CZ3696A3

CZ3696A3 - Bicyclic tetrahydropyrazolepyridines per se and for treating diseases, and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ3696A3
Application number: CZ9636A
Authority: CZ
Inventors: Allen Jacob Duplantier
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 1997-06-11
Also published as: CA2166721A1; AU6805794A; EP0707585A1; JP2944048B2; JPH08507084A; NO305029B1; IL110175A0; FI943208A0; CN1048015C; CN1129940A; KR100228949B1; PL312426A1; CA2166721C; WO1995001980A1; NZ266525A; NO960056D0; RU2131876C1; KR960703852A; HU9503934D0; TW316904B

Description

(57) Anotace:

Předmětem řešení jsou bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v nárocích. Tyto sloučeniny a Jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné při inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktory nekrosy nádorů (TNF), a proto jsou užitečné pří léčbě asthma, arthritis, bronchltis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitls a jiných inflamatorních chorob, jakož 1 AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF. Předmětem řešení jsou sloučeniny obecného vzorce I, jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi.

(13) Druh dokumentu; A3 (51) Int. Cl.⁶:

C 07 D471/04 A 61 K31/435 lt (C 07 D 471/04.

C 07 D 231:00, C 07 D 221:00)

01-2428-95-Ho í ; J ' z I í '

Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny, jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká řady'bicyklických tetrahydropyrazolopyridinú, které jsou selektivními inhibitory fošfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrosý nádorů (TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatornich chorob, jakož i AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF.

Vynález se také týká způsobu používání těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků, které se hodí k tomuto účelu.

Dosavadní stav techniky

I ^r I¹

Od té doby, co se zjistilo, že cyklická AMP je intracelulárnim sekundárním mediátorem (E. W. Sutherland and

T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, 11> 150) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (C, D. Nicholson, R. A. Challiss a M. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19). Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňování inflamatorního mediátorů (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) S 61) a i

relaxaci hladkého svalu dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Sloučeniny, které inhibují PDE typu IV, ale které mají špatnou účinnost proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvolňování inflamatorních mediátorú a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest· bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti-krevním.destičkám.

TNF je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W, Firers, FEBS Letters, 1991,

285, 199). Dále bylo ukázáno, že TNF je hlavním mediátorem inflamatorní odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E, Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sil).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny obecného vzorce I

(I) kde rX , představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylskupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylu; přičemž každá z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinami nebo až třemi atomy halogenu;

X představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku;

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující kyslík, síru, sulfonylový zbytek nebo zbytek NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II

⁷ kde ·-.·· ,·· - · :

a představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5;

bac představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s l až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁶R⁷, NR⁶R⁷, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde

R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s- 1 až 4 atomy uhlíku;

Z představuje atom kyslíku nebo síry, sulfonylskupinu nebo skupinu HR⁸, kdo

R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Y představuje alkylenskupínu s 1 až 5 atomy uhlíku

- - -nebo-alkenylskupinu se ,2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce

p představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;

W představuje oxoskupinu nebo hydroxyskupinu;

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu, přičemž když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methylfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje atom vodíku, methylskupinu, fenylskupinu, 4-fluorfenylškupinu nebo 2-pyridylskupinu;

když R² představuje 4-methylfenylskupinu a P.³ představuje

4-fluorfenylskupinu, pak R¹ nepředstavuje fenylskupinu, methylskupinu nebo n-propylskupinu;

když R¹ představuje ethylskupinu a P² představuje fenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-chlorfenylskupinu,

4-fluorfenylskupinu nebo 4-methylfenylskupinu a když R¹ představuje.ethylskupinu a R² představuje 4-methoxyfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

V jednom konkrétním provedení jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde .

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R^£ a R^J nezávisle představuje vždy cykloalkylskupinu. se 3.

až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, obsahující sulfonylskupinu,.. nebo., skupinu obecného vzorce III

kde a představuje celé číslo s hodnotou do 1 do 5 a

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s.l až 5 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

V dalším konkrétním provedení jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde

R³ představuje ethylskupinu nebo isopropylskupinu;

představuje fenylskupinu, 2-methylfenylskupinu,

3-methylfenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, 3methoxýfenylskupinu' nebo'3-trifluormethylfenyl- - skupinu; a .

R³ představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupiiiu, cyklohexylskupinu, 3-sulfolanylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické < prostředky pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I-nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči.

ΐ

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby inflamatorních chorob u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v antiinflamatorně účinném množství.

Předmétem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatorních chorob, AIDS, septického soku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Dále je předmětem vynálezu také způsob léčby nebo prevence chorob zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, arthritis, bronchitis, chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, psóríasis, alergickou rhinitis, dermatitis a jiné inflamatorní choroby, AIDS, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu je možno UVeSt; .

.3-ethyl-l-(4-methoxyfenyl-6-fenyl-7-oxo-4,5,6,7-te;trahydrolH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopen.tyl-6-fenyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo(3>4-c ]pyridin; ' '

3-ethyl-l-(3,4-dichlorfenyl)-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-cyklopenty1-6- ( 3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-(4-fluorfenyl)-6-(2-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-cyklopenty1-6-(3-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetra hydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklohexyl-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-isopropy1-1-cyklopenty1-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklobutyl-6-(3-methoxyfenyl)-730x0-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-feny1-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-(2-methylfenyl) -7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethy 1-1-(3-sulfolanyl)-6-( 3-methylfenyl )-7-oxo-4,5,6,7-$·, tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-(3-sulfolanyl)-6-(3-methoxyfenylj-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklobutyl-6-(3-methylfenyl) -7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-( 3-sulfolanyl)-6-( 3-trifluormethylfenyl)-7-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-cyklobuty1-6-(3-trifluormethylfenyl )-7-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin a

3-ethyl-l-cyklobuty1-6-(2-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-ΙΗ-pyra zolo[3,4-c]pyr id in.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem halogen v tomto popisu chlor, fluor a brom.

Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylové, alkoxylové a alkenylové skupiny, uvedené v definicích jednotlivých symbolu, přímý řetězec, nebo pokud obsahují 3 nebo více atomů uhlíku, mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo též kombinovaný řetězec zahrnující cyklické a rozvětvené nebo přímé části.

Jako neomezující příklady inflamatorních chorob, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu, je možno uvést asthma, chronickou obstruktivni plicní chorobu, broncnitis a arthritis.

Pokud se nékde v tomto popisu používá symbolů R^, R² a R³, mají tyto symboly význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována v následujících schématech 1 a 2. Na provedení popsaná vtěčhto 'schématech se však vynález neomezuje.

Schéma

X

Při postupu znázorněném v reakci 1 ve schématu 1 se 2-pyrrolidinonová sloučenina obecného vzorce IV převádí na odpovídající R-(aryl)-2-pyrrolidinonovou sloučeninu obecného vzorce V, kde aryl představuje'skupinu obecného vzorce II, reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s arylhalogenidem (in substancia) za přítomnosti práškové médi a uhličitanu draselnéhoJako vhodné arylhalogenidy je možno uvést 1-jodnebo l-brom-4-methoxybenzen, -3-methoxybenzen, -2-methoxybenzen, -3-methylbenzen, -4-methylbenzen, -2-methylbenzen, -3-trifluormethylbenzen, -2-trifluormethylbenzen, 3,4-dimethoxybenzen nebo 3-cyklopentoxy-4-methoxybenzen. Reakční teplota bude obvykle ležet v rozmezí od asi 110 do asi 170°C, přednostně okolo asi 150'C. Reakční doba bude přednostně ležet v rozmezí od asi 14 do asi 22 hodin a přednostně, bude činit asi 18 hodin. Reakce se provádí za inertních podmínek.

♦

Při postupu znázorněném v reakci 2 ve schématu 1 se nejprve R^-šubstituovaný halogenid přidá k suspenzi hořčíku v bezvodém aprotickém rozpouštědle. Vzniklá reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku tak dlouho, dokud se všechen hořčík nespotřebuje a potom se ochladí na teplotu od asi -15 do asi 15°C, přednostně na teplotu asi 0’C. Ke vzniklé reakční směsi se ..přidá N-(aryl.)-2-pyr.rolidonová sloučenina obecného-vzorce V a směs se za míchání zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje asi 1,5 až asi 2,5 hodiny, přednostně asi 2 hodiny. Z vhodných alkylhalogenidú je možno uvést brommethan, bromethan nebo brompropan. Přednostním bezvodým aprotickým rozpouštědlem je bezvodý ether. Po dokončení reakce se může požadovaný meziprodukt izolovat konvenčním způsobem, například tak, že se spojené organické podíly promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tak se získá snadno izolovatelná sraženina, která má podobu bílé pevné látky.

Tato sraženina se převede na odpovídající 1,2,5,6tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce VI následujícím způsobem: sraženina se disperguje ve smési nepolárního aprotického rozpouštědla a báze, ke vzniklé dispersi se za intenzivního míchání přidá ethyloxalylchlorid a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu v rozmezí od asi

1,5 do asi 4,5 hodiny, přednostně po dobu asi 3 hodin. Přednostním nepolárném aprotickým rozpoustdlenT je benzen apřednostní bází je hydroxid sodný. Potom se odstraní rozpouštědla a ke zbytku se přidá roztok alkoxidu sodného v ethanolu. Směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu od asi 1 do asi 3 hodin, přednostně asi 1,5 hodiny a potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovu na pH 3.

Jí¹'

Λ

Při postupu podle reakce 3 ve schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VI převádí na odpovídající 3-methoxy1.2.5.6- tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce VII zahříváním ke zpětnému toku reakční směsi sloučeniny obecného vzorce VI a 3-methyl-l-p-tolyltriazenu v aprotickém rozpouštědle. Přednostním aprotickým rozpouštědlem je 1,2dichlorethan. Reakční doba obvykle leží v rozmezí od asi 30^¥minut do asi 120 minut a přednostně je asi 45 minut.

Při postupu podle reakce 1 ve schématu 2 se

1.2.5.6- tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu, převádí na odpovídající 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s hydrazinem obecného vzorce R³HNNH₂. Jako výchozích látek se může používat jak 3-hydroxy-, tak 3-methoxyderivátu obecného vzorce VIII, za použití jednoho ze tří odlišných souborů reakčních podmínek, které jsou uvedeny dále.

Za použití prvního souboru reakčních podmínek se 1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s hydrochloridem hydrazinu a alkoxidem sodným v bezvodém polárním protickém rozpouštědle. Přednostním alkoxidem sodným je methoxid sodný a přednostním bezvodým polárním protickým rozpouštědlem je bezvodý ethanol. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 9 až asi 15 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin.

Za použití druhého souboru reakčních podmínek se

1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede ná odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s hydrazinobenzoovou kyselinou v bezvodém polárním protickém rozpouštědle, jako je například ethanol. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu asi 16 až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 20 hodin. Vzniklá slou- cenina obecného vzorce IX se potom může nechat dále reagovat na odpovídej ící'^; 1- (4-benžamid) -7-οκο-4,5,6,7-tetrahýdro-lHpyrazolof3,4-c]pyridinovou sloučeninu tak, že se na s.loučeninu obecného vzorce IX působí methoxidem sodným v polárním protickém rozpouštědle, přednostně methanolu, po dobu v rozmezí od asi 15 do asi 45 minut, přednostně asi 30 minut.

Polární protické rozpouštědlo se odpaří ..za .sníženého tlaku, pevný zbytek se suspenduje v nepolárním protickém rozpouštědle, přednostně benzenu, a potom se nepolární rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Výsledná suchá pevná látka se suspenduje v chladném etheru, k suspenzi se přidá oxalylchlorid a Ν,Ν-dimethylformamid a vzniklá směs se míchá po dobu v rozmezí od asi 30 do asi 90 minut, přednostně po dobu asi 60 minut. Potom se odstraní rozpouštědlo a surový zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Výsledný roztok.se přikape k míchanému hydroxidu amonnému při teplotě od asi -10 do asi 10’C, přednostně při asi 0’C.

Za použití třetího souboru reakéních podmínek se

1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakci s hydrochloridem hydrazinu v polárním protickém rozpouštědle, přednostně methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu v rozmezí do asi 70 do asi 110’C, přednostně asi 90’C, pod mírným proudem'dusíku'tak dlouho, dokud se všechno

-rozpouštědlo-neodstraní·. Bezrozpoustédlová směs se potom* zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 120 do asi 180’C, přednostně asi 150°C, po dobu asi 30 až asi 90 minut, přednostně po dobu asi 60 minut.

Sloučenina obecného vzorce IX, vzniklá některým z výše uvedených způsobů, se potom může převést na odpovídající 6-R²-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu, kde R² nepředstavuje skupinu obecného vzorce II. Při této reakci se na roztok sloučeniny obecného vzorce IX v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně acetonitrilu, působí roztokem dusičnanu ceričitoamonného ve vodě, při teplotě v rozmezí od asi -15 do asi 15’C, přednostně při asi 0’C, po dobu v rozmezí od asi 20^fminut do asi 50 minut, přednostně po dobu asi 35 minut. Po dokončení reakce se směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se potom promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem siřičitanu sodného. Na roztok vzniklé sloučeniny v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, se potom působí natriumhydridem, přičemž směs se · zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá po dobu v rozmezí od asi 30 do asi 60 minut, přednostně asi 45 minut. Vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu od asi 20 do asi 30°C, přednostně asi na 25^aG a přidá se k ní alkylhalogenid obecněho vzorce R-halogenid, kde R ma význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však nepředstavuje skupinu obecného vzorce II. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu od asi 12 do asi 20 hodin, přednostně po dobu asi 16 hodin.

Při postupu znázorněném v reakci 2 ve schématu 2 se 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinová sloučenina obecného vzorce IX převádí na sloučeninu obecného vzorce X, Při tomto postupu se na sloučeninu obecného vzorce IX působí redukčním činidlem, přednostně lithiumaluminiumhydridem v nepolárním aprotickém rozpouštědle, přednostně etheru. Vzniklá reakční smés se míchá po dobu od asi 12 do sci ?n riodin. c*· — — — — — f ednostně asi 16 hodin. K reakční směsi se potom přidá voda a báze, přednostně hydroxid sodný a vzniklá směs se míchá po dobu od asi 1,5 do asi 2,5 hodiny, přednostně po dobu asi 2 hodin a potom se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, a tak se získá bílá pevná látka.

Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných soli inhibovat fosfodiesterasu. IV ύώπρ.. i '---IV' ' tedy jej ichr účinnost'při léčběinflamatorních chorob, je možno demonstrovat pomoci následujícího testu, in vitro.

Biologický test (PDEj_V z lidských plic) až 40 g plicní tkáně člověka se umístí do 50 ml pufru Tris/fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharosa o pH

7,4 a homogenizuje za použití zařízení Tekmar Tissumizer^) (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) po dobu 30 sekund při nejvyšší rychlosti. Homogenát se odstředuje 70 minut při 48 000 x g při teplotě 4°C. Supernatant se 2 x přefiltruje přes filtr s průměry pórů 0,22 μπι a nanese na sloupec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), který je předem ekvilibrován v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Pro nanášení vzorku na sloupec se používá průtoku 1 ml/min a následující promývání a eluce se provádí průtokovou rychlostí 2 ml/min. Vzorek se eluuje ze sloupce za použití vzestupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Sbírají se frakce o objemu 3 ml. Frakce se zkoušejí na specifickou aktivitu PDEjy, což se provádí hydrolýzou [³H]cAMP, přičemž se využívá schopnosti známého inhibitoru PDEjy (například rolipramu) inhibovat tuto hýdrolýzu. Vhodné frakce se spojí, zředí ethylenglykolem ( 2 ml··-ethylenglykolu/5-ml enzymatického přípravku) a zředěný roztok se skladuje až do použití při teplotě -20’C,

Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci lOmM a roztoky se zředí v poměru 1 : 25 vodou (400μΜ koncentrace sloučeniny, 4¾ koncentrace dimethylsulfoxidu). Požadované koncentrace se nastaví následujícím sé- ^{i) ii) iii) iv) v}riovým ředěním ve 4% roztoku dimethylsulfoxidu. Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu ve zkumavce je 1%. Pokus se zopakuje za použití dále uvedených látek, které se v uvedeném pořadí přidají do skleněné zkumavky o rozměrech 12 x 75 mm (všechny uváděné koncentrace jsou výsledné koncentrace ve zkumavce):

i) 25 μΐ sloučeniny nebo dimethylsulfoxidu (1% v případě kontrolního a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris pufru o pH 7,5 iii) [³H]cAMP (ΙμΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzymu PDE_IV (v případě slepého pokusu se enzym předběžně inkubuje 5 minut ve vroucí vodě).

Obsah zkumavek se protřepe a potom se zkumavky umístí na 20 minut do vodní lázně o teplotě 37 C, načež se reakce zastaví přenesením zkumavek do lázně s vroucí vodou na dobu 4 minut. Do každé zkumavky umístěné v ledové lázni se přidá promývací pufr (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxy17 ethyl)-l-piperazinethansulfonové kyseliny (HEPES)/O,im roztok chloridu sodného, pH 3,5. Obsah každé zkumavky se nanese na sloupec Affi-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O.

Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitní gel, objem lože 1 ml), který byl předběžně ekvilibrován v promývacim pufru. [³H]cAMP se vymyje 2 x 6 ml promývaciho pufru a potom se eluuje pH]5'AMP pomocí 4 ml 0,25M kyseliny octové. Po vířivém promícháni se 1 ml eluátu přidá ke 3 ml scintilačni kapaliny umístěné ve vhodné nádobě, směs se promíchá vířením a potom se spočítá [³H].

Procentická inhibice se vypočítá z následujícího vzorce:

průměr cpm - průměr cpm (zkouš. slouč.) (slepý pokus) inhibice (%) = l - —průměr cpm - průměr cpm/“ ^{; =} ·' (kontrol.pokus) (slepý pokus) cpm = počet radioaktivních impulsů/min

Hodnota ICg₀ je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje z 50 % spécif ickou_.hydrolýzu-[³H]cAMP- na [³H]5'AMP.

TNF

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy účinnost těchto látek při léčbě chorob zahrnujících produkci TNF, je demonstrována v následujícím testu in vitro.

Periferní krev ,(100 ml) od humánního dobrovolníka se zachytí do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA),

Izolují se jednojaderné buňky (za použiti Fícoll/Hypaque) a promyjí se třikrát neúplným HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10^ζ bunék/ml v předehřátém RPMI (obsahujícím 5¾ FCS, glutamin, pen/step a nystatin). Monocyty se navzorkují do misek s 24 jamkami při.koncentraci 1 x 10θ buněk/l,0 ml. Buňky se inkubují při 37’C (v atmosféře 5% oxidu uhličitého) v průběhu 2 hodin se nechají přilnout k , povrchu jamek a potom se nepřilnuté buňky odstraní jemným opláchnutím. Potom se k buňkám přidá zkušební sloučenina (objem roztoku 10 μΐ, zkoušejí se vždy 3 až 4 koncentrace) a následuje jednohodinová inkubace. Do příslušných jamek se přidá LPS (10 μΐ). Misky se inkubují přes noc (18 hodin) při ΐ

37’C. Na konci inkubace se analyzuje TNF pomocí metody sandwich ELISA (souprava R & D Quantikine Kit). Pro každou sloučeninu se metodou lineární regresní analýzy stanoví hodnota IC₅₀.

Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle.vynálezu je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselí- .< nou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou, v případě sloučenin obecného vzorce I, kde R^ představuje skupinu obecného vzorce COOR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku, jsou možné i soli s kationty, jako jsou soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolaminem a diethanolaminem.

Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě inflamatorních chorob přicházejí obvykle v úvahu orální dávky sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných soli podle vynálezu (tyto sloučeniny jsou dále označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) ležící v rozmezí od 0,1 do 100 mg za den, vztaženo na průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70. kg. Pro typického dospělého pacienta se tedy hodí tablety a kapsle, z nichž každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky v případě intravenosního podávání obvykle leží v rozmezí oď 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutický prostředek obsahující účinnou sloučeninu v množství 1 až 10 g/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro, každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta, výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyššího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování. ^:ΐ;

Pro podávání člověku za účelem inhibice TNF se může použít různých konvenčních cest. Tak se může použít orálního, parenterálního nebo topikálního podáváni. Obvykle se bude účinná sloučenina podle vynálezu podávat orálně nebo parenterálné v. dávce ležící v. rozmezí, od asi 0,1· do 25 mg/kg — tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den. Přednostní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg.

Přirozeně však bude docházet k určitým změnám dávkování v závislosti na stavu léčeného subjektu. Ošetřující lékař v každém jednotlivém případě stanoví optimální dávku pro konkrétního pacienta.

Pro aplikaci člověku se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tak například, když se má použít orálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktosu, nebo kapsle či ovule, obsahující účinnou látku bud samotnou nebo ve směsi s excipienty. Pro orální podávání se muže použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí·,činidla. Slouče- niny-obecného- vzorce.I se také mohou podávat .ve formě parenterálních injekcí, například intravenosné, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceutické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči.

Vynález je blíže obasnén v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Přikladl

3-Ethyl-l- (4-methoxyfenyl)-6-fenyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[3, 4-c]pyridin

Směs 3-hydroxy-2-oxo-l-fenyl-4-propionyl-l,2,5,6tetrahydropyridinu (1,0 g, 4,1 mmol), hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu (0,8 g, 4,6 mmol) a methoxidu sodného (0,11 g, 2 mmol) ve 3 5 ml bezvodého ethanolu (předestilovaného ze směsi s hořčíkem) se zahřívá ke zpětnému toku. Po 12 hodinách se ze směsi v rotačním odpařováku za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a surový zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu o rozměrech 4 x 20 cm za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1 : l, jako elučního činidla. Získá se 345 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červeného oleje, který .během stání při teplotě, místnosti vykrystaluje, Požadovaný 1-(4-methoxyfenyl)-regioisomer je méně polární než 2-(4-methoxyfenyl)ový. velejsi produkt.

Teplota tání: 43 až 45^ec

IR (chloroform) laktam C = 0, 1665 cm“^1- ¹H NMR (300 MHz, CDCl-j): S 1,3 2 (t, J = 7,6 Hu, 3H), 2,74 (q, J = 7,6 HZ, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,6 HZ, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 7,39 (m, 5H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H)

Analýza pro ^C2i^H21^N3°2* vypočteno: C 72,60, H 6,09, N 12,09 nalezeno: C 72,48, H 6,08, N 11,66 ·*

MS řn/z (Μ⁺) 347.......Příklady 2 a ž 15

Reakcí odpovídajícího hydrochloridu hydrazinu s příslušným .4-a.lkanoyl-3-hydroxy-2-oxo-l, 2,5,6-tetrahydropyridinem za podmínek popsaných v příkladu l, se získají následující sloučeniny:

Příklad R¹číslo	R²	R³	Teplota tání (•C)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (vypeč.)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (nalez.) t C t H 3 11
3 C 3 H	t H
2	ethyl	fenyl	methyl	80-33	70,56 6,71	16,46	70,61 6,77 15,51
3	ethyl	fenyl	terc.butyl	120-121	72,79 7,79	14,13	72,50 7,96 14,16
4	ethyl	4-methoxy- fenyl	4-methoxy- fenyl	42-45	70,01 6,14	11,13	' 70,05 6,07 11,00
5 -	ethyl - *	4-fluorfenyl	terc.butyl	92-94'	(M⁺) 315,1747	-	HRMS (M⁺) 315,1741'
6	ethyl	fenyl	3,4-dichlor- fenyl	olej	(K⁺) 386,26		MS m/z [M+] 386
7	ethyl	4-fluor- fenyl	4-methoxyfenyl	129-130^a	69,03 5,52	11,50	68,75 5,37 11,43
8	methyl	fenyl	4-fluor ' fenyl	139-140^b	[M⁺] 321,3		MS m/z (K⁺J 322 A
9	ethyl	fenyl	cyklo-	73-75	(M+) 309,1841		HRMS (M+) 309,1823
			- pentyl-			’··
10	methyl	fenyl	4-methoxyfenyl	167-168	(H+) 333,1477		HRMS (M4) 333,1477
11	ethyl	fenyl	5-fenyl- pentyl	olej.	(M+) 388,2389		HRMS (M+) 388,2395
12	methyl	4-methoxy- fenyl.	4-fIuor- fenyl	140-142^b	63,36 5,16	11,96	67,92 5,03 11,72
13	methyl	4-methoxy- fenyl	3-fluor- fenyl	133-138	68,36 5,16	11,96	68,04, 5,04 11,75
14	ethyll	4-methoxy- fenyl	3,4-dÍchlor- fenyl	50-60	60,59 4,60	10,09	60,34, 4,56 9,86
15 ;	ethyl	3-methoxy- fenyl	.methyl	olej	(H⁺) 285,35		MS m/z [M+] 286

^a po překrystalování z etheru

u.

po překrystalování z 5% ethylacetátu v petroletheru

Přiklad 16

3-Ethyl-l-(4-fenylkarboxylová kyselina)-6-feny1-7-οχο-4,5,6,7 tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

Směs 3-hydroxy-2-ozo-l~fenyl-4-propionyl-l,2,5,6tetrahydropyridinu (1,0 g, 4,08 mmol), 4-hydrazínobenzoové kyseliny (0,68 g, 4,49 mmol) a 30 ml bezvodého ethanolu se zahřívá ke zpětnému toku. Po 20 hodinách se směs zkoncentruje v rotačním odpařováku za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi ethylacetátu (500 ml) a pufru o pH 4 (200 ml). Organická vrstva se oddělí [tím se zpracovávaný produkt zbaví většiny 2-(4-fenylkarboxylovákyselina)-meziproduktu], promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalováním z methanolu se získá 0,64 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky o teplotě táni 261 až 263°C ^H NMR (300 MHz. -DMSO-ág): S 1,23^: (t?'J'= 7,6 Hz, 3H)™ 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,05 (t, J =

6,5 Hz, 2H), 7,20 - 74,1 (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,6 Hzu, 2H),. .7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 13,05 (s, 1H)

MS m/z (M⁺) 362..

Příklad 17

1- (4-Benzamid)-3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

K míchanému roztoku methoxidu sodného v methanolu (připravenému z 6,6 mg sodíku) se přidá 3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-1-(4-fenylkarboxylová kyselina)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin (96 mg, 0,25 mmol). Po 30 minutách se ze směsi za sníženého tlaku odstraní methanol. Vzniklý pevný zbytek se suspenduje v benzenu a benzen se odpaří za sníženého tlaku. Získaná suchá pevná látka se suspenduje v chladném etheru (ledová lázeň).

Získaná suspenze se smísí s oxalylchloridem (31 μΐ, 0,35 mmol) a bezvodým Ν,Η-dimethylformamidem (l kapka). Směs se 1 hodinu míchá a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Surový zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Získaný roztok se při 0’C přikape k intenzivně míchanému hydroxidu amonnému. Směs se během 2 hodin zahřeje na teplotu místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku, dokud se nezačne srážet žlutá pevná látka. V tomto okamžiku se reakční směs zředí vodou na asi 100 ml a zředěná směs se přefiltruje. Oddělená sraženina se promyje vodou, čímž se získá 81 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Teplota rozkladu:

24.3 až 245°C ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H) , 3,99 (tý J = 6,5 Hz, 2H) , 6,94 (d.., J = 9.,.1. Hz., . 2H) , 7,2? (d,

J = 9,0 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 HZ , 2H) ,

7,90 (d, J = 8,6 HZ, 2H), 8,04 (s, 1H)

Analýza pro ^C22^H22N4°3^: vypočteno: C 67,68, H 5,68, N 14,35 nalezeno: C 67,19, H 5,31, N 13,55

HRMS pro ^C22^H22^N4°3^{: v}YP°cteno:. 391,1770 nalezeno: 391,1781.

Výchozí 3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-l-(4-fenylkarboxylová kyselina)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c ]pyridin se vyrobí za použití vhodných reakčních činidel postupem popsaným v příkladu 16.

Příklad 18 l-(3,4-dichlorfenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin

Míchaná směs 3-methoxy-l-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-4propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (0,49 g, 1,7 mmol), hydrochloridu 3,4-dichlorfenylhydrazinu (0,40 g, 1,87 mmol) a methoxidu sodného (46 mg, 0,35 mmol) v bezvodém ethanolu se zahřívá ke zpětnému toku. Po 16 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poméřu 1:4, jako elučňího činidla. Získá se bílá pevná látka. Překrystalováním z etheru se získá 0,46 g bílých jehliček.

Teplota tání 97 až 99°C

NMR (300 MHz, CDC1₃): S 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,73 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) , 4,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,78 - 6,91 (m, 3H), 7,29 - 7,29 7,49 (m, 3H), 7,73 (d, J = 1,8 H2, 1H)

MS m/z [M+] 416.

Příklady 1 9 a ž 42

Reakcí vhodného hydrochloridu hydrazinu s odpovídaj ícím 4-alkanoyl-3-methoxy-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridinem se postupem popsaným v příkladu 18 vyrobí následující sloučeniny:

Příklad- rL.'------- číslo		TeplotěHmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum nebo analýza (nalez.)
tání (•C)	nebo analýza (vypoč.)
t C t E	t li	K 4 B	t N
19	methyl	4-methoxy- 3,4-dichlor fenyl fenyl	143-144^a	59,71 4,26	10,45	56,13 4,02	9,65
20	ethyl!	3-methoxy- cyklofenyl' ' pentyl	64-65	[M⁺] 340,2025		HRMS m/z fM⁺]	340,2046
21	ethyl	4-methoxy- cyklofenyl pentyl	96-98	70,77 7,42	12,38	70,44 7,68	11,69
22-	methyl	4-methoxy- cyklofenyl pentyl	121-122	70,13 7,12	12,91	69,48 7,10	12,70 1

9 Ί

Příklad R R R Teplota Hmotnostní spektrum Hmotnostní spektrum číslo tání nebo analýza (vypeč.) nebo analýza (nalez.)

CC) t C 1 H 4 N 4 C 4 H 4 S

23	iso- propyl	fenyl . 3,4-dlchlor- olej fenyl	(M/\| 400,0933	HRMS [H⁺] 400,0966
24	ethyl	3,4-dí- ' cyklo- 107-103 methoxy- pentyl fenyl	[.«.⁺\| 369,46		MS m/z [M⁺] 369
25	.ethyl	3., 4-di- .. 3,4-dichlor-, 190-191^b. methoxy- fenyl fenyl	. 59,20 „4,74.	9,41.	59,41. .,.4,45...-	.9,71
26	iso-	4-methoxy- 3,4-dlchlor- 145-147^c	61,40 4,92	9,76-	61,29 4,81	9,53
	propyl	fenyl fenyl
27	propyl	4-methoxy- cyklo- 102-103^c fenyl pentyl	71,36 7,70	11,89	70,98 7,66	11,73
28	iso-	3-methoxy- 3,4-dichlor- 126-127^	61,40 4,92	9,76	61,55 5,10	9,97
	propyl	fenyl fenyl
29 .	ethyl..	. 4-methoxy-. 3,.4-dichlor- 54?56 3-cyklo- fenyl pentoxy- fenyl	62,40... 5,.44.	...3.,.40..	..62,15 . . 5,50	7,97. ..
30	ethyl	4-methoxy- cyklo- 88-89	(H⁺) 423,55		MS m/z [M⁺] 423
		3-cyklo- pentyl pentoxy- fenyl	ΐ			.<
31	ethyl	3-methoxy 4-fluor- 139-140⁶fenyl fenyl	69,03 5,79	11,50	69,05 5,42	11,57
32	ethyl	2-methoxy cyklo- 119-120 fenyl pentyl	70,77 7,42	12,38	70,63 7,16	12,01
33	ethyl	2-methoxy 4-fluor- 103-104^f fenyl fenyl	[M⁺] 355,41		MS m/z [M^] 366
34	ethyl	3-methyl- cyklo- olej fenyl pentyl	74,27 7,79	12,99	74,54 7,89	12,63
35	ethyl	3-methyl 4-fluor- olej fenyl fenyl	72,19 5,77	12,01	72,06 5,55	11,52
36	ethyl	3-trifluor- cyklo- olej methylfenyl pentyl	63,65 5,87	11,13	63,95 5,73	10,97

Přiklad číslo	R¹		R³	Teplota tání CQ	Hmotnostní scektrum nebo analýza (vypeč.)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (nalez.)
i C ί H	í S	t C	IB	4 N
37	ethyl	3-triřluor- 4-fluormethylfenyl fenyl	139-140'	62,53. 4,25	10,42	62,60	4.08	10,41
38	ethyl	4-methylf enyl	cyklo- pentyl	93-94	74,27 7,79	12,99 a	74,10	7,52	12,59
39	ethyl	2-aethyl- fenyl	4-fluor- fenyl	141-142^b	72,1-9 5,77	12,03	72,36	5,52	12,09
40	ethyl	2-methy1fenyl	cyklo- pentyl	130-131	HB 323,44 '		K3 m/z	323
41	ethyl	2-trifluor-	4-fluor-	43-50	HH 403,33		HS m/z 404

methylfenyl fenyl

42

ethyl

3-methylfenyl

3-sulfo- olej lanyl

HH 373,47

MS m/z 374

ΜΗ = molekulová hmotnost po překrystalování překrystalování ^c po překrystalování d po překrystalovářií ^e. po překrystalování po překrystalování z 5% ethylacetátu v petroletheru.^.

- ’ ’ '·“ '4' z isopropyletheru ze směsi ethylacetátu a hexanu z ethyletheru z 5% ethylacetátu v. pentanu z pentanu

Příklad 43 l-Cyklohexyl-3-ethyl-6-(3-methoxy fenyl) -7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyra2olo[3,4-c]pyridin;

Roztok 3-methoxy-l-(3-methoxyfeny1)-2-oxo-4-propionyl-1,2,5,6-pyridinu (0,80 g, 2,8 mmol) a hydrochloridu cyklohexylhydrazinu (0,54 g, 3,6 mmol) v methanolu (15 ml) se zahřívá na 90’C pod mírným proudem dusíku, dokud se neodstraní veškeré množství rozpouštědla. Čistá směs se poté hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá na asi 150’C, ochladí na teplotu místnosti a rozpustí v etheru. Roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti smési ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučníhó činidla. Získá se 0,47 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. ~ , ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): 8 1,20 - 1,52 (m, 6H, včetně T při

I, 23, J = 7,6 Hz, 3H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,30 - 2,06 (m,

6H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H),

3,82 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,13 (tt, J = 4,3 a

II, 3 HZ, 1H), 6,79 - 6,93 (m, 3H), 7,31 (t, J = 3,1 Hz, 1H)

HRMS pro ^C21^H27^N3°2 vypočteno: 353,2103 nalezeno: 353,2094.

......P ř< í klady - 4 4 · a ž - 5’7........

Reakci vhodného hydrochloridu hydrazinu. s odpovídá j ícím 4-alkanoyl-3-methoxy-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridinem se postupem popsaným v přikladu 43 vyrobí následující sloučeniny:

Příklad číslo	R¹	R² R³	Teplota tání CC)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (vypoč.)	Hmotnostní spektrum· nebo analýza (nalez.)
t C	* H	1 H	i C	1 H	* H
44	iso- propyl	4-methoxy- cyklofenyl pentyi	102-1Q3³	(H⁺l 354			HS [M^fJ	354
45	iso- propyl	3-nethoxy- cyklofenyl pentyi	99-100^b	,71,36	7,70	11,69	71,10	7,56	' 11,73
46	ethyl	3-nethoxy- cyklofenyl butyl	73-74^b	70,13	7,12	12,91	70,10	7,22	12,93
47	ethyl	fenyl methylen- cyklopropyl	60-62^c	73,19	7,17	14,23	73,34	7,08	13,95
43	ethyl	3-methoxy- methylenfenyl cyklopropyl	olej	(M⁺J 326			HS [M⁺]	326

1

Přiklad R¹ R R Teplota Hmotnostní, spektrum Hmotnostní spektrum číslo tání Mho analýza (vypoč.) nebo analýza (nalez.)

			(’C) IC u	» S	í c	i H	i N
49	ethyl ·	4-aethozy- fenyl fenyl	156-157^b 72,60 6,09	12,10	72,35	5,91	12,02
50	ethyl	' 3-aethoxy- 3-sulfolafenyl nyl	olej 56,59 5,95	10,79	58,46	6,03	9,B2
5.1	ethyl	3-methoxy- 4-tri'fluorfenyl methylfenyl	124-125^d 61,51 4,35	10,12	63,40	4,51	10,09
52	ethyl	3-methyl- cyklofenyl ' butyl	olej 73,75 7,49 '	13,58	73,22	7,56	13,03
53	ethyl	3-trifluor- 3-sulfolamethylfenyl.nyl	olej «3 427,44		MS a/z 428
54	ethyl	3-trifluor- cyklomethylfenyl butyl	olej 62,80 5,55	11,56	63,01	5,54	11,19
55	.ethyl	fenyl 2-indanyl	155-156* 77,23 6,49	11,76	77,35	6,48	11,08
56	ethyl	2-methyl- cyklofetiyl butyl	100-102 MS 309,41		MS m/z 310 t
⁵⁷	ethyl	.. 3-aethexy-. 2-indanyl	50-62^ 'řif, 367,43		'MS a/z 388, 389	, 390

fenyl

MH = molekulová hmotnost ^a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a pentanu ^b po překrystalování ze směsi ethyletheru a pentanu ^c po .překrystalování- ze směsi íšopřopyletheru a pentanu d po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru ^e po překrystalování z ethylacetátu ^f po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu

Příklad 58

3-Ethyl-6-{4-fluorfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

K míchanému roztoku 3-ethyl-6-(4-fluorfenyl)-l-(4methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,3 g, 0,82 mmol) v 50 ml etheru se přidá lithiumaluminiumhydrid (33 mg, 0,86 mmol). Smés se míchá 16 hodin a přidá se k ní voda (0,5 ml) a poté 3M hydroxid sodný (1 ml). Smés se míchá 2 hodiny, vzniklá bílá sraženina se oddělí filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Chromatografíí na sloupci silikagelu za použití-směsi -ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla se získá 0,12 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pasty.

^ΧΗ NMR (250 MHz, CDCl₃): δ 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,4.9 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3Ή), 4,23 (s, 2H), 6,84 -6,99 (m, 6H) , 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H)

MS m/z [Mt] 352.

Příklady 59 až 63

Reakci vhodného 7-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazo lo[3,4-c}pyridinu s lithiumaluminiumhydridem se postupem popsaným v přikladu 58 vyrobí následující sloučeniny:

Př. R¹ č.	R² ·	R³	t.t. (’C)	Mol. hmot.	Hmot.sp. [H⁺] (nalez.)
59	ethyl	4-methoxy-3- cyklopentoxy- fenyl	cyklo- pentyl	olej	409,57	409
60	ethyl	fenyl	3,4-dichlorfenyl	olej	372,30	371,373
61	ethyl	fenyl	cyklo- pentyl	olej	295,43	296
62	ethyl	3-methoxy- fenyl	cyklo- butyl	olej	311,43	312

Př. č.	R¹	R²	R³	t.t. (^aC)	Mol. hmot.	Hmot.sp. [M⁺] (nalez.)
63	ethyl	3-methoxy- fenyl	cyklo- hezyl	olej	339,48	340

Příklad 64 l-Cyklopentyl-3-ethyí-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

Míchaný roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-methoxyfenyl }-7-OXO-4,5,6,7-tetrahydro-lH-.pyrazolo[ 3,4-c]pyridinu (2,58 g, 7,60 mmol) v acetonitrilu (90 ml) se pří 0°C smísí s roztokem dusičnanu ceríčitoamonného (12,5 g, 22,8 mmol) ve vodě (110 ml). Směs se míchá 35 minut, zředí vodou (550 ml) a extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promývaji 50% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250.ml) a poté 10% roztokem siřičitanu sodného, dokud vodný promývací louh nenabyde světle žlutého zbarveni. Organická vrstva se poté promyje dalším nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a smísí s odbarvovacím aktivním uhlím. Směs se míchá 30 .. minut, vysuší síranem sodným a přefiltruje přes celit. Filtrát šé zkoncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek se překrystaluje. z etheru. Získá se 0,814 g žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 143 až 145’C.

MS (M/Z) 234 ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): 5 1,21. (t,J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 2,13 (m, 8H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 2,7 a 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,61 (pentet, J = 7,7 Hz, 1H).

Příklad65 l-Cyklopentyl-3-ethyl-6-cyklopropylmethyl-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

Roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-cJpyridinu (0,21 g, 0,92 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se smísí s 60% natriumhydridem v minerálním olej i-{40‘mg, 1,01 mmol ). . Reakční směs se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25°C a přidá se k ní (brommethyl)cyklopropan (0,31 g, 2,29 mmol). Získaná směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí na 25’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,19 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

MS m/z [M⁺] 288

Xh ŇMR (300 MHz·, cÓC1₃) : S 0,26 - 0,31 (m, 2H) , 0,50 - 0,56 (m, 2H), 8,85 -1,06 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 - 2,08 (m, 8H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,67 (pentet, J = 7,8 Hz, 1H).

Preparativní postup 1

4-Isobutyryl-3-methoxy-l-f enyl-2-oxo-l ,2,5,6-tetrahydropyridin

Míchaný roztok čerstvé předestilovaného diisopropylaminu (0,16 ml, 2,21 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml) se ochladí na 0’C a smísí s 2,5M roztokem n-butyllithia (0,85 ml, 2,11 mmol). Po 15 minutách se' směs ochladí na -78 “C a kanylou se k ní přikape předem ochlazený roztok 4-propionyl-3-methoxy-l-fenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridinu (0,52 g, 2,0 mmol) v tetrahydrof uranu (4 ml).

Po asi 20 minutách se k jasné oranžovočervenému roztoku přidá methyljodid (0,20 ml, 3,0 mmol}. Smés se během 2,5 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti a. nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného,¹ vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 0,12 g sloučeniny uvedené ¹v nadpisu ve formě žlutého oleje a 0,1 g regenerované výchozí látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCbj): $ 1,15 (d, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,47 (heptet, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,21 - 7,45 (m, 5H) MS m/z [M⁺] 274.

Preparativní postupy 2 a 3

Reakcí vhodného 3-methoxy-2-oxo-4-propionyl1,2,5,6-tetrahydropyridinu.s lithiumdilsopropýiaminem a methyljodídem se postupem popsaným v preparativním postupu 1 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VII.

Pr. R² Teplota MH Hmotnostní

p. tání (’C) . spektrum [M⁺]

4-methoxyfenyl olej 303,36 304

3-methoxyfenyl olej 303,36 304

Preparativní postup 4

3-Methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6tetrahydropyridin

Roztok 3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu (5,9 g, 23 mmol) a 3methyl-l-p-tolyltriazinu (5,1 g, 34 mmol) v 1,2-dichlorethanu se 45 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do vody. Získaná směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou^ poté“* ' *- vodou á roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej (kvantitativní výtěžek) je čistý podle chromatografie na tenké vrstvě a NMR. Této látky se použije bez dalšího přečištění.

¹H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), .3,94 (s, 3H), 7,20 (s, 4H),

MS [M⁺] 273.

Preparativní postupy 5 až ! 4

Reakcí vhodného 3-hydroxy-l-aryl-2-oxo-4-^alkanoyl1,2,5,6-tetrahydropyridinu s 3-methyl-l-p-tolyltriazinem se postupem popsaným v preparativním postupu 4 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VI.

Pr. P·	R¹	R²	t.t. (’C)	MH	Hmotnostní spektrum [M⁺]
5	ethyl	fenyl	olej	259,31	260
6	methyl	4-methoxyfenyl	olej	275,30	275
7	ethyl	4-methoxyfenyl	81-82	289,33	289
8	n-propyl	4-methoxyfenyl	olej	303,36	303
9	ethyl	3-methoxyfenyl	59-60	289,33	289,290

Pr. p<	R¹	R² t.t. MH ( ’C)	Hmotnostní spektrum
10	ethyl	2-methoxyfenyl olej 239,33	289
11	ethyl	3,4-dimethoxy- olej 319,26 fenyl	319
12.	ethyl	3- cyklopentoxy- olej ·. 373,45 4- methoxyfenyl	373
13	ethyl	3-methylfenyl olej 273,33	273.
14	ethyl	3-trifluormethyl- olej 327,30 fenyl	3 27
	P r e	parativní postup	15
3	-Hydroxy-1·	-(3-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-	-1,2,5,6-

tetrahydropyridin

K míchané suspenzi hořčíkových hoblin (1.9 g,-J7S mmol) ve 30 ml bezvodého etheru se přikapává bromethan (5,9 ml, 79 mmol). Po přidání asi 1 ml.se směs přivede k mírnému zpětnému toku. Po spotřebování celého množství hořčíku se reakční směs ochladí na 0°C a najednou se k ni přidá N-(3methylfenyl)-2-pyrrolidon (8,7 g, 50 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 2 hodiny, nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 8,8 g bílé pevné látky.

Shora uvedená pevná látka se disperguje ve směsi 40 ml benzenu a 86 ml IN hydroxidu sodného a ke směsi se za důkladného mechanického míchání přidá ethyloxalylchlorid (7,2 ml, 64 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej.

GCMS [M⁺] 305.

Výše uvedený meziprodukt se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu. Získaný roztok se smísí, s roztokemmethoxidu sodného'v methanolu (který se vyrobí opatrným přidáním sodíku (1,0 g) k 10 ml bezvodého methanolu). Směs sě 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml vody. Získaná smés se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3.

Vzniklá nevýrazně žlutá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Překrystalováním ze 75 ml isopropyletheru se získá 6,8 g světle žlutých krystalů o teplotě tání 115 až 116°C.

^LH NMR (300 MHz, CDCl.₃)í.fi 1,16 (t, J 7,2 Hz, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,74 - 2,82 (m, 4H), 3,85 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H)

MS m/z [M⁺] 259. .

Preparativní postupy 16 až 29

Reakcí vhodného 2-pyrrolidinonu s odpovídajícím alkylmagnesiumbromidem následovanou reakcí s ethyloxalylchloridem a bází se postupem popsaným v preparátivním postupu 15 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VI.

Pr. P·	R¹	R²	Teplota tání (°C)	MH	Hmotnostní spekt. [M⁺
16	methyl	fenyl	olej	231,25	231
17	ethyl	fenyl	140-142	245,28	245
18	ethyl	4-fluorfenyl	133-135	263,27	263
19	methyl	4-methoxyfenyl	olej	261,28	262

Pr. P·	R¹	R²	Teplota tání (’C)	MH	Hmotnostní spekt. [M⁺]
20	ethyl	4-methoxyfenyl	121-122	275,30	276
21	n-propyl	4-methoxyfenyl	125-126	239,33	289
22	ethyl	3-methoxyfenyl	129-130	275,30	275
23	ethyl	2-methoxyfenyl	119-120	275,30	275
24	ethyl	4-methylfenyl	110-112	259,30	260
25	ethyl	2-methylfenyl	olej	259,30	259
26	ethyl	3-trifluorme thylfenyl	117-118	313,28	313
27	ethyl	2-trifluormethylfenyl	olej	313,28	313
²⁸	ethyl	3,4-dimethoxyfenyí	. 179-180	305,33	306
29	ethyl	3-cyklopent- oxy-4-methoxy- fenyl	133-134	359,42	360
	P r	eparativ	ní po	stup	3 0

, Ν-(2-Methoxyfenyl)-2-pyrrolidon

..... Smés 2-pyrrolidonu (15,0 g, 176. mmol), 2-jodanisolu (7,6 ml, 59 mmol), práškové mědi (7,5 g, 117 mmol) a uhličitanu draselného (8,1 g, 59 mmol) se míchá pod atmosférou dusíku při 150’C. Po 18 hodinách se reakční smés přefiltruje přes vrstvu silikagelu (6 x 15 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej. Nezreagovaná reakční činidla se odstraní destilací za sníženého tlaku (80 Pa, 80 až 100C). Získá se 9,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu Ve formě medově zbarveného oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,20 (pentet, 2H), 2,55 (t, 2H),

3,75 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,'	93 - 7,02 (m, 2H),	7,25 - 7,30
(m,	2H)
MS	m/z [M⁺] 191.
P	reparativni po	stupy 31	až 3 9
	Reakcí vhodného brom-	nebo jodbenzenu s.	2-pyrroli-*
dinonem se způsobem popsaným v	přepárativním postupu 30
'vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce V.
Pr.	R	Molekulová	Hmotnostní
P·		hmotnost	spektrum [M‘
31	4-methoxyfenyl	191,22	191
32	3-methoxyfenyl	191,22	191
33	3-methylfenyl	175,23 ..	- ’175
34	4-πιβ^γ··1·ίβηγ·1'	175,23	175
35	2-methylfenyl	175,23	175
36	3-trifluormethylfenyl	229,20	229
37	2-trifluormethylfenyl	229,20	229
38	3,4-dimethoxyfenyl	221,26	221
39	3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl 275,35	275

n./ vzorce I

PATENTOVÉ¹ (í .Á P. O Κ Y ο

o tzw

1. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny obecného kde

R³· představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylskupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylu; přičemž každá z výše uve- ? děných alkylových nebo alkenylových skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku nebo trif luormethylskupinamí·;'nebo až třemi atomy halogenu; .

X představuje atóm.kyslíku nebo dva atomy vodíku;

O o

R a R nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až

Claims

pinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 14 atomy, .uhlíku>- alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující kyslík, siru, sulfonylový zbytek nebo zbytek NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II .

(II) kde a představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5;

bac představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2

- až5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 5'atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁸R⁷, NR⁶R⁷, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde

7 R á R nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
2' představuje atom kyslíku nebo síry, sulfonylskupinu nebo skupinu NR⁸, kde

R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Y představuje alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce p představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;

W představuje oxoskupinu nebo hydroxyskupinu; .

R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethyIskupinu a atom halogenu, přičemž * když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methylfenyIskupinu, pak R³ nepředstavuje atom vodíku, methylskupinu, fenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 2-pyridylskupinu;

když R² představuje 4-methylfenylskupinu'a R³ představuje· 4-fluorfenylskupinu, pak R¹ nepředstavuje fenylskupinu, methylskupínu nebo n-propylskupinu;

když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje fenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-chlorfenyl.skupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo~4-methylfenylskupinu a když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methroxyfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-fluorfenylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R² a R³ nezávisle představuje vždy cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující sulfonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce III (III) kde a představuje celé číslo s hodnotou do 1 do 5 á

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
3. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje ethylskupinu nebo isopropylskupinu;

R² představuje fenylskupinu, 2-methylfenylskupinu, . 3-methylfenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, 3methoxyfenylskupinu nebo 3-trifluormethylfenylskupinu; a

R³ představuje čyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, 3-sulfolanylskupinu, 4-fluor__feny_lskup-i-nu-nebo-3\^_4~d'i'čfi'lorf enylskupinu.
4. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího

3-ethyl-l- (4-methoxyfenyl-6~fenyl-7-ozo-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-fenyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHpyrazolo[3,4~c]pyridin;

3-ethyl-l-(3, 4-dichlorfenyl) -6-( 3-methoxy fenyl )-7-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo[ 3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-cyklopenty1-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethy1-1-(4-fluorfenyl)-6-(2-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c}pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-(3-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-ÍH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-7-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklohexyl-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin; -3-isopropyl-l^cykIo'pehtyl-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklobutyl-6- (3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-fenyl-4,5,6., 7-tetrahýdro-lH-pyrazolo[ 3,4-.c]pyridin; '

3-ethyl-l-cyklopentyl-6-( 2-methylf enyl )-7-oxo-4,5,6, 7-tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c)pyridin;

3-ethyl-l-(3-sulfolanyl)-6-(3-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-(3-sulfolanyl)-6-(3-methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

3-ethyl-l-cyklobutyl-6-(3-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolot 3,4-c]pyridin;

k

3-ethyl-l-(3-sulfolanyl)-6-(3-trifluormethylfenyl)-7-οκο4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-cjpyridin;

3-ethyl~l-cyklobutyl-6-(3-tri fluormethylfenyl)-7-oxo4.5.6.7- tetrahydro-lH-pyrazolo(3,4-c Jpyridin a

3-ethyl-l-cyklobutyl-6-(2-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin.
5. Farmaceutický prostředek pro inhibici fosfodiesterasy typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství bicyklickeho tetrahydropyrazolopyridinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

..
6. Bičyklické tetrahydropyrazolopyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro inhibici fosfodiesterasy typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů u pacienta.
7. Farmaceutický prostředek pro léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivni choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatorních chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutic ky účinné množství bicyklickeho tetrahydropyrj^pAo.pyr-id-i-nu--nebo jeho f ar.maceu-t-i-cky-vhádne'^! i podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

i '4
8. Bicyklickq tetrahydropyrazolopyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro kurativní a profylaktickou léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatorních chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů.

01-2428-95-Ho