CZ80496A3 - Substituted bonzothienylpiperazines, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof - Google Patents

Substituted bonzothienylpiperazines, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ80496A3
CZ80496A3 CZ96804A CZ80496A CZ80496A3 CZ 80496 A3 CZ80496 A3 CZ 80496A3 CZ 96804 A CZ96804 A CZ 96804A CZ 80496 A CZ80496 A CZ 80496A CZ 80496 A3 CZ80496 A3 CZ 80496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thien
fluorobenzo
compound
piperazinyl
butyl
Prior art date
Application number
CZ96804A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Hrib
John G Jurcak
Abdul E Murtlib
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of CZ80496A3 publication Critical patent/CZ80496A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká benzothienylpiperazinových sloučenin, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití. Uvedené benzothienylpiperazinové sloučeniny mají antipsychotickou účinnost a vzhledem k výše uvedenému je možno jich použít jako antipsychotických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa metoda léčení pacientů trpících schizofrenií, při které se těmto pacientům podávají neuroleptická činidla, jako je například chlorpromazin, haloperidol, sulpirid a podobné další chemicky příbuzné látky. I když bylo při těchto léčebných postupech dosaženo úspěšné kontroly schizofrenních symptomů, nebylo při použití těchto léčiv dosaženo vyléčení pacientů trpících psychózou, neboť jestliže bylo toto léčení přerušeno, potom se téměř jistě dostavil předchozí stav a nastalo zhoršení. Vzhledem k výše uvedenému existuje v tomto oboru potřeba vyvinout léčiva s antipsychotickým účinkem pro léčení psychóz.
Kromě toho je třeba uvést, že některé známé neuroleptické látky způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Například je možno uvést, že tyto vedlejší účinky mnoha antipsychotických léčiv zahrnují tak zvané extrapyramidové (mimopyramidové) symptomy, jako je například rigidita a chvění, soustavná neklidná chůze a dyskinéze, která způsobuje obličejové grimasy a bezděčné pohyby tváře a končetin. Rovněž je v těchto případech obvyklá ortostatická hypotenze. Z těchto skutečností vyplývá, že v tomto oboru rovněž existuje stálá potřeba vyvinutí takových antipsychotických léčiv, které by způsobovaly méně četné uvedené projevy nebo méně intenzivní projevy těchto všeobecně se vyskytujících vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález napomáhá a přispívá k vyřešení uvedených nedostatků podle dosavadního stavu techniky nalezením nových sloučenin, které nemají tyto výše uvedené nevýhody.
Podstatu vynálezu tvoří nové benzothienylpiperazinové sloučeniny obecného vzorce I :
(I) ve kterém :
X představuje atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a
Y znamená skupinu -CN nebo -NR R', kde :
i znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že jestliže Y znamená skupinu CN, potom n může být rovněž 1,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu nebo benzothienylkarbonylovou skupinu, o
nebo R a R“ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh obecného vzorce :
ve kterém :
A znamená C=0 nebo CH2,
B znamená C=0, CHOH, CH2 nebo CH2CH2, a Z znamená atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu nebo trifluoro-skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky a použití těchto sloučenin k léčení psychóz.
Farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu obsahují výše uvedenou sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Podle jednoho provedení podle vynálezu představuje tento farmaceutický prostředek antipsychotický prostředek obsahující sloučeninu podle vynálezu v množství dostatečném k vyvolání antipsychotického účinku.
Kromě toho se uvedený vynález týká léčení psychóz, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou obsahovat řadu různých substituentů a chemických skupin, které budou v dalším blíže objasněny.
Termínem alkylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která neobsahuje žádné nenasycené vazby, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, propylová skupina,
2-butylová skupina, t-butylová skupina, neopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Termínem cykloalkylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní monocyklický nebo bicyklický uhlovodíkový kruh, jako je například cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina nebo adamantylová skupina.
Termín alkoxyskupina, který je použit v tomto popisu, znamená jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou napojenou prostřednictvím etherového kyslíku, přičemž volná vazba je napojena na kyslík, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina nebo hexyloxyskupina.
Termínem alkylkarbonylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní jednovazný substituent obsahující alkylovou skupinu napojenou na karbonyiovou skupinu, přičemž volná valenční vazba je na karbonylové skupině, a jako příklad je možno uvést acetylovou skupinu, propionylovou skupinu nebo isopropylkarbonylovou skupinu.
Termínem fenylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní jak nesubstituovaná fenylová skupina tak fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například 4-fluorfenylová skupina a 2-(4-trifluormethyl)fenyl)fenylová skupina.
Termínem thienylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní nesubstituovaná thiofenová skupina nebo thiofenová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkoxyskupiny a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Termínem benzothienylová skupina, který je použit v tomto popisu, se míní nesubstituovaná benzothiofenová skupina nebo benzothiofenová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty na benzo-kruhu, vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Pokud nebude výslovné uvedeno jinak, potom se termínem halogen míní fluor, chlor, jod a brom.
V celém popisu tohoto vynálezu a v připojených patentových nárocích patří do rozsahu daných chemických vzorců nebo názvů sloučenin všechny geometrické isomery, optické isomery a stereoisomery uvedených sloučenin, pokud tyto isomery existují.
Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce IA :
(IA) ve kterém :
X představuje atom vodíku nebo halogenu,
2
Y znamená skupinu -CN nebo -NR R , kde :
m znamená celé číslo 0, nebo 2, n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4,
R^· znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů, uhlíku, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu nebo benzothienylkarbonylovou skupinu, nebo R a R společné s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh obecného vzorce :
ve kterém :
A znamená C=0 nebo CH2, a B znamená C=0, CHOH, CH£ nebo CH2CH2, a a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení jsou uvedenými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce IB :
ve kterém :
X znamená atom vodíku nebo halogenu, m je 0 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4, r! znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyIkarbonylovou skupinu obsahující v aikylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v aikylové části 1 až 6 atomů uhlíku, thienylkarbonylovou skupinu nebo benzothienylkarbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
V této skupině sloučenin obecného vzorce IB jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých :
X znamená atom halogenu, m j e 0, a n je 4.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou v této skupině sloučeniny, ve kterých :
X znamená 6-F,
Rl znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, a
R znamená atom vodíku, isopropyIkarbonylovou skupinu, adamantylkarbonylovou skupinu,
4-fluorfenylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 2-benzothienylkarbonylovou skupinu, 2-hydroxy-2-methyl-ethylkarbonylovou skupinu nebo 2 - [4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl]ovou skupinu.
Podle dalšího výhodného provedení jsou uvedenými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce IC :
ve kterém :
X znamená atom vodíku nebo halogenu, m je 0 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,
A znamená C=0 nebo CH2, a B znamená C=0, CHOH, CH2 nebo CH2CH2, a a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
V této skupině sloučenin obecného vzorce IB jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých :
X znamená atom halogenu, ra je 0, a n je 4.
Nejvýhodnéjšími sloučeninami jsou v této skupině sloučeniny, ve kterých : *
X znamená 6-F, m je 0, n je 4,
A znamená C=0 nebo CH2, a B znamená C=0, CHOH, CH2CH2 nebo CH2·
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit následujícím způsobem. V tomto postupu mají substituenty R , R , A, Β, X, Y a Z, stejně jako písmena JL, m a n stejný výše uvedený význam, pokud není v daném případě výslovně uvedeno j inak.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví tak, že se nejdříve do reakce uvádí vhodný substituovaný 1-(benzo[b]thien-3-yl)-piperazin obecného vzorce A s vhodným halogenalkylftaliraidem obecného vzorce B, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II :
(A)
(B)
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo dimethylformamid (DMF) v přítomnosti látky vážící kyselinu, jako je například karbamát draselný nebo uhličitan sodný, a za použití malého množství jodidu sodného nebo jodidu draselného, přičemž se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 ’C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 25 C do asi 90 ’C, nejvýhodněji při teplotě v rozmezí od asi 75 ’C do asi 85 C.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce II se potom redukuje vhodným redukčním činidlem, jako je například lithiumaluminiumhydrid, čímž se získá isoindol obecného vzorce III :
Tato reakce se obvykle provádí v neprotickém organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), při teplotě v rozmezí od asi 25 ’C do asi 75 ’C, ve výhodném provedení při teplotě asi 50 ’C.
V alternativním provedení se tato redukce provádí za použití borohydridu sodného v protickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, nebo ve směsi alkanolů s jinými organickými rozpouštědly, jako je například dichlormethan nebo chloroform při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 80 ’C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě asi 50 ’C, čímž se připraví hydroxoylaktamová sloučenina obecného vzorce IV :
Tato sloučenina obecného vzorce IV se potom dále redukuje za použití trialkylsilanu, jako je například triethylsilan, a organické karboxylové kyseliny, jako je například trifluoroctová kyselina, čímž se získá laktamová sloučenina obecného vzorce V :
Obvykle se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 ”C do asi 25 ’C.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce II může zpracovávat následně borohydridem sodným a kyselinou octovou za vzniku primárního aminu obecného vzorce VII :
(VII)
Tato reakce se obvykle provádí v alkoholu a vodě, ve výhodném provedení podle vynálezu ve směsi isopropanolu a vody v poměru 6 : 1, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 ’C do asi 80 ’C.
Sloučenina obecného vzorce VII se potom uvádí do reakce s chloridem organické kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII :
ve kterém R má stejný výše uvedený význam.
Tato reakce se obvykle provádí v neprotickém organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, v přítomnosti látky vážící kyselinu, jako je například terciární amin, například triethylamin, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 “C do asi 30 “C, ve výhodném provedení při teplotě asi 20 “C.
Tato sloučenina obecného vzorce VIII se potom dále acyluje pomocí různých chloridů organických kyselin a za podmínek popsaných výše, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce I :
(I) ve kterém R neznamená atom vodíku.
Sulfoxidy a sulfony podle vynálezu se připraví z výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterých m = 0 , nebo běžně známými postupy z dosavadního stavu techniky, například je možno použít postupu uvedeného v patentu Spojených států amerických č. US-A-5 240 927.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce A představují běžně známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky, například je možno tyto sloučeniny připravit podle literárních odkazů uvedených v patentu Spojených států amerických č.
US-A-5 240 927.
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít pro léčení psychóz vzhledem k jejich schopnosti vyvinout antipsychotickou reakci u savců. Tato antipsychotická účinnost se stanoví testem, při kterém se vyhodnocuje šplhání myší, přičemž se použije metody podobné jako je popsána v publikacích : P. Protais a kol., Psychopharmacol. , 50 : 1(1976) a B. Costall, Eur. J. Pharmacol. , 50 : 39
-------(1978).---------- ’
Pro rento rest byly použity samečkové myší CK-1 (tělesná hmotnost 23 až 27 gramů), kteří byly chováni společně za standardních laboratorních podmínek. Potom byly jednotliví samečkové individuálně umístěni do klecí z drátěného pletiva o rozměrech 10 x 25 centimetrů a zde byly ponecháni po dobu jedné hodiny k adaptování a prozkoumání nového prostředí. Potom byl těmto samečkům podán subkutánní injekcí apomorfin v dávce 1,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, což způsobilo šplhání všech testovaných zvířat po stěnách klece po dobu 30 minut. Sloučeniny testované na antipsychotickou účinnost byly samečkům myší podány intraperitoneální injekcí nebo jím byly podány perorálně v různých časových intervalech, jako například 30 minut, 60 minut, atd. před podáním apomorfinu v dávce 10 až 60 mg/kg.
Toto šplhání bylo vyhodnoceno na základě tří údajů zjištěných po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfinu, přičemž byla použita následující stupnice :
Charakteristika šplhání
Body
Projev chování myši :
tlapky na podlaze (nešplhající) 0 2 tlapky na podlaze (vzpínající se) 1 4 tlapky na stěně (úplné šplhání) 2
Myši, které důsledně šplhali před podáním injekce apomorfinu byly z testu vyřazeny.
Při úplném šplhání vyvolaném apomorfinem visela zvířata na stěnách klece spíše nehybně po dlouhý časový interval. Na rozdíl od tohoto stavu trvá šplhání v důsledku pouhé motorické stimulace obvykle jen několik sekund.
Body, pomocí kterých bylo vyhodnoceno šplhání, byly u každého myšího samečka jednotlivě sečteny (maximální dosažené skóre je 6 při třech odečtech), načež byl zjištěn celkový počet bodů dosažený v kontrolní skupině (intraperitoneálně podané vehikulum a apomorfin podaný subkutánně) a tento počet bodů byl vzat jako 100 %. Potom byla zjištěna procentuální odezva některých sloučenin podle uvedeného vynálezu a rovněž i reakce na standardní antipsychotická činidla, přičemž bylo použito dávky 20 mg/kg, neboli hodnota ED^q, s 95 %-ní spolehlivostí a výsledky byly vyhodnoceny metodou lineární regresní analýzy. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
TABULKA Τ
Testovaná sloučenina
Šplhaj ící myš ED5q, mg/kg, ip & 30 nebo % t2Q 20 ip & 30
N-[2-[4-(6-fluorbenzo(b]thien3-yl)-l-piperazinyl]ethyl] - -25 % ftalimid -25 %
2-[2-[4-(6-fluorbenzo[b] thien-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxylH-isoindol-l-on -43 % & 20 IP & 30
2-(4-(4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion -100 %
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]acetamid
1,35 (1,1-1,67) MPK, IP & 30
T A BULKA I (pokračování)
Testovaná sloučenina Šplhaj ící myš ED50, mg/kg, ip & 30 nebo % ΐ£θ 20 ip & 30
N-acetyl-N-[4-[4-(6fluorbenzo[b]thien-3yl)-l-piperazinyl]butyl]2-methyl-propanam i d -75 % & 20 ip & 30
(Z)-2-butendioát 4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-l-piperazinbutan- arainu -34 % & 20 mpk, ip
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyi]-2-methyl-propanamid 1,3 mg/kg, ip.
maleát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyi]adamantan-l-karboxamidu -79 & 20 mg/kg, ip.
Τ A Β U L K A I (pokračování)
Testovaná sloučenina Šplhající myš ED5q, mg/kg, ip & nebo % Ϊ20 20 ip & 30 30
(Z)-2-butendioát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-piperazinyl]butyl]-2-thiofen-karboxamidu (1 : 1) -100 % & 20 mg/kg, iP-
(Z)-2-butendioát 4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-l-[4-(isoindol-2-yl)butyl]piperazinu (1:2) -33 % & 20 mg/kg, ip.
Sulpiride 14,5 mg/kg, ip.
--------------------Podle uvedeného vynálezu se antipsychotickáúčinnost dosáhne v případě, kdy se sloučeniny podle uvedeného vynálezu podají subjektu, který vyžaduje toto léčení, v účinné perorální, parenterální nebo intravenózní dávce v rozmezí od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Předpokládá se ale jako samozřejmé, že pro každého konkrétního pacienta bude dávkovači režim stanoven podle individuální potřeby a kvalifikovaného posouzení osoby, která podává nebo dohlíží nad podáním uvedených účinných sloučenin. Rovněž je třeba poznamenat, že uvedené dávky jsou pouze příkladné, což znamená, že tudíž tyto hodnoty nijak neomezují rozsah vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například perorální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, i když jsou samy o sobě účinné, mohou být připravovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně. Mezi kyseliny, které je možno použít výhodně pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, a podobné další kyseliny, a rovněž tak organické kyseliny jako jsou například soli dvojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina maleinová, kyselina fumarová, a podobné další kyseliny, a soli trojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyseliny karboxyjantarová, kyselina citrónová a podobné jiné kyseliny.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno podávat perorálně, jako například společné s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou. Tyto látky je možno zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního therapeutického podávání mohou, být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky : pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačníra činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné dalši látky, které modifikují fyzikální formu připravované
- 22 dávkové jednotky,-jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 50 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky : sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonícity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny teploty uvedené v příkladech jsou ve stupních Celsia (aC).
Tabulka 2
X—γ- /~\ . N N (CH,)n NR‘R2 · HZ 1 \ / II (O)m
Př. č. X m n Rl R1 HZ
1 6-C1 2 0 - - -
5 6-F 0 4 H H -
6 6-F 0 4 H 0 II cch3
7 6-F 0 4 0 II cch3 0 II CCH(CH3)
8 6-F 0 4 0 II CCH(CH3) H
9 6-C1 0 0 - - HCl
10 6-F 0 4 H 0 .·-S
12 6-F 0 4 H íí/s\, \\ 1 CM
Tabulka 2 (pokračování)
Tabulka 3
Pří k 1 a d 1
Postup přípravy 6-chlor-3-piperazinylbenzo[bJthiofen1,1-dioxidu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3,6-dichlorbenzo[b]thiofen-1,1-dioxid (v množství 16,00 gramů, což představuje 0,0681 mol), piperazin (v množství 20,52 gramu, což je 0,238 mol) a dichlormethan (300 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině zpracování bylo chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (TLC metoda) (Rf = 0,47; eluční činidlo 30 % ethylacetát v hexanech; postup proveden na silikagelu) prokázáno, že veškerý dichlorsulfon byl spotřebován. Takto získaná zakalená směs byla potom promyta postupně 0,25 N roztokem hydroxidu sodného NaOH (400 mililitrů, vodou (300 mililitrů) a solankou (250 mililitrů) , načež byl tento produkt usušen (za pomoci síranu sodného Na£SO^) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Takto vzniklý zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 %-ního methanolu v dichlormethanu, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,90 gramu (výtěžek 66,5 %) žluté pevné látky. V dalším postupu byl vzorek v množství 1,60 gramu rekrystalován ze směsi dichlormethanu a etheru, čímž byl získána požadovaný produkt ve formě světle žlutých krystalků.
Výtěžek : 0,480 gramu.
Teplota tání : 154 ’C (za rozkladu).
Analýza pro Cl2H13C1N2°2S : vypočteno : 50,61 % C nalezeno : 50,43 % C
9,84 % N 9,73 % N.
4,60 % H 4,59 % H
Ρ ί ί klad 2
Postup přípravy Ν-[2-[4~(6~fluorbenzo[b]thien-3-y1)1-piperazinyl]ethyl]ftaliraidu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala N-(2-bromethyl)ftalimid (v množství 8,5 gramu, což představuje 33,55 mmol), dále (6-fluorbenzo[b]thien-3yl)-1-piperazin (v množství 6,6 gramu, což je 27,96 mmol), dále uhličitan draselný K^CO-j (v množství 7,7 gramu, neboli 55,8 mmol) a jodid sodný Nal (v množství 10 miligramů) ve 150 mililitrech suchého CHjCN, zahřívána při teplotě 85 ’C za míchání a pod atmosférou dusíku. Po 18-ti hodinovém zpracovávání byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, načež byla zředěna vodou a rozdělena mezi ethylacetát a vodu EtOAc/l^O. Organická fáze byla potom usušena síranem hořečnatým MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Zbytková oranžová pevná látka byla zpracována chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu EtOAc v poměru 2:1, čímž bylo získáno 11,30 gramu surového produktu (neboli 25,18 mmol, výtěžek 90,07 %), který byl zhomogenizován chromatografickým zpracováním v tenké vrstvě (silikagel; eluční činidlo heptan a ethylacetát EtOAc v poměru 1 : 1; = 0,20). Takto získaný surový produkt byl potom rekrystalován ze směsi heptanu a ethylacetátu EtAOc, čímž byl získán první podíl produktu v množství 3,92 gramu (neboli 9,58 mmol, výtěžek 34,38 %) ve formě bílé pevné látky, přičemž tento produkt byl zhomogenizován chromatografickým zpracováním v tenké vrstvě.
Teplota tání : 147 - 149 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C22H20írří302S 64,53 % C 64,39 % C
4,92 % H 4,77 % H
10,26 % N 10,25 % N.
Příklad 3
Postup přípravy 2-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)1-piperazinyl]ethyl] - 2,3-dihydro-3-hydroxy-lH-isoindol1-onu.
Podle tohoto provedení byla k promíchávané suspenzi obsahuj ící N-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl]ethylJftalimid (v množství 2,7 gramu, což je 6,6 mmol) ve směsi 200 mililitrů absolutního ethanolu EtOH a 50 mililitrů dichlormethanu CH2CI2, která byla udržována pod atmosférou dusíku N2, přidán borohydrid sodný (v množství 0,56 gramu, což je 14,8 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, přičemž během tohoto intervalu se veškerý podíl pevných látek rozpustil. Na konci tohoto 15-ti minutového intervalu bylo chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (TLC metoda) (na silikagelu; eluční činidlo heptan a ethylacetát EtOAc v poměru 1 : 1) prokázáno, že nebyl přítomen žádný výchozí materiál, přičemž se objevila hlavní spodní skvrna Rf.
Získaný roztok byl zkoncentrován za použití vakua až vznikla pevná látka, která byla potom zfiltrována přes vrstvu silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu EtOAc. Filtrát byl zkoncentrován za vzniku žlutavé pevné látky. Tento surový produkt byl potom triturován ethylacetátem EtOAc a získaná pevná bílá látka byla oddělena a usušena ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem byl získán první výtěžek čistého produktu.
Výtěžek--:. 1.56 gramu (3,79 mmol.
57,50 %).
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
188 - 190 ’C.
C22H22FN3°2S : 64,21 % C 63,95 % C
5,39
5,19
10,21 % N 10,03 % N.
Příklad 4
Postup přípravy 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)1-piperazinyl]butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin (v množství 20,0 gramů, což je 84,6 mmol), N-(4-brombutyl)ftalimid (v množství 26,3 gramu, což je 93,2 mmol), bezvodý uhličitan draselný (v množství 17,5 gramu, neboli 127 mmol), jodid draselný KI (v množství 1,40 gramu, což je 8,43 mmolu) a bezvodý acetonitril (500 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Tímto způsobem byla získána hustá suspenze, která byla zfiltrována, nerozpustný podíl byl promyt chloroformem (dva podíly po 100 mililitrech) a získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl přemístěn do chloroformu (400 mililitrů) a tento podíl byl promyt vodou (200 mililitrů) a usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a takto získaný produkt byl chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 20 %-ního heptanu v ethylacetátu, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 25,8 gramu žluté pevné látky. Rekrystalizací z etheru byla připravena titulní sloučenina ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 10,9 gramu (29 %) .
Teplota tání : 94-95 °C.
Analýza pro C24H24FN3°2S : --------vypočteno : 65,88 % C 5,53 % H 9,60 % N nalezeno : 65,82 % C 5,80 % H 9,54 % N.
Příklad 5
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu 4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-1-piperazinbutanaminu (v poměru 1:2).
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)1-piperazinyl]butyll]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (v množství 14,5 gramu, což je 33,1 mmolu) a směs isopropanolu a vody v poměru 6 : 1 (v množství 170 mililitrů), udržované při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku, přidán borohydrid sodný (v množství 6,28 gramu, což je 166 mmolu). Po 25 hodinách byla opatrným způsobem k takto získané reakční směsi přidána kyselina octová (v množství 35,7 gramu, což je 594 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán žlutý zbytek, který byl rozpuštěn ve vodě (300 mililitrů) a potom byl tento podíl extrahován etherem (150 mililitrů). Vodná vrstva byla potom ochlazena na teplotu 0 eC, načež byla zalkalizována přídavkem 50 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 12 a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem (dva podíly po 125 mililitrech). Jednotlivé podíly extraktů byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou (100 mililitrů), načež byl usušen (uhličitanem draselným K2CO3) a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo připraveno 9,60 gramu lepkavé pevné látky. Potom byla k tomuto roztoku, obsahujícímu znečištěnou volnou bazickou látku (9., 2_&_ gramu...což je 30.2 mmol) , přidána kyselina maleinová (v množství 7,00 gramu, což je 60,3 mmolu) v ethanolu (300 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána tak dlouho, dokud nebyl připraven roztok. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byla připravena surová sůl ve formě oranžovo-hnědé pevné látky. Po dvou rekrystalizacích z ethanolu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavě bílého práškového materiálu.
Výtěžek : 9,82 gramu (55 %).
Teplota tání : 151 - 153 *C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C16H22FN3S 53,42 % C 53,72 % C c8H8°8 : 5,60 % H 5,82 % H
7,79 % N 7,74 % N.
Příklad 6
Postup přípravy N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl]butyl]acetamidu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 °C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 3,13 gramu, což je 10,2 mmol), triethylamin (v množství 1,45 gramu, což představuje 14,3 mmolu) a dichlormethan (60 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán acetylchlorid (v množství 0,883 gramu, což je 11,3 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu další 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (140 mililitrů), dále byla promyta 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (100 mililitrů) a usušena (pomocí uhličitanu draselného K2CO3). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byla získána hnědá pevná —látka. Tento surový produkt byl potom chromatický-zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního methanolu v dichlormethanu a tímto shora uvedeným postupem byla získána červenohnědá pevná látka.
Rekrystalizací z ethylacetátu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě béžových krystalků.
Výtěžek : 1,85 gramu (52 %) .
Teplota tání : 141 - 142 ’C.
Analýza pro C18H24FN3°S : vypočteno : 61,96 % C 6,92 % H 12,02 % N nalezeno : 61,82 % C 7,01 % H 11,95 % N.
Příklad 7
Postup přípravy N-acetyl-N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl) -l-piperazinyl]butyl]-2-methylpropanamidu.
Podle tohoto provedení byl roztok isobutyrylchloridu (v množství 2,34 gramu, což je 21,9 mmolu) v suchém dichlormethanu (8 mililitrů) přidán během intervalu 2 minut k roztoku obsahujícímu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-l-piperazinyl]butyl]acetamid (v množství 2,51 gramu, což je 7,18 mmol), triethylamin (v množství 2,18 gramu, což je 21,5 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,877 gramu, což je 7,18 mmol) v suchém dichlormethanu (50 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Po 2,5 hodině byl takto získaný reakční roztok zředěn dichlormethanem (100 mililitrů), promyt vodou (75 mililitrů), usušen síranem horečnatým MgS04 a zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,91 gramu jantarově zbarvené pevné látky. Rekrystalizací ze směsi __terc-butyImethyletheru a heptanu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědých krystalků. Výtěžek : 1,52 gramu (50 %) .
Teplota tání : 98 - 99 ’C.
Analýza pro C22H30FN3°2S : vypočteno : 62,98 % C 7,21 % H 10,02 % N nalezeno : 63,20 % C 7,47 % H 10,05 % N.
Příklad 8
Postup přípravy N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl]butyl]-2-methylpropanamidu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 “C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 14,04 gramu, což je 13,1 mmol), triethylamin (v množství 1,89 gramu, což představuje 18,6 mmolu) a dichlormethan (50 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán isobutyrylchlorid (v množství 1,63 gramu, což je 15,3 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a potom byla zředěna dichlormethanem (140 mililitrů). Tato reakční směs byla promyta postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného (100 mililitrů) a vodou (100 mililitrů), načež byla usušena (pomocí uhličitanu draselného K2CO3) a zkoncentrována za použití vakua, čímž byla získána šedavé bílá pevná látka. Tento surový produkt byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního methanolu v dichlormethanu a tímto shora uvedeným postupem byla získána šedavé bílá pevná látka. Rekrystalizací ze směsí ethylacetátu a heptanu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě béžových jehličkovítých částeček. Výtěžek : 2,17 gramu (43 %) .
Teplota tání : 130 - 131 ’C. ------- ------------------ - ------Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (silikagel; eluční činidlo 10 % methanol v dichlormethanu) Rf = 0,37.
IR (CHClj), NMR (CDClj, 200 MHz) a hmotové spektrum MS (M+ 377, El, 70 eV) potvrzovaly předpokládanou strukturu. Analýza pro C20H28FN3OS ' vypočteno : 63,63 % C 7,48 % H 11,13 % N nalezeno : 63,65 % C 7,59 % H 11,00 % N.
Příklad 9
Postup přípravy 1-(6-chlorbenzo[b]thien-3-yl)piperazinu.
Podle tohoto provedení byl ke směsi, která obsahovala 6-chlor-3-piperazinyl-benzo[b]thiofen-1,1-dioxid (v množství 6,0 gramů) a tetrahydrofuran (THF) (30 mililitrů), která byla udržována pod atmosférou dusíku, přidán roztok DIBAL-H (diisobutyaluminiumhydrid) (v množství 0,084 mol) v toluenu (84 mililitrů), což bylo provedeno po kapkách a za chlazení na ledové lázni. Takto připravená reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 2 hodin a potom po dobu přes noc při teplotě místnosti. K takto získanému žlutému roztoku byla potom přidána za intenzivního míchání voda (5 mililitrů), což bylo prováděno takovou rychlostí aby byl kontrolován vývoj vodíku. Potom byl k této reakční směsi přidán 5 N roztok hydroxidu sodného NaOH (5 mililitrů) za rychlého promíchávání reakční směsi. Výsledná sraženina byla zfiltrována a promyta dichlormethanem a etherem. Filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl vložen do dichlormethanu (150 mililitrů), a potom byl tento podíl promyt postupně vodou (75 mililitrů) a solankou (100 mililitrů), načež byl usušen síranem sodným a zkoncentrován za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,93 gramu viskózního materiálu, který byl triturován etherem. Etherová frakce byla zkoncenrrována za použití vakua, čímž bylo získáno 2,75 gramu zbytku, který byl chromatograficky zpracován (na silikagelu; eluční činidlo 50 %-ní MeOH/CF^C^) a tímto shora uvedeným postupem byl získán produkt ve formě čirého olej e.
Výtěžek : 1,53 gramu.
Příklad 10
Postup přípravy N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl ] butyl ] -4-f luorbenzamidu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 °C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 2,45 gramu, což je 7,97 mmol), triethyíamin (v množství 1,23 gramu, což představuje 12,2 mmol) a dichlormethan (30 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán 4-fluorbenzoylchlorid (v množství 1,61 gramu, což je 10,2 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 70 minut a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (50 mililitrů) , dále byla promyta postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (50 mililitrů) a vodou (50 mililitrů), načež byla usušena (pomocí síranu sodného Na2S0^) a zkoncenrrována za použití vakua, čímž byla získána červenohnědá pevná látka. Tento surový produkt byl potom chromatický zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního ethanolu v dichlormethanu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,22 gramu šedavé bílé pevné látky. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a heptanu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě béžových jehličkovitých částeček.
Výtěžek : 1,60 gramu (46 %) .
Teplota tání : 161 - 163 °C.
Analýza pro C23H25F2N30S : vypočteno : 64,32 % C 5,87 % H 9,78 % N nalezeno ; 64,15 % C 5,68 % H 9,50 % N.
Příklad 11
Postup přípravy 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-[4(isoindol-2-yl)butyl]piperazinu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané suspenzi lithiumaluminiumhydridu LiAlH4 (v množství 1,50 gramu, což představuje 37,9 mmolu) v bezvodéra tetrahydrofuranu (100 mililitrů), která byla udržována pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, přidán roztok 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-l-piperazinyl]butyll]-lH-isoindol-1,3(2H)-dionu (v množství 5,95 gramu, což představuje 13,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (125 mililitrů), což bylo provedeno během intervalu 20 minut. Po tomto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom zpracována postupně vodou (1,5 mililitru), %-ním roztokem hydroxidu sodného (1,5 mililitru) a znovu vodou (4,5 mililitru), načež byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom zfiltrována, nerozpuštěný podíl byl promyt trichlormethanem CHCl^ (dva podíly po 50 mililitrech) a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn v chloroformu (200 mililitrů), načež byl tento podíl promyt vodou (100 mililitrů) a usušen (pomocí uhličitanu draselného K2CO3) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tento surový produkt byl chromatograficky zpracován na' silikagelu, přičemž jako-------------elučního činidla bylo použito 10 %-ního methanolu v dichlormethanu, a tímto způsobem bylo připraveno 3,50 gramu červenohnědé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formé jantarově zbarvených krystalků.
Výtěžek : 1,48 gramu (26 %) .
Teplota tání : 118 - 120 ’C.
Analýza pro C24H28FN3S : vypočteno ; 70,38 % C 6,89 % H 10,26 % N nalezeno : 70,52 % C 7,04 % H 10,17 % N.
Příklad 12
Postup přípravy raaleátu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl) -1-piperazinyl]butyl]adamantan-l-karboxamidu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 ’C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 2,50 gramu, což je 8,13 mmol), triethylamin (v množství 1,23 gramu, což představuje 12,2 mmol) a dichlormethan (50 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán roztok 1-adamantankarbonylchloridu (v množství 2,00 gramy, což je 10,1 mmol) v dichlormethanu (25 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden rychlým způsobem. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 “C po dobu 45 minut a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (75 mililitrů) , dále byla promyta postupně 5 %-níra vodným roztokem hydroxidu sodného (75 mililitrů) a vodou (75 mililitrů), načež byla usušena (pomocí síranu sodného Na2S0^) a zkoncentrována za použití vakua. Tento surový produkt byl potom chromatický zpracován na silikagelu_,_ přičemž jako elučního činidla bylo použito 2 až 10 %-ního methanolu v dlchlormethanu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,86 gramu šedavé bílé pevné látky.
K roztoku této volné báze (v množství 2,66 gramu, což je 5,66 mmol) v ethanolu (60 mililitrů) byla přidána kyselina maleinová (v množství 0,690 gramu, což je 5,94 mmol), načež byla tato reakční směs zahřívána tak dlouho, dokud nebyl získán roztok, načež potom při teplotě místnosti vykrystalovala sůl. Tato sůl byla potom oddělena a rekrystalována ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,93 gramu (38 %) .
Teplota tání : 200 - 201 °C (za rozkladu).
C27H36FN3OS - C4H4°4 :
63,57 % C 6,88 % H 7,17 % N
63,36 % C 7,02 % H 7,12 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 13
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[ b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2-thiofenkarboxamidu (v poměru 1:1).
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 °C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 2,50 gramu, což je 8,13 mmol), triethylamin (v množství 1,23 gramu, což představuje 12,2 mmol) a dichlormethan (150 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán 2-thiofenkarbonylchlorid (v množství 1,37 gramu, což je 9,34 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 45 minut a potom byla .promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1.7 hodin. Tato___ reakční směs byla potom promyta postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (75 mililitrů) a vodou (75 mililitrů) , načež byla usušena (pomocí síranu sodného Ná^SC^) a zkoncentrována za použití vakua. Tento surový produkt byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 až 12 %-ního ethanolu v chloroformu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,66 gramu pevné látky. K roztoku této volné báze (v množství 2,50 gramu, což je 5,99 mmol) v ethanolu (25 mililitrů) byla přidána kyselina maleinová (v množství 0,730 gramu, což je 6,29 mmol), načež byla tato reakční směs zahřívána tak dlouho, dokud nebyl získán roztok, načež bylo použité rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem byla získána sůl, která byla potom rekrystalována ze směsi methanolu a ethylacetátu, a tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 2,35 gramu (54 %) .
Teplota tání : 123 - 126 ’C.
C21H24FN30S2 - C4H4°4 ·
56,27 % C 5,29 % H 7,87 % N
56,06 % C 5,48 % H 7,81 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 14
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu 4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-1-piperazinbutannitrilu (v poměru 1 : 1).
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)piperazin (v množství 25,0 gramů, což je 0,106 mol), 4-brombutyronitril (v množství 18,8 gramu, což je 0,127 mol), bezvodý uhličitan draselný (v množství 21,9 gramu, což je 0,158 mol) a bezvodý acetonitril -(250 mililitrů), promíchávána při teplotě varu___ pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny. Tímto způsobem byla získána hustá suspenze, která byla zfiltrována, přičemž nerozpustný podíl byl promyt dichlormethanem (dva podíly po 50 mililitrech) a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tento zbytek byl potom přemístěn do dichlormethanu (300 mililitrů), promyt postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (150 mililitrů) a vodou (150 mililitrů), načež byl tento roztok usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4). Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua a získaný surový produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 24,3 gramu (výtěžek 75 %) žluté pevné látky.
K roztoku této volné báze (v množství 2,03 gramu, což je 6,69 mmol) v ethanolu byla potom přidána kyselina maleinová (v množství 815 miligramů, což je 7,02 mmol) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána tak dlouho, dokud nebyl získán roztok. Po odstranění rozpouštědla za použití vakua byla získána sůl, která byla rekrystalována z ethanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina v formě bílých destičkovitých částeček. Výtěžek : 2,30 gramu.
Teplota tání ; 163 - 165 °C.
Analýza pro C^gH-^gFN^OS . C4H404 :
vypočteno : 57,27 % C 5,29 % H 10,02 % N nalezeno : 57,27 % C 5,19 % H 9,98 % N.
P ř ί k 1 a d 15 ______________________________________________________________________ ____________
Postup přípravy (Z)- 2-butendioátu 4-(6-fluorbenzo[b]thien3-yl)-1-[4-(isoindol-2-yl)butyl]piperazinu (v poměru 1:2).
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Podle tohoto postupu byla k roztoku, který byl udržován na teplotě 63 “C a který obsahoval 4- (6-fluorbenzo[b]thien-3-y1)-[4-(isoindol-2-yl)butyl]piperazin (v množství 1,09 gramu, což je 2,66 mmol) v ethanolu (40 mililitrů), přidána kyselina maleinová (v množství 0,633 gramu, což je 5,45 mmol), přičemž takto získaný výsledný roztok byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku tmavě zbarvené pěny. Triturací tohoto pěnového produktu směsí ethanolu a ethylacetátu byl získán šedý práškový materiál. Tato sůl byla potom zpracovávána za současného odbarvení dřevěným uhlím v ethanolu a potom byla rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedého prášku.
Výtěžek : 1,08 gramu ( 63 %).
Teplota tání : 153 - 155 C.
C24H28FN3S · 2 C4H4°4 :
59,89 % C 5,65 % H 6,55 % N
59,80 % C 5,74 % H 6,53 % N.
Příklad 16
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (v poměru 1:1).
Podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval
2-hydroxyisobutyrovou kyselinu (v množství 1,30 gramu, což je 12,5 mmol), pyridin (v množství 2,20 mililitru, což je 27,2 mmol), DMAP (190 miligramů, což je 1,56 mmol)
a.dichlormethan (60 mililitrů) a která byla-udržována při_______ teplotě okolí a pod atmosférou dusíku, přidán chlortrimethylsilan (v množství 3,40 mililitru, což je 26,8 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 3 minut. Po 4 hodinách byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu 0 ’C, načež byl přidán DMF jako katalyzátor (2 kapky přidány prostřednictvím Pasteurovy pipety), načež následoval přídavek oxalylchloridu (1,20 mililitru, což je 13,7 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden rovněž po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl přidán roztok obsahuj ící 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 3,50 gramu, což je 11,4 mmol), pyridin (3,30 mililitru, což je 40,8 mmol) a dichlormethan (40 mililitrů), přičemž tento roztok byl přidán ve formě jednorázového přídavku. Po 35 minutách, kdy byla tato směs promíchávána pří teplotě 0 ’C, byla tato směs dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. V další fázi byl přidán roztok kyseliny citrónové (v množství 4,60 gramu, což je 23,9 mmol) a methanolu (50 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 50 minut. Po odstranění použitého rozpouštědla ve vakuu byl tento zbytek vložen do dichlormethanu (125 mililitrů) a tento podíl byl postupně promyt 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (100 mililitrů) a vodou (100 mililitrů), načež byl usušen uhličitanem draselným K2CO3. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a výsledná hnědá kapalina byla zpracována chromatograficky na silikagelu za použití 5 %-ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,36 gramu gumovitého materiálu.
Tato volná báze (v množství 2,10 gramu, což je 5,34 mmol) byla potom vložena do ethanolu (50 mililitrů), tento podíl byl zfiltrován a potom byla k takto získanému filtrátu přidána kyselina maleinová (v množství 650 miligramů, což je 5,60 mmol). Takto získaná výsledná reakční směs byla zahřívána tak dlouho, dokud nebyl získán roztok, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byla získána oranžová pevná látka. Tato sůl byla potom rekrystalována opakovaně ze směsi methanolu a ethylacetátu, . přičemž tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílých destiček.
Výtěžek : 1,18 gramu (20 %).
Teplota tání : 153 - 155 ’C.
C20H28FN3S - C4H4°4 ·
56,57 % C 6,33 % H 8,25 % N
56,12 % C 6,30 % H 8,20 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 17
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[ b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyi]-4’-(trifluormethyl)[ 1,1’-bifenyl]-2-karboxamidu (v poměru 1:1).
Podle tohoto provedení byl ke směsi, která obsahovala 4’-(trifluormethyl)-[1,1’-bifenyl]-2-karboxylovou kyselinu (v množství 2,60 gramu, což je 9,77 mmol), katalytický podíl DMF a bezvodý dichlormethan (30 mililitrů) a která byla udržována při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku, přidán oxalylchlorid (v množství 1,38 gramu, což je 10,9 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 15 minut a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti. Po 18 hodinách byl tento žlutý reakční roz tokzkoncentrován ve vakuu,—přičemž byl podle tohoto postupu připraven 4(trifluormethyl)-[1,1’-bifenyl]-2karbonylchlorid v množství 2,51 gramu a ve formě zakalené žluté kapaliny, která byla potom použita pro další postup bez čištění.
V dalším postupu byl k roztoku o teplotě 0 °C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 2,50 gramu, což je 8,13 mmol), triethylamin (v množství 1,31 gramu, což představuje. 12,9 mmol) a dichlormethan (75 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán roztok 4’-(trifluormethyl)1,1 ’-bifenyl-2-karbonylchloridu (v množství 2,51 gramu, což je 8,82 mmol) v dichlormethanu (25 mililitrů) ve formě jednorázového přídavku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 C po dobu 0,5 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 21,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom promyta postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (75 mililitrů) a vodou (75 mililitrů), načež byla usušena (pomocí uhličitanu draselného K2CO3) a zkoncentrována za použití vakua. Tento surový produkt byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního ethanolu v dichlormethanu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,29 gramu produktu ve formě bílého pěnového materiálu.
K roztoku této volné báze (v množství 2,99 gramu, což je 5,38 mmol) v ethanolu (50 mililitrů) byla přidána kyselina maleinová (v množství 0,656 gramu, což je 5,65 mmol) , načež byl takto získaný roztok zkoncentrován ve vakuu. Tímto způsobem byla získána sůl, která byla potom rekrystalována z ethylacetátu, a tímto postupem byla připravena—požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 2,57 gramu (47 %) Teplota tání : 158 - 160 ’C
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C30H29F4N3° 60,80 % C 60,52 % C
C4H4O4 : 4,95 % H 5,06 % H
6,26 % N 6,15 % N.
Příklad 18
Postup přípravy (Z)-2-butendioátu N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b] thien-3-yl) -1-piperazinyl] butyl]benzo[b] thiofen-2karboxamidu (v poměru 1:1).
Podle tohoto provedení byl k roztoku o teplotě 0 ’C, který obsahoval 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (v množství 2,50 gramu, což je 8,13 mmol), triethylamin (v množství 1,24 gramu, což představuje 12,2 mmol) a suchý dichlormethan (100 mililitrů) a který byl udržován pod atmosférou dusíku, přidán benzo[b]thiofen-2karbonylchlorid (v množství 1,76 gramu, což je 8,95 mmol), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu 15 minut. Tato reakční směs byla potom i nadále promíchávána při teplotě 0 ’C po dobu 1,5 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 17,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom promyta postupně 5 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného NaOH (75 mililitrů) a vodou (75 mililitrů), načež byla usušena (pomocí síranu sodného Na2S04) a potom byl přidán koncentrovaný dichlormethan jako eluční činidlo, čímž bylo připraveno 3,34 gramu bílé pevné látky.
K roztoku této volné báze (v množství 3,08 gramu, což je 6,59 mmol) ve vroucím methanolu (300 mililitrů) byla přidána kyselina maleinová (v množství Ο,800 gramu, což je 6,89 mmol), načež byl takto získaný roztok zkoncentrován ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Tímto způsobem byla získána sůl, která byla potom rekrystalována ze směsi methanolu a ethylacetátu, a tímto postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě jemných bílých krystalků.
Výtěžek : 3,07 gramu (64 %) .
Teplota tání : 133 - 135 ’C.
C25H26FN3OS2 · C4H4°4 ·
59,67 % C 5,18 % H 7,20 % N
59,60 % C 5,13 % H 7,24 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Pokud se týče výše uvedených příkladů, potom se předpokládá, že tyto příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrativní postupy, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž v rámci těchto postupů je možno provádět různé změny a modifikace aniž by se vybočilo z rozsahu a principu vynálezu, který je dán následujícími patentovými nároky.

Claims (14)

1. Sloučenina obecného vzorce I (CH,)- Y •f’3 ve kterém :
X představuje atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a i 9
Y znamená skupinu -CN nebo -NR R“, kde :
1 znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že jestliže Y znamená skupinu CN, potom n může být rovněž 1,
RF znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylkarbonylovou skupinu, thienylkarbonylovou skupinu nebo benzothienylkarbonylovou skupinu, nebo R a R společné s atomem dusíku, ke ktererau jsou
připojeny tvoří kruh obecného vzorce :
ve kterém :
A znamená C=0 nebo CH2,
B znamená C=0, CHOH, CH2 nebo ΟΗ2ΟΗ2, a Z znamená atom vodíku, halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu nebo trifluoro-skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že v případě že X = vodík n nemůže 1 2 byt 4 a R a R nemohou znamenat oba atom vodíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které :
X znamená atom vodíku nebo halogenu, a 1 2
Y znamená skupinu -CN nebo -NR R , kde :
1 je celé číslo 1, m je celé číslo 0 nebo 2, n je celé číslo 2, 3 nebo 4,
R1 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkyíové části 1 až 6 atomů uhlíku,
O
R má stejný význam jako bylo definováno v nároku 1, nebo
1 2
R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh obecného vzorce :
Z ve kterém Á a B mají stejný význam jaké v nároku 1, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které :
X znamená atom vodíku nebo halogenu,
1 2
Y znamena skupinu -NR R ,
X znamená číslo 1, m je 0 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4, r! znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, thienylkarbonylovou skupinu nebo benzothienylkarbonylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
4. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 3, ve které :
X znamená atom halogenu, m j e 0, a n je 4.
5. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 4, ve které :
X znamená 6-F, r! znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, a 2
R znamena atom vodíku, isopropylkarbonylovou skupinu, adamantylkarbonylovou skupinu,
4-fluorfenylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 2-benzothienylkarbonylovou skupinu, 2-hydroxy-2-methyl-ethylkarbonylovou skupinu nebo 2 - [4’-(trifluormethyl)-1,1’-bifenyl]ovou skupinu.
6. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1 až 5, která je vybrána ze skupiny zahrnující :
(Z) -2-butendioát 4- (6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinbutanaminu,
N- [4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]acetamid,
N-acetyl-N-[4-[4-(6-fluorbenzo(b]thien-3-yl)-1piperazinyl]butyl]-2-methylpropanamid,
N- [4-[4-(6-fluorbenzofb]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl] -2-meth.ylpropanamid,
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]4-fluorbenzamid, maleát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]adamantan-1-karboxamidu, (Z) -2-butendioát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl]butyl]-2-thiofenkarboxamidu, (Z) -2-butendioát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)1- piperazinyl]butyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamidu, (Z) - 2-butendioát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinyl]butyl]-4’-(trifluormethyl)-[1,1’-bifenyl]2- karboxamidu, a (Z) - 2-butendioát N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)1-piperazinyl]butyl]benzo[b]thiofen-2-karboxamidu.
7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které :
X znamená atom vodíku nebo halogenu,
Y znamená skupinu :
I j e 1 , m je O nebo 2, n je 2, 3 nebo 4,
A znamená C=0 nebo CH2, a B znamená C=0, CHOH, CH2 nebo CH2CH2, a a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které :
X znamená atom halogenu, m j e 0, a n je 4.
9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, ve které ;
X znamená 6-F, m je 0, íl je 4.
A znamená C=0 nebo CH2, a B znamená C=0, CHOH nebo CH2.
10. Sloučenina podle některého z předchozích nároků 1, 2, 7, 8 nebo 9, která je vybrána ze skupiny zahrnující : N-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]ftalimid,
2-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]2,3-dihydro-3-hydroxy-lH-isoindol-l-on,
2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl ] lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-[4-(isoindol-2-yl)butyl]53 piperazin, a ------------ — - -------- (Z)-2-butendioát 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1[4-(isoindol-2-yl)butyi]piperazinu.
11. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je (Z)-2-butendioát 4-(6-fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1piperazinbutannitrilu.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle některého z předchozích nároků.
13. Použití sloučeniny podle některého z předchozích nároků pro přípravu léčiva pro léčeni psychóz.
14. Způsob přípravy sloučenin podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje :
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce II :
ve kterém X, Za symboly 1, m a n mají stejný význam jako v nároku 1, se vhodným redukčním činidlem v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ;
(III) nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV :
(IV a potom případně následuje redukce této sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V :
(b) nebo se do reakce uvede sloučeniny obecného vzorce II, definovaná ve stupni (a), s borohydridem sodným a kyselinou octovou ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII :
(VJI) a potom případně tato sloučenina obecného vzorce VII reaguje s chloridem organické kyselina za vzniku sloučeniny obecného T vzorce VIII :
Z *3
N ve kterém R má
N•(CH,).—N—R!
H stejný význam jako v nároku 1.
(VIII)
CZ96804A 1995-03-17 1996-03-15 Substituted bonzothienylpiperazines, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof CZ80496A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41381895A 1995-03-17 1995-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ80496A3 true CZ80496A3 (en) 1996-10-16

Family

ID=23638775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96804A CZ80496A3 (en) 1995-03-17 1996-03-15 Substituted bonzothienylpiperazines, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5801176A (cs)
EP (1) EP0732332B1 (cs)
JP (1) JPH093060A (cs)
KR (1) KR100402510B1 (cs)
CN (1) CN1082959C (cs)
AT (1) ATE211137T1 (cs)
AU (1) AU700077B2 (cs)
CA (1) CA2171695A1 (cs)
CZ (1) CZ80496A3 (cs)
DE (1) DE69618050T2 (cs)
DK (1) DK0732332T3 (cs)
ES (1) ES2170177T3 (cs)
HU (1) HUP9600665A3 (cs)
IL (1) IL117519A (cs)
NO (1) NO315652B1 (cs)
NZ (1) NZ286186A (cs)
PL (1) PL182310B1 (cs)
PT (1) PT732332E (cs)
RO (1) RO117453B1 (cs)
RU (1) RU2157371C2 (cs)
SG (1) SG54269A1 (cs)
TW (1) TW328957B (cs)
ZA (1) ZA962075B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703083A (en) * 1996-04-15 1997-12-30 Neurogen Corporation N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO2000078716A1 (fr) * 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B?
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
IL157363A0 (en) * 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
GB0117531D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
WO2002078669A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solutions medicinales
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TWI329641B (en) * 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
CN105985314A (zh) * 2015-02-05 2016-10-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 布瑞哌唑类似物的制备方法
EP4082616A4 (en) * 2019-12-24 2024-01-03 Sumitomo Pharma Co., Ltd. AMIDE DERIVATIVE OF ALIPHATIC ACID

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL313251A1 (en) 1996-09-30
TW328957B (en) 1998-04-01
CN1082959C (zh) 2002-04-17
ES2170177T3 (es) 2002-08-01
KR960034201A (ko) 1996-10-22
HU9600665D0 (en) 1996-05-28
HUP9600665A3 (en) 1998-08-28
NO315652B1 (no) 2003-10-06
CN1139108A (zh) 1997-01-01
EP0732332B1 (en) 2001-12-19
HUP9600665A2 (en) 1997-10-28
US5801176A (en) 1998-09-01
EP0732332A1 (en) 1996-09-18
NZ286186A (en) 1997-07-27
SG54269A1 (en) 1998-11-16
NO961077L (no) 1996-09-18
NO961077D0 (no) 1996-03-15
AU700077B2 (en) 1998-12-17
DE69618050D1 (de) 2002-01-31
DE69618050T2 (de) 2002-07-11
AU4811396A (en) 1996-09-26
IL117519A (en) 2000-08-31
RO117453B1 (ro) 2002-03-29
ZA962075B (en) 1997-12-31
PL182310B1 (pl) 2001-12-31
PT732332E (pt) 2002-06-28
ATE211137T1 (de) 2002-01-15
JPH093060A (ja) 1997-01-07
CA2171695A1 (en) 1996-09-18
IL117519A0 (en) 1996-07-23
KR100402510B1 (ko) 2004-03-18
DK0732332T3 (da) 2002-04-15
RU2157371C2 (ru) 2000-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2183239B1 (en) Sulfonamides as trpm8 modulators
JP5767631B2 (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された芳香族カルボキサミドおよび尿素誘導体
EP0511610B1 (en) Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments
AU6286994A (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
IL166584A (en) Prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid -(n-2-pyridyl-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, pharmaceutical compositions containing them , use thereof in preparation of pharmaceutical compositions and processes to prepare them
CZ80496A3 (en) Substituted bonzothienylpiperazines, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof
IE913940A1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US6313145B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
HUT73654A (en) Piperazine and piperidine derivatives with antipsychotic activity, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US6369060B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
EP0984956A1 (en) Indoline derivatives as 5ht2c receptor antagonists
AP521A (en) Piperidinyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic