CZ295927B6 - 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanony, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek - Google Patents

1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanony, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek Download PDF

Info

Publication number
CZ295927B6
CZ295927B6 CZ19961238A CZ123896A CZ295927B6 CZ 295927 B6 CZ295927 B6 CZ 295927B6 CZ 19961238 A CZ19961238 A CZ 19961238A CZ 123896 A CZ123896 A CZ 123896A CZ 295927 B6 CZ295927 B6 CZ 295927B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluoro
piperidinyl
benzisoxazol
group
compounds
Prior art date
Application number
CZ19961238A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ123896A3 (en
Inventor
Joseph Strupczewski
Grover C. Helsley
Edward J. Glamkowski
Yulin Chiang
Kenneth J. Bordeau
Peter A. Nemoto
John J. Tegeler
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ123896A3 publication Critical patent/CZ123896A3/cs
Publication of CZ295927B6 publication Critical patent/CZ295927B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2-hydroxyethanon, 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxy-.alfa.-methylbenzen-methanol, a 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanon, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek obsahující libovolnou z těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení psychóz u savců, při kterém se jim podává účinné množství, při kterém se dosáhne léčení psychózy, některé z těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou rovněž vhodné jako analgetické látky, přičemž při tomto použití se podává savci účinné množství, při kterém se dosáhne analgetického účinku, libovolné z těchto sloučenin.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonů, a obecně heteroarylpiperidinylových sloučenin, a dále farmaceutických, antipsychotických, analgetických a depotních farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, a dále použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa metoda léčení pacientů trpících schizofrenií, při které se těmto pacientům podávají neuroleptická činidla, jako je například chlorpromazin, haloperidol, sulpirid a podobné další chemicky příbuzné látky. I když bylo při těchto léčebných postupech dosaženo úspěšné kontroly schizofrenních symptomů, nebylo při použití těchto léčiv dosaženo vyléčení pacientů trpících psychózou, neboť jestliže bylo toto léčení přerušeno, potom se téměř jistě dostavil předchozí stav a nastalo zhoršení. Vzhledem kvýše uvedenému existuje v tomto oboru potřeba vyvinout nová léčiva s antipsychotickým účinkem pro léčení psychóz.
Kromě toho je třeba uvést, že některé známé neuroleptické látky způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Například je možno uvést, že tyto vedlejší účinky mnoha antipsychotických léčiv zahrnují tak zvané extrapyramidové (mimopyramidové) symptomy, jako je například rigidita a chvění, soustavná neklidná chůze a dyskinéze, která způsobuje obličejové grimasy a bezděčné pohyby tváře a končetin. Rovněž je v těchto případech obvyklá ortostatická hypotenze. Z těchto skutečností vyplývá, že v tomto oboru rovněž existuje stálá potřeba vyvinutí takových antipsychotických léčiv, které by způsobovaly méně četné uvedené projevy nebo méně intenzivní projevy těchto všeobecně se vyskytujících vedlejších účinků.
Kromě toho je nutno uvést, že vzhledem k častému a dlouhotrvajícímu podávání těchto neuroleptických prostředků a problémům s ochotou pacientů podvolit se této léčbě, existuje v tomto oboru dlouhotrvající potřeba najít taková neuroleptika, která by mohla být formulována do depotních přípravků s pozvolným uvolňováním, aniž by docházelo k výše uvedeným vedlejším účinkům.
V neposlední řadě je třeba uvést, že v tomto oboru existuje potřeba najít taková léčiva, která by projevovala další biologické účinky. Například je možno uvést, že pokud se týče dosažení úlevy bolesti představuje tento aspekt od nepaměti dlouhotrvající úsilí o nalezení přírodních a syntetických analgetik. Nicméně potřeba nalézt bezpečné a účinné analgetikum existuje stále a stále rovněž existuje snaha jej najít.
Podstata vynálezu
Tyto snahy o nalezení léčiv výše uvedeného typu vedly k řešení podle předmětného vynálezu.
Předmětem vynálezu je l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl]-2-hydroxyethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
Předmětem vynálezu je rovněž 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxy-a-methylbenzenmethanol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
-1 CZ 295927 B6
Předmětem vynálezu je rovněž l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje libovolnou výše uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží antipsychotický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje libovolnou z výše uvedených sloučenin v množství dostatečném k dosažení antipsychotického účinku a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž použití libovolné z výše uvedených sloučenin k výrobě léčiva pro léčení psychóz.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží analgetický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje libovolnou z výše uvedených sloučenin v množství dostatečném k dosažení úlevy bolesti a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolné výše uvedené sloučeniny k výrobě léčiva pro úlevu bolesti.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží depotní farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a terapeuticky účinné množství libovolné výše uvedené sloučeniny.
Ve výhodném provedení tento depotní farmaceutický prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný olej, přičemž tento olej je výhodně vybrán ze skupiny zahrnující kokosový olej, olej podzemnice olejné, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sójový olej, olivový olej a estery mastných kyselin a polyfunkčních alkoholů.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití tohoto depotního farmaceutického prostředku k výrobě léčiva poskytujícího dlouhotrvající antipsychotických účinek.
Při použití sloučenin nebo farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny nebo prostředku podle uvedeného vynálezu.
Pomocí depotního farmaceutického prostředku nebo přípravku podle předmětného vynálezu je možno dosáhnout trvalého uvolňování farmaceuticky účinného množství lipofilní sloučeniny podle uvedeného vynálezu.
Sloučeniny a prostředky podle předmětného vynálezu je možno vhodně použít pro zmírňování bolesti podáváním pacientovi bolest zmírňujícího množství sloučeniny nebo prostředku podle vynálezu.
-2CZ 295927 B6
Sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží do skupiny heteroarylpiperidinových, pyrrolidinových a piperazinových sloučenin obecného vzorce I:
(O, ve kterém:
X znamení -0-, -S-, -NH- nebo -N(R2)~,
R2 představuje substituční vybraný ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aroylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a fenylsulfonylovou skupinu,
P je 1 nebo 2,
Y znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu,
Qi je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny zahrnující zbytky (a) a (b):
(a) ./ v
ve kterých Z znamená ~CH- nebo
Y2 je zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu (1):
(1>, ve které:
(Ri) znamená skupinu -CR24R27-(CR23R24)-CR24R27-, ve které n je 0, 1, 2 nebo 3, nebo skupinu -CHR24-CH=CH-CHR24-, skupinu -CHR24-teC-CHR24skupinu -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24skupinu-CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-, skupinu -CHR24-C^C-CR23R24-CHR24-, nebo skupinu -CHR24-CR23R24-C=C-CHR24přičemž uvedená vazba-CH=CH-je cis nebo trans,
R a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R23 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu, aryloxy-nižší alkylovou skupinu, arylalkyloxy-nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxy-nižší alkylovou skupinu nebo skupinu:
nižší alkylenyl
<Zl)p ve které Zi znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu -OH, nižší alkoxyskupinu, -CF3, -NO2, -NH2 nebo atom halogenu, a
R24 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkoxy-nižší alkylovou skupinu, aiyloxy-nižší alkylovou skupinu, arylalkoxy-nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxy-nižší alkylovou skupinu nebo skupinu:
ve které Ί\ má stejný výše uvedený význam,
R27 znamená atom vodíku nebo R24 a R27 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří skupinu C=O nebo C=S, a R a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (2):
(2),
-4CZ 295927 B6 ve které:
Ri má stejný výše uvedený význam a
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OCH3, skupinu (3):
ve které:
Ri má stejný výše uvedený význam, a
R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, trialkylsilyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, alkanoyloxy-nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminovou skupinu, acylaminovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, nitroskupinu, skupinu -O-C(=O)-alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 18 atomů uhlíku, nebo skupinu -C(=O)-aryl, kde arylovou skupinou je fenylová skupina nebo skupina:
ve které R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nižší monoalkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, skupinu (4):
ve které R] a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (5):
(5)
X.
ve které:
buďto Xy nebo Xz znamenají -C(=O)- a druhá z těchto skupin je -CH2, a
R's znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom chloru, atom fluoru nebo atom bromu, a
Ri má stejný výše uvedený význam, skupinu (6):
(6), ve které mají Ri a R^ stejný výše uvedený význam, skupinu (7):
ve které:
A znamená -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)_, -C(=O)CH2_, -CH2CH2-, -CR26=N- nebo -CR25R26-,
R25 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu,
R26 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, buďto By nebo Bz je CH nebo N a druhý znamená CH,
U znamená kyslík nebo síru, g je 1, 2, 3 nebo 4, a Ri a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (8):
-6CZ 295927 B6 ve které R| má stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (9):
(9), ve které:
Rb R4 a q mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R28 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou 10 skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, skupinu (10):
ve které:
Rj, Rj a q mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R29 a R30 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylo20 vou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu,
R31 a R32 znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupi25 nu, substituovanou fenylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu CHOR33, ve které R33 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, nebo buďto R29 a R3o dohromady nebo R31 a R32 dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří skupinu C=O nebo C=S, (11) /
skupinu (11):
ve které Rb R4, R2g, R29, R30, R31, R32 a £ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (12):
(12) t ve které Rb R4, R28, R20, R30, R31, R32 a g mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (13):
(13), ve které R| a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a m má stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (14):
-8CZ 295927 B6 ve které:
Ri má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
Q2 znamená síru, NH nebo -CH2-, a
R a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (15):
ve které Rj má stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (16):
(16) /
ve které Ri a R4 mají stejný výše uvedený význam a m má stejný výše uvedený význam, skupinu (17):
(17)/ ve které R! a R4 mají stejný výše uvedený význam a m má stejný výše uvedený význam, skupinu (18):
—R|—O—R;2 (18), ve které R]2 je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, -C(=O)-alkyl, kde alkyl je s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, -C(=O)NR]3Ri4, -C(=O)NRi5Riď, -S(-O)2-Ri7 a skupinu
-9CZ 295927 B6
(R-Úm kde:
R13 je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku,
Ri4 je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku,
NR15R16 společně tvoří kruhovou strukturu zvolenou ze souboru zahrnujícího piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu,
R17 je zvolen ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu a arylové skupiny,
R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a m má stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (19):
—Ri—NRigRig (19), ve které R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 12 atomů uhlíku, -C(=O)-O-alkyl obsahující v alky lově části 1 až 18 atomů uhlíku, -C(=O)-alkyl obsahující valkylové části 1 až 18 atomů uhlíku, -C(=O)-pyridylovou skupinu nebo skupinu:
ve které NR]8R19 společně tvoří kruhovou strukturu zvolenou ze souboru zahrnujícího piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu, přičemž piperidinylový kruh nebo piperazinylový kruh mohou být případně substituovány skupinou:
kde Rj, X, Y, p, R4 a R28 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a m má stejný výše uvedený význam,
-10CZ 295927 B6 skupinu (20):
—Rj—S—R12 (20), ve které mají R, a R!2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, skupinu (21):
(^4)m (21) t ve které Rb R4 a R28 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž:
R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, aminovou skupinu, nižší monoalkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, acylaminovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, formylovou skupinu,
-C(=O)-alkylovou skupinu,
-C(=O)-O-alkylovou skupinu,
-C(=O)-arylovou skupinu,
-C(=O)-heteroarylovou skupinu,
-CH(OR7)-alkylovou skupinu,
-C(=W)-alkylovou skupinu,
-C(=W)-arylovou skupinu, a
-C(=W)-heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, aryl má stejný význam jako bylo uvedeno shora, heteroarylovou skupinou je skupina:
Q3 znamená -O-, -S-, -NH-, -CH=N~,
W znamená CH2 nebo CHRS nebo N-R9,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu,
Rg znamená nižší alkylovou skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo -NHR!0,
-11 CZ 295927 B6
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, -C(=O)-arylovou skupinu nebo -C(=O)-heteroarylovou skupinu, kde arylová skupina a heteroarylová skupina má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a mje 1, 2 nebo 3,
I stou podmínkou, že ve vzorci (14) Z neznamená -N_,jestliže X znamená -S-, Q2 znamená -CH2-, Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina nebo trifluormethylová skupina, a p je 1 nebo 2, s tou podmínkou, že ve vzorci (4) R4 neznamená atom vodíku, jestliže R] je -(CH2)2_5-, Z není I
X je -S-, Y je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo trifluormethylová skupina, a p je 1 nebo 2,
I s tou podmínkou, že ve vzorci (14) Z není-CH-, jestliže X je -NH- nebo -N(R2)~, Y je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo trifluormethylová skupina, a Q je -CH2-,
I stou podmínkou, že ve vzorci (14) Znění “CH- jestliže X je -0-, Q2 je -CH2-, Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo atom halogenu, ap je 1 nebo 2,
I stou podmínkou, že ve vzorci (14) Znění •'CH-, jestliže X je -S-, Q2 je -CH2- Y je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, p je 1 nebo 2, Rje atom vodíku, a mje 1,
I s tou podmínkou, že ve vzorci (14) Z není -N-, jestliže X je -N(R2)-, Q2 je -CH2-, R je atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší mono- nebo dialkylaminová skupina, aminová skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, R2 je arylová skupina, Y je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, ap je 1 nebo 2, t
stou podmínkou, že ve vzorci (14) Znění , jestliže X je -NH- nebo -N(R2)~, kde R2 znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, Y je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo hydroxyskupina, p je 1 nebo 2, a Q je -CH2I s tou podmínkou, že Y2 není skupina vzorce (8), jestliže Z znamená “CH-, χ je kys]^ p je 1, a Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo hydroxylová skupina,
I s tou podmínkou, že ve vzorci (1) Z není , jestliže X je kyslík nebo síra, Y je atom vodíku, R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, atom fluoru, atom bro
-12CZ 295927 B6 mu, atom jodu, kyanoskupína, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, skupina -COOR25, ve které R2s je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, stou podmínkou, že ve vzorci (1) Z není “N , jestliže X je -S-, Ri je -(CH2)2_5, R je atom vodíku a mje 1, s tou podmínkou, že ve vzorci (7) R4 není atom vodíku, jestliže Y je 6-F, X je -0-, Z je “CH-, a n je 2, 3 nebo 4, stou podmínkou, že ve vzorci (18) R12 není atom vodíku, jestliže Zje-^-, X je -NH- nebo -N(R2)-, kde R2 je nižší alkylová skupina, aryl-nižší alkylová skupina nebo fenylsulfonylová skupina, Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo hydroxylová skupina a g je 1 nebo 2, s tou podmínkou, že ve vzorci (18), Ri2 není atom vodíku, jestliže X je -N(R2)-, kde R2 znamená !
fenylovou skupinu, Z znamená a Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo hydroxylová skupina, stou podmínkou, že ve vzorci (19), R18 a R19 neznamenají nižší alkylovou skupinu, jestliže !
Z znamená -, X je -N(R2)-, a R2 znamená arylovou skupinu a Y znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo hydroxylovou skupinu,
I stou podmínkou, že ve vzorci (19), jestliže X je -O-, Z je a Y je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu nebo hydroxylová skupina, R]8 a R19 neznamenají nižší alkylovou skupinu, s tou podmínkou, že ve vzorci (19), R18 a Ri9 neznamenají atom vodíku, jestliže R] je -(CH2)25,
I
Z je “CH-,xje_0_a Y je 6-F, a dále do této skupiny patří všechny geometrické izomery, optické izomery a stereoizomery odvozené od těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Některé zvýše uvedených sloučenin obecného vzorce I jsou vhodné kprovedení acylace za použití karboxylových kyselin obsahujících 4 až 18 atomů uhlíku nebo reaktivních funkčních derivátů těchto kyselin, přičemž se získají vysoce lipofilní estery, amidy a karbamáty. Tyto vybrané sloučeniny podle mají hydroxylovou skupinu připojenou buďto na alifatický nebo aromatický uhlíkový atom, která je schopná vytvořit vysoce lipofilní estery, a dále primární nebo sekundární dusíkový atom, včetně dusíkového atomu na poloze 1 indazolového kruhového systému, který je schopen vytvořit vysoce lipofilní amidy. Tento primární nebo sekundární dusíkový atom může být alternativním způsobem acylován pomocí alkoxykarbonylchloridu obsahujícího v alkoxy části 4 až 18 atomů uhlíku za vzniku vysoce lipofilního karbamátového derivátu podle vynálezu.
-13 CZ 295927 B6
Tyto vysoce lípofilní sloučeniny jsou vhodné pro přípravu depotních farmaceutických přípravků, které poskytují dlouhotrvající farmaceutický účinek.
Ve výše uvedeném textu uvedeného vynálezu se termínem „nižší“, který je v popisu tohoto vynálezu použit pro jednotlivé konkrétní skupiny, míní taková skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
Termínem „alkylová skupina“, který je použit v tomto popisu, se míní uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 18 atomů uhlíku a která nemá nenasycenou vazbu, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, izopropylová skupina, 2butylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo pentadecylová skupina.
Termínem „alkoxyskupina“, použitým v tomto popisu, se míní jednovazný substituent obsahující alkylovou skupinu napojenou přes etherový kyslík, která má volnou valenční vazbuna etherovém kyslíku, jako je například methoxyskupína, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentoxyskupina.
Termínem „alkylenová skupina“, který je použit v tomto popisu, se míní dvojvazný zbytek nižší rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny, která má volné valenční vazby na dvou koncových uhlíkových atomech tohoto zbytku, jako je například ethylenová skupina (-CH2CH2-), propylenová skupina (-CH2CH2CH2-) nebo izopropylenová skupina (-CH(CH3)CH2-).
Termínem „cykloalkylová skupina“ se v tomto popisu míní nasycená uhlovodíková skupina poskytující přinejmenším jeden karbocyklický kruh, přičemž tento kruh obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklodecylová skupina a podobné další skupiny.
Termín „alkanoylová skupina“ se vztahuje v tomto popisu na zbytek vytvořený odstraněním hydroxylové funkční skupiny z alkanové kyseliny. Konkrétně se tento termín „alkanoylová skupina“ v tomto popisu vztahuje na alkylkarbonylový zbytek obsahující 2 až 18 atomů uhlíku, jako je například:
CH3-C(=O)~,
CH3CH2-C(=O)-, atd.
Jako příklad těchto alkanoylových skupin je možno uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, 2,2-dimethylacetylovou skupinu, hexanoylovou skupinu, oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu a podobné další skupiny.
Termín „alkanová kyselina“ se v tomto popisu vztahuje na sloučeniny vytvořené kombinací karboxylové skupiny a vodíkového atomu nebo alkylové skupiny. Jako příklad těchto alkanových kyselin je možno uvést kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu 2,2dimethyloctovou, kyselinu hexanovou, kyselinu oktanovou, kyselinu děkanovou a podobné další kyseliny.
Termínem „aryl-nižší alkylová skupina“ se v tomto popisu mini zbytky, ve kterých „arylová část“ a „nižší alkylová část“ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Termín „nižší alkylthioskupina“ se vztahuje na jednovazný substituent, který má vzorec nižší alkyl-S-.
Termínem „fenylsulfonylová skupina“ se v tomto popisu míní jednovazný substituent, který má vzorec fenyl-SO2-.
-14CZ 295927 B6
Termínem „acylová skupina“ se v tomto popisu míní substituent, který má vzorec nižší alkyl-C(=0)- nebo aryl-C(=O)- nebo heteroaryl -C(=O)~.
Termínem „nižší monoalkylaminová skupina“ se v tomto popisu míní monosubstituovaný derivát amoniaku, ve kterém je vodík amoniaku nahražen nižší alkylovou skupinou.
Termín „nižší dialkylaminová skupina“ se v tomto popisu vztahuje na disubstituovaný derivát amoniaku, ve kterém jsou dva atomy vodíku amoniaku nahraženy nižšími alkylovými skupnami.
Termínem „acylaminová skupina“ se v tomto popisu míní primární nebo sekundární aminová skupina, ve které je vodík aminové skupiny nahražen acylovou skupinou, přičemž tato acylová skupina má stejný význam jako bylo definováno výše.
Termín „dialkylaminokarbonylová skupina“ se v tomto popisu vztahuje na derivát kyseliny, ve kterém je hydroxylová skupina kyseliny nahražena nižší dialkylaminovou skupinou.
Termínem „aroylová skupina“ se v tomto popisu míní disubstituovaná karbonylová skupina, ve které je přinejmenším jedním substituentem arylová skupina, přičemž tato arylová skupina má stejný význam jako bylo definováno výše.
Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom se termínem „halogen“, který je použit v tomto textu, míní člen ze skupiny halogenů, vybraný ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod.
V případě, že jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu reprezentovány následujícím obecným vzorcem I:
(I), ve kterém Q, znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího zbytky (a) a (b):
/~N
potom je substituent X ve výše uvedeném obecném vzorci I vybrán ze souboru zahrnujícího -O-, -S-, -NH- a -N(R2)-. V případě, že substituentem X je -O-, potom tyto sloučeniny obsahují
1.2- benzisoxazolové jádro, a v případě, kdy X znamená -S-, potom tyto sloučeniny obsahují
1.2- benzisothiazolové jádro. V případě, že X znamená -NH- nebo -N(R2)-, potom tyto sloučeniny obsahují indazolové jádro.
V případě, že p ve výše uvedeném obecném vzorci I je 1, potom substituent Y je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom haloge
-15CZ 295927 B6 nu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CF3, -NO2 a -NH2. Substituent Y je ve výhodném provedení v poloze 5 nebo 6 uvedeného kruhu. Kromě toho je ve výhodném provedení tímto substituentem Y atom vodíku, hydroxyskupina, atom chloru, bromu nebo fluoru, a zejména jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých Y znamená atom fluoru, zejména v poloze 6 uvedeného kruhu.
V případě, že p ve výše uvedeném obecném vzorci I je 2 a X znamená -0-, potom každý substituent Y může být nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a atomy halogenů, ve výhodném provedení jsou to methoxyskupiny.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 1:
(b)(1) /
a R, obsahuje nenasycenou vazbu, potom tento substituent R! má ve výhodném provedení vzorec:
-ch2-ch=ch-ch2V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 3:
(b)(3) i
potom substituent R4 je ve výhodném provedení atom vodíku nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku an je 3.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 4:
potom substituent R4 je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu atom vodíku nebo skupina -C(=O)CH3 a n je ve výhodném provedení 1 nebo 2.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 5:
(b)(5)
potom substituentem R'5 je ve výhodném provedení -OCH3 a n je ve výhodném provedení 3.
-16CZ 295927 B6
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 6:
(b) (6) /
potom substituentem R4 je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu -C(=O)CH3 a n je výhodně 3.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 7:
(b)(7)z potom substituentem R4 je ve výhodném provedení atom vodíku nebo methylová skupina a n je výhodně 2.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 8:
(b)(8)z potom n je ve výhodném provedení 3 nebo 4.
V případě, že substituent Y2 má obecný vzorec b 9:
(b)(9) /
potom substituentem R6 je ve výhodném provedení skupina -CH2-CH=CH2-CH2~, v případě, že R6 obsahuje nenasycenou vazbu.
V případě, že substituentem R je skupina:
- 17CZ 295927 B6 potom substituent Q3 ve výhodném provedení znamená -CH=N, a substituentem W je ve výhodném provedení CH2, substituentem Rs ve skupině CHR8 je ve výhodném provedení CH3, substituentem R9 ve skupině N-R9 je ve výhodném provedení hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina nebo skupina NH2, a substituentem R]0 je ve výhodném provedení atom vodíku.
Hodnota n ve výše uvedených obecných vzorcích může být 2, 3, 4 nebo 5, přičemž ve výhodném provedení je tato hodnota 2, 3 nebo 4. Ve zvláště výhodném provedení sloučenin podle uvedeného vynálezu n znamená 2 nebo 3.
V případě, že X v uvedených sloučeninách znamená skupinu -N(R2)-, potom substituent R2 je vybrán ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, aryl-nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny, alkanoyloxyskupiny a fenylsulfonylové skupiny.
I
Substituentem Zmůže být skupina “CH-, přičemž v tomto případě tyto sloučeniny představují !
heteroarylpiperidinové deriváty, nebo může znamenat skupinu “N_, přičemž v tomto případě tyto sloučeniny představují heteroarylpiperazinové deriváty. V případě, že substituentem Q, je skupina obecného vzorce:
potom sloučeniny představují heteroarylpyrrolidinové sloučeniny. Výhodnými sloučeninami jsou heteroarylpiperidinové sloučeniny, to znamená sloučeniny ve kterých
I
Z znamená skupinu “CHTyto výše definované sloučeniny mohou obsahovat jeden, dva nebo tři R-substituenty. Tímto substituentem R může být atom vodíku, nižší alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, chlor, fluor, brom, jod, aminová skupina, mono nebo dialkylaminová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, -NO2, nižší alkylthioskupina, -OCF3, kyanoskupina, acylaminová skupina, -CF3, trifluoracetylová skupina, to znamená skupina -C(=O)-CF3, aminokarbonylová skupina, to znamená skupina -C(=O)-NH2, dialkylaminokarbonylová skupina, formylová skupina,
-C(=O)-alkylová skupina, -C(=0)-0-alkylová skupina, -C(=O)-arylová skupina, -C(=O)-heteroarylová skupina, -CH(OR2)-alkylová skupina, -C(=W)-alkylová skupina, -C(=W)-arylová skupina, nebo -C(=W)-heteroarylová skupina, alkylovou skupinou je alkylová skupina obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, arylovou skupinou je fenylová skupina nebo skupina:
-18CZ 295927 B6
ve které R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, chlor, fluor, brom, jod, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, heteroarylovou skupinou je skupina:
q3 ve které Q3 je -0-, -S-, -NH-, -CH=NW znamená skupinu CH2 nebo CHRg nebo N-R9,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu,
R8 znamená nižší alkylovou skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -NHRI0, a
R10 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, arylovou skupinu, -C(=O)-arylovou skupinu nebo -C(=O)-heteroarylovou skupinu, kde arylová a heteroarylová skupina má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a m je 1, 2 nebo 3.
V případě, že tyto sloučeniny obsahují dva nebo tři substituenty R, potom každý z těchto substituentů R může být nezávisle vybrán ze souboru výše uvedených substituentů. Ve výhodném provedení je každý z těchto substituentů R vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, skupinu -COCF3, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku -NO2, -CF3, -OCF3, -C(=O)-nižší alkylovou skupinu, a-CH(OR7)-nižší alkylovou skupinu.
Postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu bude v následujícím ilustrován na obecných postupech přípravy výše definovaných heteroarylpiperidinových, pyrrolidinových a piperazinových sloučenin, přičemž konkrétní sloučeniny podle vynálezu se připraví metodami obdobnými, což bude dokumentováno v příkladech provedení. V těchto postupech mají substituenty R, Rb R2, R3, atd., dále X, Y a Z a celá čísla m, n a p stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výše definované sloučeniny je možno obecně připravit reakcí piperidinové nebo piperazinové sloučeniny obecného vzorce 3:
Z\ /NH (3) /
nebo pyrrolidinové sloučeniny obecného vzorce 3A:
(3A) /
za alkylačních podmínek se sloučeninou obecného vzorce 4:
HAL—Y2 (4) ve kterém HAL znamená chlor, brom nebo jod.
Postupy přípravy, které je možno použít k získání uvedených piperidinových, piperazinových a pyrrolidinových sloučenin, a alkylační činidla zmiňována výše v souvislosti s výše uvedenými obecnými vzorci, budou v dalším popsány detailněji.
1. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-^l—piperazinyl)-lH-indazolů.
Sloučeniny obecného vzorce 5:
(5) /
a sloučeniny obecného vzorce 6:
/“A
NH
Γ ,N (6)
které se používají pro přípravu indazolyl-substituovaných piperazinů je možno připravit následujícím způsobem.
Zvolí se arylesterová sloučenina obecného vzorce 7:
-20CZ 295927 B6 ve kterém Rj i znamená nižší aikylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, vybraný ze skupiny zahrnující chlor, brom a jod. Tento ester obecného vzorce 7 se uvede do reakce s hydrazinem vzorce:
H2NNH2 za standardních podmínek přípravy hydrazidových sloučenin. V obvyklém provedení se tato reakce provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol nebo toluen, při teplotě pohybující se od teploty okolí do teploty varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla, po dobu 4 až 16 hodin, za vzniku hydrazidu obecného vzorce 8:
O
II
(8) /
Tato hydrazidová sloučenina obecného vzorce 8 se potom uvádí do reakce s fenylsulfonylhalogenidem obecného vzorce 9:
O
I lí
ve kterém Hal znamená atom halogenu, vybraný ze skupiny zahrnující chlor a brom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 10:
O
II
(io) z
Obvykle se tato reakce provádí v bazickém rozpouštědle, jako je například pyridin nebo kollidin, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C po dobu 2 až 16 hodin.
Tato sloučenina obecného vzorce 10 zase jako taková se uvede do reakce s thionylchloridem při teplotě v rozmezí od 50 °C do 79 °C (teplota varu pod zpětným chladičem), přičemž reakce probíhá po dobu 2 až 16 hodin a vznikne sloučenina obecného vzorce 11:
-21 CZ 295927 B6
Cl
(ll)z
Tato sloučenina obecného vzorce 11 se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce 12:
HN NR ve kterém Rn znamená nižší alkylovou skupinu, za běžně používaných podmínek nukleofilní 5 reakce, například v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), toluen nebo diethylether, při teplotě v rozmezí od 5 °C do 50 °C, přičemž reakce probíhá po dobu 1 až 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13:
Tato sloučenina obecného vzorce 13 se potom uvádí do reakce s kondenzačním činidlem, jako je 10 například měď, měď-bronz nebo oxid měďný, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí od 120 °C do 177 °C, přičemž tato reakce probíhá po dobu 1 až 16 hodin za vzniku piperazin-substituované fenylsulfonylindazolové sloučeniny obecného vzorce 14:
-22CZ 295927 B6
ΛΆ
N NR v_y (14)z
Piperazinfenylsulfonylindazol substituovaný kyanoskupinou se potom získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s běžným kyanačním činidlem, jako je například halogenkyanid, například bromkyan BrCN nebo chlorkyan CICN, což se provede za běžně používaných kyanačních pod5 mínek, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO) nebo trichlormethan CHC13, a při teplotě okolí, přičemž reakce se provádí po dobu v rozmezí od 2 do 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 15:
(15),
Tato sloučenina obecného vzorce 15 se potom podrobí redukci za pomoci kovového hydridu, ío jako je například lithiumaluminiumhydrid LiAlH4. Obvykle se tato redukce provádí za standardních redukčních podmínek v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě v rozmezí od 35 °C do 67 °C a po dobu v rozmezí od 6 do 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16:
(16) /
Tuto sloučeninu obecného vzorce 16 je možno připravit alternativním způsobem tak, že se nejdříve uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 14 se silnou bazickou sloučeninou, jako je například alkoholát kovu, například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo butoxid sodný, nebo s hydroxidem draselným v tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 17:
-23CZ 295927 B6
(17)
Z
Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je například methanol, CH3OH nebo ethanol C2H5OH, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do 50 °C a po dobu v rozmezí od 1 do 16 hodin.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce 17 připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce 14 s lithiumaluminiumhydridem LíA1H4, což se provede za stejných výše uvedených podmínek.
Tuto sloučeninu obecného vzorce 17 je možno uvést dále do reakce skyanačním reakčním činidlem, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno výše, za vzniku kyano-substituovaného piperazinindazolu obecného vzorce 18:
/A
N NCN \_/ který je možno dále redukovat hydridem kovu, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 16.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce 18 uvést do reakce s vodným roztokem minerální kyseliny, jako je například kyselina sírová H2SO4 nebo kyselina chlorovodíková HC1, při teplotě v rozmezí od 50 °C do 120 °C a po dobu 2 až 16 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 16.
2. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l,2-benzisoxazolů.
Sloučeninu obecného vzorce 19:
je možno připravit běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky. Vhodný postup je například uveden v publikaci: J. Med. Chem. 1986, 29:359. Tyto sloučeniny obecného vzorce 19 jsou vhodné pro syntézu benzisoxazolových substituovaných piperazinů.
3. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolů.
-24CZ 295927 B6
Sloučeninu obecného vzorce 20:
(20)/ která se používá pro přípravu benzisothiazolem substituovaných piperazinů, je možno připravit postupem běžně známým z publikací podle dosavadního stavu techniky, viz. J. Med. Chem. 1986, 29,:359; patent Velké Británie GB 1 163 432; a Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 41, str. 6525-6528, 1993.
4. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-lH-indazolů.
Sloučeninu obecného vzorce 21:
(21)z nebo sloučeninu obecného vzorce 22:
*2 (22) t které se používají pro přípravu indazolem substituovaných piperidinů, je možno připravit podle běžně známých metod podle dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že vhodný postup je popsán v podstatných detailech v patentu Spojených států amerických US 4 710 573.
5. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolů.
Sloučeninu obecného vzorce 23:
je možno připravit metodami popsanými v několika publikacích. Například v patentu Spojených států amerických US 4 355 037 je uveden detailní popis sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 23 a postupů jejich přípravy. Kromě toho je popis těchto metod přípravy sloučenin obecného vzorce 23 uveden v patentu Spojených států amerických US 4 327 103 a v publikaci:
-25CZ 295927 B6
Strupczevski a kol., J. Med. Chem., 28:761-769 (1985). Tyto sloučeniny obecného vzorce 23 je možno použít pro přípravu benzisoxazolem substituovaných piperidinů.
6. Postup přípravy 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-l,2-benzisothiazolů.
Pro přípravu N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů je možno použít určitých 3-(4-piperidinyl)1,2-benzisothiazolů. Konkrétně je možno uvést, že benzisothiazol obecného vzorce 24:
(Y)
NH
je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem, které bylo výše popsáno v souvislosti s přípravou N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů. Sloučeniny obecného vzorce 24 a jejich postupy přípravy jsou popsány detailněji v patentu Spojených států amerických US 4 458 076.
7. Postup přípravy alkylačních činidel.
Sloučeniny uvedené ve shora uvedených částech 1-6 se uvádí do reakce s alkylačními činidly, které jsou podle dosavadního stavu techniky běžně známé. Například je možno uvést, že jestliže Y2 má stejný význam jako to bylo uvedeno u sloučeniny obecného vzorce 1, potom se k provedení alkylační reakce použije alkylační činidlo obecného vzorce 4:
a tímto způsobem se získají N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny, piperaziny a pyrrolidiny. Alkylační činidla obecného vzorce 4 a postupy přípravy těchto alkylačních činidel jsou popsány v patentu Spojených států amerických US 4 366 162. Další informace je možno nalézt v publikaci Jihoafrické republiky EA 86 14522. Dále je možno uvést, že postupy přípravy těchto alkylačních činidel jsou popsány v předmětném popisu v příkladové části. Tyto postupy je možno použít k získání dalších jiných alkylačních činidel.
8. Postup alkylace heteroarylpiperidinů, piperazinů a pyrrolidinů.
Heteroarylpiperidiny, piperaziny a pyrrolidiny, které jsou popsané ve výše uvedených částech 1-6, je možno uvést do reakce za alkylačních podmínek s alkylačními činidly popsanými ve výše uvedené části 7 za vzniku dalších podobných sloučenin. Tuto reakci je možno uskutečnit rozpuštěním reakčních látek v inertním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, acetonitril nebo butanol, přičemž tyto reakční složky se potom ponechají zreagovat při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti látky vázající kyselinu, jako je například bazická látka. Jako příklad těchto bazických látek je možno uvést uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Tato reakce se potom provádí v přítomnosti nebo bez použití katalytického množství alkalického jodidu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný, po dobu dostatečnou k získání sloučeniny obecného vzorce I. Obecně je ovšem možno uvést, že se tato alkylační reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 4 hodin do asi 16 hodin, což závisí na reaktivitě použitých reakčních látek. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 50 °C do asi 120 °C. Takto získané reakční produkty je možno oddělit pracováním směsi reakčních produktů vodou, extrahováním požadovaného produktu do organického rozpouštědla, které je nemísitelné
-26CZ 295927 B6 s vodou, promýváním, sušením a zkoncentrováním organického rozpouštědla, čímž se získá volná báze, přičemž potom následuje, v případě potřeby, převedení takto získané výsledné sloučeniny na adiční sůl s kyselinou, což se provede běžně známým způsobem.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce 19, ve které RlgR19 oba znamenají atom vodíku, je možno připravit z ftalimidových sloučenin obecného vzorce 7 zpracováním s bazickou látkou, jako jsou například hydraziny, což se provede běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky.
Konkrétně je možno uvést, že další sloučeniny je možno synteticky připravit následujícím způsobem.
A. Postup přípravy ftalimidových sloučenin.
Ftalimidové sloučeniny obecného vzorce 25:
je možno připravit několika možnými postupy:
1. Alkylace za použití N-halogenalkylftalimidu.
Heteroarylpiperidiny, piperaziny a pyrrolidiny, které jsou popsány v částech 1-6 viz výše, je možno alkylovat za běžně známých podmínek a za použití vhodného halogenalkylftalimidu, ve výhodném provedení za použití N-bromalkylftalimidu obecného vzorce 26:
v neprotickém organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 120 °C, ve 'výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 80 °C do přibližně 100 °C.
2. Reakce s anhydridem kyseliny fialové.
Heteroarylpiperidiny, piperaziny a pyrrolidiny, které jsou popsány v částech 1-6 viz výše, je možno nejdříve uvést do reakce s halogenalkylnitrilem, čímž se získá odpovídající substituovaný nitril obecného vzorce 27:
-27CZ 295927 B6
ve kterém R představuje substituent stejného významu jako Rb viz výše. Tato reakce se provádí v polárním, neprotickém organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do teploty asi 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně v rozmezí od asi 80 °C do asi 100 °C.
Tato nitrilová sloučenina se potom redukuje, například za použití lithiumaluminiumhydridu, v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 80 °C, ve výhodném provedení při přibližně teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího primárního aminu obecného vzorce 28:
Tato aminová sloučenina obecného vzorce 28 se potom uvádí do reakce s anhydridem ftalové kyseliny nebo se substituovaným anhydridem ftalové kyseliny za běžně známých podmínek, jako například v dichlormethanu nebo dimethylformamidu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 10 °C do asi 150 °C, přičemž tímto způsobem se získá odpovídající ftalimidová sloučenina. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí za použití dichlormethanu a při teplotě místnosti nebo za použití dimethylformamidu při teplotě 135 °C.
B. Postup přípravy izoindolinů.
Tyto izoíndolinové sloučeniny obecného vzorce 29:
(29), je možno připravit následujícími metodami.
1. Kondenzace za použití α,α'-dibrom-orthoxylenu.
Aminová sloučenina obecného vzorce 28 se uvede do reakce s α,α'-dibrom-orthoxylenem, přičemž se získá izoindolin. Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 75 °C do asi 100 °C.
-28CZ 295927 B6
2. Redukce ftalimidové sloučeniny.
Alternativním způsobem je možno ftalimidovou sloučeninu redukovat, jako například za použití 5 lithiumaluminiumhydridu, v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 70 °C do asi 90 °C.
C. Postup přípravy tetrahydrochinolinů a tetrahydroizochinolinů.
Tyto tetrahydrochinoliny a tetrahydroizochinoliny je možno připravit alkylací heteroarylpiperidinu, piperazinu a pyrrolidinu obecných vzorců 3 3A se vhodným 2-bromacetyltetrahydrochinolinem nebo 2-bromacetyltetrahydroizochinolmem v přítomnosti polárního organického rozpouštědla, jako je například acetonitril, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan dra15 selný, při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 75 °C do asi 100 °C, čímž se získá odpovídající amidová sloučenina obecného vzorce 30 nebo 30a:
Tato amidová sloučenina obecného vzorce 30 nebo 30a se potom redukuje, například za použití 20 lithiumaluminiumhydridu, v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně 0 °C do zhruba 80 °C, ve výhodném provedení přibližně při teplotě místnosti, čímž se získá požadovaná alkylovásloučenina.
9. Postup přípravy „depotních“ sloučenin vynálezu.
Některé sloučeniny, které mají hydroxylovou skupinu připojenou buďto na alifatický nebo aromatický uhlíkový atom, jsou schopné vytvářet vysoce lipofílní estery, nebo které mají primární nebo sekundární dusíkový atom, včetně dusíkového atomu na poloze 1 indazolového kruhového systému, jsou schopné vytvářet vysoce lipofílní amidy. Tento primární nebo sekundární dusíkový 30 atom může být alternativně acylován za použití alkoxykarbonylchloridu obsahujícího v alkoxy části 4 až 18 atomů uhlíku, za vzniku vysoce lipofilního karbamátového derivátu. Reprezentativní příklady těchto alkoholů a aminů a jejich vysoce lipofilních derivátů je možno nalézt v příkladové části tohoto popisu.
Z dosavadního stavu techniky je známo, že touto transformací je možno získat deriváty uvedených léčiv s dlouhotrvající účinností. Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 260 070 jsou popsány haloperidoldekanoátové estery s protrahovaným účinkem. V mezinárodní publiko
-29CZ 295927 B6 vane patentové přihlášce WO 92/06089 jsou popsány amidové deriváty sertindolu s dlouhotrvajícím účinkem.
V následujícím jsou uvedeny konkrétní příklady sloučenin, které je možno připravit shora uvedenými metodami:
l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4—[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-niethoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon; l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]efhanon;
l-[4—[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
—[4—[2—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)~ 1 -piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát;
l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát; l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]~3-methoxyfenyl]ethanon;
4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol;
l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon; l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[4-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát;
l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
6-fluor-3-[l-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzisoxazolfumarát;
[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon;
l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon; l-[4-[2-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarát;
—[4—[3—[4—(6—fluor—1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon;
-30CZ 295927 B6 l-[2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanon;
N-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát;
6-chlor-3-( l-piperazinyl)-l H-indazol;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]eťhanon;
l-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3~yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril;
l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
—[4—[3—[4—-( 1 -benzoyl-6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-l -piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanonseskvifumarát;
l-[4-[4-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarát;
l-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon;
l-[4-[2-[4-(l,2-benzisothíazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4—piperidinyl]-l,2-benzisoxazol;
-[4-[2-[4-(6-chlor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl] ethoxyJ-3-rnethoxyfenyl] ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon;
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon;
l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon;
hydrochlorid 3-[ l-[3-[4-( l-eťhoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor1,2-benzisoxazolu;
3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l,2benzisoxazolfumarát;
-31 CZ 295927 B6
1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon;
2- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzenamin- hemifumarát;
3- [l-[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazol;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanon;
4- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamid;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanon;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanon;
N-[2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]fenyl]acetamid;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)propoxy]-3-dimethylaminofenyl]ethanon;
hydrochlorid l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-methoxyfenyl]ethanonu;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2,2,2trifluorethanon;
[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxy--methylbenzenmethanol;
dihydrochlorid 2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3~yl)-l-piperidinyl]propoxy]anilinu;
N-[5-acetyl-2-[3-[4-(6-íluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]propoxy]fenyl]acetamid;
hydrochlorid 3-[l-[3-(4-ethyl-3-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l ,2benzisoxazolu;
l-[3,5-dimethoxy-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon;
N-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]propoxy]fenyl]acetamidhemifumarát;
3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]anilin;
3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyanilin;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylaminofenyl]ethanonfumarát;
N-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4—methoxy fenyl] acetamid;
-32CZ 295927 B6 hydrochlorid l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanonu;
N,N-dimethyl-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamid;
1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3~methoxyfenyl]ethanonoxim;
O-methylether l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperídinyl]propoxy]methoxyfenyljethanonoximu;
hydrazon l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu;
hydrochlorid 6-fluor-3-[l-[3-[2-methoxy-4-(l-methylethenyl)fenoxy]propyl]-4-piperidinyl]1,2-benzisoxazolu;
(Z)-1 -[4-[(4-chloro-2-butenyl)oxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(Z)-l-[4-[[4-[4—(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-3-methoxyfenyljethanon;
hydrochlorid (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]-2-butenyl]oxy]-4-hydroxyfenyl]ethanonu;
(E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-butenyl]oxy]-4-benzyloxyfenyl]ethanon;
6-(3-chloropropoxy)-5-methoxyindol;
6-fluor-3-[l-[3-[(5-methoxy-lH-indol-6-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzisoxazol;
6-fluor-3-[ 1 —[3—[( 1 H-indol-7-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzisoxazolhemifumarát;
6-fluor-3-[ l-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol;
6-fluor-3-[l-(2-pyrimidinoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzisoxazolfumarát;
6-aceto-2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-methyl-l,4-benzodioxan;
2- [4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]methyl-l,4-benzodioxan;
2-(4-( 6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl-l,4-benzodioxan;
6-(3-chlorpropoxy)-7-methoxy-1 -tetralon;
6-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]propoxy]-7-methoxy-l-tetralon;
N-(3-chlorpropyl)-2-benzoxazolinon;
N-(3-chlorpropyl)-6-acetyl-2-benzoxazolinon;
N-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]-6-acetyl-2-benzoxazolinon;
-33CZ 295927 B6
N-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]ftalimid;
dihydrochlorid 1 -(3-aminopropyl)-4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidinu;
hydrochlorid czs-2-(3-(4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)propyl)hexahydro1 H-izoindol-1,3-dionu;
N-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyl]ftalimid;
dihydrochlorid l-(4-ammobutyl)-4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidinu;
hydrochlorid cz5'-2-(4-(4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)butyl)hexahydro-lHizoindol-1,3-dionu;
l-[4-[[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl]thio]-3-methoxyfenyl]ethanon;
4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-(2'-meťhoxyfenyl)butylpiperidinmaleát;
4-(4-brombutyl)-l-(l,3-dithian-2-yl)ethylbenzen;
l-[4-(l,3-dithian-2-yl)ethyl]fenyl-4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)butylpiperidin;
-[4-(4'-acetofenyl)butyl]-4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin;
l-[4-[3-[3-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propylamino]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(2,4-difluorfenyl)-[l-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]methanonoxalát;
6-fluor-3-[l-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-l,2-benzisoxazolfumarát;
(E)-l-[4-[(4-brom-2-butenyl)oxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxybenzaldehyd;
hydrochlorid 6-fluor-3-(3-pyrrolidinyl)-l ,2-benzisoxazolu;
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propylamino]-3-hydroxyfenyl]ethanon;
l-[3-acetylamino-4-(3-chlorpropoxy)fenyl]ethanon;
N-[2-(3-hydroxypropoxy)fenyl]acetamid;
4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxybenzaldehyd;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-methylpropoxy]-3methoxyfenyl]ethanon;
(S)-(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-methoxypropoxy]-3methoxyfenyl]ethanon;
-34CZ 295927 B6 (R) -(-)-1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-methylpropoxy]-3methoxyfenyljethanon;
-[4-[3-[4-[(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2,2-dimethylpropoxy]-3methoxyfenyljethanon;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-fenylpropoxy]-3-methoxyfenyljethanon;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-(3-chlorofenyl)propoxy]-
3-methoxy fenyl] ethanon;
(±)~ 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-(fenylmethyl)propoxy]-3methoxyfenyljethanon;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-methylpropoxy]-3methoxyfenyljethanon;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-piperidinyl]-3-methylpropoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(±)~ 1 -[4-[4-[4-( 1,2-benzisoxazol-3-y 1)-1 -piperidinyl]-3-methylbutoxy]-3-methoxy fenyl] ethanon;
(±)-l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-3-fenylbutoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(±)-1—[4—[4—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-(2-fenylethyl)butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(±)-1 -[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-1 -methylethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(E)-l-[4-[[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-methyl-2-butenyl]oxy]-3methoxyfenyljethanon;
(Z)-l-[4-[[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-3-methyl-2-butenyl]oxy]-3methoxyfenyl]ethanon;
(±)-l-[4-[[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-propyl-2-butynyl]oxy]-3methoxyfenyljethanon;
(S) -(+)-1 —[4—[ 3-[4-(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(R)-(-)-l -[4-[3-[4-(6-fluor-l H-indazol-3-yl)-l -piperazinyl]-2-methylpropoxy]-3-methoxyfenyljethanon;
(±)-l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]-3-niethylbutoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon;
(±)-l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-2-fenylpropoxy]-3-rnethoxyfenyljethanon; a (±)-6-íluor-3-[l-[3-(2-methyl-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l,2-benzisoxazol.
-35 CZ 295927 B6
Farmakologické testy
Předmětný vynález poskytuje skupinu chemických sloučenin, které jsou schopné projevovat antipsychotické účinky, a rovněž jsou schopné potírat účinným způsobem negativní symptomy týkající se schizofrenie. Rovněž je třeba uvést, že tyto sloučeniny mají sníženou tendenci projevovat extrapyramidové vedlejší účinky u savců.
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít pro léčení psychóz vzhledem k jejich schopnosti vyvinout antipsychotickou reakci u savců. Tato antipsychotická účinnost se stanoví testem, při kterém se vyhodnocuje šplhání myší, přičemž se použije metody podobné té, která je popsána v publikacích: P. Protais a kol., Psychopharmacol., 50 : 1 (1976) a B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
Pro tento test byly použity samečkové myší CK-1 (tělesná hmotnost 23 až 27 gramů), kteří byly chováni společně za standardních laboratorních podmínek. Potom byly jednotliví samečkové individuálně umístěni do klecí z drátěného pletiva o rozměrech 10 x 25 centimetrů a zde byly ponecháni po dobu jedné hodiny k adaptování a prozkoumání nového prostředí. Potom byl těmto samečkům podán subkutánní injekcí apomorfín v dávce 1,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, což způsobilo šplhání všech testovaných zvířat po stěnách klece po dobu 30 minut. Sloučeniny testované na antipsychotickou účinnost byly samečkům myší podány intraperitoneální injekcí nebo jim byly podány perorálně v různých časových intervalech, jako například 30 minut, 60 minut, atd. před podáním apomorfinu v dávce 10 až 60 mg/kg.
Toto šplhání bylo vyhodnoceno na základě tří údajů zjištěných po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfinu, přičemž byla použita následující stupnice:
Charakteristika šplhám Body
Projev chování myši:
4 tlapky na podlaze (nešplhající) 0
2 tlapky na podlaze (vzpínající se) 1
4 tlapky na stěně (úplné šplhání) 2
Myši, které důsledně šplhaly před podání injekce apomorfinu byly z testu vyřazeny.
Při úplném šplhání vyvolaném apomorfinem visela zvířata na stěnách klece spíše nehybně po dlouhý časový interval. Na rozdíl od tohoto stavu trvá šplhání v důsledku pouhé motorické stimulace obvykle jen několik sekund.
Body, pomocí kterých bylo vyhodnoceno šplhání, byly u každého myšího samečka jednotlivě sečteny (maximální dosažené skóre je 6 při třech odečtech), načež byl zjištěn celkový počet bodů dosažený v kontrolní skupině (intraperitoneálně podané vehikulum a apomorfín podaný subkutánně) a tento počet bodů byl vzat jako 100 %. Potom byla zjištěna procentuální odezva některých sloučenin podle uvedeného vynálezu a rovněž i reakce na standardní antipsychotická činidla, neboli hodnota ED50, s 95 %-ní spolehlivostí a výsledky byly vyhodnoceny metodou lineární regresní analýzy. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky dosažené se sloučeninami podle předmětného vynálezu, přičemž v tabulce č. 2 jsou uvedeny výsledky s některými dalšími vybranými sloučeninami obecného vzorce I. Rovněž jsou v této tabulce uvedeny výsledky se standardně používanou látkou, Clozapine.
-36CZ 295927 B6
Tabulka 1
Testovaná sloučenina podle vynálezu Test na šplhání myší ED50 (mg/kg, ip)
l-[4-[3-[4-(6-íluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]- 3-methoxyfenyl]-2-hydroxyethanon 0,29
4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2- hydroxy-5-methoxy-a-methylbenzenmethanol 72% inhibice při 20 mg/kg
1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]- 2- hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanon 100% inhibice při 20 mg/kg
i.p. intraperitoneálně
Tabulka 2
Testovaná sloučenina Test na šplhání myší ED5o (mg/kg, ip)
l-[4-[3-[4-( 1 H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl] ethanon 0,98
l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3- methoxyfenyl]ethanon 0,67
1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]propoxy]- 3-methoxy fenyl] ethanon 0,095
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3- methoxy fenyl] ethanon 1,6
l-[4-[4— [4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]- 3-methoxyfenyl]ethanon 0,68
hydrochlorid 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisothiazol-3-yl)-l - piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu 0,16
2-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-l ,4benzodioxan 0,29
(Z)-1 -[4—[ [4—[4—(6—fl uor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl]-2butenyl]oxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,61
l-[4-(4'-acetofenyl)butyl]-4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3- yl)piperidin 0,34
6-fluor-3-[ 1 -(3-hydroxypropyl)-4-piperidinylJ-1,2-benzoizoxazol 4,1
-37CZ 295927 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Testovaná sloučenina Test na šplhání myší EDS0 (mg/kg, ip)
4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butyldekanoát- fumarát 3,31
dihydrochlorid l-(3-aminopropyl)-4—(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3yl)piperidinu 22,6
N-[2-[4-(6_fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl] ftalimid 5,0
hydrochlorid N-[2-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]ftalimidu 0,48
6-fluor-3-[ l-[3-[(izochmol-5-yl)oxy]propyl]-4-piperidinyl]-l ,2benzisoxazolseskvifumarát 0,172
hydrochlorid N-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]ftalimidu 0,38
N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl]-3,6difluorftalimid 2,9
N-[2-[4—(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl] ethyl] ftalimid 1,2
hydrochlorid N-[2-[4-(6-(fluor-l H-indazol-3-yl)-l-piperidinyl] ethyl] ftalimidu 0,8
hydrochlorid 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)- l-piperidinyl]ethyl]-3-methylen-lH-izoindol-l-onu 0,64
hydrochlorid 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)- l-piperidinyl]ethyl]-3-methyl-lH-izoindol-l-onu 1,17
N-[2-[4-(6-íluor-1,2-benzoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl]-4aminoftalimidfumarát 0,097
hydrochlorid N-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-4-hydroxyftalimidu 1,6
2-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,3- dihydro-3-hydroxy-lH-izoindol-l-on-hemifumarát 2,2
2-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2,3- dihydro-1 H-izoindol-1 -on 1,9
dihydrochlorid N-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-4-methylftalimidu 0,37
N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 -piperidinyl] ethyl]-3methoxyftalimid 0,16
-38CZ 295927 B6
Tabulka 2 (pokračování)
Testovaná sloučenina Test na šplhání myší ED50 (mg/kg, ip)
dihydrochlorid 4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l-[2-(2,3- dihydro-lH-izoindol-2-yl)ethyl]piperidmu 0,36
3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-2- methyl-3H-chinazolin-4-on 0,61
4-(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -[ 1 -(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2yl)ethyl]piperazindimaleát 0,25
hydrochlorid N-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyljbutyl] ftalimidu 0,7
hydrochloridethanolát l-( 1,2,3,4-tetrahydro-lH-izochinolin-2-yl)-2- [4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethanonu 6,25
4-(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -[2-(5-fluor-2,3-dihydro-1Hizoindol-2-yl)ethyl]piperazindimaleát 0,16
4—(6-fluor-l H-indazol-3-yl)-l -[3-(2,3-dihydro-l H-izoindol-2yl)propyl]piperazindimaleát 0,46
N-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolindifumarát 0,23
2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidmyl]-l-(2,3- dihydro-1 H-izoindol-2-yl)ethanonfumarát 2,33
4-(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-l -[2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H- izoindol-2-yl)ethyl]piperidindimaleát 0,27
N-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinfumarát 1,19
4-(6-fluor-1 H-indazol-3-yl)-1 -[2-(2,3-dihydro-5-methyl-1Hizoindol-2-yl)ethyl]piperazindifumarát 0,17
4-(6-fluor-l-indazol-3-yl)-l-[2-(2,3-dihydro-4-methyl-lH- izoindol-2-yl)ethyl]-piperazindifumarát 0,35
4-( 1 H-indazol-3-yl)-l -[2-(2,3-dihydro-5-fluor-1 H-izoindol-2yl)ethyl]piperazindimaleát 1,32
N-[2-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl]-l, 2,3,4tetrahydroizochinolindimaleát 0,44
Clozapine (standardní látka) 8,1
Podle uvedeného vynálezu se antipsychotická účinnost dosáhne v případě, kdy se sloučeniny 5 podle uvedeného vynálezu podají subjektu, který vyžaduje toto léčení, v účinné perorální, paren-39CZ 295927 B6 terální nebo intravenózní dávce v rozmezí od 0,01 mg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Předpokládá se ale jako samozřejmé, že pro každého konkrétního pacienta bude dávkovači režim stanoven podle individuální potřeby a kvalifikovaného posouzení osoby, která rozhoduje o podávání těchto léčiv nebo dohlíží nad podáním uvedeným účinných sloučenin. Rovněž je třeba poz5 namenat, že uvedené dávky jsou pouze příkladné, což znamená, že uvedené hodnoty nijak neomezují rozsah tohoto použití.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž vhodné jako analgetika, což vyplývá z jejich schopnosti zmírňovat bolest u savců. Použitelnost těchto sloučenin jako analgetik se stanoví ío fenyl-p-chinonovým testem na křečové svíjení u myší, což představuje standardní test pro stanovení analgetické účinnosti, viz. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). Například je tedy možno uvést, že při provádění tohoto testu bylo při aplikování následujících subkutánních dávek dosaženo přibližně 50% inhibice křečových pohybů (ED50 u myší, výsledky viz. následující tabulka č. 3.
Tabulka 3
Sloučenina Inhibování křečí vyvolaných fenylchinonem EDS0 (mg/kg, sc)
1 —[4—[ 3—[4—( 1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinyl] propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon 0,06
1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazol-3-yl)-l - piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,17
l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,03
Propoxyphene (standardní látka) 3,9
Pentazocine (standardní látka) 1,3
Analgetická účinnost se dosáhne při podání sloučenin podle uvedeného vynálezu danému subjektu, vyžadujícímu toto léčení, ve formě perorální, parenterální nebo intravenózní dávky pohybující se v rozmezí od 0,01 miligramu do 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti za den. Předpokládá se ovšem jako samozřejmé, že v případě určování dávkovaného množství konkrétnímu subjektu je třeba dávkovači režim upravit podle potřeb tohoto jednotlivce a podle odborného posouzení 25 osoby zodpovědné za podávání těchto sloučenin nebo osoby dohlížející na toto podávání. Rovněž je třeba poznamenat, že výše uvedené dávkové rozmezí je pouze příkladné a nijak neomezuje rozsah praktické aplikace předmětného vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovol30 ným způsobem, jako je například perorální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, i když jsou samy o sobě účinné, mohou být připravovány 35 a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně. Mezi výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit soli odvozené od minerálních kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, a podobné další kyseliny, soli odvozené
-40CZ 295927 B6 od jednosytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina propionová a podobné další kyseliny, soli odvozené od dvojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina maleinová, kyselina fumarová, a podobné další kyseliny, a soli odvozené od trojsytných karboxylových kyselin, jako je například kyselina karboxyjantarová, kyselina citrónová a podobné jiné kyseliny.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno podávat perorálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou. Tyto látky je možno zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % hmotnostního účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu, ovšem toto množství se může měnit v závislosti na použité formě, a obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 4 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost dané jednotky. Množství účinné sloučeniny v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávka. Mezi výhodné prostředky a přípravky podle uvedeného vynálezu patří prostředky nebo přípravky připravené takovým způsobem, aby perorální dávková forma obsahovala přibližně 1,0 miligram až asi 300 miligramů účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum,jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, a aromatizační činidlo, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují fyzikální formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % hmotnostního účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 50 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parentaální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 miligramu do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
-41 CZ 295927 B6
Vysoce lipofilní estery, amidy a karbamáty podle uvedeného vynálezu, jestliže jsou formulovány a podávány ve formě depotních přípravků, například, jestliže jsou podávány injekčně ve vhodně zvoleném farmaceuticky přijatelném oleji, potom jsou schopné dlouhotrvajícího uvolňování u savců, které trvá po dobu několika dnů nebo v rozmezí od přibližně jednoho týdne do čtyř týdnů. Mezi výhodné oleje je možno zařadit oleje přírodního původu, jako je například sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, kokosový olej, olej ze sóji olejnaté, olivový olej a podobné další oleje, nebo je možno použít rovněž syntetické estery mastných kyselin a polyfunkčních alkoholů, jako je například glycerol nebo propylenglykol.
Tyto depotní prostředky podle uvedeného vynálezu se připraví rozpuštěním vysoce lipofilního esteru, amidu nebo karbamátu podle uvedeného vynálezu ve farmaceuticky přijatelném oleji a za sterilních podmínek. Tento olej se zvolí takovým způsobem, aby bylo dosaženo uvolňování účinné složky po požadovaný časový interval. Tyto vhodné oleje je možno snadno určit konzultací s odborníky pracujícími v daném oboru nebo jednoduchým vyzkoušením provedeným běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky.
Vhodná dávka sloučeniny podle tohoto provedení podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od asi 0,01 miligramu do 10 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti v jedné injekci. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto depotní formulace podle uvedeného vynálezu podávají ve formě jednotkových dávkových přípravků, které obsahují asi 0,5 mililitru až 5,0 mililitrů roztoku sloučeniny podle vynálezu v oleji o koncentraci 0,1 až 20 % hmotnostních/hmotnost roztoku. Je ovšem nutno poznamenat, že zde uvedené dávky jsou pouze příkladné a nijak neomezují rozsah praktických aplikací podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení
Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu bude v dalším podrobněji popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny teploty uvedené v příkladech jsou ve stupních Celsia (°C).
Příklad 1
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-
5-methoxy-a-methylbenzenmethanolu.
(A) Postup přípravy l-[4-(3-chlorpropoxy)-2-hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 2,4-dihydroxy-5-methoxyacetofenon (v množství 1,4 gramu, což je 7,7 mmol), uhličitan draselný K2CO3 (v množství 1,4 gramu, což je 10,0 mmol) a 3-chlorbrompropan (v množství 1,6 gramu, což je 10,0 mmol) v acetonu (25 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná suspenze byla extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl potom promyt (vodou, solankou) a usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), načež byl tento podíl zkoncentrován, čímž bylo připraveno 1,4 gramu šedobílé pevné látky. Rekrystalizací, provedenou dvakrát z ethanolu, byl získán alkylovaný fenol ve formě pevné látky.
Výtěžek: 0,4 gramu;
Teplota tání: 99 - 101 °C;
-42CZ 295927 B6
Analýza pro C12Hi5C1O4:
vypočteno: nalezeno:
55,71 %C
55,61 % C
5,84 % H
5,92 % H.
(B) Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazol (v množství 4,2 gramu, což je 19 mmol), l-[4—(3-chlorpropoxy)-2-hydroxy-5-methoxyfenyljethanon (v množství 5,0 gramů, což je 19 mmol), hydrogenuhličitan sodný NaHCO3 (v množství 5,0 gramů, což je 19 mmol), hydrogenuhličitan sodný NaHCO3 (v množství 1,8 gramu, což je 20 mmol) a acetonitril (120 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za vzniku tmavě zbarveného oleje. Tento olej byl potom přemístěn do bezvodého etheru, načež byl přidán etherický roztok chlorovodíku kvysrážení hydrochloridové soli (8,7 gramu) ve formě šedobílé pevné látky. V dalším postupu byl vzorek 2,0 gramů této soli převeden na svoji volnou bazickou formu a tato látka byla potom zpracována chromatografickou metodou (preparativní vysokotlaká kapalinová chromatografická metoda) na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 % methanolu MeOH v dichlormethanu CH2C12. Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 1,1 gramu bílé pevné látky, která byla potom rekrystalována z ethanolu EtOH, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,85 gramu;
Teplota tání: 122- 124 °C;
Analýza pro C24H27FN2O5:
vypočteno: 65,15 %C 6,15 %H 6,33 %N nalezeno: 64,93 % C 6,23 %H 6,20 %N.
(C) Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxy-a-methylbenzenmethanolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5-methoxyfenyl]ethanonu (v množství 3,0 gramy, což je 6,8 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu (70 mililitrů, v poměru 4 : 3) přidán borohydrid sodný (v množství 0,26 gramu, což je 6,8 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,75 hodiny, načež byla zkoncentrována za vzniku hustého oleje. Tento olej byl potom triturován vodou, přičemž získaná vodná suspenze byla extrahována dichlormethanem CH2C12. Získaný extrakt byl potom promyt vodou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 3,4 gramu bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z methanolu MeOH a potom z ethanolu EtOH, a tímto byl připraven požadovaný produkt ve formě pevné látky.
Výtěžek: 0,80 gramu;
Teplota tání: 156-158 °C;
Analýza pro C24H29FN2O5:
vypočteno: 64,85 % C 6,58 %H 6,30 %N nalezeno: 64,73 % C 6,58 %H 6,13 %N.
-43CZ 295927 B6
Příklad 2
Postup přípravy l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-hydroxyethanonu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 4,3 gramu, což je 17,7 mmol), [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen (v množství 15,6 gramu, což je 36,2 mmol), vodu (18 mililitrů), CF3CO2H (2,8 mililitru) a methylkyan CH3CN (90 mililitrů), zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Použitý methylkyan CH3CN byl potom odstraněn za sníženého tlaku a výsledná žlutá kapalina byla rozdělena mezi vodu a dichlormethan CH2C12. Takto získaná dvoufázová směs byla potom zfíltrována, organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a zkoncentrována, čímž bylo připraveno 1,5 gramu amorfní hnědé pevné látky. Tato pevná látka byla potom přečištěna mžikovou chromatografíckou metodou v koloně na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 % ethylacetátu EtOAc v dichlormethanu CH2C1. Zkoncentrováním podobných frakcí byla připravena požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,7 gramu;
Teplota táni: 99 - 101 °C.
Příklad 3
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]-2-hydroxyethanonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-6-fluor-l,2-benzisoxazol (v množství 1,3 gramu, což je 5,8 mmol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-hydroxyethanon (v množství 1,5 gramu, což je 5,8 mmol), hydrogenuhličitan sodný NaHCO3 (v množství 1,5 gramu) a l-methyl-2-pyrrolidinon (50 mililitrů), promíchávána pod atmosférou dusíku při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem EtOAc. Tento ethylacetátový extrakt byl potom promyt (vodou) a usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), načež byl tento podíl zkoncentrován a tímto způsobem byl získán požadovaný výsledný produkt.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2hydroxyethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
  2. 2. 4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzisoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5methoxy-a-methylbenzen-methanol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
  3. 3. l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-hydroxy-5methoxyfenyljethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje libovolnou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  5. 5. Antipsychotický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje libovolnou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 v množství dostatečném k dosažení antipsychotického účinku a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  6. 6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva pro léčení psychóz.
  7. 7. Analgetický prostředek, vyznačující se tí m , že obsahuje libovolnou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 v množství dostatečném k dosažení úlevy bolesti a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  8. 8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva pro úlevu bolesti.
  9. 9. Depotní farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3.
  10. 10. Depotní farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný olej.
  11. 11. Depotní farmaceutický prostředek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím , že olej je vybrán ze skupiny zahrnující kokosový olej, olej podzemnice olejné, sezamový olej, olej zbavlníkových semen, kukuřičný olej, sójový olej, olivový olej a estery mastných kyselin a polyfunkčních alkoholů.
  12. 12. Použití depotního farmaceutického prostředku podle některého z nároků 9 až 11 k výrobě léčiva poskytujícího dlouhotrvající antipsychotický účinek.
CZ19961238A 1993-10-28 1994-10-27 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanony, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek CZ295927B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14426593A 1993-10-28 1993-10-28
US08/329,000 US5776963A (en) 1989-05-19 1994-10-25 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ123896A3 CZ123896A3 (en) 1996-11-13
CZ295927B6 true CZ295927B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=26841822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961238A CZ295927B6 (cs) 1993-10-28 1994-10-27 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanony, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek

Country Status (14)

Country Link
US (66) US5776963A (cs)
EP (2) EP0730452A4 (cs)
JP (1) JPH09511215A (cs)
KR (2) KR100795867B1 (cs)
CN (1) CN1143675C (cs)
AU (1) AU8122894A (cs)
CA (1) CA2175212C (cs)
CZ (1) CZ295927B6 (cs)
NO (1) NO306994B1 (cs)
NZ (1) NZ275941A (cs)
PL (1) PL181059B1 (cs)
RO (1) RO120341B1 (cs)
RU (1) RU2216545C2 (cs)
WO (1) WO1995011680A1 (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US7051922B2 (en) * 1994-08-17 2006-05-30 Metrologic Instruments, Inc. Compact bioptical laser scanning system
EP0732332B1 (en) * 1995-03-17 2001-12-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted benzothienylpiperazines, their use as medicaments, and processes for their preparation
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6223485B1 (en) 1996-06-07 2001-05-01 Herman Miller, Inc. Wall panel system
US6148197A (en) * 1998-03-06 2000-11-14 Sbc Technology Resources, Inc. Intelligent roaming system with over the air programming
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
JP5000804B2 (ja) * 1999-02-03 2012-08-15 アムジエン・インコーポレーテツド 免疫応答に関与する新規ポリペプチド
WO2001017993A1 (en) * 1999-09-09 2001-03-15 EGIS Gyógyszergyár Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
DE19958572C1 (de) 1999-12-04 2001-01-11 Leica Camera Ag Schaltbare Ventilklappe
US6943678B2 (en) 2000-01-24 2005-09-13 Nextreme, L.L.C. Thermoformed apparatus having a communications device
JP2003523336A (ja) * 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
DK1274459T3 (da) * 2000-04-19 2006-02-06 Genentech Inc Præparater med vedholdende frigivelse indeholdende væksthormon
DE60143098D1 (de) * 2000-05-31 2010-10-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd (Pyridinyl)alkyl-Amide oder -Harnstoffe als TNF-alpha Bildung Inhibitoren
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
DK1362039T3 (da) * 2001-02-16 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Heterocykliske, substituerede carbonylderivater og deres anvendelse som dopamin D3-receptorligander
WO2003000282A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Genentech, Inc. Sustained release formulation
EP2305656B1 (en) * 2001-08-31 2012-10-24 Novartis AG Optical isomers of an iloperidone metabolite
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
ES2358416T3 (es) * 2001-10-30 2011-05-10 Novartis Ag Formulaciones de liberación prolongada de iloperidona y polímero en forma de estrella.
ES2319886T3 (es) * 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
DE10207564C1 (de) * 2002-02-22 2003-11-20 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur Lichtlenkung aus wenigstens einem teiltransluzentem Flächenmaterial
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05002007A (es) * 2002-09-17 2005-04-28 Warner Lambert Co Piperazinas heterociclicas sustituidas para el tratamiento de la esquizofrenia.
AU2003260882A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1603908B1 (en) * 2003-03-12 2008-06-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors
AU2003204904B2 (en) * 2003-04-10 2006-04-27 Ian Robert Edmonds Light channeling window panel for shading and illuminating rooms
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
RU2006128593A (ru) * 2004-01-07 2008-02-20 Тримерис, Инк. (Us) Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека
US20080015225A1 (en) * 2004-07-16 2008-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric Piperidine Derivatives
WO2006058201A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic and bicyclic compounds, compositions and methods
JP2008539267A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 ハイプニオン・インコーポレイテッド ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法
AR059300A1 (es) * 2006-02-02 2008-03-26 Trimeris Inc Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
AU2007253684A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment for depressive disorders
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2576643T3 (es) 2007-03-09 2016-07-08 Second Genome, Inc. Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
EP2134873B1 (en) 2007-03-29 2015-05-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
MX2009010689A (es) * 2007-04-03 2009-12-14 Trimeris Inc Formulaciones novedosas para el suministro de agentes terapeuticos de peptidos antivirales.
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
ES2569480T3 (es) 2007-05-18 2016-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Marcadores genéticos de eficacia de iloperidona en el tratamiento de síntomas psicóticos
US20080317973A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 White John M Diffuser support
MX2009013897A (es) * 2007-06-25 2010-03-30 Neurogen Corp Piperacinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas y analogos relacionados.
CA2694009A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
US20090069337A1 (en) * 2007-08-15 2009-03-12 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
EP2198048A2 (en) 2007-09-10 2010-06-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of qt prolongation based on snp genotype
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
ES2527515T3 (es) * 2007-12-13 2015-01-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa
US8618134B2 (en) 2007-12-13 2013-12-31 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
EP2294177B8 (en) * 2008-06-05 2016-12-21 InvivoSciences, Inc. Three dimensional tissues for high-throughput assays
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US8653069B2 (en) * 2008-07-28 2014-02-18 Jiangsu Hengyi Pharmaceutical Co., Ltd. Aralkyl substituted piperidine or piperazine derivatives and their use for treating schizophrenia
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2010031735A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
CA2736724A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2010117941A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
CA2757713C (en) 2009-04-06 2019-01-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment based on polymorphisms of the kcnq1 gene
JP5881597B2 (ja) 2009-04-06 2016-03-09 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｑｔ延長に対する素因を予測する方法
CA2757646C (en) 2009-04-06 2020-03-10 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
WO2011032404A1 (zh) 2009-09-19 2011-03-24 浙江华海药业股份有限公司 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102108081A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 伊潘立酮的新晶型及其制备方法
US9518032B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
CN102643273B (zh) * 2011-02-18 2016-03-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN102516236B (zh) * 2011-11-18 2014-05-07 哈尔滨三联药业股份有限公司 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP2935247B1 (en) * 2012-12-21 2019-08-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
EA031804B1 (ru) 2014-02-03 2019-02-28 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Дигидропирролопиридиновые ингибиторы ror-гамма
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3298003B1 (en) 2015-05-21 2023-04-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
AR112461A1 (es) 2017-07-24 2019-10-30 Vitae Pharmaceuticals Inc PROCESOS PARA LA PRODUCCIÓN DE SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE INHIBIDORES DE RORg
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB263432A (en) 1926-06-03 1926-12-30 Hermann Steiner Improvements in toy figures
NL112324C (cs) * 1957-12-11
FR2258843B1 (cs) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US3956321A (en) 1975-01-30 1976-05-11 General Electric Company Preparation of 4-fluorophthalic anhydride
US4366162A (en) 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4327103A (en) 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4710573A (en) 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US5030639A (en) * 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
ES2076253T3 (es) * 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US5077405A (en) * 1989-09-11 1991-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DK238190D0 (da) 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
WO1993009012A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 Allied-Signal, Inc. Electro-hydraulic brake system
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
DE69323185T2 (de) * 1992-02-24 1999-07-08 Smithkline Beecham Corp Proteinkinase c-inhibitor
KR0179063B1 (ko) * 1993-02-04 1999-03-20 사사이 아키라 항정신병 작용을 갖는 화합물
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
US5874435A (en) 1999-02-23
RU2216545C2 (ru) 2003-11-20
US6001834A (en) 1999-12-14
JPH09511215A (ja) 1997-11-11
US5554614A (en) 1996-09-10
US5624927A (en) 1997-04-29
US5919798A (en) 1999-07-06
RO120341B1 (ro) 2005-12-30
US5552414A (en) 1996-09-03
US5889035A (en) 1999-03-30
US5652241A (en) 1997-07-29
US5578605A (en) 1996-11-26
US6207680B1 (en) 2001-03-27
US5580875A (en) 1996-12-03
US5965546A (en) 1999-10-12
US5559116A (en) 1996-09-24
US5578624A (en) 1996-11-26
US5614543A (en) 1997-03-25
EP2311824A1 (en) 2011-04-20
US5663449A (en) 1997-09-02
US5591745A (en) 1997-01-07
US5614543B1 (en) 1998-12-15
NO306994B1 (no) 2000-01-24
US5580891A (en) 1996-12-03
US5599821A (en) 1997-02-04
US5998417A (en) 1999-12-07
US5629326A (en) 1997-05-13
US5648363A (en) 1997-07-15
US5574032A (en) 1996-11-12
US5571828A (en) 1996-11-05
US5811435A (en) 1998-09-22
US5569653A (en) 1996-10-29
US5612343A (en) 1997-03-18
US5580886A (en) 1996-12-03
CZ123896A3 (en) 1996-11-13
CA2175212A1 (en) 1995-05-04
EP0730452A4 (en) 1997-03-19
US5593995A (en) 1997-01-14
US5550130A (en) 1996-08-27
NO961686D0 (no) 1996-04-26
US5637710A (en) 1997-06-10
AU8122894A (en) 1995-05-22
NO961686L (no) 1996-06-14
US5559117A (en) 1996-09-24
US5977113A (en) 1999-11-02
USRE37029E1 (en) 2001-01-23
KR100795867B1 (ko) 2008-09-26
CN1143675C (zh) 2004-03-31
KR100743848B1 (ko) 2007-08-02
PL314135A1 (en) 1996-08-19
US5571814A (en) 1996-11-05
US5811430A (en) 1998-09-22
US5589494A (en) 1996-12-31
US5843949A (en) 1998-12-01
US5589488A (en) 1996-12-31
EP0730452A1 (en) 1996-09-11
US6110938A (en) 2000-08-29
US5843977A (en) 1998-12-01
CA2175212C (en) 2007-07-31
USRE37729E1 (en) 2002-06-04
US5776963A (en) 1998-07-07
US5854243A (en) 1998-12-29
US5571803A (en) 1996-11-05
US5840727A (en) 1998-11-24
US5580887A (en) 1996-12-03
PL181059B1 (pl) 2001-05-31
WO1995011680A1 (en) 1995-05-04
USRE37478E1 (en) 2001-12-18
US5639764A (en) 1997-06-17
US5580879A (en) 1996-12-03
CN1136275A (zh) 1996-11-20
NZ275941A (en) 1998-07-28
KR960705819A (ko) 1996-11-08
US5597842A (en) 1997-01-28
US5556858A (en) 1996-09-17
US5854263A (en) 1998-12-29
US5583145A (en) 1996-12-10
US5589495A (en) 1996-12-31
US5646161A (en) 1997-07-08
US5977140A (en) 1999-11-02
US5559126A (en) 1996-09-24
US5580890A (en) 1996-12-03
US5889004A (en) 1999-03-30
US5607945A (en) 1997-03-04
US6420390B1 (en) 2002-07-16
US6251907B1 (en) 2001-06-26
US6043240A (en) 2000-03-28
KR20040004478A (ko) 2004-01-13
US5654319A (en) 1997-08-05
US6140345A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295927B6 (cs) 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanony, farmaceutický, antipsychotický, analgetický a depotní farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických látek
RU2239434C2 (ru) Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов
SK45694A3 (en) Heteroarylpiperidines, pyrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analogetics
US5561128A (en) N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20141027