TW316904B - - Google Patents

Description

316904 A7 _B7__ 五、發明説明（1 ) 發明背鱟 本發明有關一系列雙環四氫吡咯並吡啶，其係磷酸二 酯酶（PDE ) IV或生產腫瘤壞死因子（下文稱TNF ) 之選擇性抑制劑，可用於治療氣喘、關節炎、支氣管炎、 慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮虜炎及其 他發炎性疾病；及A I D S、敗血性休克及其他涉及 TNF之產製的疾病。 本發明亦有關一種使用骸化合物治療上述晡乳類（尤 其是人類）疾病之方法，及一種該法所用之藥學組成物。 因爲確認了環狀AMP係胞內第二依使（E.W. Suth-

I erland, and T. W. Rail, Pharmaco 1 . Rev. . 1960 . 12., 265 )，故抑制磷酸二酯酶成爲調節之標的，亦係病程中 介入治療者。近年來，已確認不同種類卩〇£(_13.86_ avo and D. H. Reifsnyder, Τ i PS. 1 9 9 0, Η_, 150)，而 其選擇抑制性改善薬物治療法（C.D. Nicholson, R.A.

Chal 1 iss and M. Shahid, TIPS. 1991 , U, 19 )。尤其 已知抑制PDE IV可抑制發炎性介體釋放（M.W. Verg- hese e t a 1 · J . Mol. Cell Cardiol . . 1 989，1_2. (Sup- pl. II), S 61)及使氣管平滑肌放鬆（T. J. Torphy in

Directions for New Anti-Asthma Drugs , eds S. R. O’Donnell and C. G· A. Persson, 1988, 37, Birkhau- ser-Verlag)。因此，抑制P D E IV但對其他P D E之 活性差的化合物可抑制發炎性介體之釋放並放鬆氣管平滑 肌，而不影響心臟血管或破壊血小板。 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ，1Τ 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 • j ·« ~ . k_ » — ♦. 316904 A7 B7_ 五、發明説明（2 ) - 已知TNF涉及許多感染性及自身免疫性疾病（f. Friers, FEBS Letters. 1991 , 285. 19 9 )。而且， TN F顯然係敗血性休克中所出現之發炎反應的主要介體 (C.E. Spooner e t al·, Clinical Immunology and I m -nuinopathologv. 1 9 9 2, 62 . Sll)。 發明概述 本發明有關一種下式化合物 R1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 及其藥學上可接受之鹽：式中R1係氫、（C1— C7)烷 基、（C2 — C3)烯基、（C3_C5)環烷基或伸甲基（ C 3 — C5)環烷基，其中烷基或烯基可視情況經最多兩個 (Ci—C2)烷基或三氟甲基或最多三個鹵素所取代：X 係氧或兩個氫原子；R2及R3各選自氫、（C1 - C14 )烷基、（C1 — C14)烷氧基、（c2—c7)烯基、含 有氧、硫、S〇2或NR5之（C4-C7)雜環基（其中 R5係氫或（Ci—C4)烷基）、或下式基團

其中a係由1至5之整數：b及c係0或1 ; R4係氫、 Λ, 線

本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 316904 A7 B7 五、發明説明（3 ) , 羥基、（Ci 一 C5)烷基、（C2— 烯基、 C 5)烷氧基、（C 3 一 c 6 )環烷氧基鹵索、三氟甲基 、（：O2R6、C0NR6R7, NR6r7、N〇2或 S〇2NR6R7 (其中{^6及1^7各係氫或（C1_C4)烷 基）；其中Z係氧、硫、3〇2或]^1^8,其中R8係氫或 (C1 一 C4)烷基；且γ係（C1— 〇5)伸烷基或（（：2 _C6)烯基，其視情況經最多兩個（ci— 烷基或 (C3— C7)環烷基所取代；或下式基團 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部中央標準局真工消费合作社印製 其中p係由1至3之整數，W係氧基或羥基，R9係（ C1— C3)烷基；其中該烷基、烯基、環烷基、烷氧烷基 或雜環基各可視情況經一至14個（較佳者一至五個）選 自（Ci—C2)焼基、三氟甲基或鹵索中之基團所取代， 先決條件係當R1係乙基且R2係4 一甲基苯基時，R3 非氫、甲基 '苯基、4 一氟苯基或2 —吡啶基，而當R2 係4 一甲基苯基且R3係4 —氟苯基時，R1非苯基、甲 基或正丙基，當R1係乙基且R2係苯基時，R3非4 一 氯苯基、4 一氟苯基或4 一甲基苯基，且當R1係乙基且 R2係4 —甲氧苯基時，R3非4 一氟苯基。 例如，本發明有關一種式I化合物，其中R1係（ C^—C3)烷基，且R2及r3各選自（c3_c7)環烷基 、含5〇2之（c4— C7)雜環基或下式基團 <11 線

A7 ____B7 五、發明説明（4 ) (R”a 其中a係由1至5之整數且R4係氫、羥基、（Ci—C5 )烷基、（C 1一 C 5)烷氧基或鹵素。 另外，本發明有關一種式I化合物，其中R1係乙基 或異丙基；R2係苯基、2 —甲基苯基、3_甲基苯基、 2 —甲氧苯基、3 —甲氧苯基或3 —三氟甲苯基，且R3 係環丁基、環戊基、環己基、3 -沙弗列基（sulf〇lanyl )、4 —氟苯基或3，4 一二氯苯基。 本發明亦有關一種抑制磷酸二酯酶（PDE) IV及產 生腫瘤壞死因子（TNF )之藥學組成物，其包含藥學有 效量之式I化合物及其薬學上可接受之鹽，與薬學上可接 受之載體。 本發明另外有關一種抑制磷酸二酯酶（PDE ) IV及 產生腫瘤壞死因子（TNF )之方法，其包括給予患者有 效量之式I化合物及其藥拿上可接受之鹽。 本發明另外有關一種治療晡乳類發炎症狀之方法，其 包括給予該晡乳類抗炎量之式I化合物及其藥學上可接受 之鹽。

本發明另外有關一種藥學組成物，其用以治療氣喘、 關節炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癣、過敏 性鼻炎、皮庸炎及其他發炎症狀、A I DS、敗血性休克 及其他涉及產生TN F之疾病，其包含薬學有效量之式I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 線 < 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 316S04 A7 _B7_ 五、發明説明（5 ) ， 化合物及其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之載髏。 本發明另外有關一種治療或預防下列疾病之方法，其 係氣喘、關節炎、支氣管炎、馒性阻塞性氣管疾病、牛皮 癬、過敏性鼻炎、皮虜炎及其他發炎疾病、A I DS、敗 血性休克及其他涉及產生TNF之疾病，該法包括給予患 者有效量之式I化合物及其藥學上可接受之鹽。 本發明特佳化合物有： 3 —乙基一1 _ ( 4 一甲氧苯基）一6 —苯基一 7 — 氧基一 4，5，6，7—四氫一 1Ή-吡唑並〔3，4-c〕吡啶； 3 —乙基—1—環戊基—6 —苯基一7 —氧基一 4， 5，6，7-四氫-1H —吡唑並〔3，4-c〕吡啶； 3 —乙基 一1 一（3，4-二氯苯基）一6 - (3 — 甲氧苯基）一7 —氧基一4，5，6，7 —四氫一1H — 吡唑並〔3，4 一 c〕吡啶； 3 —乙基一 1—環戊基一 6 —（3 —甲氧苯基）一 7 一氧基一4，5，6，7-四氫一1H —吡唑並〔3，4 一 c〕吡啶； 3—乙基一 1— (4 一氧苯基）一6 —（2 —甲氧苯 基）一 7 —氧基一4，5，6，7—四氫一 1H —吡唑並 〔3，4 一 c〕吡啶： 3 —乙基一環戊基一6— (3 —甲苯基）一7 —氧基 —4，5，6，7 —四氫一1H —吡唑並〔3，4 — c〕 吡啶； 太紙伕尺彦逋用中团围家捸单（CNS ) Α4#ϋ ί 210XM7A螫ί - Q - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 316904 A7 B7 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 五、發明说明（6 ) 3—乙基一1一環戊基一6—（3—三氟甲苯基）一 7 —氧基一 4 ’ 5 » 6 ’ 7—四氣一1H—耻哩並〔3， 4 _ c〕吡啶； 3—乙基一 環己基_6 —（3—甲氧苯基）一7 一氧基一 4，5，6 » 7 —四氣一 1H— Hit 哩並〔3，4 一 c〕吡啶： 3 —異丙基一環戊基一 6 —（3 —甲氧苯基）一 7 — 4 , 5，6，7 —四氫一1H —吡唑並〔3，4-c〕吡 啶； 3 —乙基一 1—環丁基一 6 —（3-甲氧苯基）一 7 一氧基一 4，5，6，7_四氣一 1H_耻哩並〔3，4 一 c〕吡啶； 3 一乙基一1 一環戊基一6—苯基一4，5，6，7 —四氣一 1H —吡唑並〔3，4 一 c〕吡啶： 3 —乙基一 1 一環丁基一 6— (2 —甲苯基）一7 — 氧基一 4，5，6，7-四氫一1H-吡唑並〔3，4-c〕吡啶。 發明詳述 除非另有陳述，否則*鹵素'意指氯、氟及溴。 除非另有陳述，否則烷基、烷氧基及烯基可係直鏈或 若包含三或更多個碳，則可爲直鏈、支鏈、環狀或環狀與 支鏈或直鏈部分之組合。 可藉本發明方法處理之 '發炎疾病|包括（但不限於 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4规格（210X297公羞 > - Q - (請先閲讀背面之汰意事項再填寫本頁) •裝 訂 線 A7 B7 l 五、發明説明（7 ) ， )氣喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎及關節炎。 除非另有陳述，否則R1 、R2 、R3參考式I者。 下列反應示意圖說明（但不限制）本發明化合物之製 法0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本Κ ) 裝 線 Λ 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） in 316904 A7 B7 五、發明説明（8 ) 示竞圖 1 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 A7 B7 五、發明説明（9 ) 、 3 —乙基一 1 一環戊基〜6_ (2一甲苯基）_7_ 氧基—4，5，6，7 —四氣〜1H —吡唑並〔3，4_ c〕吡啶； 3 —乙基_ 1 — ( 3 —抄弗列基（suU〇lany丨））一 6 —（3 —甲苯基）一7_氧基—4 ，5，6 , 7 一四氣 —1H —吡唑並〔3，4-c〕耻陡； 3 —乙基一1 — ( 3 —沙弗列基（sulf〇Uny丨））_ 6 —（3 —甲氧苯基）一7〜氧基_4 , 5，6，7_四 氫一 1H — Dtfc 嗤並〔3，4~~c〕耻陡； 3—乙基一1 一環丁基~~6 —（3—甲苯基）一7 — 氧基一4，5，6，7 —四氣一 iH —吡唑並〔3，4-c〕吡啶： 3 —乙基—丄―（3 —沙弗列基（suif〇ianyi))— 6 —（3 —三氣甲苯基）一 7 —氧基一4，5，6 ，7 — 四氫一1H —吡唑並〔3，4 一 c〕吡啶； 3 _乙基一 1 —環丁基一6 —（ 3 —三氟甲苯基）一 7-氧基-4，5，6，7-四氣-1H-吡唑並〔3， 4 — c〕吡啶： 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 示意圖1反應中，IV與芳基鹵化物本身在銅粉及碳 酸鉀存在下反應，將式IV 2 -吡咯烷酮化合物轉化成對 應之N —（芳基）一 2 —吡咯啉酮化合物V，其中、芳基 '係式II基團。適用之芳基鹵化物包括1 —碘一或1 _漠 —4 一甲氧基、3 —甲氧苯、2 —甲氧举、3 —甲基苯、 4 一甲基苯、2 -甲基苯、3 —三氟甲基苯、2 —三氟甲 19 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公* ) 316904 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇 ) 基苯、3，4 —二甲氧苯或3 —環戊氧一4 —甲氧苯。反 應溫度通常介於約1 1 0°C至約1 7 0°C，較佳者約 1 5 0 °C，時間約1 4小時至約2 2小時，較佳者約1 8 小時，條件係惰性反應條件。 示意圔1反應立_中，於鎂在無水非質子性溶劑中之懸 浮液中添加R1鹵化物。反應混合物加熱回流至消耗所有 鎂，之後冷卻至介於約—1 5 °C至約1 5 °C之溫度，較佳 者約〇°C。然後添加式V N —（芳基）—2 —吡咯啉酮 化合物，反應溫合物溫至室溫並同時搅拌約1.5小時至 約2 . 5小時，較佳者約2小時。適用之烷基鹵化物包括 溴化甲烷、溴化乙烷或溴化丙烷。較佳無水非質子性溶劑 係無水乙醚。反應完全時，以習用方式單離所需中間物， 例如先以水與鹽水洗滌結合之有機物，之後以硫酸鈉乾燥 、過濾並在減壓下濃縮產生白色固狀之易回收沈濂物。 上述沈澱物分散於非極性非質子性溶劑與鹸之混合物 中，轉化成對應之式VI 1，2，5，6 -四氫吡啶化合 物。在劇烈攪拌下，添加乙基草醯氯，反應混合物加熱回 流約1 . 5小時至約4 . 5小時，較佳者約3 . 0小時。 較佳非極性非質子性溶劑係苯，而較佳鹸係氫氧化鈉。去 除溶劑並以烷醇鈉乙醇溶液處理殘留物。加熱回流約1小 時至約3小時（較佳者約1 . 5小時）後，在減壓下濃縮 該混合物並以鹽酸酸.化至P Η = 3。 示意圖反應_1_中，在非質子性溶劑中加熱回流VI與3 一甲基一 1 一對-甲苯基三嗪之反應混合物，將式VI化合 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規括 ( 210Χ297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 線 經濟部中央#準局貝工消費合作杜印製 A7 B7__ 五、發明説明（U) 物轉化成對應之3 —甲氧一1，2，5，6 —四氫吡啶化 合物YII。較佳非質子性溶劑係1，2 —二氯乙烷。反應時 間介於約3 0分鐘至約1 2 0分鏡間，較佳者約4 5分鏡 0 示意圖2反應中，與式R3HNNH2胼反應，將 式YHI 1 ，2，5，6 —四氫吡啶化合物（式中R5係氫 或甲基）轉化成對應之4，5，6，7 —四氫一 7 —氧代 一 1H -吡唑並〔3，4 一 c〕吡啶化合物IX。式VII丨化合 物之兩種衍生物（3 —羥基及3 —甲氧）皆可在三組不同 反應條件中之一者下充作原料。 在其中一組反應條件下，Y11丨與鹽酸阱及烷醇鈉在無水 •極性質子溶劑中反應，式YIH 1，2，5，6 —四氫吡啶 化合物轉化成對應之式IX化合物。較佳烷醇鈉係甲醇鈉， 較佳無水極性質子溶劑係無水乙醇。反應混合物加熱回流 經約9小時至約1 5小時，較佳者約1 2小時。 在第二組反應條件下，YUI與肼苯酸在無水極性質子溶 劑（較佳者係乙醇）中反應，1 ，2，5，6_四氫吡啶 化合物YB丨轉化成對應之式IX化合物。反應混合物加熱回流 經約1 6小時至約2 4小時，較佳者約2 0小時。所形成 之化合物IX可再反應產生對應之1 一（ 4 —苯醯胺）_ 7 —氧基一4，5，6，7—四氫一 1H —吡唑並〔3，4 -c〕吡啶化合物，方法係IX與甲醇鈉在極性質子溶劑（ 較佳者係甲醇）中反應約1 5分鐘至約4 5分鏟，較佳者 3 0分鐘。在減屋下去除極性質子溶劑，固態殘留物懸浮 ---------N——裝-- f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T —線

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） U 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4坑格（210X297公釐） A7 __B7_ 五、發明説明（12) ， 於冷乙醚中並以草醯氯及N，N —二甲基甲醢胺處理，並 撹拌約3 0分鐘至約9 0分鐘，較佳者係6 0分鐘。然後 去除溶劑，未加工殘留物溶於無水四氫呋喃中。在介於約 一 1 0°C至約1 0°C之溫度（較佳者01)下，形成之溶 液逐滴添加於攪動之氫氧化銨中。 在第三組反應條件下，Ylfl與鹽酸阱在極性質子溶劑（ 較佳者甲醇）中反應，式YUI 1 ，2，5，6 -四氫吡啶 化合物轉化成對應之式IX化合物。反應混合物在溫和氮流 下加熱至約7 0°C至約1 1 01之溫度（較佳者約9 0X： )，直至去除所有溶劑。混合物本身加熱至介於約12 0 °C至約1 8 0°C間之溫度（較佳者約1 5 0°C)經約3 0 分鐘至約9 0分鐘，較佳者6 0分鐘。 在約—1 5°C至約1 5°C間之溫度（較佳者約0°C) 下，所形成之式IX化合物在極性非質子溶劑（較佳者乙腈 )中之溶液與硝酸銨铈（IV)在水中之溶液反應約2 0分 鐘至約5 0分鐘（較佳者約3 5分鐘），將IX轉化成對應 之 6-R2— 4 ，5，6，7 -四氫一 7 -氧基一1H — 吡唑並〔3，4 — c〕吡啶化合物（其中R2非式II基） 。反應完全時，混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。結合 之有機物以飽和碳酸氫鈉洗滌後以亞硫酸鈉洗滌。形成之 化合物在極性非質子溶劑（較隹者係四氫呋喃）中以氫化 鈉處理，加熱回流並攪拌約3 0分鐘至約6 0分鐘，較佳 者係4 5分鐘。反應混合物冷卻至約2 4 °C至約3 0°C之 溫度（較佳者約2 5 °C)，添加式R2鹵化物之烷基鹵化 -15 - " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

、1T 線 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 316904 a7 B7 五、發明説明（13 ) 物（其中R2係式I而非式II之定義）。反應混合物搅拌 且加熱回流約1 2小時至約2 0小時，較佳者1 6小時。 示意圖2反應1中，IX與還原劑（較佳氫化鋰鋁）在 非極性非質子溶劑（較佳乙醚）中反應，2 —氧基一 4， 5，6，7 —四氫一1H -毗唑並〔3，4-C〕吡啶化 合物IX轉化成對應之式X化合物。反應攪拌約1 2小時至 約2 0小時，較佳者1 6小時。然後添加水及鹸（較佳者 係氫氧化鈉），反應混合物撹拌約1 · 5小時至約2 . 5 小時（較佳2小時）並過濾。濾液澳縮成白色固體。 藉下列體外檢定法顯示該化合物或其薬學上可接受之 鹽抑制磷酸二酯酶IV ( PDE4)之能力，由是亦證明其 治療發炎疾病之效果。 牛物檢定法 (人類肺部PDEIV) 3 0至4 0g人類肺部組織置入5 0m$ pH 7.4 Tr i s/苯甲磺醢氟（PMSF)/蔗糖緩衡 劑中並以 Te kmar T i ss um i z e r ® ( Tekmar Cο . , 71 43 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) 極速均質化 3 0 秒 。均質液在4eC 48，000 x g離心70分鐘。上 清液以0 . 2 2 p m濾器過濾兩次並施於Mono-Q FPLC管 柱上（P h a r ra a c i a L K B B i 〇 t e c h n ο 1 〇 g y , 8 0 0 C e n t e II n i a 1 Avenue, Piscataway, New Jersey 088“）（其預先以 P Η 7 . 4 Tr i s/PMSF緩衝劑平衡）。試樣施 (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

.IT 線 士祕 21 泛办；i® 士謂！撕古 / \ a 4* /，t Λ νχ，η*7 八款 \ A7 15/ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、‘ 發明説明（14 ) - I I 加 於 管柱之流 速 1 τη 又/分， 後縯洗滌 及 洗 提流速 係 2 1 I ^ m /分。使 用 在Ρ Η 7 . 4 T r i s / Ρ M S F 緩衝 1 1 劑 中 渐增、分 階 N a C又梯度 洗提試樣 0 收 集8 m 9. 餾份 請 先 閲 1 I 〇 藉 〔3H〕cAMP水解及已知PDE! V抑制劑 (例如 1 .1 r 〇 1 i pr am )抑 制 該水解之能力 檢定該提份 之 P D E I V 比活 讀 背 面 1 1 性 0 收集適當 提份， 以乙二醇 (2 m又 乙 二 醇/ 5 m 又歯 之 注 意 1 1 配 方 )稀釋並 儲 存於 -2 0 °C 直至使用 前 〇 事 項, 1 r 再 | 化合物溶 於 DM S 0中（ 濃度1 0 τη Μ )並在 水 中稀 填 寫 本 1 裝 釋 1 :2 5倍 ( 4 0 0 # Μ化 合物，4 % D M S 0 ) 。在 頁 Ν—^ 1 I 4 % D M S 0 中 連縯 稀釋至所 需濃度。 檢 定管中最 終 1 1 I D Μ S 0滇度 係 1 % 。成對地依序添加 下 列 者於1 2 X 1 1 7 5 mm玻璃管 中 (所有濃度皆係檢定管 中 之 最終濃度 )° 1 訂 i ) 2 5 μ 芡化合物或D M S 0 ( 1 % ，對照 組 及空 1 1 白組 ) 1 | ϋ ) 2 5 μ 父 ρ Η 7 . 5 T r i S 緩衝劑 iii )〔 3H〕 c A Μ P (] [μ ΙΑ) ί 線 iv ) 2 5 μ 9. P D Ε iv 酶（空白 組 中 之酶預 先 於沸 1 1 水中 培育5 分鐘） 1 搖盪反應 管 並e 入水浴（ 3 7 °C ) 中 2 0分鐘 > 此時 1 I 將 試 管置入沸 水 浴中 4分鐘以 停止反應 〇 在 冰浴上 之 各管 中 添 加洗滌緩衝劑（ 0.5m 父，〇 . 1 Μ 4 - ( 2 - 1 | 羥 乙 基）-1 — 哌嗪 乙磺酸（ Η Ε Ρ E S ) / 0 . 1 Μ • 1， 1 N a C ί，p Η 8 . 5 )。管 內物質各 m 於 預先以 洗 滌緩 1 1 衝 1^9%. rf 劑 平衡之Aff i Gel 601管柱 (B i 〇 r ad Lab orator i e s, Ρ 1 1 1 316904 A7 £7__ 五、發明説明（15) ， .0. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York 1174 7)(硼酸根親和性凝膠，lmi床體稹）上。以2 X6mj?洗滌緩衝劑洗滌〔1 2 3H〕cAMP，然後以4 m艾 0 . 2 5M乙酸洗提〔4 5H〕5 >AMP。振盪後 ，在適當玻璃瓶中3m)2閃爍計數流雅中添加1111又該洗 提液，振盪並計數〔3 Η〕。 平均cpra (試驗化合物）一平均cpm (空白組） 抑制％ = 1-- 平均cpm (對照組）一平均cpm (空白組） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 C5。定義爲抑制5 0%〔3H〕cAMP水解成 2 〔4H〕5 > AMP所需之化合物濃度。 3 (T N F ) 4 以下列髓外檢定法顯示該化合物或其藥學上可接受之 鹽抑制產生TNF之能力，因而說明其治療涉及產生 TN F之疾病的功效。 5 在乙二胺四乙酸（EDTA)中收集捐血人之末梢血 液（1 0 0m)?)。藉Ficol/Hypaque單離單核細胞並於 不完全HB S S洗滌三次。細胞再懸浮使最終濃度爲毎 m 1X1 06個細胞（其預溫RPMI中，其含5% 6 ?〇3、毅胺繭胺、？611/316?及制徽菌素）。在2 4井洞 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) ， 培養皿中培養於1 . Om$中有1X1 06個細胞之單核 細胞。在3 7 °C ( 5%二氧化碳）培育細胞並附著於該皿 上經2小時，之後溫和洗除非粘附性之細胞。然後於該細 胞中添加3 — 4個濃度之試驗化合物（1 0 a/ $ )並培育 1小時。於適當井洞中添加LPS (1 0//J2)。該培養 皿於3 7 °C培育過夜（1 8小時）。培育期終止時，以三 明治式 EL I SA (R & D Quantikine Kit)分析 TNF 。基於線性回歸分析測量各化合物之I C5〇。 本發明化合物藥學上可接受之鹽加成鹽包括（但不限 於）與HCJ?、HBr 、HN〇3、H2S〇4、H3P〇4 、CH3S〇3H、P-CH3C6H4SO3H' CH3C〇2H，葡糖酸、酒石酸、馬來酸及丁二酸形成者 。本發明式I化合物藥學上可接受之陽離子鹽（其中R4 係C〇2R6且R6係氫）包括（但不限於）鈉、鉀、鈣、 鎂、銨、N，N / —二苄基乙二胺、N -甲基糖胺（meg-luinine)、乙醇胺及二乙醇胺者〇 給予人類以治療或預防發炎性疾病時，式I化合物及 其藥學上可接受之鹽（以下稱爲本發明活性化合物）之口 服劑量通常係平均每個成人（7 Okg)毎日給用0 . 1 — 1 0 Omg。因此一般成人患者所用之個別錠劑或膠囊含有 在適當薬學上可接受之賦形劑或載體中之0 . 1至5 Omg 活性化合物。靜脈內給藥劑量一般係介於每單一劑量 0 . 1至1 Omg。鼻內或吸入給薬時，一般劑型係0 . 1 至1% (w/v )溶液。實際上，主治醫師可決定最適合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

，1T 線 f 太蚯«j?唐i«玥Φ a ®窆妖生f ΓΝ.ς〗A4«技〇丨η γ 、 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 316904 at B7 五、發明説明（17 ) ， 各患者之實際劑量且其視患者之年齡、髗重及反應而定。 上述劑量係平均情況實例，但其當然可採用更高或更低之 劑量，且其係本發明範園。 給予人類以抑制TNF時，可採用各種習用路徑，包 括經口、非經腸及局部者、通常，活性化合物經口或非經 腸給薬之劑量係介於約毎日〇 · 1及25呢/1«髗重間， 較佳者約0 . 3至5mg/kg。但是，可視患者情況而對劑 置作必要之調整。負责給藥者可在所有情況下決定適於各 患者之劑量。 用於人類時，本發明活性化合物可單獨給薬，但通常 係針對所需給藥路徑及標準藥學實驗而與藥學稀釋劑或載 體摻和給藥。例如，經口給槊可爲含諸如澱粉或乳糖等輔 劑之錠劑，或單獨或與輔劑摻和之膠囊或卵型劑，或含調 味劑或色料之酊劑或懸浮液。其可非經腸注射：例如，靜 脈內、肌內或皮下。非經腸給藥時，其最佳形式係含其他 物質之無菌水溶液；例如足使溶液等張之鹽或葡荀糖。 因此，本發明另外提出一種藥學組成物，其包含式I 化合物及其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之稀釋劑或 載體。 茲以下列實例說明本發明，但不限於其細節。 窗施例1 3 —乙基一1一（4 —甲氣苯某）一 6 —苯某一 7 —氬某 -4 ，5，6，7 —四氣一 1H —吡哗並〔3 , 4 - c ] 太紙故尺凊il用中HS家捸糸ί CNS ) Α4«抵ί 210X297公 on ,hlv——裝-- ( (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（18 ) ， 吡啶 3 —經基—2 —氧基—1—苯基一 4 —丙酿一1，2 ，5 ，6—四氣耻陡（1 . Og，4 . lmm〇5) 、4 一甲氧苯肼鹽酸鹽（0 . 8g，4 · 6mmoj2)及甲酵 納（0 . 1 lg，2mm〇i)在35mi?無水乙醇（由 Mg蒸餾）中之混合物加熱回流。1 2小時後，在減壓下 藉旋轉蒸發去除溶劑，未加工殘留物在4 X 2 0 cm氧化 矽管柱上層析，使用1 : 1乙醚/己烷洗提，產生3 4 5 mg紅色油狀標的化合物，其於室溫放置時結晶。所需1 一 (4 一甲氧苯基）區域異構物之極性低於2 —（ 4 —甲氧 苯基）副產物。M.P . 43 — 4 5 eC，IR (氯仿）內 醯胺 C = 0，1 6 6 5 cm_1; 1H NMR (300MHz >CDC13) d 1.32(t，J = 7.6Hz，3H)， 2.74(q，J = 7.6Hz，2H)， 2.96(t，J = 6.6Hz，2H)， 3 . 7 9 ( s，3 H )， 4.10(t，J = 6.6Hz，2H)， 6.89(d，J = 9.0Hz，2H)， 7.22 — 7.39 (m，5H)， 7.45(d，J = 9.0Hz，2H)； 分析計算 C2iH21N3〇2:C，72 . 60 ; H，6 . 09 ;N，12 . 09 〇 實驗：C，72 . 48 ;H，6.〇8;N，11.66;MS + (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 91 A7 B7 五、發明説明（19 ) )3 4 7 〇 啻施例2 — 1 5 方法同於例1，適當鹽酸肼與必要之4 一烷醯一3 — 羥基-2 —氧基—1，2，5，6 —四氫吡啶反應產物下 列化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐）

7 7 A B 五、發明説明（20 ) 經洚部中央橾準局負工消费合作社印笨 實施例 R1 R2 R3 M. p .°C 質譜或分析(計算） %C * %H » %N 質譜或分析(寅驗） %C » %H * %N 2 乙基 苯基 甲基 80-83 70.56,6.71,16.46 70.61,6.77,15.51 3 乙基 苯基 第三丁基 120-121 72.70,7.79,14.13 72.50,7.96,14.16 4 乙基 4-氟苯基 4-甲氧苯基 42-45 70.01,6.14,11.13 70.05,6.07,11.00 5 乙基 4-氟苯基 第三丁基 92-94 [Γ] 315.1747 hrms [r] 315.1741 6 乙基 苯基 3,4-二氣苯基 (油） [ΜΊ 386.26 MS m/z [r] 386 7 乙基 4-氟苯基 4-甲氧苯基 129-130* 69.03,5.52,11.50 68.75,5.37,11.43 8 甲基 苯基 4-氟苯基 139-140b [Γ] 321.3 MS m/z [r] 322 9 乙基 苯基 環戊基 73-75 [1Γ] 309.1841 hrms [r] 309.1823 10 甲基 苯基 4-甲氧苯基 167-168 [r] 333.1477 hrms [r] 333.1477 11 乙基 苯基 5-苯戊基 (油） [M^] 388.2389 HRMS [T] 388.2395 12 甲基 4-甲氧苯基 4-氟苯基 140-142b 68.36,5.16,11.96 67.92,5.03,11.72 13 甲基 4-甲氧苯基 3-氟苯基 133-138 68.36,5.16,11.96 68.04,5.04,11.75 14 乙基 4-甲氧苯基 3,4-二氯苯基 50-60 60.59,4.60,10.09 60.34,4.56,9.86 15 乙基 3-甲氧苯基 甲基 (油） [M*] 285.35 MS m/z [r] 286 再結晶溶劑：β異丙醚。b 5 %乙酸乙酯石油醚溶液。 --------^ 裝丨— C (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 線 本紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（21 ) ， 賨施例1 6 3 —乙基—1一（4 一苯基羧酸）一6 —苯某一 7— Μ代 _4，5，6，7_ 四瓿一1Η —吡唑並 Γ3，4-cl 吡啶 3—經基一 2 —氧基一1—苯基一4 —丙酿一1，2 ，5 ，6 —四氣妣陡（1 . 〇g，4 . 08mmo^)、 4-肼基苯酸（〇 . 68g，4 . 49mmo^)及 30 mi無水乙醇之混合物加熱回流。2 0小時後，在減壓下 旋轉蒸發混合物，固酱殘留物懸浮於乙酸乙酯（5 0 0 )與PH4緩衝劑（2 0 Omj?)之混合物中。分離 有機層（留下大部分2 —（4 一苯基羧酸）副產物），以 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。由甲醇 再結晶產生〇 . 6 4g標的化合物之橙色固體。 M.P. 261-263 0C， 1 H NMR (3 0 0MHz »DMS〇 - d e ) d (請先《讀背面之注意事項再填窵本頁) 裝 ,•11 線 1.23(t，J = 7.6Hz，3H) » 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 2 2 4 7 7 7 8 6 4 9 5 o o 2 /V /l\ 5 6 6 9 Q t t 7 d 7 6 6 H 2， z H 6 z H 5 z H 5 2 2 H 5， m ✓IV IX 4

5 o 3 IX 9 9s 8 8

z H 2 H 6 H 1

sM 2 2m

Η Η Η H

Xu/ \\/ \»/ \J/ V)/

M 2 6 3 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -24 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316904 A7 B7 五、發明説明（22 ) ， 窗施例1 7 1 — ( 4 一笨酿胺）—3 —乙基一 6 - ( 4 —甲氣苯基） 一7—氣某一4，5，6，7-四瓿一1H —吡唑並〔3 ，4 — c〕Pit 陡 於甲醇鈉在甲醇中之攪動溶液（製自6. 6mg N a )中添加3 —乙基一6 - (4 —甲氧苯基）一 1 一（4 一 苯基羧酸）一7 —氧基一4，5，6，7 —四氫一1H — 妣哩並〔3，4-c〕耻陡（96mg，0 . 25mmo 芡 )。3 0分鐘後，在減壓下去除甲醇，固體殘留物懸浮於 苯中，在減壓下去除苯。形成之乾固髏懸浮於冷乙醚（冰 浴）中並以草醯氯（31//^，0 . 35mm〇i)及無 水N，N -二甲基甲醯胺（1滴）處理。攪拌1小時後， 在減壓下去除揮發物，未加工殘留物溶於無水四氫呋喃中 。形成之溶液在Q °C逐滴添加於劇烈搅拌氫氧化銨中。以 2小時溫至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物直至黃色固 體開始沈澱。此時，以水稀釋混合物至約1 0 OmJ?並過 濾，沈澱物以水洗滌產生8 lmg標的化合物。分解點 2 4 3 ~ 2 4 5 °C ； 1H NMR (DMS〇-d_6) 1.24(t，J = 7.6Hz，3H)， 2.68(q，J = 7.6Hz，2H)， 2.93(t，J = 6.5Hz，2H)， 3.75(s，3H)， 3.99(t，J = 6.5Hz，2H)， -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（23 )6.94(d，J = 9.1Hz，2H·)， 7.27(d，J = 9.0Hz，2H)， 7 . 4 3 ( s，1 Η )， 7.59(d，J = 8.5Hz，2H)， 7.90(d，J = 8.6Hz，2H)， 8 . Ο 4 (s，1H);分析計算 C22H22N4〇3: C，67.68;H，5.68;N，14.35。實驗 :C,67.19;H，5.3l:N，13.55〇 HRMS 計算 C22H22N4〇3〔M +〕3 9 1 · 1 7 7 0 〇實驗 391.1781° 窗侖例1 8 1 一 （ 3 ，4 —二氡苯基）一3 —乙基一6 — (3 —甲氣 苯基）—7 —氣基—4，5，6，7 —四瓿—1H-吡哩 並 f 3，4 一 陡 3 —甲氧一1_ (3 —甲氧苯基）一2 —氧代一4一 丙醯一 1，2，5，6 -四氫吡啶（0 . 4 9g，1 · 7 mmoiM ，3 . 4 —二氯苯肼鹽酸鹽（0 . 40g， 1 . 87mm〇i)及甲寧納（46mg，〇 · 85 mmo i?)在無水乙醇中之混合物加熱回流。1 6小時後 ，在減壓下濃縮該混合物且在矽膠管柱上層析，以1 : 4 乙酸乙酯/己烷洗提產生白色固體。由乙醚結晶產生 〇 . 46g 白色針狀物。M.P. 97 — 99 °C， 1H NMR (250MHz ，CDC]3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝.

、1T 線 A7 B7 五、發明説明（24 ) ， 1.31(t，J = 7.5Hz，3H)， 2.73(q，J = 7.6Hz，2H)， 2.96(t，J = 6.6Hz，2H)， 3 . 7 9 ( s，3 Η )， 4.09 (t，J = 6.6HS，2H)， 6.78-6.91 (m，3H)， 7.29-7.49 (m，3H)， 7.73(d，J = 1.8Hz，lH)； MS m/z〔M”416。 實施例1 9 - 4 2 使用例18方法，適當鹽酸肼與必要4-烷醯一3— 甲氧一2 —氧基一1，2，5，6-四氫吡啶反應產生下 列化合物。 (請先閲讀背面之：没意事項再填寫本頁) •裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - 316904

7 7 A B 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 實施例 R1 R2 R3 M. p .°C 質譜或分析(計算） %C » %H » %N 質譜或分析(實驗） %C » %H » %N 19 甲基 4-甲氧苯基 3,4-二氯苯基 143-144a 59.71,4.26,10.45 56.13,4.02,9.65 2 0 乙基 3-甲氧苯基 環戊基 64-65 [IT] 340.2025 hrms [r] 340.2046 2 1 乙基 4-甲氧苯基 環戊基 96-98 70.77,7.42,12.38 70.44,7.68,11.69 2 2 甲基 4-甲氧苯基 環戊基 121-122 70.13,7.12,12.91 69.48,7.10,12.70 2 3 異丙 基 苯基 3,4-二氯苯基 油 [Γ] 400.0983 HRMS [IT] 400.0966 2 4 乙基 3,4-二甲氧 苯基 環戊基 107-108 [M^] 369.46 MS m/z [IT] 369 2 5 乙基 3,4-二甲氧 苯基 3,4-二氯苯基 190-191b 59.20,4.74,9.41 59.41,4.46,9.71 2 6 異丙 基 4-甲氧苯基 3,4-二氯苯基 145-147° 61.40,4.92,9.76 61.29,4.81,9.53 2 7 丙基 4-甲氧苯基 環戊基 102-103c 71.36,7.70,11.89 70.98,7.66,11.73 2 8 異丙 基 3-甲氧苯基 3,4-二氣苯基 126-127d 61.40,4.92,9.76 61.55,5.10,9.97 2 9 乙基 4-甲氧-3-環戊氧苯基 3,4-二鮮基 54-56 62.40,5.44,8.40 62.15,5.50,7.97 3 0 乙基 4-甲氧-3-環戊氧苯基 環戊基 88-89 [M+] 423.55 MS m/z [r] 423 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9.8 五、發明説明（26 )

7 7 A B 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實施例 R1 R2 R3 M.p .°C 質譜或分析(計算） %C » %H » %N 質譜或分析(實驗） %C y%U>%N 3 1 乙基 3-甲氧苯基 4-氣苯基 139-140* 69.03,5.79,11.50 69.05,5.42,11.57 3 2 乙基 2-甲氧苯基 環戊基 119-120 70.77,7.42,12.38 70.63,7.16,12.01 3 3 乙基 2-甲氧苯基 4-氣苯基 103-104f [Τ] 365.41 MS m/z [Γ] 366 3 4 乙基 3-甲苯基 環戊基 油 74.27,7.79,12.99 74.54,7.89,12.63 3 5 乙基 3-甲苯基 4-氟苯基 油 72.19,5.77,12.02 72.06,5.55,11.52 3 6 乙基 3-三氟甲苯 基 環戊基！ 油 63.65,5.87,11.13 63.95,5.73,10.97 3 7 乙基 3-三氟甲苯 基 4-氣苯基 139-140f 62.53,4.25,10.42 62.60,4.08,10.41 3 8 乙基 4-甲苯基 環戊基 93-94 74.27,7.79,12.99 74.10,7.52,12.59 3 9 乙基 2-甲苯基 4-氟苯基 141-142b 72.19,5.77,12.03 72.36,5.52,12.09 4 0 乙基 2-甲苯基 環戊基 130-131 MW 323.44 MS m/z 323 4 1 乙基 2-三氟甲苯 基 4-氟苯基 48-50 MW 403.38 MS m/z 404 4 2 乙基 3-甲苯基 3-沙弗列基 油 Ml 373.47 MS m/z 374 再結晶溶劑：a 5 %乙酸乙酯/石油醚。b異丙醚。。乙酸乙酯/己烷。 d乙醚。e 5 %乙酸乙酯/戊院。f戊院。 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS〉A4規格（210X297公釐） -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 316904 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 寅 施 例 4 3 1 ψ P, 華 3 乙 苹 6 _ ( 3 _ 甲 氧苯 棊 ) _ 7 _ 氧 棊 4 9 5 9 6 9 7 四 氣 1 Η 吡 唑 ψ ( 3 9 4 C 吡 啶 3 — 甲 氧 一 1 — ( 3 — 甲 氧 苯 基 ) — 2 — 氧 基 — 4 一 丙醯 — 1 9 2 f 5 9 6 — 吡 啶 ( 0 • 8 0 8 9 2 • 8 m m 0 ) 及 環 己 阱 鹽 酸 鹽 ( 0 • 5 4 g 9 3 6 m m 0 又 ) 在 甲 醇 ( 1 5 m 又 ) 中 之 溶 液在 溫 和 氮 流 下 溫 至 9 0 V 1 直 至 去 除 所 有 溶 劑 ο 純 混 合 物 在 氮 下 加 熱 至 約 1 5 0 V 經 1 小 時 0 冷卻 至 室 溫後 > 混 合 物 溶於 乙 醚 中 並 以 1 N 鹽 酸 洗 滌 9 之 後 以 鹽 水洗 滌 5 以 硫 酸 鈉 乾燥 過 濾 並 在 減 壓 下 濃 縮 0 在矽 膠 上 層 析 > 使 用 1 ·· 1 乙 酸 乙 醋 / 己 燒 爲 洗 提劑 產 生 0 • 4 7 8 標 的 化 合 物 之 黃 色 油 〇 N Μ R ( 2 5 0 Μ Η Z 9 C D C 1 3 ) 1 • 2 0 一 1 • 5 2 ( m 9 6 Η 9 i n cl u d in g t at 1 • 2 3 9 J = 7 • 6 Η Z 9 3 Η ) 9 1 • 6 4 一 1 • 7 .4 ( fn ， 1 Η ) 9 1 • 8 0 — 2 • 0 6 ( m 9 6 Η ) 7 2 • 6 7 ( q 9 J 二 7 • 6 Η ζ 9 2 Η ) 2 • 8 7 ( t 9 J = 6 • 7 Η ζ 9 2 Η ) 9 3 • 8 2 ( s 9 3 Η ) 9 3 • 9 7 ( t y J = 6 • 7 Η 2 9 2 Η ) 9 5 • 1 3 ( t t 9 J = 4 • 3 及 1 1 • 3 Η Z $ 1 Η ) 9 6 7 9 一 6 • 9 3 ( m 9 3 Η ) 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0〆297公釐） -30 - 316904 A7 B7 五、發明説明（28 ) 7.31(t，J = 8.1Hz，lH)； HRMS 計算 C2iH27N3〇2〔M +〕： 353. 2103。實驗：353. 2094。 實施例4 4 一 5 7 以例4 3方法，適當鹽酸肼與必要4 —烷醯一 3 _甲 氧一2-氧基一 1，2，5，6-四氫吡啶反應，產生下 列化合物。 !; ： ^1 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 •1Τ -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -31 - 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 316904 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實施例 R1 R2 R3 M.p.°C 質譜或分析(計算） %C » %H » %N 質譜或分析(實驗） %C » %H » %N 4 4 異丙 基 4-甲氧苯基 環戊基 102-103*1 [Γ] 354 MS [Γ] 354 4 5 異丙 基 3-甲氧苯基 環戊基 99-100b 71.36,7.70,11.89 71.10,7.56,11.73 4 6 乙基 3-甲氧苯基 環丁基 73-74b 70.13,7.12,12.91 70.10,7.22,12.93 4 7 乙基 苯基 伸甲基環戊基 60-62c 73.19,7.17,14.23 73.34,7.08,13.95 4 8 乙基 3-甲氧苯基 伸甲基環戊基 油 [Γ] 326 MS [Γ] 326 4 9 乙基 4·甲氧苯基 苯基 156-157b 72.60,6.09,12.10 72.35,5.91,12.02 5 0 乙基 3-甲氧苯基 3-沙弗列基 油 58.59,5.95,10.79 58.46,6.03,9.82 5 1 乙基 3-甲氧苯基 4-氟甲苯基 124-125d 63.61,4.85,10.12 63.40,4.51,10.09 5 2 乙基 3-甲苯基 環丁基 油 73.75,7.49,13.58 73.22,7.56,13.03 5 3 乙基 3-氟甲苯基 3-沙弗列基 油 MW 427.44 MS m/z 428 5 4 乙基 3-氟甲苯基 環丁基 油 62.80,5.55,11.56 63.01,5.54,11.19 5 5 乙基 苯基 2-|δ滿基 155-156* 77.28,6.49,11.76 77.35,6.48,11.08 5 6 乙基 2-甲苯基 環丁基 100-102 MW 309.41 MS m/z 310 5 7 乙基 3-甲氧苯基 2-¾滿基 60-62f MW 387.48 MS m/z 388,389, 390 再結晶溶劑：a乙酸乙酯/己烷。b乙醚/戊烷β °異丙醚/戊烷。 d乙酸乙酯/石油醚。e乙酸乙酯。·"乙酸乙酯/己烷。 ---------—裝-- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 彳線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公瘦） * 32 " 316S04 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) · 實施例5 8 3 —乙某一 6 - ( 4—氰苯某）一1一（ 4 —甲氣苯某） -4，5，6，7 -四瓿一1H —吡唑並 ί3，4-€：Ί Hth啶 於3 —乙基一6 —（4 —氟苯基）一1— (4 一甲氧 苯基）-7—氧基-4，5，6，7 —四氫一1H —吡唑 並〔3 ，4 — c〕Dlt 陡（0 . 3g ，0 . 82mm〇5) 在5 0 m 乙醚中之搅動溶液中添加氫化鋰鋁（3 3mg， 0 . 8 6 m m 〇 )。在搅拌1 6小時後添加水（0 . 5 m β )，接著添加3 N氫氧化鈉（1 m P )。搅拌2小時 後，以cel ite濾出白色沈澱，且濾液在減壓下濃縮。在矽 膠管柱上層析，使用1:3乙酸乙酯/己烷洗提產生 0 . 1 2g標的化合物之淡黃色糊漿。 1H NMR (250MHz，CDC13) 1.28(t，J = 7.6Hz，3H)， 2.66(q，J = 7.6Hz，2H)， 2.71 (t，J = 5.7Hz，2H)， 3.49(t，J = 5.7Hz，2H)， 3.84(s，3H)，4.23(s，2H)， 6.84-6.99 (m，6H)， 7.36(d，J = 9.0Hz，2H)； MS m/z〔M +〕352。 實施例5 9 — 6 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 丨線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 33 A7 B7 五、發明説明（31 ) ， 使用例5 8方法，適當7 —氧基一2 ，5，6 ，7 — 應 反 鋁 tmt 鋰 化 0 與 啶 吡 t—\ C I 4 ， 3 V' 並。 唑物 吡合 - 化 Η 列 1 下 - 生 氫產 四， ---------VI ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（32 )

7 7 A B 實施例 R1 R2 R3 M. p .°C 分子量 質譜 [M+](實驗値） 5 9 乙基 4-甲氧-3-環戊氧苯基 環戊基 油 409.57 409 6 0 乙基 苯基 3,4-二氯 苯基 油 372.30 371.373 6 1 乙基 苯基 環戊基 油 295.43 296 6 2 乙基 3-甲氧苯基 環丁基 油 311.43 312 6 3 乙基 3-甲氧苯基 環己基 油 339.48 340 • f In· nn n^— m n HI nn l^n ^ii I Y 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35 - A7 B7 五、發明説明（33 ) 窗施例6 4 1—環戊基一 3 —乙基_7 -氣某一 4 , 5 » 6 > 7 —四 瓿一 1H -吡唑並[3，晗 1—環戊基一3 —乙基_6—（4 —甲氧苯基）一7 —氧基—4，5，6，7 —四氫一1H —吡唑並〔3，4 -c〕吡啶（2 . 58g，7 . 60mmo 芡）在乙腈（ 9 Omj?)中之攪動溶液在〇°C以硝酸鈽銨（1 2 . 5 g ，2 2 . 8mmoJ2)在水（1 1 Omi)中之溶液處理 。攪拌3 5分鐘後，以水（5 5 Omi?)稀釋混合物並以 乙酸乙酯（1 0 0m5X4 )萃取。結合之有機物以5 0 %飽和碳酸氫鈉（2 5 Omj?)洗滌後以1 〇%亞硫酸鈉 洗滌至水洗液變成淡黃色。有機層再以飽和碳酸氫鈉及鹽 水洗滌，以脫色炭處理。攪拌3 0分鐘後，混合物以硫酸 鈉乾燥，以celite過濾並在減壓下濃縮。棕色殘留物由乙 醚再結晶產生.8 1 4g黃褐色固體。Μ. P . 1 4 3 — 14 5°C；MS (M/Z) 2 3 4； 1H NMR (250MHz，CDC13) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1.21 (t，J = 7.6Hz，3H)， 1.62-2.13(m，8H)， 2.62(q，J = 7.6Hz，2H)， 2.73(t，J = 6.8Hz，2H)， 3.51(dt，J = 2.7&6.8Hz，2H)， 5.47(s，1H)， 5 . 61 (五重線，J = 7 . 7Hz，1H〉。 -36 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公漦） 316904 A7 B7 五、發明説明（34) ， 官施例6 5 1 -瑷戊甚一3 —乙基一6 —瑷丙基甲某一 7 —氣基一 4 ，5，6 ，7-四氣一1H-吡唑並[λ，4 — c〕吡啶 1—環戊基一3-乙基一7 —氧基一 4，5，6，7 -四氫—1Η —吡唑並〔3，4 — c〕吡啶（〇 · 2 lg ，0 . 92mmo$)在THF (5mj?)中之溶液以在 礦油中之60%氫化鈉（40mg，1 . Olmmoi?)處 理。搅拌回流4 5分鐘後，反應混合物冷卻至2 5 °C並添 力口（溴甲基）環丙垸（〇 · 31g ，2 . 29mmo又） 。混合物撹拌回流1 6小時，在減壓下濃縮之前冷卻至 2 5 °C。在矽膠上層析，以1 : 1乙酸乙酯/己烷洗提， 產生0 . 1 9 g檫的化合物之無色油。 MS m/zCM") 288； 1H NMR (3 0 0MHz，CDC13) 0.26-0.31 (m，2H)， 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印31 0.50-0.56 (m，2H)， 0.85-1.06(m，lH)， 1.20(t，J = 7.6Hz，3H)， 1.62-2.08 (m»8H)， 2.61 (q，J = 7.6Hz，2H)， 2.74(t，J = 6.8Hz，2H)， 3.39 (d，J = 6.9Hz，2H)， 3.63(t，J = 6.8Hz，2H)， -37 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 5.67(五重線，J=7.8Hz，lH)。 製法1 4_異丁醯一3 —甲氣一1一苯基一 2 —氣基一 1 ，2 ， 5，fi -四氤吡啶 剛蒸館之二異丙胺（0 . 1 6mi，2 . 2 1 mmo 5 )在無水四氫呋喃（4m)2 )中之撹動溶液冷卻 至 0°C 並以 2 . 5M 正丁基鋰（0 . 85m)2，2 · 1 1 mmoi)處理。1 5分鐘後，混合物冷卻至一78°C並 以套管逐滴添加4 一丙醯一 3 —甲氧一 1 _苯基一2 _氧 基一 1 ，2 ，5 ，6 —四氫毗啶（0 . 52g，2 . 0 mmo j?)在四氫呋喃（4mj?)中之預先冷卻溶液。約 2 0分鐘後，於亮橙紅色溶液中添加甲基碘（0 . 2 0 mj?，3 . 0mmo$)，混合物以2 . 5小時回復室溫 。反應混合物倒入飽和氣化銨水溶液中並以鹽水洗滌有機 層，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下澳縮。在矽膠上層析 ，使用1 : 4乙酸乙酯/己烷洗提產生〇 . 1 2g檩的化 合物之黃色油及0.lg回收原料。 1H NMR (250MHz，CDC13) 1.15(d，6H)，2.72(t，2H〉， 3 . 47 (heptet， 1H) ，3 . 82 (t ， 2H)，

3.97 (s，3H) »7.2l-7.45 (m，5H )；M S m / z ( M ^ ) 2 7 4 〇 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT -裝_ A7 B7 五、發明説明（36 ) ， 郸法2 — 3 使用製法1之方法，適當3—甲氧一2_氧基一4一 丙醯一 1，2，5，6—四氫吡啶與二異丙胺鋰及甲基碘 反應，產生下列式VII化合物。 製法 R 2 m . p . °C M . W . 質譜[Μ 1 2 4-甲氧苯基 油 303.36 304 3 3-甲氧苯基 油 303.36 304 製法4 3 -甲氣一 1 — (4 一申苯基）一 2 —氧基一 4 一丙醯一 l，2，5，fi —四氫吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —羥基一1— (4-甲苯基〉一2 —氧基一4 —丙 醯一1 ，2，5，6 —四氫吡啶（5 . 9g，23 mm〇e)及3 —甲基一 1—對一甲苯三嗪（5 · lg， 3 4mmo j?)在1，2 —二氯乙烷中之溶液加熱回流 4 5分鐘。混合物冷卻至室溫並倒入水中且以6 N鹽酸酸 化。水層以二氯甲烷萃取三次，結合之有機物以1 N鹽酸 洗滌後以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下 濃縮。形成之大量棕色油以薄層層析及1H NMR清潔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 316S04 A7 B7 五、發明説明（37 ) ， ，不純化直接使用。 1H NMR (3 0 0MHz，CDC13) 1.12(t，J = 7.2Hz，3H)， 2.34 ( s，3 Η )， 2.71 (t，J = 6.7Hz，2H)， 2.93(q，J = 7.2Hz，2H)， 3.77(t，J = 6.8Hz，2H)， 3.94(s，3H)，7.20(s，4H); M S〔 M +〕2 7 3。 製法5 — 1 4 使用製法4之方法，適當3 _羥基一 1 _芳基_ 2 _ 氧基一4 -烷醯一1 ，2 ，5，6-四氫吡啶與3 —甲基 —1 _對-甲苯基三嗪反應，產生下列式VI化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -40 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（39 ) ’ 製法1 5 . 3 —羥基一 1— (3 —甲苯基）一2 —氣某一4 一丙醯一 1，2，5，6 —四瓿吡啶 於鏡旋述（1 . 9g，79mm〇5)在30m芡無 水乙醚中之攪動懸浮液中逐滴添加溴乙烷（5 . 9m又， 7 9mmoi?)。在添加約l.m$後開始溫和回流。所有 錳皆消耗後，反應混合物冷卻至0°C並一次添加N —（ 3 -甲苯基）一2 —吡咯啉酮（8.· 7g，50mm〇i2) 。溫至室溫且攪拌2小時後，反應混合物倒於冰上並以乙 酸乙酯萃取。結合之有機物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾 燥，過濾並於減壓下滇縮產生8.8g白色固體。 上述固體分散於4 0mj?苯與8 6m)2 IN氫氧化 鈉之混合物中，在劇烈機械撹拌下添加乙基草醯氯（ 7 . ，6 4mmo又）。搅拌回流1 · 5小時後分 層，以層以乙酸乙酯萃取。結合之有機物以水及鹽水洗滌 ，以硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓下澳縮產生琥珀色油。 GCMS〔M”305。 上述中間物溶於2 Omi無水乙醇中並以甲醇鈉之甲 醇溶液（小心添加鈉（1 . 0 g )於1 0 m又無水甲醇中 而製得）處理。搅拌回流1.5小時後，混合物在減壓下 濃縮並添加1 0 Omi水。混合物以6 N鹽酸酸化至pH 3，濾出暗黃色沈澱並水洗。由7 5m义異丙醚再結晶產 生 6 . 8g 淡黃色結晶。M.P . 1 15 — 1 1 6°C; 1 H NMR (3 0 OMHz，CDC13) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -42 _ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *•11 Λ 線

7 7 A B 五、發明説明（38 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製法 R 1 R2 m . p .°C M.W. 質譜[1Γ] 5 乙基 苯基 油 259.31 260 6 甲基 4-甲氧苯基 油 275.30 275 7 乙基 4-甲氧苯基 81-82 289.33 289 8 正丙基 4-甲氧苯基 油 303.36 303 9 乙基 3-甲氧苯基 59-60 289.33 289,290 10 乙基 2-甲氧苯基 油 289.33 289 11 乙基 3,4-二甲氧苯基 油 319.26 319 12 乙基 3-環戊氧-4-甲氧苯基 油 373.45 373 13 乙基 3-甲苯基 油 273.33 273 14 乙基 3-三氟甲苯基 油 327.30 327 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - A7 B7 五、發明説明（40 ) ， 1.16(t，J = 7.2Hz，3H)， 2 · 3 7 ( s，3 Η )， 2.74-2.82 (m，4H)， 3.85(t，J = 6.8Hz，2H)， 7.08-7.14 (m»3H)， 7 .30(t，J = 7.7Hz，lH)； MS m/z〔M +〕259。 製法1 6 - 2 9 使用製法1 5之方法，適當2 —吡咯烷酮與必要溴化 烷基鎂反應產生下列式VI化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 316904 A7 B7 五、發明説明（41 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製法 R 1 R 2 m . p ,°C M .W . 質譜[Μ+] 16 甲基 苯基 油 231.25 231 17 乙基 苯基 140-142 245.28 245 18 乙基 4-氟苯基 133-135 263.27 263 19 甲基 4-甲氧苯基 油 261.28 262 2 0 乙基 4-甲氧苯基 121-122 275.30 276 2 1 正丙基 4-甲氧苯基 125-126 289.33 289 2 2 乙基 3-甲氧苯基 129-130 275.30 275 2 3 乙基 2-甲氧苯基 119-120 275.30 275 2 4 乙基 4-甲苯基 110-112 259.30 260 2 5 乙基 2-甲苯基 油 259.30 259 2 6 乙基 3-三氟甲苯基 117-118 313.28 313 2 7 乙基 2-三氟甲苯基 油 313.28 313 2 8 乙基 3,4-二甲氧苯基 179-180 305.33 306 2 9 乙基 3-環戊氧-4-甲 氧苯基 133-134 •359.42 360 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 316904 A7 _ B7__________五、發明説明（42 ) ， 製法3 0 N — (2-甲氧苯某）一2 一舭烙瞅酮 2 -耻咯琳酮（15 . 〇g，1 7 6mm〇i?) ，2 -碘代茴香醚（7.6m芡，59mmoi)，銅粉（7 . 5g，1 1 7mm〇 芡）及碳酸鉀（8 . lg，59 mmoi)之混合物在1 5 〇〇c氮下搅拌。i 8小時後， 以6X1 5 cm矽膠墊過濾反應混合物，並以1 : 1乙酸 乙酯/己烷洗提產生淡黃色油。藉眞空蒸餾（0 . 6mm’ 8 0 — 1 G 0°C)去除未反應之試劑，留下9 . 2 g標的 化合物之蜜狀油。 1H NMR (3 0 0MHz «CDCla) 2.20 (五重線，2H) ，2.55 (t，2H)， 3 · 7 5 ( t » 2 H )，3.82 (s，3H)， 6.93-7.02 (m，2H)， 7.25 — 7.30 (m，2H)； MS m/z CM") 1 9 1 〇 製法3 1 — 3 9 使用製法3 0之方法，適當碘一或溴化苯與2 —吡略 烷酮反應產生下列式V化合物。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本育) ί .裝. 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 45 五、發明説明（43 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 製法 R M . W . 質譜 〔Μ +〕 3 1 4-甲氧苯基 191.22 191 3 2 3-甲氧苯基 191.22 191 3 3 3-甲氧苯基 175.23 175 3 4 4-甲苯基 175.23 175 3 5 2-甲苯基 175.23 175 3 6 3-三氟甲苯基 229.20 229 3 7 2-三氟甲苯基 229.20 229 3 8 3,4-二甲氧苯基 221.26 221 3 9 3-環戊氧-4-甲氧苯基 275.35 275 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) λ 裝. -線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -46 - FROM SUEGPL· DIVISION - 219/9 212 803 QQ33 第83105518號專利申請案 中文生物活性數據 民國85年2月呈

化合物 R1 R2 R3 PDE4 TNF IC,^) 1 乙基丨 苯基 甲基 5.23 2 乙基 苯基 4一甲教基苯華 0.84 0.48 3 乙_ 苯基| 特-丁基 4.76 • 4 乙基 4—甲氣基苯基 4一甲氧基苯基 12.0 - 5 乙基 4-氟苯基 特-丁基 4.80 - 6 乙基 苯基 3，4-二氣苯基 0.62 0.18 7 乙基 4 -氧苯基， 4-甲氧基苯華 0.76 - 8 甲基 苯基1 4 -氟苯基丨 2.91 • 9 乙基 苯基1 -環戊基： 0.029 0.025 10 甲基： 苯基丨 4一甲氣基苯基 4.05 .- 11 乙基 苯基 5 -苯基戊基 1.48 • 12 甲基1 4 一甲氧基苯基 4—氟苯基 9.52 _ 13 甲基 4一甲氣基苯基 3 -氟苯基 24.8 U 甲基， 4-甲氧基苯基 環戊基丨 3.93 - 15 甲基 4一甲氧基苯基 3、，4 —二氧苯基 5.72 • 16 乙基 3 -甲氣基苯基 環戊基 0.0219 0.008 17 乙基 4-甲氧基苯基 環戊基 0J2 • 18 乙基 3 -甲氧基苯基 3，4-二氣苯基 0.13 0.40 19 異丙基 苯塞 3，4-二氯苯基 0.43 - 20 乙基 4—甲氧基苯基 3，卜二氣苯基 6.16 - I 21 乙基 3，4-甲氧基苯基 環戊基 0.22 - FROM ：ueG«- DIVISION - 219/Θ 212 908 8Θ93 199S»<32-的

10：S7 «417 P.04/0S 316904 化钟 R1 R2 R3 P0E4 1C知 1C綱 22 乙基 3，Ί—二甲氧基苯基 3 9 4—二氣苯碁 1.60 23 異丙基 甲氧基苯基 .3，卜二氯苯基 7.67 - 24 丙基 4一甲氣基苯基 環戊基 9.78 - 25 異丙基 3 -甲氣基苯基 2，4 -二氟苯基 0.17 - 26 異丙基 ¢-甲氧基苯基 環戊基 0.62 27 乙基 3 —甲氣基苯基 4 一氟苯基 0.21 - 28 乙基 2-甲氣基苯基 環戊基 0.14 考 29 乙基 2-甲氣基苯基 4 一氟苯基 9.66 0.11 30 乙基 苯基 3，冬—二氣苯基 5.32 • 31 乙基 3-甲氧基苯基 環己棊. 0.0062 ,3 32 異丙基 3-甲氣基苯基 環戊基 0.0136 0.035 33 乙基 3-甲氧基苯基 環丁基 0.0036 0.024 34 乙基 苯基 環戊基 0.017 - 35 乙基‘ 苯基 環丙基甲基 0.3 - 36 乙基 3-甲氧基苯基 環丙基甲基 0.15 - 37 乙基 3-甲氧基苯基 甲基 1.0 -. 38 乙基 3 -甲氧基苹基 環丁基 2.77 ·· I 39 乙基 3-甲氧基苯基 環己基· 1.50 - 40 乙基 3—甲基苯基 環戊基 0.0123 0:011 .41 乙基 3-甲基苯基 ¢-氟苯基 0.12 - 42 乙基 3 -三氟甲基苯基 環戊基 0.0506 43 乙基 3 —三氟甲基苯基 卜氟苯基 0.64 44 乙基 4一甲基苯基 環戊基 0.38 - 45 乙基 4一甲氧基苯塞 苯基 5.74 - 46 乙基 3 —甲氣基苯基 一三氟甲基苹基 0.43 47 乙基 2-甲基苯基 4—氟苯基 0.26 Q.36 48 乙基 2—甲基苯基 環戊基 0.0209 0.060 49 乙基 2—三氟甲基苯塞 4 —氟苯基 0.60 • 50 乙基 3 -甲基苯基 環丁基 0.3006 0.014 51 乙基 3 —三氟甲基苯基 環丁基 0.0312 0.12 i FROM iLEGPU DIVISION - 219/9 212 808 8893 1396,02-09 X0：S7 »417 F.05/^5 316904 ，，

Claims (1)

1. 木 告 04公 T 1 S 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 正充修補 R. 7 88CQ8 年86. 請專利範函· 附件（A): 第83105518號專利申猜案 中文申請專利範園修正本 民國86年G月修正 一種下式化合物

   係C i-6烷基：r 2係下式基團 (R") 其中a爲1至2之整數，，且R 4爲氫，鹵素，三氟甲基， ( C α-5烷基，C ι_5烷氧、基或環戊氧基：且，R 3係◦ 3_7環 焼基或含有S.0 2之C 4 -7飽和雜環基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係（ c 1 一 C 3 )烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係乙 基或異丙基：R2係苯基、2 —甲基苯基、3 —甲基苯基 、2 —甲氧苯基、3 —甲氧苯基或3 —三氟甲苯基，且 R 3係環丁基、環戊基、環己基或3 —沙弗列基（311丨丨0卜 a π y 1 ) 〇 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^ I 裝-- 請先閲讀背面之注意事bC.%寫本頁) 訂 316904 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8七、申請專利範圍 4 .如申請專利範園第1項之化合物，其係選自： 3 —乙基一.1 —環戊基一 6 —苯基一 7 —氧基一4， 5，6，7 —四氫一1H-吡唑並〔3，4 — c〕吡啶： 3 —乙基一1 —環戊基一6 —（ 3 —甲氧苯基）一 7 一氧基一 4，5，6，7—四氫一1H —吡唑並〔3，4 —c〕Dtt 陡： 3 —乙基一1 一環戊基一 6— (3 —甲苯基）一 7 — 氧基一4，5，6，7-四氫一 1H —吡唑並〔3，4一 c〕吡啶； 3 —乙基一 1 一環戊基—6 —（ 3 —三!截甲苯基）一 7 —氧基-4，5，6，7-四氫一1H —吡唑並〔3， 4 _ c〕社陡： 3 —乙基一 1 一環己基-6 —（3 —甲氧苯基）一7 —氧基一4，5，6，7 —四氫一 1H-吡唑並〔3，4 —c〕吡啶； 3 —異丙基一1 一環戊基一 6— (3 —甲氧苯基）一 7 — 4 ，5，6 ，7 —四氫-1H — 吡唑並〔3，4 — c 〕吡啶： 3 —乙基一 1—環丁基一 6—（3 —甲氧苯基）一7 一氧基-4，5，6，7-四氣―1H-吡唑並〔3，4 一 c〕Bit 啶； 3 —乙基一 1—環戊基_6 —苯基一4，5，6 ’ 7 一四氫一 1H -吡唑並〔3，4 — c〕吡啶； 3 —乙基一 1 -·環丁基一 6 — ( 2 _甲苯基）_ 7· — 請先閲讀背面之注意事項¾本頁) 、tT 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 316904 々、申請專利範圍 氧基一 4，5，6，7 —四氫-1 Η —吡唑並〔3，4- c〕妣陡。 5 . —種抑制磷酸二酯酶（PDE ) IV及腫瘤壞死因 子（TNF )之產生的薬學組成物，其包含薬學有效量之 如申請專利範圍第1項之化合物，與藥學上可接受之載體 0 6 .如申請專利範圍第5項之薬學組成物，其係用以 治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛 皮癬、過敏性鼻炎、皮膺炎及其他發炎症狀、ΑΙ DS、 敗血性休克及其他涉及產生TN F之疾病。 ---------Λ丨 — (請先聞讀背面之注意事項再填^.<頁) 訂 線 經濟部中央標準局员工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）