ITMI951687A1 - Composti indolici - Google Patents

Abstract

Composti di formula (I): (FORMULA I) dove i gruppi sono di seguito definiti nella descrizione, sono utili come agenti terapeutici.

Description

Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo : "COMPOSTI INDOLICI"

La presente invenzione ha per oggetto nuovi composti, un procedimento per preparare tali composti, composizioni farmaceutiche contenenti tali composti e l'uso di tali composti e composizioni in medicina.

Si è sorprendentemente scoperto che certi derivati indolici sono indicati per ridurre il riassorbimento osseo mediante inibizione della

degli osteoclasti e di conseguenza sono di potenziale uso per

il trattamento e/o la profilassi della osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.

Di conseguenza, la presente invenzione fornisce un composto di formula ( I ) :

o un suo sale, o un suo solvato, in cui:

(i) Ra rappresenta idrogeno, alchile o fenile e rappresenta un residuo di formula (a) :

in cui X rappresenta un gruppo idrossi o alcossi oppure X rappresenta un gruppo di formula in cui Rs e Rt rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, eteroarile o eteroarilalchile o fenilalchile, dove il gruppo fenile è eventualmente sostituito con uno o due gruppi ammino o alcossi; rappresenta un gruppo alchile o fenile sostituito o non sostituito; e

rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o fenile; oppure (ii) Ra rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita e rappresenta idrogeno, alchile o fenile;

rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi,

ammino, alcossi, fenossi eventualmente sostituito, benzilossi eventualmente sostituito, alchilammìno, dialchilammino , alogeno, alchile, carbossi, carbalcossi, carbammoile, alchilcarbammoile, oppure.

e rappresentano insieme metilendiossi, carbonildiossi o

carbonildiammino; e

rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile.

Opportunamente, rappresenta un gruppo -alchile, per esempio metile o etile.

Opportunamente, rappresenta idrogeno.

Opportunamente, rappresenta idrogeno.

Opportunamente, rappresenta idrogeno.

Quando Rs o Rt rappresentano alchile sostituito, opportuni sostituenti sono scelti da idrossi, alcossi e ammino: quindi opportuni gruppi alchile sostituiti sono i gruppi mono- o diidrossialchile, per esempio un gruppo 4-idrossibutile o 3,4-diidrossipropile o un gruppo amminoalchile , dove il gruppo ammino è eventualmente sostituito con uno o due gruppi alchile, ad esempio un gruppo dietilammino, o un gruppo etossialchile, ad esempio etossietile.

Come qui usato, il termine "alchile" conprende gruppi alchile a catena lineare o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio, opportunamente da 1 a 6, preferibilmente da 1 a 4, e comprende inoltre tali gruppi alchile quando fanno parte di altri gruppi quali gruppi alcossi o alcanoile.

Eventuali sostituenti adatti per un qualsiasi gruppo alchile conprendono gruppi idrossi, ammino, nitro, carbossi, alcossicarbonile, alcossicarbonilalchile, alchilcarbonilossi o alchilcarbonile, in particolare idrossi.

Come qui usato, il termine "arile" comprende gruppi fenile e naftile, in particolare fenile.

Eventuali sostituenti adatti per un qualsiasi gruppo arile comprendono fino a 5 sostituenti, opportunamente fino a 3 sostituenti, scelti fra alchile, alcossi, idrossi, alogeno, trifluorometile, acetile, ciano, nitro, ammino e alchilcarbonilaminino.

Come qui usato, il termine "eteroarile" comprende gruppi eteroarile singoli o fusi, ciascun anello avendo da 5 a 7 atomi nell'anello, in particolare 5 o 6, i quali atomi d'anello comprendono 1, 2 o 3 eteroatomi scelti tra 0, S, o N.

Gruppi eteroarile adatti comprendono gruppi piridile, in particolare 2-, 3- o 4-piridile, furanile, tiofenile, pirrolile e eteroarile conprendenti anelli benzenici fusi, quali i gruppi chinolinile, benzofuranile e indolile.

Alcuni degli atomi di carbonio dei composti di formula (I) - come quei composti in cui contengono catene alchiliche chirali - sono atomi di carbonio chirali e pertanto possono fornire stereoisomeri del composto di formula (I). L 'invenzione comprende tutte le forme stereoisomere dei composti di formula (I), compresi gli enantiomeri e le loro miscele, racemati inclusi. Le differenti forme stereoisomere possono essere separate o risolte l'una dall'altra con metodi convenzionali, oppure un dato isomero può essere ottenuto per sintesi convenzionali stereospecifiche o asimmetriche.

I composti di formula (I) possiedono anche due doppi legami e pertanto possono esistere in uno o più isomeri geometrici. L'invenzione si estende a tutte queste forme isomere dei composti di formula (I), comprese le loro miscele. Le diverse forme isomere possono essere separate tra loro con mezzi convenzionali, oppure un dato isomero può essere ottenuto con metodi di sintesi convenzionali.

Sali adatti dei composti di formula (I) sono i sali farmaceuticamente accettabili, come un sale cloridrato, metansolfonato, maleato, succinato, acetato, propionato o tartrato.

Opportuni solvati dei composti di formula (I) sono i solvati farmaceuticamente accettabili, quali gli idrati.

I sali e/o i solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi nella preparazione di sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) o degli stessi composti di formula (I), e costituiscono pertanto un ulteriore aspetto della presente invenzione. Un composto di formula (I) , o un suo sale o un suo solvato, può essere preparato:

(à) per i composti di formula (I ) in cui Ra rappresenta idrogeno, alchile o fenile e Rb rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita, facendo reagire un composto di formula (II) :

in cui R 2, R3, R4, R5, Rg, R7 e Rg sono come definiti in relazione alla formula ( I ) , con un reagente capace di convertire un residuo di formula in un residuo della formula (a) sopra definita; oppure (b) per<" >i composti (I) in cui Ra rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita e rappresenta idrogeno, alchile o fenile, trattando un conposto di formula (III) :

in cui R4, R6 , R7 e Rg sono come definiti in relazione a formula (I) , con un composto di formula (IV) :

in cui e X sono come definiti in relazione ai composti di

formula (I) e Rg è un gruppo alchile; e successivamente, se

necessario, realizzare una o più delle seguenti reazioni:

(i) conversione di un conposto di formula (I) in un altro conposto

di formula (I);

(ii) rimozione di un eventuale gruppo protettore;

(iii) preparazione di un sale o di un solvato del composto così

formato.

Nella reazione (a) precedente, un reagente adatto capace di

convertire un residuo della formula sopra definita in un

residuo della formula (a) sopra definita, comprende reagenti

convenzionali usati per convertire i legami C=0 in doppi legami carbonio

carbonio, come un reagente di Wittig o un reagente di Horner-Emmons, per

esempio quelli di formula (V):

in cui è come definito in relazione ai composti di formula (I),

rappresenta X come definito in relazione a formula (I) o un gruppo

convertibile in esso e X2 rappresenta un residuo -, in cui Rg

è come sopra definito, o un gruppo .

La reazione tra i composti di formula (II) e il reagente capace di

convertire il gruppo di formula nel residuo di formula (a), -può essere effettuata in condizioni convenzionali appropriate, a seconda

del particolare reagente scelto, per esempio:

quando il reagente è un composto di formula (V) in cui è un residuo , allora la reazione viene effettuata in condizioni convenzionali di Horner-Emmons, usando un solvente come tetraidrofurano (THF), cloruro dì metilene o toluene, dì preferenza THF, a una temperatura che fornisce una adatta velocità di formazione del prodotto richiesto, convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevata, come una temperatura nell'intervallo da 30°C a 120°C; di preferenza la reazione è condotta in presenza di una base quale idruro di sodio, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) o diisopropiletilammina (DIPEA), preferibilmente idruro di sodio, e in generale la reazione è effettuata in atmosfera inerte, per esempio azoto.

Quando il reagente è un composto di formula (V) in cui è un residuo allora la reazione viene effettuata in condizioni convenzionali di Wittig, utilizzando un solvente quale THF, dietiletere, cloruro di metilene o toluene, di preferenza cloruro di metilene, a una temperatura che fornisce una adatta velocità di formazione del prodotto richiesto, convenientemente a temperatura ambiente o a una temperatura elevata, come una temperatura nell'intervallo da 30°C a 120 °C, preferibilmente la reazione è condotta in presenza di una base quale idruro di sodio, DBU o DIPEA, preferibilmente idruro di sodio.

La reazione tra i composti di formula (III) e il reagente di Hom er Emmons di formula (IV) può essere effettuata in condizioni convenzionali di Hom er Emmons come quelle sopra descritte.

Conversioni adatte di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I) comprendono la conversione di un composto di formula (I) in cui X rappresenta un gruppo idrossi o un gruppo alcossi in un composto di formula (I) in cui X rappresenta un residuo della formula sopra definita.

La conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I) può essere effettuata usando la procedura convenzionale adatta, per esempio la conversione sopra menzionata di un composto in cui X rappresenta un gruppo idrossi o un gruppo alcossi in un composto in cui X rappresenta un residuo della formula sopra definita, può essere effettuata come segue:

(i) quando X è alcossi, mediante idrolisi basica, usando per esempio idrossido di potassio, per fornire un composto di formula (I) in cui X è idrossi, e successivo trattamento con un composto di formula in cui e hanno il valore richiesto; di preferenza la reazione col composto di formula avviene in presenza di un agente condensante, quale Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o dopo conversione di (I), in cui X è idrossi, nel corrispondente cloruro acido e condensazione in presenza di una base quale trietilammina; alternativamente mediante trattamento di detto composto di formula (I) direttamente con un composto di formula in presenza di un trialchilalluminio, come trimetilalluminio, secondo procedure note, quali quelle descritte in Tetrahedron Lett., 48, 1977, 4171.

(ii) quando X è idrossi, mediante uso di procedure analoghe a quelle sopra menzionate in (i).

Un composto di formula (II) può essere preparato secondo la sequenza di reazioni illustrata nello Schema (I) qui sotto:

Schema (I)

(II)

Le reazioni nello Schema (I) possono essere effettuate usando la

procedura convenzionale appropriata, per esempio: quando R2 rappresenta

H, mediante una reazione di Claisen-Schmidt, l'aldeide (VII) può reagire

con le aldeidi alifatiche (VIII) in presenza di basi quali idrossido di

sodio o di potassio, fornendo il composto (II) che può essere preparato

alternativamente per reazione di Wittig di un chetoderivato (VI) con il

sale di fosfonio adatto, utilizzando le condizioni sopra menzionate.

Quando è presente un estere carbossilico (V), esso viene poi convertito

nell'alcol corrispondente mediante un agente riducente quale

DIBAH (diisobutilalluminio idruro), L1BH4, in qualsiasi solvente adatto

quale THF, a una temperatura tra -10°C e 60°C, per

esempio a temperatura ambiente. Poi l'alcol intermedio viene ossidato ad

aldeide (II) con un agente ossidante quale PCC (piridinio

clorocromato) o PDC (piridinio dicromato), preferibilmente con Mn02 in

Quando è diverso da -H, per esempio alchile, i composti (II)

sono ottenuti direttamente dal (VI) con una reazione di Wittig o di Hom er-Emmons, con le ilidi di fosforo o i fosfonati adatti, utilizzando le condizioni sopra descritte.

Un conposto di formula (V) può essere preparato secondo la sequenza di reazioni illustrata nello Schema (II) qui sotto.

Schema (II)

Le reazioni nello Schema (II) possono essere effettuate utilizzando la procedura convenzionale adatta, per esempio: cloroaldeidi o clorochetoni anidri (X) sono trattati con un sale di fosfonio in presenza di una base quale DIPEA, DBU o idruro di sodio e l'intermedio risultante viene convertito in un composto (IV) per riscaldamento con trimetilfosfito.

I sali e/o i solvati dei composti di formula (I) possono essere preparati usando la procedura tradizionale adatta.

I composti di formula (III), (V), (VII) e (VIII) sono composti noti o possono essere preparati utilizzando metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti, come quelli descritti in J. Org. Chem., 1982, 47, 757; Heterocycles, 1984, 22, 1211; Tetrahedron, 44, 1988, 443; Chem. Ber., 97, 1964, 1713; Tetrahedron, 50, 1994, 3177.

I composti di formula (VI) e (X) sono composti noti o sono preparati impiegando metodi analoghi a quelli usati per preparare composti noti, quali quelli descritti in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience.

Un composto di formula (I) o un suo sale o un suo solvato può essere isolato dai processi sopracitati secondo procedure chimiche standard. Quando richiesto è possibile determinare la stereochimica assoluta dei composti impiegando metodi convenzionali, quali cristallografia ai raggi X.

Come sopra citato, i composti dell'invenzione sono dotati di utili proprietà terapeutiche.

La presente invenzione fornisce pertanto un composto di formula (I) o un suo solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.

In particolare la presente invenzione fornisce un composto di formula (I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso nel trattamento e/o profilassi dell'osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.

I composti attivi o i loro sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili sono normalmente somministrati in forme di dosaggio unitario.

Una quantità efficace per trattare la patologia sopra descritta dipende da fattori quali l'efficacia dei composti attivi, la particolare natura del sale o solvato farmaceuticamente accettabile scelto, la natura e gravità delle malattie da trattare e il peso del paziente.

Tuttavia, una dose unitaria conterrà normalmente da 0,01 a 50 mg, per esempio da 1 a 25 mg, del composto dell'invenzione. Dosi unitarie saranno normalmente somministrate una o più volte al giorno, per esempio 2, 3, 4, 5 o 6 volte al giorno, più frequentemente da 2 a 4 volte al giorno, in modo che la dose giornaliera totale sia normalmente nell'intervallo, per un adulto di 70 kg, da 0,01 a 250 mg, più frequentemente da 1 a 100 mg, per esempio da 5 a 70 mg, che equivale all'intervallo da circa 0,0001 a 3,5 mg/kg/giorno, più frequentemente da 0,01 a 1,5 mg/kg/giorno, per esempio da 0,05 a 0,7 mg/kg/giorno.

Nell'intervallo di dose sopra descritto, non sono stati riscontrati effetti tossici per i composti dell'invenzione.

La presente invenzione fornisce inoltre un metodo per il trattamento dell'osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate in un mammifero umano o non umano, che comprende la somministrazione di una quantità efficace, non tossica di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile al soggetto che necessita di tale trattamento.

In tale trattamento, il composto attivo può essere somministrato per una qualunque via adatta, per esempio per via orale, parenterale o topica. Per tale uso, il composto sarà normalmente impiegato sotto forma di una composizione farmaceutica in associazione con un veicolo, diluente e/o eccipiente farmaceutico umano o veterinario, sebbene la precisa forma della composizione dipenda naturalmente dal modo di somministrazione .

Le composizioni sono preparate per miscelazione e sono opportunamente adatte per somministrazione orale, parenterale o topica, e possono essere in forma di compresse, capsule, preparazioni orali liquide, polveri, granuli, cialde, pastiglie, polveri ricostituibili, soluzioni o sospensioni iniettabili e per infusione, supposte e dispositivi transdermici. Sono preferite composizioni somministrabili per via orale, in particolari conposizioni orali solide, poiché esse sono più convenienti per l'uso generale.

Le compresse e le capsule per somministrazione orale sono normalmente presentate in dose unitaria e contengono eccipienti convenzionali quali agenti leganti, riempitivi, diluenti, agenti di pressatura, lubrificanti, disintegranti, coloranti, aromi e agenti bagnanti. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi ben noti.

Riempitivi adatti comprendono cellulosa, mannitolo, lattosio e altri agenti simili. Disintegranti adatti comprendono amido, polivinilpirrolidone e derivati di amido quale amido sodio glicolato. Lubrificanti adatti comprendono, per esempio, stearato di magnesio. Opportuni agenti bagnanti farmaceuticamente accettabili comprendono sodio laurilsolfato.

Queste composizioni orali solide possono essere preparate con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressione o simili. Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire l'agente attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Tale operazioni sono ovviamente di tipo convenzionale.

Preparazioni orali liquide possono essere, per esempio, nella forma di sospensioni acquose o oleose, soluzioni, emulsioni, sciroppi o elisir o possono essere presentate come prodotti secchi da ricostituire con acqua o altri opportuni veicoli prima dell'uso. Tali preparazioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di alluminio stearato o grassi idrogenati commestibili, agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monoleato o gomma acacia; veicoli non acquosi (che possono comprendere olii commestibili), per esempio, olio di mandorla, olio frazionato di cocco, esteri oleosi quali esteri di glicerina, propilenglicol o alcol etilico; conservanti, per esempio metil o propil p-idrossibenzoato o acido serbico e se desiderato agenti aromatizzanti o coloranti convenzionali.

Per la somministrazione parenterale, si preparano forme di dosaggio unitario fluide contenenti un composto della presente invenzione e un veicolo sterile. Il composto, a seconda del veicolo e della concentrazione, può essere in sospensione o in soluzione. Le soluzioni parenterali sono normalmente preparate sciogliendo il composto in un veicolo e sterilizzando per filtrazione prima della distribuzione in una opportuna fiala o flaconcino. Vantaggiosamente, nel veicolo vengono sciolti anche eccipienti e adiuvanti quali anestetici locali, agenti conservanti e tamponanti. Per aumentare la stabilità, la composizione può essere congelata dopo la distribuzione nella fiala e l'acqua eliminata sotto vuoto.

Sospensioni parenterali sono preparate sostanzialmente allo stesso modo, salvo che il composto è sospeso anziché sciolto nel veicolo e sterilizzato per esposizione ad ossido di etilene prima della sospensione nel veicolo sterile. Vantaggiosamente, nella composizione viene incluso un agente tensioattivo o bagnante per facilitare la distribuzione uniforme del composto attivo.

Per la somministrazione topica, la composizione può essere sotto forma di pomata o cerotto transdermico per la somministrazione sistemica del composto attivo e può essere preparata in maniera convenzionale, per esempio come descritto nei testi standard quali "Dermatological Formulations" - B.W. Barry {Drugs and thè Pharmaceutical Sciences -Dekker) o Harrys Cosmeticology (Léonard Hill Books).

Come è pratica comune, le composizioni saranno accompagnate da istruzioni scritte o stampate per l'uso nell'indicazione medica prevista.

Le seguenti descrizioni, esempi e metodi farmacologici illustrano l'invenzione senza limitarla in alcun modo.

Le abbreviazioni utilizzate nel corso della descrizione e negli esempi successivi hanno ì seguenti significati:

Lista delle abbreviazioni

Celite Marchio registrato per dicalite

DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene

DIBAH Diisobutilalluminio idruro

DCC N-N'-Dicicloesilcarbodiimmide

DIPEA Diisopropiletilammina

DMF Dimetilformammide

EI Impatto Elettronico

EtOAc Acetato d'etile

FAB POS Bombardamento atomico veloce/rilevamento di ioni positivi MS Spettro di massa

PCC Piridinio clorocromato

PDC Piridinio dicromato

THF Tetraidrofurano

TSP Termospray

PARTE SPERIMENTALE

Preparazione 1

Indol-2-carbaldeide. Ad una soluzione ghiacciata di LÌAIH4 (2,56 g, 67,5 mmol) in THF anidro (150 mi) sotto azoto, fu aggiunto goccia a goccia indol-2-carbossilato d'etile (9 g, 47 mmol) (Heterocycles, 1984, 22, 1211) sciolto in THF anidro (70 mi). La miscela fu agitata per 45 min a 0°C e quindi spenta per aggiunta sequenziale di acqua (2,5 ml), 15% NaOH acquosa (2,5 mi) e acqua (7,5 mi). La miscela fu filtrata attraverso un pannello di Celite e quindi lavata con THF (2 x 75 ml). Il filtrato, seccato su sodio solfato ed evaporato sotto vuoto, forni 8,62 g di un olio incolore. Questo fu sciolto in cloruro di metilene (200 mi) e trattato con biossido di manganese attivato (20 g, 0,23 mol). La miscela fu agitata a temperatura ambiente per 12 h e quindi filtrata su di un pannello di Celite che fu poi lavato con acetone caldo (4 x 100 ml). I filtrati riuniti furono evaporati sotto vuoto, fornendo 6,72 g (98,5%) del conposto del titolo, p.f.= 134-137°C.

Preparazione 2

(E)-3-(2-Indolil)-2-propenaldeide. Indol-2-carbaldeide (6,72 g, 46,3 mmol) fu sciolta in toluene anidro (450 ml) e trattata con (formilmetilene)trifenilfosforano (21,3 g, 70 mmol). La miscela di reazione fu scaldata a riflusso per 4 h, lasciata raffreddare e cromatografata su gel di silice usando toluene (2 x 500 ml) e quindi esano/EtOAc (3:1) (2 x 500 m l ) come eluente. L'evaporazione del solvente e la ricristallizzazione del residuo da toluene forni 4,96 g (62,6%) del composto del titolo, p.f.= 203-204°C.

Preparazione 3

(E)-3-(5-Metossi-2-indolil)-2-propenaldeide. 5-Metossiindol-2-carbaldeide (1,5 g, 8,5 mmol) fu sciolta in toluene anidro (30 mi) e trattata con (formilmetilene)trifenilfosforano (3 g, 9,8 mmol). La miscela di reazione fu agitata a 85°C per 5h, lasciata raffreddare e cromatografata su gel di silice usando esano/EtOAc (7:3). L'evaporazione del solvente forni 0,45 g (26 %) del composto del titolo, p.f.= 145-147°C.

Preparazione 4

(E)-2-Etil-3-(2-indolil)-2-propenaldeide. Ad una soluzione di KOH (0,4 g, 7,1 mmol) in (5 mi), viene aggiunta una soluzione di indol-2-carbaldeide (0,5 g, 3,44 mmol) in EtOH (45 mi). Dopo raffreddamento a 0°C, si aggiunse butirraldeide (0,31 mi, 3,44 mmol) e la miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente per 12 h. L'etanolo fu evaporato sotto vuoto, la soluzione acquosa fu portata a pH 5 ed estratta con EtOAc (3 x 10 mi). Le fasi organiche riunite furono lavate con soluzione satura di NaCl (10 ml), essiccate su ed evaporate sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano/EtOAc 7:3) per ottenere, dopo sgranamento con etere isopropilico , 0,3 g (44%) del composto del titolo.

Preparazione 5

A) (2E)-3-[2-(3-Metilindolil)]-3-fenil-2-propenoato d'etile. Una miscela di 2-benzoil-3-metilindolo [J.Org.Chem., 1972, 37, 3622) (0,6 g, 2,55 mmol) e carbetossimetilene trifenilfosforano (2,1 g, 6 mmol) fu riscaldata a 150 °C in tubo chiuso per 40 h. Dopo averlo raffreddato, il residuo fu cromatografato su gel di silice (EtOAc/esano 2:8) ottenendo 0,2 g (25,7%) del composto del titolo come solido, p.f.= 125-130°C.

B) (2E)-3-[2-(3-Metilindolil)]-3-fenil-2-propenaldeide. Ad una soluzione di (2E)-3-[2-(3-metilindolil)3-3-fenil-2-propenoato d'etile (0,2 g, 0,65 mmol) in cloruro di metilene (10 ml) fu aggiunta goccia a goccia, sotto atmosfera di azoto ed a 0°C, una soluzione 1M di DIBAH in esano (2,5 ml, 2,5 mmol). L'agitazione fu continuata per 30 minuti, quindi la reazione fu fatta rinvenire a temperatura ambiente e fu aggiunta una soluzione satura di (10 ml). La miscela risultante fu filtrata su un pannello di Celite. Le fasi furono separate e la fase organica fu lavata con acqua, essiccata su ed il solvente evaporato sotto vuoto a dare l'alcol intermedio grezzo (0,12 g) come olio. Questo fu sciolto in cloruro di metilene (5 mi) e trattato con biossido di manganese attivato (0,3 g, 2,93 mmol). La miscela fu agitata a temperatura ambiente per 3 ore e poi filtrata su un pannello di Celite. Il filtrato fu evaporato a pressione ridotta a dare 0,09 g (53%) del composto del titolo come olio giallo.

Preparazione 6

[Z)-4-Cloro-2-metossi-2-butenoato di metile. Una miscela di 63,5 g di cloroacetaldeide { soluzione acquosa al 50-55%) e 450 ml di fu distillata allontanando 300 mi di azeotropo Questa operazione fu ripetuta due volte, quindi la soluzione in caldaia (300 ml) fu essiccata su e filtrata, ottenendo una soluzione arancio, alla quale si aggiunse bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato di metile (30 g, 67,3 mmol). L'agitazione fu continuata a temperatura ambiente mentre diisopropiletilammina (13 mi, 74,6 mmol) veniva aggiunta goccia a goccia. La temperatura interna salì a 50 “C. Dopo due ore il solvente fu rimosso sotto vuoto e il residuo fu sciolto in etere etilico (500 mi), lavato con HC1 IN e quindi con La fase organica fu essiccata su e il solvente evaporato. Il residuo fu distillato a pressione ridotta (56-60°C, 1 mbar) per ottenere 9,56 g (86%) del composto del titolo.

Preparazione 7

Trimetil (Z)-2-metossifosfono-2-butenoato. Una miscela di (Z)-4-cloro~2-metossi-2-butenoato di metile (9,50 g, 58 mmol) e 1 g di potassio ioduro fu agitata a temperatura ambiente. Trimetil fosfito (10 ml, 85 mmol) fu aggiunto goccia a goccia, mentre la temperatura interna saliva a 80°C. La miscela fu quindi riscaldata a riflusso per 4 ore. Dopo distillazione a pressione ridotta (0,1 mbar, 200-210"C) si ottennero 8,2 g (60%) del composto del titolo.

Esempio 1

(2Z,4E )-5-(2-Indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile.

Metodo A. Una soluzione di 3-{2-indolil)-2-propenaldeide (2,5 g, 14,6 mmol) in THF anidro (150 ml) sotto azoto fu trattata con bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato di metile (Chem. Ber., 97, 1964, 1713) (6,5 g, 14,6 mmol) e DBU (2,18 ml, 14,6 mmol). La miscela di reazione fu agitata a 50°C per 2h, lasciata raffreddare, diluita con

(100 ml) e filtrata. Il filtrato fu lavato in successione con HC1

10% (50 ml), soluzione satura di (50 ml) e soluzione satura di NaCl (50 ml), essiccato su ed evaporato sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano/EtOAc 7:3) per ottenere un residuo solido che, dopo sgranamento con etere isopropilico, forni 2,57 g (68,5%) del composto del titolo, p.f. = 117-119°C.

Metodo B. Una dispersione oleosa di NaH al 60% (2,7 g, 67,5 mmol) fu lavata con pentano (2 x 5 ml) e quindi sospesa in THF anidro (150 ml) sotto azoto. Trimetil 2-metossifosfonoacetato (4,5 g, 21,2 mmol), sciolto in THF anidro (50 ml) fu aggiunto goccia a goccia e la miscela di reazione fu agitata a 40°C per 45 min.

Una soluzione di 3-(2-indolil)-2-propenaldeide (2,96 g, 17 mmol) in THF anidro (40 ml) fu aggiunta goccia a goccia e la miscela di reazione fu agitata a 40°C per 25 h. La reazione fu spenta con acqua ed estratta con (3 x 100 ml). Le fasi organiche riunite furono lavate successivamente con HC1 10% (50 mi), soluzione satura di (50 ml), soluzione satura di NaCl (50 mi), essiccate su ed evaporate sotto vuoto. Il residuo fu purificato mediante flash-cromatografia (esano/EtOAc 85:15) e sgranato con etere isopropilico per ottenere 43 mg (1%) del composto identico a quello ottenuto con il metodo A e 7 mg (0,15%) di (2Z,4E)-2-metossi-5-(1-metil-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile, p.f.= 93-94°C.

Esempio 2

(2Z,4E)-2-Metossi-5- (5-metossi-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile . Una soluzione di (E)-3-(5-metossi-2-indolil)-2-propenaldeide (0,45 g, 2,24 mmol) in 10 ml di THF anidro fu gocciolata in una sospensione di trimetil 2-metossifosfonoacetato (0,7 g, 3,3 mmol) e NaH sospensione oleosa al 60% (0,22 g, 5,5 mmol) in 10 ml di THF anidro secondo la procedura dell'Esempio 1B. Dopo la usuale lavorazione e purificazione mediante cromatografia, furono ottenuti 29 mg (4,5 %) del composto del titolo, p.f.= 150-151°C e 25 mg (3,7%) di (2Z,4E)-2-metossi-5-(5-metossi-1-metil-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile, p.f.= 160-162°C.

MS (EI, 70 eV, 200 mA): 301 (M+); 269; 242.

Esempio 3

(2Z,4E)-4-Etil-5-(2-indolil)-2-metossi-2,5-pentadienoato di metile. (E)-2-Etil-3-(2-indolil)-2-propenaldeide {0,3 g, 1,5 mmol) e DBU (0,45 ml, 3 mmol) furono trattati con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (0,67 g, 1,5 mmol) secondo la procedura dell'Esempio 1A per ottenere 40 mg (9,3%) del composto del titolo, p.f.= 93-95°C.

Esempio 4

(2Z,4E)-5-(5-Cloro-2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile. Partendo da 5-cloroindol-2-carbossilato d'etile (7,4 g, 33 mmol) fu preparata la 5-cloroindol-2-carbaldeide seguendo la procedura descritta nella Preparazione 1, ottenendo 2 g di solido giallo, p.f.= 208-209 °C. (E)-3-(5-cloro-2-indolil)-2-propenaldeide fu ottenuta facendo reagire 5-cloroindol-2-carbaldeide (1,2 g, 6,7 mmol) con (formilmetilene)trifenilfosforano (2 g, 6,7 mmol) come descritto nella Preparazione 3, ottenendo 0,5 g di solido giallo, p.f.= 207-209 "C. (E)-3-(5-cloro-2-indolil)-2-propenaldeide (0,5 g, 2,4 mmol) e DBU (0,75 ml, 5 mmol) furono trattati con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (2,16 g, 5 mmol) secondo la procedura dell'Esempio 1A per ottenere 250 mg (47%) del conposto del titolo, p.f.= 166-168 "C.

(Acetone-d6) 10,76 (br s, IH); 7,54 (d, IH); 7,36 (d, IH); 7,21

Esempio 5

(2Z,4E)-5-(4,5-Dicloro-2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile e (2Z,4E)-5-(5,6-Dicloro-2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile.

A) 3,4-Diclorofenilidrazina cloridrata (25 g, 117 mmol) venne fatta reagire con 12,8 ml (117 mmol) di piruvato d'etile in EtOH (300 ml) a dare, dopo filtrazione, 30 g di solido giallo, p.f.= 108-113°C. L'idrazone così ottenuto (10 g, 36,3 mmol), fu ciclizzato, scaldandolo a riflusso per 3 ore in toluene (300 ml) in presenza di acido paratoluensolfonico anidro (10 g, 58 mmol), a dare 4,4 g (47%) della miscela di 4,5-dicloroindol-2-carbossilato d'etile e 5,6-dicloroindol-2-carbossilato d'etile.

B) La miscela preparata al punto A (4,3 g, 16,7 mmol) fu trasformata nella miscela di 4,5-dicloroindol-2-carbaldeide e 5,6-dicloroindol-2-carbaldeide seguendo la procedura descritta nella Preparazione 1 ottenendo 2,1 g di solido giallo. Il prodotto così ottenuto (2,1 g, 10 mmol) fu fatto reagire con (formilmetilene)trifenilfosforano (3 g, 10 mmol) come descritto nella Preparazione 3, ottenendo 0,9 g di solido giallo come miscela di (E)-3-(4,5-dicloro-2-indolil)-2-propenaldeide e (E)-3-(5,6-dicloro-2-indolil)-2-propenaldeide. Questa miscela (0,8 g, 3,3 mmol) e DIPEA (1,13 ml, 6,6 mmol) fu trattata con metil 2-metossi-2-trifenilfosfonio acetato bromuro (2,97 g, 6,6 mmol) secondo la procedura dell 'Esempio 1A per ottenere, dopo separazione cromatografica, 20 mg (1,8%) del prodotto (2Z,4E)-2-metossi-5-(4,5-dicloro-2-indolil)-2,4-pentadienoato di metile, p.f.= 202-204°C e 11 mg (1%) del composto

Esempio 6

(2Z,4E)-5-[2-(3-Metilindolil )]-2-metossi-5-fenil-2,4-pentadienoato di metile. Una soluzione di 90 mg di (2E)-3-(3-metilindolil)-3-fenil-2-propenaldeide (0,344 mmol) in cloruro di metilene fu trattata sotto azoto con bromuro di 2-metossi-2-trifenilfosfonioacetato di metile (0,306 g, 0,69 mmol) e DBU (0,103 mi, 0,69 mmol) come descritto nell'Esempio 1A. Dopo la lavorazione il residuo fu cromatografato su gel di silice (EtOAc/esano 2:8) ottenendo 30 mg (25,1%) del composto del titolo come solido giallo, p.f.= 130-133°C.

<1>H-NMR (acetone-dg): 10,05 (br s, IH); 7,53-7,45(m, 4H); 7,36-7,29 (m,

Esempio 7

(2Z,4E )-5-(1-Acetil-3-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile. Ad una soluzione raffreddata di trimetri (Z)-2-metossifosfono-2-butenoato (2 g, 8,4 mmol) in THF anidro (38 mi) sotto azoto, fu aggiunta sotto agitazione DBU (1,25 ml, 8,4 mmol) goccia a goccia. Dopo 15 minuti la reazione fu fatta rinvenire a temperatura ambiente e dopo 30 minuti una sospensione di N-acetilindol-3-carbaldeide (1,2 g, 6,41 mmol) in THF anidro (13 mi) fu aggiunta a 0°C. La reazione fu scaldata a riflusso per 3 ore e quindi spenta con acido citrico 10% ed estratta con acetato di etile. La fase organica fu lavata con una soluzione satura di NaCl, essiccata su ed evaporata a pressione ridotta. Il prodotto grezzo fu purificato mediante flash-cromatografia (Esano/EtOAc 4:1) ottenendo 30 mg (1,5%) del composto del titolo, p.f.= 107-108°C.

Esempio 8

(2Z,4E)-N-Butil-5-(2-indolil)-2-metossi-2 ,4-pentadienammide. Una

soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene (0,4 mi) fu aggiunta a temperatura ambiente sotto azoto ad una soluzione di butilammina (0,04 ml, 0,39 mmol) in cloruro di metilene (10 mi). L'agitazione fu continuata per 30 minuti e successivamente fu aggiunto (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile (0,1 g, 0,39 mmol). La soluzione fu scaldata a riflusso per 5 ore. Dopo averla raffreddata a 10 °C, la reazione fu spenta con HC110% e la fase organica separata fu lavata con una soluzione satura dì acqua, essiccata su ed evaporata sotto vuoto. Il residuo solido fu sgranato con etere isopropilico, per dare 55 mg (47,3%) del composto del titolo come solido, p.f.= 185-186°C.

Esempio 9

(2Z,4E)-N-Benzil-5- {2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienammide. Questo composto fu preparato seguendo la procedura dell'Esempio 6, partendo da (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4 pentadienoato di metile (0,1 g, 0,39 mmol), benzilammina (0,043 ml, 0,39 mmol) ed una soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene (0,4 ml, 0,8 mmol). Dopo cristallizzazione da isopropanolo, furono ottenuti 42 mg (32,4%) del composto del tìtolo, p.f.= 204-205°C.

Esempio 10

Acido {2Z,4E)-5-(2-Indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoico . Una soluzione di KOH (0,26 g, 4,7 mmol) e (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoato di metile (0,3 g, 1,17 mmol) in metanolo (13 mi), fu riscaldata a 50°C per 1 ora sotto azoto. Il solvente fu evaporato sotto vuoto e il residuo fu sciolto in acqua (20 ml) e lavato con etere isopropilico. La fase acquosa fu portata a pH 5 con HC1 10% e quindi estratta con etile acetato. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata su ed il solvente rimosso a pressione ridotta ottenendo, dopo sgranamento con etere isopropilico, 0,15 g (52,7%) del composto del titolo come solido, p.f.= 189-190°C.

Esempio 11

(2Z,4E)-N,N-Dietil-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienammide. Ad una soluzione di acido (2Z,4E)-5-(2-indolil)-2-metossi-2,4-pentadienoico (0,1 g, 0,41 mmol), dietilammina (0,042 ml, 0,41 mmol) e 1-idrossibenzotr iazolo (55 mg, 0,41 mmol) in DMF/THF 1:1 (50 ml), si aggiunge DCC (0,093 g, 0,45 mmol) a 0°C. La miscela di reazione fu agitata a temperatura ambiente per 48 ore. Il solvente fu evaporato a pressione ridotta e il residuo fu sciolto in cloruro di metilene, lavato successivamente con HCl 10%, soluzione satura di NaHC03 ed acqua, essiccato ed evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione fu purificato mediante cromatografia su gel di silice (EtOAc/esano 4:6) e sgranato con etere isopropilico per dare 21 mg (17,2%) del composto del titolo come solido giallo, p.f.= 141-143°C.

Esempi 12-38

I seguenti esempi sono stati preparati secondo le procedure descritte negli esempi precedenti:

Secondo i procedimenti dell' invenzione sono stati preparati anche i seguenti composti:

Saggi biologici

E' noto che, in seguito all'adesione alla superficie ossea, una adenosin trifosfatasi (ATPasi) H+ elettrogenica è polarizzata alla interfaccia osteoclasto-osso. La pompa trasporta notevoli quantità di protoni nel microambiente di riassorbimento promuovendo la mobilizzazione del minerale osseo e creando il pH acido richiesto dalle collagenasi per degradare la matrice ossea.

La natura vacuolare della pompa protonica dell'osteoclasto fu originalmente riconosciuta da Blair [H.C. Blair et al., Science, 245, 855 (1989)] e poi confermata da Bekker [P.J. Bekker et al., J. Bone. Min. Res., 5, 569 (1990)] e Vaananen [K.K. Vaananen et al., J. Celi. Biol., 111, 1305 (1990)]. L'evidenza era basata su preparazioni di frammenti di membrana da osteoclasti di uccello (ottenuti dall'osso midollare di galline ovaiole sottoposte a dieta priva di calcio). Le vescicole di membrana ottenute si acidificano in risposta all'ATP, il che è facilmente valutato misurando la diminuzione di fluorescenza dell'arancio di acridina, una base debole che si accumula nei compartimenti acidi.

Le caratteristiche biochimiche indicavano che la pompa protonica dell 'osteoclasto apparteneva alle ATPasi di tipo vacuolare, poiché il trasporto protonico era inibito dalla N-etilmaleimmide (NEM), un reagente sulfidrilico, e dalla bafilomicina A1, un inibitore selettivo delle vacuolari [J.E. Bowman et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], mentre non era inibito dalla ouabaina, un inibitore di Na<+>/K<+>-ATPasi; dall'ortovanadato di sodio, un inibitore delle , o da parte di omeprazolo o SCH 28080, entrambi inibitori della gastrica [J.P. Mattson et al., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].

E' noto che gli inibitori specifici delle ATP-asi vacuolari, quali la bafilomicina sono in grado di inibire il riassorbimento osseo in colture di osteoclasti [K. Sundquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].

INIBIZIONE DEL TRASPORTO PROTONICO v-ATP-asi DIPENDENTE IN VESCICOLE DI MEMBRANE

Preparazione di microsomi grezzi da osso di galline ovaiole sottoposte a dieta priva di calcio.

Furono preparate vescicole da osso midollare ottenuto da tibie e femori di galline ovaiole che erano sottoposte a dieta priva di calcio per almeno 15 giorni. In breve, frammenti ossei furono prelevati con uno scalpello (lama 24), sospesi in 40 ml di terreno di isolamento (0,2 M saccarosio, 50 mM KC1, 10 rriM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ditioteitrolo, pH 7,4) e filtrati attraverso una rete di nylon con pori da 100 μτη. L'intera procedura era effettuata a 4"C. Dopo omogeneizzazione con un omogeneizzatore (20 colpi) in 40 mi di terreno di isolamento, fu effettuata una centrifugazione iniziale (6500 gmax x 20 min) per rimuovere i mitocondri e lisosomi. Il surnatante fu centrifugato a 100.000 gmax per 1 h e il pellet fu raccolto in 1 ml di terreno di isolamento, suddiviso in aliquote da 200 pi, immediatamente congelato in azoto liquido e conservato a -80 °C. Il contenuto proteico fu determinato impiegando un kit colorimetrico Biorad secondo Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Per il llsaggio di trasporto protonico, si impiegarono 5-10 pi di membrane.

Purificazione di membrane di osteoclasto. 1 ml di vescicole microsiomali grezze preparate come sopra fu applicato (circa 0,2 ml per provetta) sulla parte superiore di un gradiente discontinuo di saccarosio costituito da 3,5 ml di saccarosio al 15, 30 e 45% (p/p) nel terreno di isolamento e centrifugato a 280.000 gmax per 2 ore (rotore SW 41 Ti). Dopo centrifugazione le interfacce al 30-45% di saccarosio furono raccolte, diluite di circa 20 volte nel terreno di isolamento e centrifugate a 100.000 gmax per 1 ora (rotore SW 28). Il pellet fu quindi risospeso in 1 ml di terreno di isolamento, suddiviso in aliquote e congelato in azoto liquido e conservato a -80°C fino al momento dell'impiego.

Il trasporto protonico nelle vescicole di membrana fu valutato semiquantitativamente misurando la pendenza iniziale della diminuzione di fluorescenza dell'arancio di acridina (eccitazione 490 nm; emissione 530) dopo aggiunta di 5-20 μl di vescicole di membrana in 1 ml di tampone contenente 0,2 M saccarosio, 50 mM KC1, 10 mM Hepes pH 7,4, 1mM

1 mM CDTA, 5 μΜ valinomicina e 4 μΜ arancio di acridina. La

reazione fu avviata aggiungendo . I risultati furono espressi come percentuale della media dei due controlli.

Inibizione della ATPasi sensibile alla bafilomicìna: fu valutata in vescicole di membrana purificate misurando il rilascio di fosfato inorganico (Pi) durante 30 min. di incubazione a 37°C in una piastra da 96 pozzetti in presenza o in assenza di bafilomicìna Al. IL terreno di reazione conteneva 1mM ATP, 10 nM HEPES-Tris pH 8, 50 pM valinomicina, 5 pm nigericina, 1 mM CDTA-Tris, 100 μM ammonio molibdato, 0,2 M saccarosio e membrane (20 pg proteina/ml). La reazione fu iniziata con MgS04 (pipetta a 8 canali) e interrotta, dopo 30 min, per aggiunta di 4 volumi del reagente verde malachite (pipetta a 96 canali), preparato secondo Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. L'assorbanza a 650 nm fu misurata dopo 2 min, usando un lettore per micropiastre. I risultati sono espressi come pmol (Pi) x mg di proteina<-1 >x ora<-1 >e, per ciascun esperimento, rappresentano la media ± esm dei triplicati.

Tabella 1

Es. No Inibizione della ATPase IC50 (pM)

(osteoclasti di gallina)

(continua)

Tabella 1 (continua)

Es. No Inibizione della ATPase IC50 (μM)

(osteoclasti di gallina)

32 4

33 0.17

35 >30

36 30

INIBIZIONE DEL RIASSORBIMENTO OSSEO

Il riassorbimento osseo può essere valutato come precedentemente descritto in letteratura [T.J. Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. Brevemente, si disaggregarono meccanicamente osteoclasti da ossa lunghe di ratti neonati in terreno 199 (Flow, UK) tamponato con Hepes. La sospensione fu agitata con una pipetta e i frammenti più grandi furono lasciati depositare per 30 secondi. Le cellule furono quindi aggiunte a due pozzetti di una piastra multipozzetto contenenti fettine ossee (ognuna della misura di 12 mm<2>). Dopo 15 minuti a 37<°>C le fettine ossee furono rimosse, lavate in terreno 199 e poste in pozzetti individuali di una piastra a 96 pozzetti. Queste furono incubate per 24 ore in un volume totale di 2 mi di terreno di coltura, consistente di siero fetale di vitello al 10% in MEM tamponato con Hanks, in presenza o in assenza di farmaco. Il numero di osteoclasti e il riassorbimento osseo furono quantificati per microscopia a scansione laser confocale (CLSM) : le fettine ossee furono fissate con glutaraldeide al 2% in 0,2 M tampone cacodilato e gli osteoclasti su ogni fettina ossea furono colorati per fosfatasi acida tartrato-resistente. Dopo la conta del numero di cellule colorate in rosso, grandi e multinucleate, le fettine ossee furono immerse in ipoclorito sodico al 10% per 60 minuti per rimuovere le cellule, lavate in acqua distillata e rivestite a spruzzo con oro.

L'intera superficie di ogni fettina ossea fu quindi esaminata in CLSM. Il numero e la dimensione delle cavità osteoclastiche, l'area piana e il volume dell'osso riassorbito furono registrati. I risultati furono espressi come numero medio di cavità per osteoclasto, area media per osteoclasto o volume medio per osteoclasto.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Composto di formula (I): (I) o un suo sale, o un suo solvato, in cui: (i) rappresenta idrogeno, alchile o fenile e rappresenta un residuo di formula (a): (a) in cui X è idrossì o alcossi o X è il gruppo in cui sono ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, (di)alchilammino alchile, alchile sostituito, eteroarile o eteroarilalchile o fenilalchile, dove il gruppo fenile è eventualmente sostituito con uno o due gruppi ammino o alcossi; è alchile o fenile sostituito o non sostituito; e sono ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o fenile; oppure (ii) Ra rappresenta un residuo della formula (a) sopra definita e rappresenta idrogeno, alchile o fenile; rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno, idrossi, ammino, alcossi, fenossi eventualmente sostituito, benzilossi eventualmente sostituito, alchilammino, dialchilammino, alogeno, alchile, carbossi, carbalcossi, carbammoile, alchilcarbammoile, oppure e rappresentano insieme metilendiossi, carbonildiossi o carbonildiammino ; e Rg rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile.
2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R1 rappresenta un gruppo metile o etile.
3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R2 rappresenta idrogeno .
4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R3 rappresenta idrogeno .
5. 5. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R4 rappresenta idrogeno o etile.
6. 6. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui R6 e R7 rappresentano cloro o metossi.
7. 7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Rg rappresenta idrogeno, alcanoile o alchile.
8. 8. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui i sostituenti dei gruppi alchilici Rs e Rt rappresentano idrossi.
9. 9. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Rs rappresenta idrogeno e Rt rappresenta un grippo dietilamminopropile o 3-piridile.
10. 10. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto secondo le rivendicazioni 1 - 8 (o 7).
11. 11. Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1 - 8 (o 7) per la preparazione un medicamento utile per il trattamento e/o la profilassi dell'osteoporosi e delle malattie osteopeniche correlate.