse composto foi preparado pelo método descritono exemplo 128 utilizando 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilmetil p-toluenesulfonato como agente de alquilação. Dadosespectrais para o composto 297: XH NMR (500 MHz,DMSO) ô11,91 (br s, 1H) , 7,75 (d, J=8, 9 Hz, 1H) , 7,10 (d, J=8,9Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 5,04 (br s, 1H) , 4,91 (br s, 1H) ,4,35 (dd, J=14,9, 3,6 Hz, 1H) , 4,06 (dd, J=14,9, 8,2 Hz,1H) , 3,69 (m, 1H) , 3,40 (dd, J=10,9, 4,9 Hz, 1H) , 3,35 (dd,J=10,9, 6,5 Hz, 1H) , 2,92 (dq, J=15,0, 7,5 Hz, 1H) , 2,83(dq, J=15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,5 Hz,3H).

EXEMPLO 195

<formula>formula see original document page 246</formula>

3-{2-[2-(2-Hidroxietóxi)-etóxi]-etil}-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 298, Estrutura 12 do esquema III, onde Ri-trif luorometil,_Remeti 1, R3 =metil,_R4=2- [2- (2-Hidroxietóxi)-etóxi]-etil

Esse composto foi preparado pelo método descritono Exemplo 133 utilizando 2-{2-[2-Cloro-etóxi)-etóxi]-etóxi}-tetraidro-2H-piran como agente de alquilação. Dadosespectrais para o composto 298: XH NMR (500 MHz, CDC13) ô7,75 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,22 (s,1H) , 4,35 (t, J=5,7 Hz, 2H) , 3,72 (t, J=5,7 Hz, 2H) , 3,64(m, 2H), 3, 52-3,44 (m, 6H) , 2,80 (q, J=7,6 Hz, 2H) , 2,27(q, J=2,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).

EXEMPLO 196

Ensaios de ligação IR

Para o ensaio de ligação de célula integral,células COS-1 em placas de microtitulo de 96 cavidadesincluindo DMEM-10% FBS foram transfectadas como descritoacima com o seguinte DNA de plasmidio: pRShAR (2ng/cavidade), pRS-B-Gal (50 ng/cavidade) e pGEM (48ng/cavidade) . Seis horas após transfecção, o meio foiremovido, as células foram lavadas com PBS e meio frescofoi adicionado. NO dia seguinte, o meio foi trocado parasoro-DMEM livre para remover qualquer ligando endógeno quepoderia ser complexado com o receptor nas células.

Após 24 horas no meio livre de soro, uma análisede saturação para determinar o Kd para diidrotestosteronatriciada (3H-DHT) em AR humano ou um ensaio de ligaçãocompetitivo para avaliar a capacidade de testar compostospara competir com 3H-DHT para AR foi executado. Para aanálise de saturação, meio (DMEM-0,2% CA-FBS) incluindo 3H-DHT (em concentrações variando de 12 nM a 0,24 nM) naausência (ligação total) ou presença (ligação nãoespecifica) de um excesso molar de 100 vezes de DHT nãorotulado foram adicionados às células. Para o ensaio deligação competitivo, os meios incluindo 1 nM 3H-DHT ecompostos de teste em concentrações variando de IO"10 a 10~6M foram adicionados nas células. Três cópias foramutilizadas para cada amostra. Após três horas a 37°C, umaalíquota do meio de ligação total em cada concentração de3H-DHT foi removida para estimar a quantidade de 3H-DHTlivre. O meio restante foi removido, as células foramlavadas três vezes com PBS para remover ligando não ligado,e as células foram Usadas com um tampão baseado em TritonX-100. Os lisados foram ensaiados em relação a quantidadede 3H DHT ligado e atividade de B-Gal utilizando umcontador de cintilação ou espectrofotômetro,respectivamente.

Para as análises de saturação, a diferença entrea ligação total e a ligação não especifica, normalizadapela taxa B-Gal, foi definida como ligação especifica. Aligação especifica foi avaliada por análise Scatchard paradeterminar o Kd para 3H-DHT. Vide, por exemplo, D.Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: anillustrated guide" em: J. Langon e J.J.Clapp, eds., LigandAssay, Masson Publishing U.S.A., Inc., Nova York, pág. 45-99, (1981), cuja revelação é aqui incorporada a titulo dereferência. Para os estudos de competição, os dados foramtraçados como a quantidade de 3H-DHT (% de controle naausência do composto de teste) que permanece sobre a faixada curva de resposta-dose para um dado composto. Aconcentração do composto de teste que inibiu 50% daquantidade de 3H-DHT ligada na ausência de ligando quecompete foi quantificada (IC50) após transformação log-logit. Os valores de Ki foram determinados por aplicaçãoda equação Cheng-Prusoff aos valores IC50, onde:

IC50

Ki = (1+ [3H-DHT] ) /Kd para 3H-DHTApós correção para ligação não especifica,valores IC5o foram determinados. 0 valor IC50 é definidocomo a concentração de ligando que compete necessária parareduzir ligação especifica em 50%. O valor IC50 foideterminado graficamente a partir de gráfico log-logit dosdados. Os valores Ki foram determinados por aplicação daequação Cheng-Prusoff aos valores IC5o, a concentração deligando rotulada e o Kd do ligando rotulado. Vide, porexemplo, Cheng, Y. C. e Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol.22:3099 (1973). As faixas de valores K± para certoscompostos de ligação AR são mostradas na Tabela 1,

Tabela 1, Dados de ligação

<table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table>

Uma vez que modificações serão evidentes paraaqueles versados nessa técnica, pretende-se que essainvenção seja limitada somente pelo escopo dasreivindicações apensas.

Claims

1. Composto tendo uma estrutura selecionada daFórmula I ou Fórmula II:<formula>formula see original document page 255</formula>em que:R1 e R3 é cada um independentemente selecionadoentre hidrogênio, alquila Ci~C4 opcionalmente substituída,heteroalquila C1-C4, haloalquila Ci-C4, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída; ouR1 e R3 tomados juntos, formam um anelcarbociclico C3-C8;R2 e R4 é cada um hidrogênio; ouR2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação;R5 é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-C8,haloalquila Ci-C8, heteroalquila Ci-C8f arilalquila C7-Cio eheteroarilalquila C2-C8;R5 é hidrogênio ou F;R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4,haloalquila C1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, earila opcionalmente substituída;R8 e R9 é cada um independentemente selecionadoentre hidrogênio, F e hidroxila;R10 é selecionado entre hidroxila, Cl, Br,f luoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4,alquinila C2-C4;e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque R1 e R3 é cada um independentemente selecionado entrealquila C1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4totalmente saturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada,heteroarila opcionalmente substituída, e arilaopcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmentesaturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada,heteroarila opcionalmente substituída, e arilaopcionalmente substituída; e R3 é selecionado entre alquilaC1-C4, heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarila earila opcionalmente substituída.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque R1 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4,heteroalquila C1-C4, haloalquila C1-C4, heteroarilaopcionalmente substituída, e arila opcionalmentesubstituída; e R3 é selecionado entre hidrogênio, alquilaC1-C4 totalmente saturada, heteroalquila C1-C4 totalmentesaturada, haloalquila C1-C4 totalmente saturada, heteroarilaopcionalmente substituída e arila opcionalmentesubstituída.

5. Composto tendo uma estrutura da Fórmula II<formula>formula see original document page 257</formula>em que:R2 e R4 é cada um hidrogênio; ouR2 e R4 tomados juntos, formam uma ligação;R7 é selecionado entre hidrogênio, alquila C1-C4,haloalquila c1-C4, heteroarila opcionalmente substituída, earila opcionalmente substituída;entre hidrogênio, F e hidroxila;R10 é selecionado entre hidroxila, Cl, Br,fluoroalquila c1-c3, heteroalquila c1-C5 opcionalmentesubstituída, alquenila C2-C4, e alquinila c2-C4, onde se R10for alquinila C2-C4, então R8 e R9 não existem;R8 e R9 é cada um independentemente selecionadoe sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

6. Composto tendo uma estrutura da Fórmula III:<formula>formula see original document page 257</formula>em que:R11 é alquila Ci~C4;R é selecionado entre hidrogênio, alquila Ci-C4,haloalquila C1-C4, hidroximetila, heteroarila opcionalmentesubstituída, e arila opcionalmente substituída; ouR11 e R12, tomados juntos, formam um anelcarbociclico C3-C8; onde se R11 e R12 tomados juntos formaremum anel carbociclico C3-C8, então R16 não é Cl ou FR14 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxilae alquila C1-C3;R15 é selecionado entre hidrogênio, F, hidroxilae alquila C1-C3;R13 é hidrogênio; ouR13 e R16, tomados juntos, formam uma ligação;onde se R13 e R16 tomados juntos formarem uma ligação entãoR14 e R15 é cada um alquila Ci-C4;R16 é selecionado entre hidroxila, Cl, F, Br,fluoroalquila C1-C3, heteroalquila C1-C3, alquenila C2-C4 ealquinila C2-C4; onde se R13 for F, então R12 é hidroximetilaou haloalquila Ci-C4;n é 0 ou 1; onde se n for 0, então R16 éalquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4;e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

7. Composto selecionado de:-9-cloro-l,2-dimetil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 105);-9-cloro-2-etil-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 106);-9-cloro-l,2-trimetileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 107);-9-cloro-l-metil-2-trifluorometil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 108);-9-cloro-2-metil-l-etil-3, 6-diidropirrolo[3, 2-f]quinolin-7-ona (Composto 109);-9-cloro-l-metil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 110);éster etílico de 9-cloro-l-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-2-ácido carboxilico(composto 111);-9-cloro-2-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 112);-9-cloro-l,2-tetrametileno-3,6-diidropirrolo[3,2-f] quinolin-7-ona (Composto 113) ;-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 114);-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 115);-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 116);-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 117);-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 118);-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 119);-9-cloro-l metil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 120);-2-acetil-9-cloro-l-metil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 121);(9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]- quinolin-l-il)-ácido acético (Composto 122);-9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3,6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 123);-9-cloro-2-metil-l-propil-3, 6-diidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 124);-9-cloro-l-etil-2-fenil-3,6-diidropirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 125);(±)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1, 2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 126);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto127) ;(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 128);(±)-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 129);(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 130);(±)-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto131) ;(+)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto132) ;(±)-9-cloro-l,3-tetrametileno-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 133);(±)-9-cloro-3-etil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 134);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [ 3 , 2-f ] - quinolin-7-ona (composto 135);(+)-9-cloro-l,2,3-trimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f ] - quinolin-7-ona (composto 136);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-propil-l, 2, 3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 137);(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 138);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto139) ;(±)-9-cloro-l,2-dimetil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 140);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2-dimetil propila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto141) ;(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il etila)-1, 2, 3, 6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto142) ;(+)-9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto143) ;(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-fenil metila-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 144);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 145);(±)-9-cloro-2-(3-clorofenil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 146) ;(±)-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 147);(±)-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluorometil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 148);(±)-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 149);(±)-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 150);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluorometila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 151);(+)-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 152);(±)-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 153);(±)-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil) - 3- (2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 154);(±)-9-cloro-2-(4-hidroxifenil)l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f ] -quinolin-7-ona (composto 155);(±)-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 156) ;(±)-9-cloro-2-(3,4-diclorofenil)-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoro-etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 157);(±)-9-cloro-2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (composto 158);(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2,3, 6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (composto159) ;(±)-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2, 2-trifluoro-etila) - 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 160);( + )-9-cloro-l-metil-2-(tien-2-ila)-3-(2, 2, 2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 161);( + )-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 162);(-)-9-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etila)-1,2-trimetileno-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 163);(±)-9-cloro-l-etil-2-(tien-2-ila)-3-(2, 2, 2-trifluoro-etila)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 164);(±)-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoro-etila)- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 165);(±)-9-cloro-2,3-dietil-l-metil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo [3, 2-f ] quinolin-7-ona (Composto 166);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona (Composto 167);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 168);(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[ 3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 169);(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 170);(±)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-l,2,3,6-tetraidro-pirrolo-[3,2-f] quinolin-7-ona (Composto 171);(±)-9-cloro-l-metil-2-fenil-l,2,3,6-tetraidropirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 172);(±)-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 173);(±)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 174);(±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]- quinolin-7-ona (Composto 175);(±)-9-cloro-3-(2-cloro-2, 2-difluoroetil)- 2-etil-1-metil- 1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 17 6);(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]quinolin-7-ona (Composto 177);(±)-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 178);(+)-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 179);(±)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 180);(±)-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 181);(±)-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil-9-trifluorometil-1,2,3,6-tetraidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 182);-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 183);-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2,2,-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 184);-9-cloro-l-etil-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 185);-9-cloro-2-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 186);-9-cloro-l-metil-2-fenil-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 187);-3-benzil-9-cloro-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolina-l-carbaldeido (Composto 188);-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2-tien-2-il-etila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (Composto 189);-9-cloro-3-(2-hidroxietil)-1,2-dimetila-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 190);-9-cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 191);-9-cloro-3-(2-hidroxietil)-2-metil-7-oxo-6,7-diidro-3H-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 192);-9-cloro-3-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 193);-9-cloro-2-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 194) ;-9-cloro-l,2-dimetil-5-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 195);-9-cloro-l,2-dimetil-3-etil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 196);-9-cloro-2-(4-metoxifenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f-]quinolin-7-ona(composto 197);-2-(3-bromofenil)-9-cloro-l-metil-3-(2,2,-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 198);-9-cloro-2-(2-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 199);-9-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 200);-9-cloro-l-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinou n-7- ona (composto 201);-9-cloro-l-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 202);-9-cloro-l-etil-2-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 203);-9-cloro-l-metil-2-(4-metilfenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 204);-9-cloro-l-metil-2-(3-nitrofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 205);-9-cloro-2-(4-clorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona(composto 20 6);-9-cloro-l-metil-2-tien-2-il-3-(2, 2, 2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona(composto 207);-9-cloro-l,2,3-trimetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 208);-9-cloro-l-etil-2-tien-2-il-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 209);-9-cloro-2-metil-l-propil-3-(2,2,2-trifluoroetil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinoün-7-ona (composto 210);-9-cloro-l-metil-3-(2,2, 2-trifluoroetil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 211);-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1,2-dimetil-3, 6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 212);-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 213);-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2, 2, 3, 3,4,4,4-heptafluorobutil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 214);-9-cloro-l,2-dimetil-3-(2, 2, 3, 3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 215);-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3, 3, 3-trifluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 216);-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona(composto 217);-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-fenil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto218) ;-1,2-dimetil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 219);-1,2-dimetil-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 220);-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona(composto 221);-9-cloro-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto222) ;-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f-quinolin-7-ona(composto 223);-3-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-etil-l-metil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 224);-2-etil-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 225);-2-etil-l~metil-9-trifluorometil-3-(3,3,3-trifluoropropil)- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 226);-1,2-dimetil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona(composto 227);-2-etil-l-metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 228);-9-cloro-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 229);-9-cloro-2-hidroximetil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 230);(±)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 231);(±)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 232);(±)-9-cloro-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-2-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7- ona (composto 233);-1- meti1-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,9-bis-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 234);-2- hidróxi metil-l-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 235);-3- alil-l,2-dimetil-9-trifluorometil-3, 6-diidro-pirrolo [ 3, 2-f ]-quinolin-7 - ona (composto 236);-1,2-dimetil-3-(2-metil-alil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (composto 237);-1,2-dimetil-3-(2-metilprop-l-enil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 238);-3-(3-hidróxi-3-metil-butila)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(composto 239);-1,2-dimetil-3-(2-hidroxietil)-9-trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 240);-3-(2-acetoxietil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 241);-1,2-dimetil-3-(prop-2-inil)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 242);-(±)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 243);-(+)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 244);-(-)-1,2-dimetil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7- ona (composto 245);-(±)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-9-trifluorometil-1,2-trimetileno-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7- ona (composto 246);-(±)-2-etil-l-metil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropill)-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f] -quinolin-7- ona (composto 247);-1,2-dimetil-3-(3-fluoropropil)-9-trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 248);-1,2-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-9-trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 249);-3- (3-acetoxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7- ona (composto 250);e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogasdos mesmos.

8. Composto selecionado de:-9-cloro-2-(3-fluorofenil)-l-metil-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 251);-9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 252);-9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 253);-9-cloro-l-metil-l-(4-piridil)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 254);-9-cloro-l-metil-2-(pentafluoroetila)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 255);-9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-furila)-3-(2,2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 256);-9-cloro-l-metil-2-(2-oxazolil)-3-(2, 2, 2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 257);-9-cloro-l-metil-2-(5-metil-2-tiofenil)-3-(2, 2,2-trifluoroetila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 258);-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-tiofen-2-il-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 259) ;-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2-(trifluorometil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 260);-9-cloro-l-metil-2-(2-furil)-3-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona; (Composto 261);-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)--2(1,3-tiazol-2-ila)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 262);-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(4-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto-263) ;-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(3-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto-264) ;-9-cloro-l-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-2(2-piridil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto-265) ;-9-cloro-l-metil-2-(oxazol-2-ila)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 266);-9-cloro-l-metil-2-(5-metil-furano-2-ila) -3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 267);-9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila)-3- (2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 268);-9-cloro-l- (3-cloropropil)-2-metil-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 269);-9-cloro-l-(3-iodopropil)-2-metil-3-(2,2,3,3, 3-pentafluoropropil)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 270);-(S)-9-cloro-l-metil-2-fenila-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 271);-(S)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 272);-(S)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro--2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 273) ;(S)-9-cloro-l-metil-2-(3-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro--2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 27 4) ;(S)-9-cloro-l-metil-2-(2-piridil)- 3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 275) ;(S)-9-cloro-l-metil-2-(1,3-tiazol-2-ila)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 276);(S)-9-cloro-2-(2-furil)-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona(Composto 277);(R)-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3, 3-trifluoro-2--15 hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 278); rac-9-cloro-l,2-dimetil-3-(3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 279);-9-cloro-l-metil-2-fenil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 280);(R)-9-cloro-2-etil-l-metil-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 281);(R)-9-cloro-l-metil-2-tiofen-2-ila-3-(3,3,3-triflúoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 282);(R)-9-cloro-l-metil-2-(4-piridil)-3-(3,3,3-trifluoro--2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 283);(R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metilfurano-2-ila)-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 284);(R)-9-cloro-l-metil-2-(5-metiltiofen-2-ila) - 3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo[3, 2-f]-quinolin-7-ona (Composto 285);etil-3-(3-hidroxipropill)-l-metil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 286);-9-cloro-l,2-dimetil- 3- (3-hidroxipropill)-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 287);(3-bromopropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil- 3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 288);-1,2-dimetil-3-[3-(2-hidroxietil amino)- propil]-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]quinolin-7-ona(Composto 289) ;-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 290);(S)-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 291);(R) -9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil- 3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 292);-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9- trifluorometil--3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 293);-3-(3-cloro-2-hidroxipropill)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 294);(S) -3-(2, 3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 295);(R)-3-(2,3-diidroxipropil)-1,2-dimetil-9-trifluorometil-3,6-diidro-pirrolo[3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 296);-9-cloro-3-(2,3-diidroxipropil)-2 etila-l-metila- 3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona (Composto 297);-3-{2-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi]-etila}-!,2-dimetil--9-trifluorometil-,3,6-diidro-pirrolo [3,2-f]-quinolin-7-ona(Composto 298);um sal f armaceut icamente aceitável ou uma pró-droga de qualquer um desses compostos.

9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, em que o composto é um moduladorseletivo de receptor de androgênio.

10. Modulador seletivo de androgênio, de acordocom a reivindicação 9, em que o modulador seletivo dereceptor de androgênio é um agonista seletivo de receptorde androgênio.

11. Modulador seletivo de androgênio, de acordocom a reivindicação 9, em que o modulador seletivo dereceptor de androgênio é um antagonista seletivo dereceptor de androgênio.

12. Modulador seletivo de receptor de androgênio,de acordo com a reivindicação 9, em que o moduladorseletivo de receptor de androgênio é um agonista parcialseletivo de receptor de androgênio.

13. Modulador seletivo de receptor de androgênio,de acordo com a reivindicação 9, em que o composto é ummodulador especifico de tecido.

14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, em que o composto é um composto deligação de receptor de androgênio seletivo.

15. Método para modular uma atividade de umreceptor de androgênio, compreendendo contatar um receptorde androgênio com um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, emque o receptor de androgênio está em uma célula.

17. Método para identificar um composto que écapaz de modular uma atividade de um receptor deandrogênio, compreendendo:contatar uma célula expressando um receptor deandrogênio com um composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8; emonitorar um efeito do composto sobre a célula.

18. Método para tratar um paciente tendo umacondição suscetível a tratamento com um modulador dereceptor de androgênio, compreendendo administrar aopaciente um agente farmacêutico compreendendo um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, emque a condição é selecionada a partir da manutenção deresistência muscular e função; reversão ou prevenção defragilidade ou declínio funcional relacionado à idade nosidosos; tratamento de efeitos colaterais catabólicos deglicocorticóides; tratamento de massa óssea reduzida,densidade ou crescimento; tratamento de sindrome de fadigacrônica; mialgia crônica; tratamento de sindrome de fadigaaguda e perda muscular; aceleração de cicatrização deferimento; aceleração de reparo de fratura óssea;aceleração de cura de fraturas complicadas, em substituiçãode articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirúrgica; aceleração de reparo ou crescimento de dente;manutenção de função sensória; tratamento de doençaperiodontal; tratamento de emaciação secundária a fraturase emaciação com relação à doença pulmonar obstrutivacrônica, tratamento de emaciação com relação à doençacrônica do fígado, tratamento de emaciação com relação aAIDS, caquexia do câncer, recuperação de trauma equeimadura, estado catabólico crônico, distúrbiosalimentares e quimioterapia; tratamento de cardiomiopatia;tratamento de trombocitopenia; tratamento de retardo decrescimento com relação à doença de Crohn; tratamento desíndrome de intestino curto; tratamento de sindrome deintestino irritável; tratamento de doença inflamatória deintestino; tratamento de doença de Crohn e coliteulcerativa; tratamento de complicações associadas atransplante; tratamento de estatura baixa fisiológicaincluindo crianças com deficiência de hormônio decrescimento e estatura baixa associada à doença crônica;tratamento de obesidade e retardo de crescimento associadoà obesidade; tratamento de anorexia; tratamento dehipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget;tratamento de osteoartrite; indução de liberação pulsátilde hormônio de crescimento; tratamento de osteocondro-displasias; tratamento de depressão, nervosismo,irritabilidade e stress; tratamento de energia mentalreduzida e baixa auto-estima; melhora de função cognitiva;tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonare dependência de ventilação; tratamento de disfunçãocardíaca; diminuição da pressão sangüínea; proteção contradisfunção ventricular ou prevenção de eventos dereperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica;reversão ou diminuição do estado catabólico deenvelhecimento; atenuação ou reversão de respostascatabólicas de proteína após trauma; redução de caquexia eperda de proteína devido à doença crônica; tratamento dehiperinsulinemia; tratamento de pacientes comimunossupressão; tratamento de emaciação com relação àesclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos;promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura dapele; tratamento de homeostase metabólico e homeostaserenal; estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea ecrescimento de cartilagem; regulação de ingestão dealimentos; tratamento de resistência à insulina; tratamentode resistência à insulina no coração; tratamento dehipotermia; tratamento de insuficiência cardíacacongestiva; tratamento de lipodistrofia; tratamento deatrofia muscular; tratamento de dano de músculoesquelético; melhora da função pulmonar geral; tratamentode distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico dedoença critica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne,seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade,hipertrofia benigna da próstata, adenomas e neoplasias dapróstata, e células de tumor maligno incluindo o receptorde androgênio; osteosarcoma; hipercalcemia de malignidade;doença óssea metastática; tratamento de espermatogênese,endometriose e sindrome de ovário policistico;neutralização de pré-eclampsia, eclampsia de gravidez eparto pré-termo; tratamento de sindrome pré-menstrual;tratamento de secura vaginal; niveis diminuídos detestosterona relacionados à idade em homens, menopausamasculina, hipogonadismo, reposição hormonal masculina,disfunção sexual masculina e feminina; contracepçãomasculina e feminina, perda de cabelo, Sindrome de Reaven eo aumento de desempenho/resistência muscular e óssea.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, emque o paciente tem uma condição selecionada a partir dogrupo de acne, calvicie de padrão masculina, doenças deemaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporose,infertilidade, impotência e câncer.

21. Método para estimular hematopoise em umpaciente, compreendendo administrar ao paciente um agentefarmacêutico compreendendo um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-8.

22. Método de contracepção, compreendendoadministrar ao paciente um agente farmacêuticocompreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8.

23. Método de melhorar o desempenho de um atleta,compreendendo administrar ao atleta um agente farmacêuticocompreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8.

24. Composição farmacêutica, compreendendo umcomposto de acordo com as reivindicações 1-8 e um veiculofarmaceuticamente aceitável.

25. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 24, para uso no tratamento de uma condiçãoselecionada entre acne, calvicie de padrão masculina,doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo,osteoporose, infertilidade, impotência e câncer

26. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8 para uso no tratamento de uma doença oudistúrbio que é modulado por atividade de receptor deandrogênio.

27. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8 para a formulação de um medicamentopara o tratamento de uma doença ou distúrbio que é moduladopelo receptor de androgênio.

28. Artigo de manufatura, compreendendo:material de embalagem;um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-8, uma composição compreendendo umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,ou derivado farmaceuticamente aceitável de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, que éeficaz para modular a atividade do receptor de androgênio,ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou maissintomas de doenças ou distúrbios mediados por receptor deandrogênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividadede receptor de androgênio está envolvida, dentro domaterial de embalagem; eum rótulo que indica que o composto oucomposição, ou derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, é utilizado para modular a atividade de receptor deandrogênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de umou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados porreceptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nas quaisa atividade de receptor de androgênio está envolvida.