CZ120097A3

CZ120097A3 - Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ120097A3
Application number: CZ971200A
Authority: CZ
Inventors: Allen J. Duplantier
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1998-01-14
Also published as: NZ292991A; EP0787132A1; AU3531795A; ZA958839B; FI954991A; NO971811D0; KR970707124A; NO971811L; IL115667A0; WO1996012720A1; JPH09511758A; CN1050129C; FI954991A0; HUT77517A; BR9504491A; AU702105B2; MX9504422A; PL319758A1; CN1161040A

Description

Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny a farmaceutické prostředky. na jejích bázi

Oblast technikv

Vynález se týká řady bicyklických tetrahydropyrazolopyridinů, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy (PDE) typu IV nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) a jako takové jsou užitečné při léčbě asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psořiasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných inflamatorních chorob, jakož i AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF.

Vynález se také týká způsobu používání těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků, které se hodí k tomuto účelu.

Dosavadní stav technikv

Od té doby, co se zjistilo, že cyklická AMP je intracelulárním sekundárním mediátorem (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 1960, 12, 265), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE (J. A. Beavo a D. H. Reifsnyder, TiPS, 1990, ll, 150) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (c. D. Nicholson, R. A. Challiss a M. Shahid, TiPS, 1991, 12, 19). Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňoi vání mediátorů zánětů (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 1989, 12 (suppl. II) S 61} a relaxaci hladkého «· ···· ·· ·♦** • 9 · V« 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ί ««·»»*···*

A -i 9 9 9 9 9 9 9 — Z * ···* · ··· ·· ·· · svalstva dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. 0'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Sloučeni- ny, které inhibují PDE typu IV, ale které mají špatnou účinnost proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvolňování mediátorů zánětů a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.

TNF je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Dále bylo ukázáno, že TNF je hlavním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E, Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sil).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny obecného vzorce I kde

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylskupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylu; přičemž každá z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami ·« ··* • * « * s 1 až 2 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinami nebo až třemi atomy halogenu;

X představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku;

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskuskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem nebo kyanoskupinou; alkylsulfonylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku; naftylskupinu; alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; alkylcykloalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíové části; heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která obsahuje kyslík, síru, skupinu S02 nebo NR^, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinu vzorce heterocykloalkyl-(W)d se 4 až 7 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, přičemž tato heterocykloalkylové část obsahuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, SO₂ a NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, d představuje číslo 0 nebo l a W představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO nebo sulfonylskupinu; skupinu CONR^1oR^i:í, kde R¹⁰ a R¹¹nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylkarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkyíové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylalkylskupinu s 1 až 5 atomy ·· ··· ·· •· ··»»

IM* · uhlíku v každé z alkylových částí; alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxyalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu R¹²R¹³N-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹² a R¹³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II

kde a představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 5;

bac představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

R⁴ nezávisle při každém svém výskytu představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CONHOH, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Y představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je ·« ····

9999 • 99

9 9 9 9 9

9 9 9 · 9

9 99 99 9 · • b » · · ··♦ ·· «« 9 popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku;

Z představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu

CO, S0₂ nebo NR⁸, kde R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo skupinu obecného vzorce

kde p představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3, W představuje hydroxyskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;

nebo skupinu obecného vzorce

kde m, n a p představují vždy číslo 1 nebo 2;

« 9

9999 9

9 9

9 nebo skupinu obecného vzorce kde Q představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce

H₂N přičemž když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methylfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje atom vodíku, methylskupinu, fenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 2-pyridylskupinu;

když R² představuje 4-methylfenylskupinu a R³ představuje 4-fluorfenylskupinu, pak R¹ nepředstavuje fenylskupinu, methylskupinu nebo n-propylskupinu;

když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje fenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-chlorfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 4-methylfenylskupinu;

když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methoxyf enylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-fluorfenylskupinu a když W představuje skupinu CO nebo sulfonylskupinu, pak d představuje číslo 1;

a přičemž dále «· ···· • ♦ · * v » · · · • · · •««4 · ··♦

R² a R³ nezávisle nepředstavuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující kyslík, síru, sulfonylový zbytek nebo zbytek NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II

kde a představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5;

bac představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁶R⁷, NR⁶R⁷, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde

R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Z představuje atom kyslíku nebo síry, sulfonylskupinu nebo skupinu NR⁸, kde

• *

R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

·· ·«··

Y představuje alkylenskupinu ε 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupihami se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce

p představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3;

W představuje oxoskupinu nebo hydroxyskupinu;

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

kde každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Posledně uvedená omezující podmínky vylučuje z rozsahu nárokovaných sloučenin sloučeniny popsané v přihlášce PCT/IB/94/00156.

V jednom konkrétním provedení jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde

• 4 »«♦·	» » ·	W W * v w
* ·	• ·	»	• * ·
9 * «	• ·	• ·	*♦ · ·
♦ ·	• «	•	« »
··· · *	··« »·		♦ * ·

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R³ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující sulfonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce III

kde a představuje celé číslo s hodnotou do 1 do 5 a

R⁴ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 5 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

V dalším konkrétním provedení jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde

R¹ představuje ethylskupinu nebo isopropylskupinu;

R² představuje fenylskupinu, 2-methylfenylskupinu,

3-methylfenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, 3methoxyfenylskupinu, 2-hydroxyfenylskupinu, 3hydroxyfenylskupinu, 4-hydroxyfenylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, benzylskupinu, isobutylskupinu, isobutenylskupinu, 2-ethylfenylskupinu, naftylskupinu, 2-chlorfenylskupinu, 3-methylbutylskupinu, dimethylkarbamoylskupinu, l-methylbenzylskupinu, isopropylskupinu, 1-pikolylskupinu, 2-pikolylskupinu, 3-pikolylskupinu, 2-methy1-510

•9 99*9	• v*
• 9	9 9 9	9 9	9
9 9 9	9 9 9 9	999	9
9 9	9 9 9	9	9
9 99 9 9	999 99	9 9	9

chlorfenylskupinu, 2-chorthiofen-5-ylmethylskupinu, 2-hydroxy-5-methylfenylskupinu, 3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethylskupinu, 3-chlorbenzylskupinu, thiofen-2-ylmethylskupinu, 2-hydroxy5-chlorfenylskupinu, thiofen-2-karbonylskupinu, tetrahydrofurylskupinu, 3-kyanobenzylskupinu, morfolin-4-karbonylskupinu, isopropylsulfonylskupinu, 4-methoxyfenylsulfonylskupinu nebo 3-trifluormethylfenylskupinu a

R³ představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, 3-sulfolanylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 3,4-dichlorfenylskupinu.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky pro inhibicí fosfodiesterásy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jakož i pro léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní f choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných zánětlivých chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice fosfodiesterásy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů (TNF), jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby zánětlivých chorob u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává sloučenina obecného vzorce I nebo

4 «44*4 • 4 4 · 4 4 4 444 4

4 4 4 4 ·4

4444 4 44 4 · 4 4· 4 její farmaceuticky vhodná sůl v protizánětlivé účinném množství.

Dále je předmětem vynálezu také způsob léčby nebo prevence chorob zvolených ze souboru zahrnujícího asthma, arthritis, bronchitis, chronickou obstruktivní chorobu dýchacích cest, psoriasis, alergickou rhinitis, dermatitis a jiné inflamatorní choroby, AIDS, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se pod pojmem halogen v tomto popisu chlor, fluor a brom.

Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylové, alkoxylové a alkenylové skupiny, uvedené v definicích jednotlivých symbolů, přímý řetězec, nebo pokud obsahují 3 nebo více atomů uhlíku, mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec nebo též kombinovaný řetězec zahrnující cyklické a rozvětvené nebo přímé části.

Jako neomezující příklady zánětlivých chorob, které lze léčit za použití sloučenin podle vynálezu, je možno uvést asthma, chronickou obstruktivní plicní chorobu, bronchitis a arthritis.

Pokud se někde v tomto popisu používá symbolů R¹, R² a R³, mají tyto symboly význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu je ilustrována v následujících schématech 1 a 2. Na provedení popsaná v těchto schématech se však vynález neomezuje.

4444

4

O vil

Schéma 2

X

«« *··»	« * v	»»
·	» 4 ·	• ·	•
• ♦ ·	* · · ·	···	•
« ·		•	*
·« · · ·	• ·· *·	« 4	4

Při postupu znázorněném v reakci l ve schématu 1 se 2-pyrrolídinonová sloučenina obecného vzorce IV převádí na odpovídající N-(aryl)-2-pyrrolidinonovou sloučeninu obecného vzorce V, kde aryl představuje skupinu obecného vzorce II, reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s arylhalogenidera (in substancia) za přítomnosti práškové mědi a uhličitanu draselného. Jako vhodné arylhalogenidy je možno uvést 1-jodnebo l-brom-4-methoxybenzen, -3-methoxybenzen, -2-methoxybenzen, -3-methylbenzen, -4-methylbenzen, -2-methylbenzen, -3-trifluormethylbenzen, -2-trifluormethylbenzen, 3,4-dimethoxybenzen nebo 3-cyklopentoxy-4-methoxybenzen. Reakční teplota bude obvykle ležet v rozmezí od asi 110 do asi 170°C, přednostně okolo asi 150°C. Reakční doba bude přednostně ležet v rozmezí od asi 14 do asi 22 hodin a přednostně bude činit asi 18 hodin. Reakce se provádí za inertních podmínek.

Při postupů znázorněném v reakci 2 ve schématu 1 se nejprve R^-substituovaný halogenid přidá k suspenzi hořčíku v bezvodém aprotickém rozpouštědle. Vzniklá reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku tak dlouho, dokud se všechen hořčík nespotřebuje a potom se ochladí na teplotu od asi -15 do asi 15°C, přednostně na teplotu asi 0°C. Ke vzniklé reakční směsi se přidá N-(aryl)-2-pyrrolidonová sloučenina obecného vzorce V a směs se za míchání zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje asi 1,5 až asi 2,5 hodiny, přednostně asi 2 hodiny. Z vhodných alkylhalogenidů je možno uvést brommethan, bromethan nebo brompropan. Přednostním bezvodým aprotickým rozpouštědlem je bezvodý ether. Po dokončení reakce se může požadovaný meziprodukt izolovat konvenčním způsobem, například tak, že se spojené organické podíly promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tak se získá snadno izolovatelná sraženina, která má podobu bílé pevné látky.

Tato sraženina se převede na odpovídající 1,2,5,6tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce VI následujícím způsobem: sraženina se disperguje ve směsi nepolárního aprotického rozpouštědla a báze, ke vzniklé dispersi se za intenzivního míchání přidá ethyloxalylchlorid a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu v rozmezí od asi 1,5 do asi 4,5 hodiny, přednostně po dobu asi 3 hodin. Přednostním nepolárním aprotickým rozpouštědlem je benzen a přednostní bází je hydroxid sodný. Potom se odstraní rozpouštědla a ke zbytku se přidá roztok alkoxidu sodného v ethanolu. Směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu od asi 1 do asi 3 hodin, přednostně asi 1,5 hodiny a potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovu na pH 3.

Při postupu podle reakce 3 ve schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VI převádí na odpovídající 3-methoxy1.2.5.6- tetrahydropyridinovou sloučeninu obecného vzorce VII zahříváním ke zpětnému toku reakční směsi sloučeniny obecného vzorce VI a 3-methyl-l-p-tolyltriazenu v aprotickém rozpouštědle. Přednostním aprotickým rozpouštědlem je 1,2dichlorethan. Reakční doba obvykle leží v rozmezí od asi 30 minut do asi 120 minut a přednostně je asi 45 minut.

Při postupu podle reakce 1 ve schématu 2 se

1.2.5.6- tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo methyl skup inu, převádí na odpovídající 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s hydrazinem obecného vzorce R³HNNH₂. Jako výchozích látek se může používat jak 3-hydroxy-, tak 3-methoxyderivátu obecného vzorce VIII, za použití jednoho že tří odlišných souborů reakčních podmínek, které jsou uvedeny dále.

• ·* . 9 9 • 9 «14« 9 »»· 9 • 9 ·

Za použití prvního souboru reakčních podmínek se

1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s hydrochloridem hydrazinu a alkoxidem sodným v bezvodém polárním protickém rozpouštědle. Přednostním alkoxidem sodným je methoxíd sodný a přednostním bezvodým polárním protickým rozpouštědlem je bezvodý ethanol. Reakčni směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 9 až asi 15 hodin, přednostně po dobu asi 12 hodin.

Za použití druhého souboru reakčních podmínek se

1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s hydrazinobenzoovou kyselinou v bezvodém polárním protickém rozpouštědle, jako je například ethanol. Reakčni směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu asi 16 až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 20 hodin. Vzniklá sloučenina obecného vzorce IX se potom může nechat dále reagovat na odpovidaj ící 1-(4-benzamid)-7-oxo-4,5,6,7-tetřahydro-lHpyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IX působí methoxidem sodným v polárním protickém rozpouštědle, přednostně methanolu, po dobu v rozmezí od asi 15 do asi 45 minut, přednostně asi 30 minut. Polární protické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, pevný zbytek se suspenduje v nepolárním aprotickém rozpouštědle, přednostně benzenu, a potom se nepolární rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Výsledná suchá pevná látka se suspenduje v chladném etheru, k suspenzi se přidá oxalylchlorid a Ν,Ν-dimethylformamid a vzniklá směs se míchá po dobu v rozmezí od asi 30 do asi 90 minut, přednostně po dobu asi 60 minut. Potom se odstraní rozpouštědlo a surový zbytek se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se přikape k míchanému hydroxidu amonnému při teplotě od asi -10 do asi 10C, přednostně při asi 0°C.

• 9 • · 9 « • 9 999999

9 · * 9 · 9 999 ·

9 9 9 9 9 9

Za použití třetího souboru reakčních podmínek se

1,2,5,6-tetrahydropyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s hydrochloridem hydrazinu v polárním protickém rozpouštědle, přednostně methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 70 do asi 110‘C, přednostně asi 90*C, pod mírným proudem dusíku tak dlouho, dokud se všechno rozpouštědlo neodstraní. Bezrozpouštědlová směs se potom zahřívá na teplotu v rozmezí od asi 120 do asi 180’C, přednostně asi 150’C, po dobu asi 30 až asi 90 minut, přednostně po dobu asi 60 minut.

Sloučenina obecného vzorce IX, vzniklá některým z výše uvedených způsobů, se potom může převést na odpovídající 6-R²-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinovou sloučeninu, kde R² nepředstavuje skupinu obecného vzorce II. Při této reakci se na roztok sloučeniny obecného vzorce IX v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně acetonitrilu, působí roztokem dusičnanu ceričitoamonného ve vodě, při teplotě v rozmezí od asi -15 do asi 15’C, přednostně při.asi 0°C, po dobu v rozmezí od asi 20 minut do asi 50 minut, přednostně po dobu asi 35 minut. Po dokončení reakce se směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se potom promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem siřičitanu sodného. Na roztok vzniklé sloučeniny v polárním aprotickém rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, se potom působí natriumhydridem, přičemž směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a míchá po dobu v rozmezí od asi 30 do asi 60 minut, přednostně asi 45 minut, vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu od asi 20 do asi 30°C, přednostně asi na 25’C a přidá se k ní alkylhalogenid obecného vzorce R²-halogenid, kde R² má význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však nepředstavuje skupinu obecného vzorce II. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu

···» ·· ♦ · * • »· · ·

Λ* zpětného toku po dobu od asi 12 do asi 20 hodin, přednostně po dobu asi 16 hodin.

Při postupu znázorněném v reakci 2 ve schématu 2 se 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinová sloučenina obecného vzorce IX převádí na sloučeninu obecného vzorce X. Při tomto postupu se na sloučeninu obecného vzorce IX působí redukčním činidlem, přednostně lithiumaluminiumhydridem v nepolárním aprotickém rozpouštědle, přednostně etheru. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu od asi 12 do asi 20 hodin, přednostně asi 16 hodin. K reakční směsi se potom přidá voda a báze, přednostně hydroxid sodný a vzniklá směs se míchá po dobu od asi 1,5 do asi 2,5 hodiny, přednostně po dobu asi 2 hodin a potom se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, a tak se získá bílá pevná látka.

Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat fosfodiesterasu IV (PDE_iv), a tedy jejich účinnost při léčbě zánětlivých chorob, je možno demonstrovat pomocí následujícího testu in vitro.

Biologický test (PDE_IV z lidských plic) až 40 g plicní tkáně člověka se umístí do 50 ml ______ pufru Tris/fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharosa o pH 7,4 a homogenizuje za použití zařízení Tekmar Tissumizer^ (Tekmár Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) po dobu 30 sekund při nejvyšší rychlosti. Homogenát se odstřeluje 70 minut při 48 000 x g při teplotě 4°C. Supernatant se 2 x přefiltruje přes filtr s průměry pórů 0,22 μπι a nanese na sloupec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnologý, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), který je předem ekvilibrován v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Pro nanášení vzorku na sloupec se používá průtoku 1 ml/min a následující ·· ···« ti · · · » “lspromývání a eluce se provádí průtokovou rychlostí 2 ml/min. Vzorek se eluuje ze sloupce za použití vzestupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v pufru Tris/PMSF o pH 7,4. Sbírají se frakce o objemu 8 ml. Frakce se zkoušejí na specifickou aktivitu PDE_IV, což se provádí hydrolýzou [³H]cAMP, přičemž se využívá schopnosti známého inhibitoru PDE_IV (například rolipramu) inhibovat tuto hydrolýzu. Vhodné frakce se spojí, zředí ethylenglykolem (2 ml ethylenglykolu/5 ml enzymatického přípravku) a zředěný roztok se skladuje až do použití při teplotě -20°C.

Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci lOmM a roztoky se zředí v poměru l : 25 vodou (400μΜ koncentrace sloučeniny, 4% koncentrace dimethylsulfoxidu). Požadované koncentrace se nastaví následujícím sériovým ředěním ve 4% roztoku dimethylsulfoxidu. Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu ve zkumavce je 1%. Pokus se zopakuje za použití dále uvedených látek, které se v uvedeném pořadí přidají do skleněné zkumavky o rozměrech 12 x 75 mm (všechny uváděné koncentrace jsou výsledné koncentrace ve zkumavce):

i) 25 μΐ sloučeniny nebo dimethylsulfoxidu (1% v případě kontrolního a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris pufru o pH 7,5 iii) [³H]cAMP (ΐμΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzymu PDE_IV (v případě slepého pokusu se enzym předběžně inkubuje 5 minut ve vroucí vodě).

Obsah zkumavek se protřepe a potom se zkumavky umístí na 20 minut do vodní lázně o teplotě 37“C, načež se reakce zastaví přenesením zkumavek do lázně s vroucí vodou na dobu 4 minut. Do každé zkumavky umístěné v ledové lázni se přidá promývací pufr (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxy- 19 «Β ΒΒΒΒ ·· ·»*·

Β Β Β • ΒΒΒ Β Β Β

ΒΒΒ · * Β

Β Β Β · ·♦· « « Β · · . Β

ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ Β ethyl)-l-piperazinethansulfonové kyseliny (HEPES)/O,1M roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každé zkumavky se nanese na sloupec Affi-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O.

Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitní gel, objem lože 1 ml), který byl předběžně ekvilibrován v promývacím pufru. [³H]cAMP se vymyje 2 x 6 ml promývacího pufru a potom se eluuje [³H]5’AMP pomocí 4 ml 0,25M kyseliny octové. Po vířivém promíchání se 1 ml eluátu přidá ke 3 ml scintilační kapaliny umístěné ve vhodné nádobě, směs se promíchá vířením a potom se spočítá [³H],

Procentická inhibice se vypočítá z následujícího vzorce:

průměr cpm (zkouš. slouč.) inhibice (%) = 1 průměr cpm (kontrol.pokus) průměr cpm (slepý pokus) průměr cpm (slepý pokus) cpm = počet radioaktivních impulsů/min

Hodnota IC_5Q je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje z 50 % specifickou hydrolýzu [³H]cAMP na [³H]5'AMP.

Β ·*τ M ..-.TI* Bř* ' » w

TNF

Periferní krev (100 ml) od dobrovolného dárce se zachytí do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA).

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy účinnost těchto látek při léčbě chorob zahrnujících produkci

TNF, je demonstrována v následujícím testu in vitro.

«4 44 4·

- 20 »4 4444 « 44 · V ♦ 4 · 4 4 · · 4 4 4 *444 • 4 4 . · 4 «Φ» 44 «4 4

Izolují se jednojaderné buňky (za použití Ficoll/Hypaque) a promyjí se třikrát neúplným HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10⁶ buněk/ml v předehřátém RPMI (obsahujícím 5% FCS, glutamin, pen/step a nystatin). Monocyty se navzorkují do misek s 24 jamkami při koncentraci I x 10⁶ bunék/1,0 ml. Buňky se inkubují při 37 °C (v atmosféře 5% oxidu uhličitého) v průběhu 2 hodin se nechají přilnout k * povrchu jamek a potom se nepřilnuté buňky odstraní jemným opláchnutím. Potom se k buňkám přidá zkušební sloučenina « (objem roztoku 10 μΐ, zkoušejí se vždy 3 až 4 koncentrace) a následuje jednohodinová inkubace. Do příslušných jamek se přidá LPS (10 μΐ). Misky se inkubují přes noc (18 hodin) při 37’C. Na konci inkubace se analyzuje TNF pomocí metody sandwich ELISA (souprava R & D Quantikine Kit). Pró každou sloučeninu se metodou lineární regresní analýzy stanoví hodnota IC_5Q.

Jako neomezující příklady farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou. V případě sloučenin obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu obec- _ něho 'vzorce COOR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku, jsou f možné i soli s kationty, jako jsou soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem, Ν,Ν'-dibehzylethylendiaminem, N-methylglukaminem (megluminem), ethanolami, nem a diethanolaminem.

Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě zánětlivých chorob přicházejí obvykle v úvahu orální dávky sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných soli podle vynálezu (tyto sloučeniny jsou dále označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) ležící v rozmezí od 0,1 do 100 mg za den, vztaženo na průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Pro typického dospělého pacienta se tedy hodí tablety a kapsle, z nichž každá obsahuje 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky«v případě intravenosního podávání obvykle leží v rozmezí od 0,1 do 10 mg

- (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutický prostředek obsahující účinnou sloučeninu v množství 1 až 10 g/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta. Výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyššího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování.

Pro podávání člověku za účelem inhibice TNF se může použít různých konvenčních cest. Tak se může použít orálního, parenterálního nebo topikálního podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podle vynálezu podávat orálně nebo parenterálně v dávce ležící v rozmezí od asi 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den. Přednostní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Přirozeně však bude docházet k určitým změnám dávkování v závislosti na stavu léčeného subjektu. Ošetřující lékař v každém jednotlivém případě stanoví optimální dávku pro konkrétního pacienta.

Pro aplikaci člověku se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu podávání v souladu se • v ·*·· ·· ·· ·»·»

»·· · » « ·· 4 standardní farmaceutickou praxí. Tak například, když se má použít orálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktosu, nebo kapsle či ovule, obsahující účinnou látku bud samotnou nebo ve směsi s excipienty. Pro orální podávání se může použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí činidla. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceutické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoků.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči.

Vynález je blíže obasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter, ale rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu .*** ...

Příklad 1 l-Cyklohexyl-3-ethyl-6- (3-methoxyfenyl) -7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin;

Roztok 3-methoxy-l-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6-pyridinu (0,80 g, 2,8 mmol) a hydrochloridu cyklohexylhydrazinu (0,54 g, 3,6 mmol) v methanolu (15 ml) se zahřívá na 90’C pod mírným proudem dusíku, dokud se ne- 23 ·· «···

4« ···· • * « v · · · ♦ · · · · ♦ • « ·· · · · · • · · · · ··· ·· «> ¢.

odstraní veškeré množství rozpouštědla. Čistá směs se poté 1 hodinu pod atmosférou dusíku zahřívá na asi 150°C, ochladí na teplotu místnosti a rozpustí v etheru. Roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,47 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.

^ΤΗ NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 1,20 - 1,52 (m, 6H, včetně T při

I, 23, J = 7,6 Hz, 3H), 1,64 - 1,74 (m, 1H), 1,80 - 2,06 (m,

6H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H),

3,82 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,13 (tt, J = 4,3 a

II, 3 Hz, 1H), 6,79 - 6,93 (m, 3H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H)

HRMS pro ύ₂1^Η27^Ν3^Ο2 ^: vypočteno: 353,2103 nalezeno: 353,2094.

Příklady 2 až 16

Reakcí odpovídajícího hydrochloridu hydrazinu s příslušným 4-alkanoyl-3-hydroxy-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridinem za podmínek popsaných v příkladu 1, se získají následující sloučeniny vzorce IX:

Příklad -*—· číslo	R¹	R^	R³
2	ethyl	2-methoxy- fenyl	cyklo- butyl
3	ethyl	2-methy1fenyl	3-methyl- cyklo- pentyl
4	ethyl	2-ethyl- fenyl	cyklo- butyl

Teplota Hmotnostní spektrum Hmotnostní spektrum tání nebo analýza (vypoč.)' nebo analýza (nalez.) (*C) ÍC U U 4C iH ÍM

123-124 70,13 7,12 12,91 69,93 7,09 12,81 olej [H+J 337,46 MS (m/z) 338 olej [M+] 323,44

MS (m/z) 324

- 24 44 4*44

44 4« 4444 * · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

44 4444

4 4 4 4

444 44 ·4 4

Příklad R³číslo	R²	R³	Teplota tání (•C)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (vypoč.)	Hmotnostní spektrum nebo analýza (nalez.)
i C l H	ί N	t C i H	i N
5	ethyl	2-ethyl-	cyklo-	106-107	[M+] 337,46		MS (m/z) 337
		fenyl	pentyl
6	ethyl	1-naftyl	cyklo-	188-190	[M+J 359,47		MS (m/z) 360
			pentyl
7	ethyl	1-naftyl	cyklo-	199-201	[M+] 373,5		MS (m/z) 372
			hexyl
8	ethyl	2-chlor-	cyklo-	100-103	66,37 6,45	12,22	66,65 6,61	11,92
		fenyl	pentyl
9	ethyl	2-chlor-	cyklo-	olej	fK+1 357,88		MS (m/z) 358
		fenyl	hexyl
10	ethyl	2-methyl	bicyklo-	141-142	75,61 7,79	12,02	75,74 7,84	11,85
		fenyl	[2.2.1]hept- 2-yl
11	ethyl	' 2-methoxy-	cyklo-	94-96	71,36 7,70	11,89	71,88 7,71	11,43
		5-methyl- fenyl	pentyl
12	ethyl	5-chlor-	cyklo-	109-111	67,12 6,76	11,74	67,30 7,02	11,21
		2-methyl- fenyl	pentyl
13	ethyl	5-chlor-	4-fluor-	90-92	[M+l 383,85		MS (m/z) 384
		2-methyl- fenyl	fenyl				AM. .
'14	ethyl	5-chlor-	cyklo-	135-137	66,37 6,45	12,22	67,17 6,81	11,73
		2-methyl- fenyl	butyl
15	ethyl	5-chlor-	4-fluor-	129-130	63,08 4,79	10,51	63,08 4,86	10,41
		2-methoxy- fenyl	fenyl
16	ethyl	2-chlor-	4-tetra-	olej	[M+] 359,85		MS (m/z) 360
		fenyl	hydro-
			pyranyl

·» ·« ··*· * * · · · • · · · · • · · ·«· · • · · * • ·« ·· · ·· ···· ^apo překrystalování kpo překrystalování ^cpo překrystalování ^dpo překrystalování ^epo překrystalování fpo překrystalování ze směsi ethylacetátu a pentanu ze směsi ethyletheru a pentanu ze směsi isopropyletheru a pentanu ze směsi ethylacetátu a petroletheru z ethylacetátu ze směsi ethylacetátu a hexanu

Příklad 17

3-Ethyl-6-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

K míchanému roztoku 3-ethyl-6-(4-fluorfenyl)-1-(4methoxyfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,3 g, 0,82 mmol) v 50 ml etheru se přidá lithiumaluminiumhydrid (33 mg, 0,86 mmol). Směs se míchá 16 hodin a přidá se k ní voda (0,5 ml) a poté 3N hydroxid sodný (1 ml). Směs se míchá 2 hodiny, vzniklá bílá sraženina se oddělí filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla se získá 0,12 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pasty.

¹H NMR (250 MHZ, CDCl₃): δ 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,66 *(q, J = 7,6 HZ,~2H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J =

5,7 HZ, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,84 -6,99 (m, 6H), 7,36 (d, J = 9,0 HZ, 2H)

MS m/z [M⁺] 352.

Příklad 18

Reakcí vhodného 7-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu s lithiumaluminiumhydridem se postupem popsaným v příkladu 17 vyrobí následující sloučenina obecného vzorce IX:

•9 9999

9999

9

t.t. Mol. Hmot.sp.

(’C) hmot. [M⁺] (nalez.)

999 99

9 « «·

Př. R¹ R²č.

ethyl isobutyl cyklo- olej 275,44 MS(m/z) pentyl 276

Příklad 19 l-Cyklopentyl-3-ethyl-6-benzyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lHpyrazolof 3,4-c]pyridin

Roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,12 g, 0,51 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se smísí s 60% natriumhydridem v minerálním oleji (32 mg, 0,77 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a přidá se k ní benzylbromid (0,22 g, 1,29 mmol). Po 4 hodinách se výsledná směs zředí vodou ¹(50 ml) a vodná směs extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 0,13 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.

MS m/z [M+] 324

Příklady 2 0 až 68

Reakcí l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyrídinu s natriumhydridem v dimethy lformamidu, po níž následuje přídavek odpovídajícího elektrofilu, se za podmínek popsaných v příkladu 19 získají « **··

následující sloučeniny obecného vzorce IX, kde R¹ představuje ethylskupinu a R³ představuje cyklopentylskupinu.

Příklad Elektrofil	R²	Teplota	Hmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo		tání	nebo analýza (vypoč.)	nebo analýza (nalez,
		rc)	t c u u	1 C 4 B 4 H

20	cyklopropylmethylbromid'	cyklopropyl- methyl	olej	[M+] 287,41	MS (m/z) 288
21 '	cyklopentyl- broraid	cyklopentyl	olej	[M+] 301,43	MS (m/z) 302
22	isobutyl- bromid	isobutyl	olej	(H+J 289,42	MS (m/z) 290
23	methallyl- brontid	methallyl	olej	(H+J 387,41	MS (m/z) 288
24	isoamyl- bromíd	3-methy1butyl	olej	\|H+] 303,45	MS (m/z) 304
25	ethyl-2- brombutyrát	1-ethoxy- karbonylpropyl	olej	[M+J 347,46	MS (m/z) 348
26	dimethyl- karbamyl	dimethyl- karbamoyl	olej	[M+] 304,39	MS (m/z) 305
27	neopentyl- broaid	neopentyl	olej	[M+] 303,45	MS (m/z) 304
29	ethyl-4-brom butyrát	3-ethoxy- karbonylpropyl	olej	[M+] 347,46	MS (m/z) 348
29	l-brom-2-fenyl- ethan	2-fenylethyl	olej	[K+] 337,47	MS (m/z) 338
30	1-brom-l-fenyl- ethan	1-fenylethyl	70-71	74,74 8,06	12,45 74,66 8,22
31	N,N-dimethyl- methylenamo- niumchlorid	N,N-dimethy1aminoaethyl	olej	(H+l 290,41	MS (m/z) 291
32	isopropyl- bromid	isopropyl	olej	[H+] 275,40	MS (m/z) 276

	- 28 -	•44444 * ·· • 4 · *· 4 4	44 44 4 4 4 • 444 4 • 4 4 4 4
* • • •*4	• 4 4 · · 4 ’ 4 4 · 4 44444
Příklad	Elektrofil		Teplota	Hmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo			tání	nebo analýza (vypoč.)	nebo analýza (nalez.)
			(•C)	t C t H	t N	t C ί H	» N
33	acetylchlorid	acetyl	olej	[H+) 275,35		MS (m/z) 276
34	2-brommethyl-	1,3-dioxolan-	52-53	[M+] 319,41		MS (m/z) 320
	1,3-dioxolan	2-ylmethyl
35	3-píkolyl- chlorid	3-pikoly1	olej	[H+J 324,43		MS (m/z) 325
36	2-pikolyl- chlorid	2-pikolyl	olej	[M+] 324,43		MS (m/z) 325
37	4-pikolyl-	4-pikolyl	olej	[M+] 324,43		MS (m/z) 325
	chlorid
38	benzensulfo-	benzensulfonyl	olej	[M+J 373,48		MS (m/z) 374
	nylchlorid
39	ísopropylsul-	isopropylsulfo-	117-119	56,61 7,42	12,38	56,78 7,43	12,33
	fonylchlorid	nyl
40	2-chlor-5-	2-chlorthiofen-	olej	[M+] 363,91		MS (m/z) 364
	(chlormethyl)- thiofen	5-ylmethyl
41	3-chlormethyl- anisol	3-methoxybenzyl	olej	[H+J 353,47		MS (m/z) 354
42	4-chlonnethyl-	3,5-dimethylÍso-	98-99	66,64 7,65	16,36	66,46 7,79	16,33
	3,5-dimethyl-	xazol-4-ylmethyl
	isoxazol	3-chlorbenzyl
'.....43	3-chlorbenzyl- bromid	olej	[M+] 357,89		MS (m/z) 358

44	2-chlorbenzyl- bromid	2-chlorbenzyl	68-69	67,12 6,76	11,74	67,13 7,03	11,90
45	thiofen-2-sul-	thiofen-2-sulfo--	olej	[M+] 379,50		MS (m/z) 380
	fonylchlorid	nyl
46	4-chlorbenzen-	4-chlorbenzen-	olej	[M+] 407,92		MS (m/z) 408

sulfonylchlorid sulfonyl ·· .··· ♦ ·· ·· ···· . a ·· a · · « ·

	- 29 -	• · · ·.· · · * t · · • « * · · ·	• « · v · • * · · • • v t
• ··· *	» · · · +*· »·
Příklad	Elektrofil	R²	Teplota	Hmotnostní	spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo			tání	nebo analýza (vypeč.)	nebo analýza (nalez.,
			(•C)	4 C 4 H	4 N	4 C 4 H	4 N
47	methansulfonyl-	aethansulfonyl	55-60	[M+J 311,40		MS (m/z) 312
	chlorid
48	4-methoxyben-	4-methoxybenzen-	118-126	[M+] 403,50		MS {m/z) 404
	zensulfonyl- chlorid	sulfonyl
49	3-chlorbenzen-	3-chlorbenzen-	89-94	[H+] 407,92		MS (m/z, 408
	sulfonylchlorid	sulfonyl
50	2-chlormethyl-	thiofen-2-yl-	olej	[H+] 329,47		MS (m/z) 330
	thiofen	methyl
51	2,5-dichlor-	2,5-dichlor-	olej	[M+] 442,37		MS (m/z, 442
	benzensulfo-	benzensulfonyl
	nylchlorid
52	thíofen-2-kar-	thiofen-2-kar-	77-78	62,95 6,16	12,23	62,87 6,25	12,35
	bonylchlorid	bonyl
53	isobutyryl- chlorid	isobutyryl	olej	[M+] 303,40		MS (m/z) 303
54	tetrahydro-	tetrahydro-	olej	[M+J 317,43		MS (m/z) 318
	furyl-	furyl
	chlorid
55	benzoyl- chlorid	benzoyl	72-74	[M+J 337,42		MS (m/z, 338
56	isonikotinoyl- chlorid	isonikotinoyl	olej	[M+] 338,41		MS (m/z) 339
57	nikotinoyl- chlorid	nikotinoyl	103-105	[M+J 338,41		MS (m/z) 339
58	2-bromethyl-	2-methoxy-	olej	[M+J 291,39		MS (m/z) 292
	methylether	ethyl
59	3-(brommethyl)-	3-kyanobenzyl	olej	72,39 6,94	16,08	72,19 6,98	15,75

benzonitril

	- 30 -	1» ·»·*	• · • * · » • · » • · · • « · · ·	»»·· • · · • » · • ·· · » • 4 »» ·
v » • • • «·· ·	• • » • •
Příklad	Elektrofíl	Teplota	Hmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo		tání	nebo analýza (vypoč,)	nebo analýza (nalez,)
		(*C)	i C	ΐ E	ϊ M	i C	ί H	í ří
60	methylchlor- methoxykarbonyl	olej	61,84	7,26	14,42	61,34	7,47	14,23
	foroíát
61	2-(bromniethyl)-. 2-kyanobenzyl benzonítril	olej	12,3	6,9	16,1	72,5	7,2	15,3
62	4-(brommethyl)- 4-kyanobenzyl benzonítril	olej	72,3	6,9	16,1	70,6	6,9	15,5
63	3-brompropio- 2-kyanoethyl nitril	olej	67,09	7,74	19,56	66,82	7,55	18,92
64	3-brom-2- 2-butan-3-onyl	59-61	67,3	8,31	13,85	67,1	8,21	13,50
	butanon
65	morfolin-4- morfolin-4-	153-154	[M+] 346,43		MS (m/z) 347

karbonyl- karbonyl chlorid

66	ethylchlor- formiát	ethoxykarbonyl	olej	[M+] 306,38	• MS (m/z) 306
67	2-(2-brom- ethyl)-1,3- dioxolan	2-(l,3-dioxolan- 2-yl)ethyl	olej	[M+] 333,43	MS (m/z) 334
68	2-(chlormethyl) tetra-	tetrahydropyran2-yImethy1	olej	[M+l 331,46	MS (m/z) 332

hydropyran

Příklad 69

6-(2-Chlorthiofen-5-ylJmethyl-3-ethyl-l-{4-fluorfenyl)-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-ΙΗ-pyra zolo[3,4-c]pyridin

Reakcí 3-ethyl-l-(4-fluorfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu s 2-chlor-5-(chlormethyl)• «V F ·»

9· 9 99» • * • · • 9

99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9

9 · ·99 9

9 9 · 9 • 99 «9 9« 9 thiofenem se 2a použití postupu popsaného v příkladu 19 získá sloučenina uvedená v nadpisu. MS (m/z) 390.

Příklad 70

3-Ethyl-l-(4-fluorfenyl)-7-oxo-6-(thiofen-2-yl)4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin 'F 'i

Reakcí 3-ethy1-1-(4-fluorfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetra’ hydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu s 2-chlormethylthiofenem se za použití postupu popsaného v příkladu 19 získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 106 až 107C. MS (m/z) 356.

Příklad 71 l-Cyklopentyl-3-ethyl-6-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

Roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-6-{2-methoxy-5-methylfenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,32 g, 0,91 mmol) ve 30% roztoku bromovodíku v kyselině octové (10 ml) se míchá při 95^(2. Po 24 hodinách se vzniklá směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu a ' sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalováním z isopropyletheru se získá 0,15 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 181 až 182°C. MS (m/z) 340

Analýza pro ^c20^H25^N3°2^: vypočteno: C 70,77, H 7,42, N 12,38 nalezeno: C 71,03, H 7,49, N 12,60.

• 9 »·>

MM • 9 • 9

9 • ••i 9 » 9 9

9 9 • 9 9

9 9 »

9 9 ·9

999 99 9· ·

Příklady 72 až 78

Reakcí příslušného methoxyfenyl-substituovaného

4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu s 30% bromovodíkem v ledové kyselině octové se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 71, získají následující slou-

čeniny obecného vzorce IX.
Příklad R¹ R² R³	Teplota	Hmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo	tání	nebo analýza (vypoč.)	nebo analýza {nalez.
	(’C)	1 C 1 H U	1 C » B 1 N

72	ethyl	2-hydroxy- cyklo-	164-165	[M+] 325,41	MS (m/z).326 _
		fenyl pentyl
73	ethyl	3-hydroxy- cyklo-	178-179	[H+I 339,44		MS (m/z) 340
		fenyl hexyl
74	ethyl	4-hydroxy- cyklofenyl pentyl	228-229	70,13	7,12	12,91	69,02	7,05	12,79
75	ethyl	S-chlor-2- cyklohydroxy- ' pentyl fenyl	124-125	63,41	6,16	11,68	63,60	6,24	11,56
76	ethyl	S-chlor-2- 4-fluor- hydroxy- fenyl fenyl	173-174	62,26	4,44	10,89	62,41	4,61	10,86
77	ethyl	3-hydroxy- cyklo-	161-162	70,13	7,12	12,91	70,18	7,25	12,86.
		fenyl pentyl
78	ethyl	3-hydroxy- cyklo-	134-139	[M+] 339,44		MS (m/z) 340
		benzyl pentyl
		Pří	klad	7	9

6-Acetonyl-l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrolH-pyrazolo[3,4-c]pyridin •4 ·»·4 4 44 44 4444 ’ 4 » » 4*44 4> ·

4 4>*44· • « 4 * * *· 4444 ~ ~ . ♦ ' * · 4 4 4 »

- 33 ^- ···· * ··· ·· ·· ·

Roztok l-cyklopentyl-3-ethyl-6-methallyl-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,12 g, 0,41 mmol) v dioxanu (25 ml) a vodě (60 ml) se smísí s uhličitanem draselným (0,035 g) a poté 33 ml roztoku jodistanu sodného (2,1 g) a manganistanu draselného (0,026 g) ve vodě (100 ml). Po 1 hodině se směs extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla, získá se 0,042 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. MS (m/z) 290.

Příklad 80 l-Cyklopentyl-3-ethyl-6-(2-hydroxypropyl)-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin

Roztok 6-acetonyl-l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c}pyridinu (30 mg, 0,10 mmol) v bezvodém methanolu (2 ml) se při 0’C smísí s tetrahydroboritanem sodným (38 mg). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 20 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. MS (m/z) 292.

Příklad 81

6-(Aceton-l-yloxim)-l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin • · · · e · • ·· *

- 34 Roztok 6-acetonyl-l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,15 g) v bezvodém pyridinu (5 ml) se při teplotě místnosti smísí s hydrochloridem hydroxylaminu (0,040 g). Po 20 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Ethylacetátová suspenze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalováním z isopropyletheru se získá 0,10 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 149“C. MS (m/z) 305

Analýza pro ^C16^H24^N4°2^: vypočteno: C 63,13-, H 7,94.,..N. 18.,.41__ nalezeno: C 62,80, H 8,20, N 18,55

Příklad 82

6-(O-Aminokarbonyloximacetonyl)-l-cyklopentyl-3-ethyl-7-oxo4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c)pyridin

Roztok 6-(oximacetonyl)-l-cyklopentyl-3-ethyl-7oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu (0,10 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C smísí s chlorsulfonylisokyanátem (70 mg). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 25’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje. MS (m/z) 348.

9* ·««· «· ·.·««

Příklady 83 až 86

Reakcí l-cyklopentyl-3-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridinu s natriumhydridem v dimethylformamidu a po následném přidání odpovídajícího elektrofilu se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 19, získají následující sloučeniny obecného vzoce X, kde R¹ představuje ethylskupinu a R³ představuje cyklopentylskupinu.

Příklad	Elektrofil	R²	Teplota	Hmotnostní spektrum	Hmotnostní spektrum
číslo			tání	nebo analýza (vypoč.)	nebo analýza (nalez.)
			/Cl	LC LB LN_	i c tu π
			l
B3	isopropylsulfo-	isopropyl-	108-113	59,05 8,37 12,91	58,79 8,38 12,51
	nylchlorid	sulfonyl
84	thíofen-2-kar-	thiofen-2-	olej	65,62 7,04 12,75	62,60 6,74 11,84
	bonylchloríd	karbonyl
85	dimethylkarba-	dimethyl-	olej	[M+l 290,41	MS (m/z) 291
	myl	karbamoyl
86	2-chlor-5-	2-chlor-	olej	[M+] 349,93	MS (m/z) 350
	(chlonnethyl)-	thiofen-5-yl-
	thiofen	methyl
	Pre	p a r a t i	v n i	postup	1

4-Isobutyryl-3-methoxy-l-fenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridin

Míchaný roztok čerstvě předestilovaného diisopropylaminu (0,16 ml, 2,21 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml) se ochladí na 0’C a smísí s 2,5M roztokem n-butyllithia (0,85 ml, 2,11 mmol). Po 15 minutách se směs ochladí na -78C a kanylou se k ní přikape předem ochlazený • 99 * roztok 4-propionyl-3-methoxy-l-fenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyridinu (0,52 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml).

Po asi 20 minutách se k jasně oranžovočervenému roztoku přidá methyljodid (0,20 ml, 3,0 mmol). Směs se během 2,5 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti a nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 0,12 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje a 0,1 g regenerované

-výchoz-í—1-á-fek-y-.----------------------------------- - — ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃): 6 1,15 (d, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,47 (heptet, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,21 - 7,45 (m, 5H) MS m/z (M⁺] 274.

Preparativní postupy 2 a 3

Reakcí vhodného 3~methoxy-2-oxo-4-propionyl1,2,5,6-tetrahydropyridinu s lithiumdiisopropylaminem a methyljodidem se postupem popsaným v preparativním postupu l vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VII.

Pr. P·	R²	Teplota tání (’C)	MH	Hmotnostní spektrum (M⁺)
2	4-methoxyfenyl	olej	303,36	304
3	3-methoxyfenyl	olej	303,36	304

Preparativní postup 4

3-Methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6tetrahydropyridin

44·· f • 4 4 «4

Φ 4 ·

4 * 4 ♦ V ♦ •444 | ··« ·< ·· 499· « Φ 4 · 4 • Φ Φ Φ · • 44 444 4

- 4 φ *4 ·· *

Roztok 3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu (5,9 g, 23 mmol) a 3methyl-l-p-tolyltriazinu (5,1 g, 34 mmol) v 1,2-dichlorethanu se 45 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Směs se nechá ¹zchladnout na teplotu místnosti a nalije do vody. Získaná směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej (kvantitativní výtěžek) je čistý podle chromatograf ie na tenké vrstvě a ^XH NMR. Této látky se použije—bez-daTšího-přečištění------------ ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (s, 4H),

MS [M⁺] 273.

Preparativní postupy 5 až 14

Reakcí vhodného 3-hydroxy-l-aryl-2-oxo-4-alkanoyl1,2,5,6-tetrahydropyridinu s 3-methyl-l-p-tolyltriazinem se postupem popsaným v preparativním postupu 4 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VI.

Pr. P·	R¹	R²	t.t. Cc)	MH	Hmotnostní spektrum [M⁺J
5	ethyl	fenyl	olej	259,31	260
6	methyl	4-methoxyfenyl	olej	275,30	275
7	ethyl	4-methoxyfenyl	81-82	289,33	289

• * ··· * 4/

t ·* »

Pr. P·	R¹	R²	t.t. Cc)	MH	Hmotnostní spektrum [M⁺]
8	n-propyl	4-methoxyfenyl	olej	303,36	303
9	ethyl	3-methoxyfenyl	59-60	289,33	289,290
10	ethyl	2-methoxyfenyl	olej	289,33	289
11	ethyl	3,4-dimethoxy-	olej	319,26	319
		fenyl
12	ethyl	3-cyklopentoxy-	olej	373,45	373
		4-methoxyfenyl
13	ethyl	3-methylfenyl	olej	273,33	273
14	ethyl	3-trifluormethy1-	olej	327,30	327
		fenyl
	P r e	parativní	p 0 s	tup	1 5

3-Hydroxy-1-(3-methylfenyl)-2-oxo-4-propionyl-l,2,5,6te trahydropyrid i n

K míchané suspenzi hořčíkových hoblin (1,9 g, 79 mmol) ve 30 ml bezvodého etheru se přikapává bromethan (5,9 ml, 79 mmol). Po přidání asi 1 ml se směs přivede k mírnému zpětnému toku. Po spotřebování celého množství hořčíku se reakční směs ochladí' na 0^eC a najednou se k ní přidá N-(3methylfenyl)-2-pyrrolidon (8,7 g, 50 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá 2 hodiny, nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se pro• · ·· ·»·· «* ·· ·»··

b · ·♦ · · • ♦ »9 9 myjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 8,8 g bílé pevné látky.

Shora uvedená pevná látka se disperguje ve směsi 40 ml benzenu a 86 ml IN hydroxidu sodného a ke směsi se za důkladného mechanického míchání přidá ethyloxalylchlorid (7,2 ml, 64 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na jantarově zbarvený olej.

GCMS [M⁺] 305.

Výše uvedený meziprodukt se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu. Získaný roztok se smísí s roztokem methoxidu sodného v methanolu (který se vyrobí opatrným přidáním sodíku (1,0 g) k 10 ml bezvodého methanolu). Směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 100 ml vody. Získaná směs se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3.

Vzniklá nevýrazně žlutá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Překrystalováním ze 75 ml isopropyletheru se získá 6,8 g světle žlutých krystalů o teplotě tání 115 až lie^C.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl₃): 5 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,74 - 2,82 (m, 4H), 3,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H)

MS m/z [M⁺] 259.

Preparativní postupy 16 až 29

Reakcí vhodného 2-pyrrolidinonu s odpovídajícím alkylmagnesiumbromidem následovanou reakcí s ethyloxalylchloridem a bází se postupem popsaným v preparativním postupu 15 vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce VI.

• 9 • ϊ *99

- 40 - ***· * ··· ··

Pr. Ρ·	R¹	R²	Teplota tání (’C)	MH	Hmotnostní spekt. [M⁺]
16	methyl	fenyl	olej	231,25	231
17	ethyl	fenyl	140-142	245,28	245
18	ethyl	4-fluorfenyl	133-135	263,27	263
19	methyl	4-methoxyfenyl	olej	261,28	262
20	ethyl	4-methoxyfenyl	121-122	275,30	276
21	n-propyl	4-methoxyfenyl	125-126	289,33	289
22	ethyl	3-methoxyfenyl	129-130	275,30	275
23	ethyl	2-methoxyfenyl	119-120	275,30	275
24	ethyl	4-methylfenyl	110-112	259,30	260
25	ethyl	2-methylfenyl	olej	259,30	259
26	ethyl	3-trifluor- methylfenyl	117-118	313,28	313
27	ethyl	2-trifluormethylfenyl	olej	313,28	313
28	ethyl	3,4-dimethoxy- fenyl	179-180	305,33	306
29	ethyl	3-cyklopent- oxy-4-methoxy- fenyl	133-134	359,42	360

* · · » k »«»·*» • · · · fr » « ·«*· β *·*««. 4· i

Preparativní postup 30

N-(2-Methoxyfenyl)-2-pyrrolidon

Směs 2-pyrrolidonu (15,0 g, 176 mmol), 2-jodanisolu (7,6 ml, 59 mmol), práškové mědi (7,5 g, 117 mmol) a uhličitanu draselného (8,1 g, 59 mmol) se míchá pod atmosférou dusíku při 150’C. Po 18 hodinách se reakční směs přefiltruje přes vrstvu silikagelu (6 x 15 cm) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej. Nezreagovaná reakční činidla se odstraní destilací za sníženého tlaku (80 Pa, 80 až 100’C). Získá se 9,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě medově zbarveného oleje.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,20 (pentet, 2H), 2,55 (t, 2H),, 3,75 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 2H)

MS m/z [M⁺] 191.

Preparativní postupy 31 až 39

Reakcí vhodného brom- nebo jodbenzenu s 2-pyrrolidinonem se způsobem popsaným v preparativním postupu 30 -vyrobí následující sloučeniny obecného vzorce V.

Pr. R Molekulová Hmotnostní

p. hmotnost spektrum [M⁺]

31	4-methoxyfenyl	191,22	191
32	3-methoxyfenyl	191,22	191
33	3-methylfenyl	175,23	175
34	4-methylfenyl	175,23	175
35	2-methylfenyl	175,23	175

« ·	• « · ·	* ·«	• *
• * • « •	• • • » •	♦ ·: » * » · * * · · • · ·	♦ * v · « · · •
··♦·		♦ · « a«	fc

Pr. R

Ρ·

Molekulová	Hmotnostní
hmotnost	spektrum [M⁺

³⁶	3-trifluormethylfenyl	229,20	229
37	2-trifluormethylfenyl	229,20	229
38	3,4-dimethoxyfenyl	221,26	221
39	3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl	275,35	275

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny obecného vzorce I kde

R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylencykloalkylskupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v cykloalkylu; přičemž každá z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 áž 2 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinami nebo až třemi atomy halogenu;

X představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku;

R² a R³ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskuskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, která je popřípadě ksubstituována halogenem nebo kyanoskupinou; alkylsulfonylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku; alkoxyskupinu s.l až 14 atomy uhlíku; naftylskupinu; alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu še 3 až 7 atomy uhlíku; alkylcykloalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která • « · · · • · · * · • · * 4 v ·«· · obsahuje kyslík, síru, skupinu S0₂ nebo NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinu vzorce heterocykloalkyl-(W)^ se 4 až 7 atomy uhlíku v heterocykloalkylové částij přičemž tato heterocykloalkylová část obsahuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru, S0₂ a NR⁵, kde R⁵ předv. stavuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem • halogenu nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, d představuje číslo 0 nebo 1 a W představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CO nebo sulfonylskupinu; skupinu CONR^®R^^, kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylkarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části; alkoxyalkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části; skupinu R¹²R¹³N-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹² a R^³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy * uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II (R⁴)_a (II) kde představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 5;

···«

- 45 bac «4 představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1;

nezávisle při každém svém výskytu představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CONHOH, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenskupinu s 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku;

představuje atom kyslíku nebo síry, skupinu CO,

S0₂ nebo NR⁸, kde R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

nebo skupinu obecného vzorce kde p představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3, W představuje hydroxyskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

··*

94 9999 * 9 9

9 9

9 9 • 9 • · · 9 9 přičemž každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;

nebo skupinu obecného vzorce kde m, n a p představují vždy číslo 1 nebo 2;

nebo skupinu obecného vzorce . _ kde. Q představuje hydroxyskupinu nebo ,skupinu vzorce přičemž když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-methylfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje atom vodíku, methylsku47 *

·♦· · pinu, fenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 2-pyridylskupinu;

když R představuje ethylskupinu a R^£ představuje fenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-chlorfenylskupinu,

4-fluorfenylskupinu nebo 4-methylfenylskupinu;

když R¹ představuje ethylskupinu a R² představuje 4-meth~ oxyfenylskupinu, pak R³ nepředstavuje 4-fluorfenylskupinu a když W představuje skupinu CO nebo sulfonylskupinu, pak d představuje číslo 1;

a přičemž dále

R² a R³ nezávisle nepředstavuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující kyslík, síru, sulfonylový zbytek nebo zbytek NR⁵, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce II ,—\ ^(R‘>a

....... -<Y>_b-<Z) —(II) kde představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 5;

,·· *»** * «* «, ···♦ ·· * ····«« .

♦ »····* • · > ·**·**·· * » · · · · « - 48 - ···· * ........ bac představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; R⁴ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl- ♦, pil skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, skupinu CO₂R⁶, CONR⁸r⁷, NR⁶R⁷, nitroskupinu nebo skupinu SO₂NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; Z představuje atom kyslíku nebo síry, sulfonylskupinu nebo skupinu NR⁸, kde R⁸ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; Y představuje alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce .^P· -.··*- x-: . >W*- Q w w kde P u představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3; W představuje oxoskupinu nebo hydroxyskupinu; R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

φφ φφ φφ φφφ» • φ · • φ φφφ • φ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ φ φ • φ φ φφφ · φ φφφ φ kde každá z výše uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, alkoxyalkylových nebo heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním až čtrnácti, přednostně jedním až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a atom halogenu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R³ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku obsahující sulfonylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce III kde (III) a představuje celé číslo s hodnotou do 1 do 5 a

R⁴ při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až 5 atomy uhlíku nebo atom halogenu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I t« ···· • v * • * • 4

9 9

999· -4 • ·· • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 • · ·
4*4 ·«

99 9999 • 4 • ·

44 · 4 • 4 ·· *

R¹ představuje ethylskupinu nebo isopropylskupinu;

R² představuje fenylskupinu, 2-methylfenylskupinu,

3-methylfenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, 3methoxyfenylskupinu, 2-hydroxyfenylskupinu, 3hydroxyfenylskupinu, 4-hydroxyfenylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, benzylskupinu, isobutylskupinu, isobutenylskupinu, 2-ethylfenylskupinu, naftylskupinu, 2-chlorfenylskupinu, 3-methylbutylskupinu, dimethylkarbamoylskupinu, 1-methylbenzylskupinu, isopropylskupinu, 1-pikolylskupinu,

2- pikolylskupinu, 3-pikolylskupinu, 2-methyl-5chlorfenylskupinu, 2-chorthiofen-5-ylmethylskupinu, 2-hydroxy-5-methylfenylskupinu, 3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethylskupinu, 3-chlorbenzylskupinu, thiofen-2-ylmethylskupinu, 2-hydroxy5-chlorfenylskupinu, thiofen-2-karbonylskupinu, tetrahydrofurylskupinu, 3-kyanobenzylskupinu, morfolin-4-karbonylskupinu, isopropylsulfonylskupinu, 4-methoxyfenylsulfonylskupinu nebo

3- trifluormethylfenylskupinu a

R³ představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, 3-sulfolanylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo 3,4-dichlOrfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné soli.

4. Farmaceutický prostředek pro inhibici fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrózy nádoru (TNF), jakož i pro léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných zánětlivých chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství bicyklického tetrahydropyrazolopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

·· ···· 9 9« #9 9999 • J * 9? 9·_β> * • * 9 9 9 9 * 9 * · · «9 99 9999 • 9 · 9 9 9 «

- 51 - ' ···· · ··· ·· ·· *
5. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici fosfodiesterasy typu IV a produkce faktoru nekrózy nádorů u pacienta.
6. Bicyklické tetrahydropyrazolopyridiny a jejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčbu asthma, arthritis, bronchitis, chronické obstruktivní choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných zánětlivých chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF.