CZ288710B6

CZ288710B6 - 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril

Info

Publication number: CZ288710B6
Application number: CZ19963629A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Thomas Strupczewski; Yulin Chiang; Kenneth J. Bordeau; Grover Cleveland Helsley
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-05-17
Publication date: 2001-08-15
Also published as: CZ9603629A3

Abstract

4-(3-Brompropoxy)-3-mehtoxybenzonitril.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitrilu, který představuje meziprodukt používaný v postupu přípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperidinů dále uvedeného obecného vzorce I. Tyto látky obecného vzorce I představují účinná antipsychotická a analgetická činidla.

Dosavadní stav techniky

Podle dosavadního stavu techniky je široce rozšířené terapeutické léčení schizofrenických nemocí podáváním neuroleptických látek, jako je chlorpromazin, haloperidol, sulpírid, a další chemicky podobné látky. Tímto způsobem je možno úspěšně potlačit projevy schizofrenních symptomů, avšak nelze vyléčit nemocného, takže choroba obvykle propukne opět po přerušení léčby. Je tedy zřejmé, že zde stále existuje potřeba vhodnějších látek pro léčbu těchto nemocí.

Kromě toho je třeba uvést, že řada známých a běžně používaných látek tohoto typu projevuje nežádoucí vedlejší účinky. Častým vedlejším účinkem jsou tak zvané extrapyramidální příznaky, jako tuhost svalstva a třes, sklon neustále přecházet, záškuby mimických svalů a bezděčné pohyby obličeje a končetin. Často dochází také ke snížení krevního tlaku. Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí najít takové látky s antipsychotickým účinkem, u kterých by docházelo k potlačení výskytu nebo intenzity výskytu těchto nepříjemných vedlejších účinků.

Mimoto by bylo žádoucí najít látky, postupy jejich přípravy a vhodné meziprodukty těchto postupů, pomocí kterých by bylo možno připravit látky, které by projevovaly i další biologické účinky. Například se jedná o zmírňování pocitu bolesti. Byla sice již navržena řada přírodních a syntetických analgetik, avšak jejich škála stále ještě není dostatečná.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu tvoří 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril.

Tato látka představuje vhodný meziprodukt k postupu přípravy substituovaných N-(aryloxyalkyljheteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperizinů dále uvedeného obecného vzorce I. Tyto látky představují účinná antipsychotická a analgetická činidla.

Tyto substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny je možno znázornit obecným vzorcem I

(I),

-1 CZ 288710 B6 ve kterém znamená

X atom kyslíku, síry, skupinu -NH- nebo skupinu

-N-R², kde R² znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkyl má již uvedený význam, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, aroylovou skupinu vzorce aryl-CO, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu;

aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu

ve kterém R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -NO₂, -CN, -CF₃ nebo -OCF₃;

P znamená číslo 1 nebo 2;

Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu -NO₂ nebo -NH₂ v případě, že g je 1, přičemž

Y je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že g je 2 a X je -O-;

I I

Z znamená -CH- nebo -N-;

n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 a 6 atomů uhlíku, skupinu -OCF₃, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, některou ze skupin

-2CZ 288710 B6

O O O O

II II II II

-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-aryl, -C-heteroaryl nebo

OR³

I

-CH-alkyl, ve kterých znamená acyl následující skupiny

O O O O

II II II II alkyl-C-, CF₃-C- aryl-C- nebo heteroaryl-C-, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má již uvedený význam, a heteroaryl znamená skupinu

kde Q znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupiny

I

-NH nebo-CH=N;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu, uvedenou výše, a m znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,

I s tou podmínkou, že Z není -N-jestliže X je -S- a R je vodík.

Uvedené substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny obecného vzorce I se připravují tak, že se:

(a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II

(Π),

-3CZ 288710 B6 ve kterém mají X, Y, Z a p již uvedený význam, za alkylačních podmínek se sloučeninou obecného vzorce III

Hal-(CH₂)_nO

απ), ve kterém R, m a n mají výše uvedený význam, a

Hal znamená atom chloru nebo bromu, (b) popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu

O

II

-C-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -CH(OH)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku (c) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH(OR³)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R³ je atom vodíku, s anhydridem příslušné alkankyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, nejdříve se silnou bázickou sloučeninou, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan alkalického kovu, a potom se sloučeninou obecného vzorce

Hal-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 a 6 atomů uhlíku, (e) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu N-R², kde R² znamená atom vodíku, s alkanoylhalogenidem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylhalogenidem, kde aroylová skupina má stejný výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NR², kde R² znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylovou skupinu definovanou výše.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se reakce ve stupni (a) provádí v inertním rozpouštědle při teplotě 50 °C až při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, přičemž je zejména výhodné použít jako látky, která váže kyselinu uhličitan alkalického kovu.

-4CZ 288710 B6

Redukce ve stupni (b) se ve výhodném provedení provádí působením borohydridu sodného.

Ve stupni (d) se ve výhodném provedení jako silná báze použije hydrid sodný.

Při provádění tohoto postupuje výhodné použít následujících výchozích látek:

- sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu -NH-, a Y, Z a p mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

- sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru v 6. poloze, p je 1 a X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, a sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je 2, 3 nebo 4 a R, m a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

- sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

O O

-C-alkyl, -C-fenyl nebo -CH(OR³)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, m je 2 nebo 3 a n a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

- sloučenina obecného vzorce III, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2, Rje skupina -OCH₃ nebo

O

II

-c-ch₃, a Hal má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako antipsychotické látky a také jako analgetika. Tyto sloučeniny mohou vázat řadu různých substituentů a chemických skupin. Pokud bude některé z těchto skupin označována v dále uvedeném popisu je „nižší“, jde o skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku.

Pod pojmem „alkylová skupina“ se rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, izopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopentylová skupina nebo n-hexylová skupina.

Pod pojmem „alkoxyskupina“ se rozumí jednovazný substituenů obsahující alkylovou skupinu a vázaný přes etherový kyslík, přičemž volná valenční vazba vychází z tohoto etherového kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentoxyskupina.

Pod pojmem „alkylenová skupina“ se rozumí dvojvazný zbytek, odvozený od nižšího alkylového zbytku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jehož oba koncové uhlovodíkové atomy mají volnou vazbu, například ethylenová skupina -CH₂CHr-, propylenová skupina -CH₂CH₂CH₂nebo izopropylenová skupina

I

CHzCH-CHz-.

-5CZ 288710 B6

Pod pojmem „cykloalkylové skupina“ se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s alespoň jedním karbocyklickým kruhem, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklodecylová skupina, a podobně.

Pod pojmem „alkanoylová skupina“ se rozumí alkylkarbonylová skupina obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, například skupiny

O O

II II

-CH₃-C-, CH₃-CH₂-C-, atd.

Pod pojmem „alkanová kyselina“ se rozumí sloučenina, která je kombinací karboxyiové skupiny a atomu vodíku nebo alkylového zbytku. Jako příklad těchto alkanových kyselin je možno uvést kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu 2,2-dimethyloctovou, kyselinu hexanovou, kyselinu octanovou, kyselinu děkanovou a podobně.

Pod pojmem „alkanoyl“ se rozumí zbytek vzniklý odstraněním hydroxylové skupiny z alkanové kyseliny. Těmito alkanoylovými zbytky mohou tedy být například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, 2,2-dimethylacetylová skupina, hexanoylová skupina, oktanoylová skupina, dekanoylová skupina, a podobně.

Pod pojmem „aryl-nižší alkyl“ se rozumí sloučeniny, v nichž aryl a nižší alkyl mají výše uvedený význam.

Pod pojmem „nižší alkylthioskupina“ se rozumí jednovazný substituenty, který má vzorec: nižší alkyl-SPod pojmem „fenylsulfonylová skupina“ se rozumí jednovazný substituent fenyl-SO₂Pod pojmem „acyl“ se rozumí zbytek vzorce:

OOO

II II II nižší alkyl -C-, nebo CF₃-C-, nebo aryl-C- nebo

O

II heteroaryl -C-.

Pokud nebude uvedeno jinak, potom termín „atom halogenu“ znamená libovolný atom ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

V celém popisu zahrnují uvedené chemické vzorce nebo názvy sloučenin všechny geometrické izomeiy a stereoizomery v případě, že existují.

Jak již bylo uvedeno, substituent X v obecném vzorci I znamená atom kyslíku, síry, skupinu NH- nebo skupinu

I ₂

-N-R².

V případě, že X znamená atom kyslíku, obsahují tyto látky 1,2-benzizothiazolové jádro.

V případě, že X je -NH- nebo

-6CZ 288710 B6

-N-R², obsahují tyto látky indazolové jádru.

V případě výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, kdy p má hodnotu 1, se volí substituent

V ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CF₃, -NO₂ nebo -NH₂. Substituent Y se s výhodou nachází v poloze 5 nebo 6 uvedeného kruhu. Kromě toho je třeba uvést, že ve výhodném provedení znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých Y znamená atom fluoru v poloze 6.

V případě, že p znamená ve výše uvedeném obecném vzorci 2 a X znamená atom kyslíku, je možno každý ze substituentů Y nezávisle volit ze souboru zahrnujícího nižší alkoxyskupiny, přičemž výhodná je methoxyskupina.

Hodnota n ve výše uvedeném vzorci I je 2,3, 4, nebo 5, s výhodou 2, 3 nebo 4, nejvýhodněji 3.

V případě, že X znamená skupinu l ₂

-N-R², volí se substituent R² ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny, aryl-nižší alkylové skupiny, aiylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny s fenylsulfonylovou skupinu.

Substituent Z může znamenat ve výše uvedeném obecném vzorci I skupinu

I

-CH-, přičemž v tomto případě jsou uvedenými sloučeninami heteroarylpiperidinové deriváty, nebo může znamenat

I

-Na v tomto případě jde o heteroaiylpiperazinové deriváty. Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou heteroarylpipridinové deriváty.

Uvedené látky obecného vzorce I mohou obsahovat jeden, dva nebo tři substituenty R. Tímto substituentem R může být atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, aminoskupina, monoalkylaminová skupina nebo dialkylaminová skupina vždy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, skupina -OCF₃, kyanoskupina, acylaminoskupina, skupina -CF₃, trifluoracetylová skupina, to znamená skupina

O

II

-c-cf₃, aminokarbonylová skupina, to znamená skupina

O

II

-c-nh₂, nebo některá z dále uvedených skupin:

OOOO lí II II II

-C-alkyl, -C-O-alkyl, -C-alkyl, -C-heteroaryl nebo

OR³

I

-CH-alkyl, ve kterých alkyl znamená nižší alkylovou skupinu a aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu

kde Ri znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo některou ze skupin -NO₂, -CN, -CF₃ nebo -OCF₃, heteroaiyl znamená skupinu

kde Q znamená atom kyslíku, síry, -NH, -CH=N,

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, a m znamená 1,2 nebo 3.

V případě, že uvedené látky obsahují dva nebo tri substituenty R, je možno každý z nich nezávisle volit ze souboru výše uvedených významů. Ve výhodném provedení každý z těchto substituentů R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, atom chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny -NO₂, -CF₃, -OCF₃,

O OR³

II I

-C-alkyl a -CH-alkyl.

-8CZ 288710 B6

V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se používá jako meziproduktu sloučeniny podle vynálezu, přičemž v tomto postupu mají R, R¹, R²,

R³, X, Y a Z stejně jako m, nap stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.

Jak již bylo uvedeno, sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II:

(Π), se sloučeninou obecného vzorce III:

Hal-(CH₂)_nO

(ΠΙ), za alkylačních podmínek. Tento postup je možno použít pro přípravu piperidinů a piperazinů, přičemž uvedená alkylační činidla budou specifikována detailněji v dalším popisu tohoto postupu.

1. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-lH-indazolů:

Sloučeniny obecného vzorce (5) a (6):

-9CZ 288710 B6

Γλ

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, přičemž tyto sloučeniny se používají pro přípravu indazolyl-substituovaných piperazinů podle vynálezu, je možno připravit následujícím způsobem.

Pro tento postup se zvolí vhodný substituovaný arylester obecného vzorce 7, ve kterém R⁵znamená nižší alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu a jodu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. Tento ester se uvede do reakce s hydrazinem:

H₂NNH₂ za obvyklých podmínek, při kterých se tvoří hydrazid. Tato reakce se obvykle provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol nebo toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a po dobu 4 až 16 hodin za vzniku hydrazidu obecného vzorce 8:

(8), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tento hydrazid obecného vzorce 8 se uvede do reakce s fenylsulfonylhalogenidem obecného vzorce 9:

(9), kde Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 10:

-10CZ 288710 B6 (10),

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Tato reakce se typicky provádí v bázickém rozpouštědle, například pyridinu nebo collidinu při teplotě v rozmezí od 0 až 30 °C po dobu 2 až 16 hodin.

Tato sloučenina obecného vzorce 10 se potom uvede do reakce s thionylchloridem při teplotě 50 až 79 °C (teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem), přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od 2 do 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11:

(11), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tato sloučenina obecného vzorce 11 se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 12:

(12)

-11CZ 288710 B6 kde R⁶ znamená nižší alkylovou skupinu, za podmínek běžné nukleofilní reakce, například v interním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), toluen nebo diethylether, přičemž se tato reakce provádí při teplotě 5 až 50 °C po dobu 1 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 13:

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Tato sloučenina obecného vzorce 13 se potom uvede do reakce s kondenzačním činidlem, jako je například měď, oxid měďný, nebo kombinace měď-bronz, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí od 120 do 177 °C po dobu 1 až 16 hodin za vzniku fenylsulfonyldazolu substituovaného piperazinem obecného vzorce 14:

(14), kde jednotlivé substituenty maj í shora uvedený význam.

Piperazinfenylsulfonylindazol substituovaný kyanovou skupinou se potom získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s běžným zdrojem kyanové skupiny, jako je například halogenkyanid, například BrCN nebo C1CN, kterou je možno uskutečnit za běžných kyanačních podmínek, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo chloroform CHC1₃, při teplotě místnosti a po dobu 12 až 16 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15:

-12CZ 288710 B6 (15),

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce 15 se pak podrobí redukci působením hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu (LÍAIH4). Tato redukce se typicky provádí za obvyklých podmínek v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě 35 až 67 °C a po dobu v rozmezí od 6 do 16 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 16:

(16), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Tuto sloučeninu obecného vzorce 16 je možno také získat v alternativním provedení tak, že se nejprve uvede do reakce sloučenina obecného vzorce 14 se silnou bázickou sloučeninou, jako je například alkoxid kovu, například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo butoxid sodný, nebo s hydroxidem draselným v tetrahydrufuranu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce 17:

(17), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

Tyto reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu, při teplotě místnosti až teplotě 50 °C po dobu 1 až 16 hodin.

-13CZ 288710 B6

Sloučeninu obecného vzorce 17 je možno také připravit alternativně redukcí sloučeniny obecného vzorce 14 lithiumaluminiumhydridem L1AIH4 za podmínek uvedených výše.

Potom se tato sloučenina obecného vzorce 17 uvede do reakce skyanačním činidlem, stejným jako bylo uvedeno shora, za vzniku piperazinindazolu substituovaného kyanoskupinou obecného vzorce 18:

kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a tato sloučenina se potom redukuje působením hydridu kovu, jak již bylo svrchu uvedeno, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 16.

V alternativním provedení je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce 18 uvede do reakce s vodným roztokem anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, přičemž tato reakce probíhá při teplotě 50 až 120 °C po dobu 2 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 16.

2. Příprava 3-(l-nesubstituovaný—4-piperazinyl)-l,2-benzizoxazolů.

Sloučeninu obecného vzorce 19:

(19), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat běžným způsobem, například postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359. Tyto sloučeniny obecného vzorce 19 jsou vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.

3. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolů.

Sloučeninu obecného vzorce 20:

(20).

-14CZ 288710 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která se používá pro přípravu benzizothiazol-substituovaných piperazinů podle vynálezu, je možno získat postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359, a také postupem podle patentu Velká Británie

č. 2 163 432 A.

4. Příprava 3-(nesubstituovaný-4-piperidinyl)-lH-indazolů

Sloučeninu obecného vzorce 21 nebo 22:

(21),

Z“\

(22), které se používají pro výrobu indazol-substituovaných piperidinů podle vynálezu, je možno připravit běžné známým způsobem, například postupem podle patentu Spojených států amerických č. 4 710 573.

5. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolů.

Sloučeninu obecného vzorce 23:

(23), je možno připravit postupem známým z několika publikací. Například v patentu Spojených států amerických č. 4 355 037 je uveden detailní popis přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 23. Další popis postupů pro výrobu těchto sloučenin je možno nalézt také v patentu

-15CZ 288710 B6

Spojených států amerických č. 4 327 103 a v publikaci: Strupczewski a kol. J. Med. Chem. 28:

761-769 (1985). Sloučeniny obecného vzorce 23 je možno využít při výrobě piperidinů, substituovaných benzizoxazolovým zbytkem.

6. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-l,2-benzizothiazolů.

Některé 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizothiazoly je možno použít pro výrobu N-(aiyloxyalkyl)heteroarylpiperidinů podle vynálezu. Například benzizothiazol obecného vzorce 24:

(24), je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem, popsaným výše, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce 24 a způsoby jejich výroby jsou podrobně popsány v patentu Spojených států amerických č. 4 458 076.

7. Příprava alkylačních činidel.

Sloučeniny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce III:

Hal-(CH₂)_nO

(ΠΙ), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a piperazinů podle vynálezu. Uvedená alkylační činidla a postupy jejich výroby jsou popsány v patentu Spojených států amerických č. 4 366 162. Další podrobnosti je možno nalézt ve zveřejněné Jihoafrické přihlášce č. ZA 86 14522.

8. Alkylace heteroarylpiperidinů a piperazinů za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Heteroarylpiperidiny a piperaziny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možnou uvést do reakce s alkylačními činidly z odstavce 7, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Tuto reakci je možno provést tak, že se uvedené reakční složky rozpustí v interním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, acetonitril nebo butanol, přičemž se nechají reagovat při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Tuto reakci je možno popřípadě provádět za přítomnosti katalytického množství jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný, po dobu dostatečnou k získání sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. Alkylační reakce se obvykle provádí po dobu v rozmezí od asi 4 do asi 16 hodin v závislosti na reaktivitě reakčních složek. Reakce může probíhat při teplotě přibližně od 50 °C do 120 °C. Vzniklé produkty je možno izolovat zpracováním reakčního produktu přidáním vody, přičemž potom následuje extrakce produktu

-16CZ 288710 B6 organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, promytí, vysušení a odpaření organického rozpouštědla, čímž se získá volná bázická sloučenina, načež je možno popřípadě převést výsledný produkt na adiční sůl s kyselinou, což se provede obvyklým způsobem.

Jako příklad typických sloučenin, které je možno připravit výše uvedenými postupy, je možno uvést následující sloučeniny:

l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, 1 -[4-[4-[4-( 1,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -piperid iny 1] butoxy]-3-methoxyfeny ljethanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperridinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol, l-[4-[3-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, ]-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, —[4—[3—[4—( 1 H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,

6-fluor-3-[ 1 -[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazolfumarát [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl>-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon,

-17CZ 288710 B6 l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperÍdinyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarát, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, l-[2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanon,

N-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát,

6-chlor-3-( l-piperazinyl)-1 H-indazol, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzizotzhiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,

4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril,

1—[4—[4—[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonseskvifumarát, l-[4-[4-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarát, l-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanol,

6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol, l-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon,

- [4- [4- [4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1 —piperid iny 1] butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon,

-18CZ 288710 B6

3-(1-(3-(4-( l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l ,2-benzizoxazolhydrochlorid,

3—[ 1 -(3-(4-( l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l ,2-benzizoxazolfumarát,

1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon,

2- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzenaminhemifumarát,

3- (l-[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl-4-piperidinyl)-6-fluor-l,2-benzizoxazol,

1-(4-(3-(4 (6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanon,

4- (3-(4 (6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamid, l-(4-(3-(4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanon a l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidiny!]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanon.

Sloučeniny uvedeného obecného vzorce I je možno použít k léčbě psychóz vzhledem k jejich schopnosti vyvolat u savců antipsychotickou odezvu. Antipsychotickou účinnost je možno stanovit pomocí testu zkoumajícího šplhání myší, to znamená podobnou metodou jaká je popsána v publikaci: P. Protais a kol., Psychopharmacol., 50:1 (1976); a B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).

K pokusu bylo užito myších samců CK-1 s hmotností 23 až 27 kg. Tyto myši byly rozmístěny do klecí po skupinách, kde byly uchovávány za běžných laboratorních podmínek. Potom byly myši přemístěny po jednom do drátěných klecí s plochou 10 x 25 cm a zde byly ponechány 1 hodinu adaptovat na nové prostředí. Těmto samcům byl potom podkožně aplikován apomorfm v dávce 1,5 mg/kg, přičemž tato dávka způsobila šplhání trvající 30 minut u všech myší. Sloučeniny, které byly testovány na antipsychotický účinek byly podávány intraperitoneálně nebo perorálně v různých časových intervalech před podáním apomorfinu, to znamená 30 minut, 60 minut, atd. v dávce 10 až 60 mg/kg.

K vyhodnocení šplhání byly myši třikrát pozorovány po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfinu, chování myší bylo hodnoceno podle následující stupnice:

chování myši	hodnocení
4 tlapky na podložce (myš nešplhá)	0
2 tlapky na stěně (myš se staví na zadní tlapky)	1
4 tlapky na stěně (myš šplhá)	2

Myši, které šplhaly i před podáním apomorfinu, bylo nutno z pokusu vyřadit.

Při dosažení úplného šplhání po aplikaci apomorfinu visely myši na stěně klece, obvykle bez pohybu, po delší časové období. Na druhé straně šplhání, které je výsledkem pouhé stimulace motoriky, trvá obvykle pouze několik sekund.

-19CZ 288710 B6

Získaná hodnocení se obvykle sčítají (což znamená, že nej vyšší hodnocení pro myš může být 6 po třech odečtech), přičemž celkový výsledek u kontrolní skupiny (jíž bylo podáno intraperitoneálně vehikulum a subkutánně apomorfin) se pokládá za 100 %. V následující tabulce I budou uvedeny hodnot ED₅₀ při 95 % spolehlivosti, vypočítané analýzou lineární regrese pro některé z těchto sloučenin uvedeného obecného vzorce I, přičemž pro porovnání je uveden výsledek pro standardní antipsychotickou sloučeninu.

Tabulka I

Test na šplhání myší

Sloučenina	ED₅₀ (mg/kg, ip)
1-(4-(3-(4-( 1 H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanon	0,98
1 —[4—[3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanon	0,67
1-(4-(3-(4-( 6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl]ethanon	0,095
1—[4—[4—[4—(1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3methoxyfenyl]ethanon	1,6
l-(4-(4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3methoxyfenyljethanon	0,68
Chlorpromazine (standard)	1,3

Antipsychotická odpověď se vyvolá podáním sloučenin obecného vzorce I danému subjektu, který potřebuje toto léčení, v účinné dávce perorálně, parenterálně nebo intravenózně, přičemž tato účinná látka se pohybuje v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tato dávka se samozřejmě mění v závislosti na daném onemocnění a na jednotlivci, který léčbu potřebuje, přičemž přesnou dávku stanoví v závislosti na různých faktorech ošetřující lékař. Uvedené rozmezí je pouze příkladné a nijak neomezuje rozsah praktické aplikace těchto sloučenin, ať již se týká horní nebo dolní hranice uvedeného množství.

Některé z uvedených látek obecného vzorce I působí rovněž jako analgetika, která mají schopnost zmírnit pocit bolesti u savců. Analgetická účinnost se obvykle stanoví pomocí standardního testu, při kterém se pomocí fenyl-p-chinonu vyvolávají bolestivé křeče u myší, viz. publikace: Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). V následující tabulce II jsou uvedeny pro aplikované subkutánní dávky hodnoty ED₅₀ u myší při provádění tohoto testu.

Tabulka II

Inhibování křečí vyvolaných fenylchinonem.

Sloučenina	ED_S0 (mg/kg, sc)
1-(4-(3-(4-( 1 H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanon	0,06
1-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanon	0,17
l-[4-(3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]- 3-methoxyfenyl]ethanon	0,03
Propoxyphene (standard)	3,9
Pentazocine (standard)	1,3

-20CZ 288710 B6

Analgetického účinkuje možno dosáhnout podáním účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I danému subjektu požadujícímu toto léčení, která se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž se tato dávka aplikuje parenterálně, intravenózně nebo perorálně. V této souvislosti je třeba rovněž uvést, že velikost dávky závisí na různých okolnostech, takže vhodný dávkovači režim se upraví podle požadavků jednotlivce a vždy jej stanovuje ošetřující lékař. Rovněž je třeba uvést, že uvedené dávkové rozmezí je pouze příkladné, přičemž je možno použít i jiných dávek, aťjiž vyšších nebo nižších.

Účinná množství podávaných sloučenin obecného vzorce I je možno aplikovat danému subjektu několika různými způsoby, například při perorálním podání může být určená látka zpracovávaná například na kapsle nebo tablety, při parenterálním podání se obvykle užívají sterilní roztoky nebo suspenze, přičemž v některých případech je možno látku podávat také intravenózně ve formě sterilních roztoků.

Sloučeniny obecného vzorce I, i když jsou účinné samy o sobě, je možno rovněž formulovat do formy jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, což je mnohdy výhodné vzhledem k vyšší stálosti, schopnosti krystalizace, vyšší rozpustnosti a podobně. Jako příklad výhodných farmaceuticky přijatelných adičních solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou a podobně, dále soli s jednosytnými karboxylovými kyselinami, jako jsou například soli s kyselinou octovou, s kyselinou propionovou a podobně, dále soli s dvojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou maleinovou, s kyselinou fumarovou a podobně, a soli s trojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou karboxyjantarovou, s kyselinou citrónovou a podobně.

Účinné množství uvedených sloučenin obecného vzorce I je možno aplikovat perorálně, například v inertním ředidle nebo spolu s poživatelným nosičem. Tyto látky mohou být zapouzdřeny do želatinových kapslí nebo tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace je možno tyto sloučeniny spojovat s excipientem a použít je ve formě tablet, dražé, kapslí, elixírů, suspenzí nebo sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Uvedené prostředky by měly obsahovat alespoň 0,5 % uvedené účinné látky, ovšem tato účinná dávka se může měnit v širokém rozmezí podle jednotlivé použité formy, přičemž obvykle se tato dávka pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních účinné látky na dávkovou jednotku. Množství účinné sloučeniny v tomto prostředku je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávkové jednotky. Ve výhodném provedení se prostředky a přípravky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I připravují tak, aby perorální dávková jednotka obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.

Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat ještě následující pomocné složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantová pryskyřice nebo želatina, excipient, například škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně, dále může být přítomna kluzná látka, jako stearan hořečnatý nebo Sterotes, koloidní oxid křemičitý, sladidlo, například sacharóza nebo sacharin a chuťová přísada, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. V případě, že dávkovou jednotkou je kapsle, může být kromě již uvedených látek obsažen ještě kapalný nosič, například olej. I další lékové formy mohou obsahovat různé materiály, které modifikují fyzikální vlastnosti těchto forem, například povlaky. Je tedy možno povlékat tablety nebo pilulky cukrovým povlakem, šelakem nebo enterosolventními povlaky. Sirupy mohou obsahovat kromě účinné látky sacharózu jako sladidlo, konzervační látky, barviva a chuťové přísady. Látky používané pro přípravu těchto různých farmaceutických prostředků nebo přípravků musí být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.

Pro parenterální terapeutickou aplikaci jsou vhodné zejména roztoky nebo suspenze. Tyto látkové formy mohou obsahovat přinejmenším 0,1 % účinné látky obecného vzorce I, avšak obvykle

-21CZ 288710 B6 obsahují 0,5 až 50 % hmotnostních této látky. Množství účinné látky má být takové, aby bylo možno dosáhnout vhodné dávkové formy při jednotlivém podání. Výhodné prostředky a přípravky se připraví tak, aby parenterální dávkové jednotky obsahovaly účinnou sloučeninu v množství v rozmezí od 0,5 až 100 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidla, například vodu pro injekční podání, roztok chloridu sodného, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tlaku, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí, injekčních stříkaček pro jedno použití nebo lékovek s obsahem většího počtu dávek ze skla nebo z plastické hmoty.

Příklady provedení vynálezu

Sloučenina podle vynálezu, postup její přípravy a rovněž tak postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém sloučenina podle předmětného vynálezu představuje meziprodukt, budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(1 H-indazol-3-yI)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanolu.

(A) Postup přípravy 2-fenylsulfonylhydrazinu kyseliny 2-brombenzoové.

Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu hydrazid kyseliny 2-brombenzoové (132 gramů) v pyridinu (1,2 mol) chlazenému na teplotu asi 10 °C na ledové lázni přidán benzensulfonylchlorid (78,3 mililitru). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu čtyř hodin a potom byla nalita do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové k vysrážení žluté pevné látky (v množství 135 gramů). Tento produkt byl potom rekrystalován z izopropanolu, přičemž bylo získáno 125 gramů 2-fenylsulfonylhydrazinu 2-brombenzoové kyseliny.

Teplota tání: 154- 156 °C.

(B) Postup přípravy a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazonu.

Podle tohoto postupu byla směs obsahující 2-fenylsulfonylhydrazid 2-brombenzoové kyseliny (v množství 125 gramů, což je 0,35 mol) a thionylchlorid (265 mililitrů) promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po asi 15-ti minutovém zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem přešel podíl pevné látky do roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit a potom byla nalita do hexanu. Výsledná bílá pevná látka byla oddělena, čímž bylo získáno 124 gramů a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazonu.

Teplota tání: 120- 122 °C.

(C) Postup přípravy l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-bromfenyl)methyl]-4-methlypiperazinu.

-22CZ 288710 B6

Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval a-chlor-2brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazon (271,1 gramu, což je 0,72 mol) v tetrahydrofuranu (2 litry) pod atmosférou dusíku, přidáván po kapkách N-methylpiperazin (159,7 gramu, což je 1,6 mol). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu tří hodin a potom byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a potom byla zfiltrována za účelem odstranění hydrochloridu piperazinu, který takto vznikl. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž vznikl hnědý gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt byl potom triturován horkým acetonitrilem, načež byla tato směs ochlazena na ledové lázni a po ochlazení byla zfiltrována, čímž byly odstraněny nežádoucí vedlejší produkty. Filtrát byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 392,9 gramu hnědé gumovité látky, přičemž touto látkou byl surový l-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-bromfenyl)methy l]-4-methy lpiperazin.

(D) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-fenysulfonyl-lH-indazolu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala l-[[(fenylsulfonyl)-hydrazono]-(2bromfenyl)methyl]-4-methylpiperazin (31,0 gramů, což je 0,08 mol), měděnou bronz (3,1 gramu), uhličitan draselný (11,5 gramu) a dimethylformamid (500 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody a tato vodná suspenze byla intenzivně promíchávána společně s ethylacetátem. Dvojfázová směs byla potom zfiltrována přes celit, přičemž se vytvořily dvě vrstvy, které byly odděleny. Vodný podíl byl potom extrahován dalším podílem ethylacetátu a takto získané extrakty byly promyty (vodou) a tento podíl byl usušen (síranem hořečnatým). Zkoncentrováním tohoto podílu extraktů byla získána pevná látka, ze které po triturováním etherem bylo získáno 19,7 gramu pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom rekrystalován z izopropanolu, čímž bylo získáno 17,7 gramu požadovaného konečného produktu (výtěžek 60 %).

Teplota tání: 158- 160 °C.

Další rekiystalizací z izopropanolu (při současném zpracování aktivním uhlím) byl připraven analytický vzorek ve formě bezbarvých krystalů indazolu, t. zn. 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lfenylsulfonyl-1 H-indazolu.

Teplota tání: 160- 161 °C.

Analýza pro C18H20N4O2S:

vypočteno: 60,66 % C, 5,66 % H, 15,72%N, nalezeno: 60,45 % C, 5,62 %H, 15,61 %N.

(E) Postup přípravy 4-[l-(fenylsuIfonyl)-lH-indazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitrilu.

Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 3-(4-methyl-l-piperazinyl)1-fenylsulfonyl-l-lH-indazol (237 gramů, což je 0,67 mol), uhličitan draselný (102 gramů, což je 0,74 mol) a dimethylsulfoxid (DMSO, 2000 mililitrů) pod atmosférou dusíku, přidán bromkyan (72 gramů, což je 0,68 mol), rozpuštěný v DMSO (525 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5,5 hodiny a potom byla nalita do vody (7 litrů). Z roztoku byla vysrážena pevná látka, která byla oddělena filtrací a dobře promyta vodou, přičemž tímto způsobem bylo získáno 168 gramů produktu (výtěžek 68%). Vzorek 5,2 gramu byl potom rekrystalován dvakrát ze směsi ethanolu a vody, čímž byly získány 4,0 gramy 4-[l-(fenylsulfonyl)-l H-indazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitril.

Teplota tání: 178- 180 °C.

-23CZ 288710 B6

Analýza pro Ci₈Hi₇N₅O₂S:
vypočteno:	58,85 % C,	4,66 % H,	19,06 %N,
nalezeno:	59,01 % C,	4,63 % H,	19,09%N.

(F) Postup přípravy 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu.

Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 4-[l-(fenylsulfonyl)-lHindazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitril (163 gramů, což je 0,44 mol) v tetrahydrofuranu (2,0 litry), přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid (880 mililitrů, 0,88 mil 1 M roztoku lithiumalumioniumhydridu v tetrahydrofuranu). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a promíchávána po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a potom byla ponechána usadit při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom ochlazena opatrným přídavkem vody, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách. Poté, co již nebyl zaznamenán žádný vývoj vodíku byla reakční směs zfíltrována a filtrační koláč obsahující lithiovou sůl byl řádně promyt tetrahydrofuranem. Filtrát byl spojen s filtrátem zjiného pokusu (celý podíl použitého výchozího materiálu byl 300 gramů, což je 0,82 mol) a spojený podíl filtrátů byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 372 gramů žluté pevné látky, která byla suspendována ve vodě. V dalším byly učiněny snahy rozdělit tento produkt mezi vodu a dichlormethan, ovšem ukázalo se, že je tento produkt pouze mírně rozpustný v dichlormethanu. Z tohoto důvodu byla dvojfázová suspenze obsahující produkt zfíltrována přes hrubou sintrovanou nálevku a bílý produkt byl oddělen a usušen, čímž bylo získáno 121 gramů materiálu. V dalším postupu byly odděleny dvě fáze filtrátu a vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem. Všechny dichlormethanové fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl dvakrát promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 41 gramů hnědého zbytku. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 10 gramů béžové pevné látky.

Teplota tání: 139- 150 °C.

NMR a MS spektra odpovídala předpokládané struktuře.

Rekrystalizací 10 gramů tohoto produktu bylo získáno 7,5 gramu 3-(l-piperazinyl)-lHindazolu.

Teplota tání: 153 - 155 °C.

(G) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-indazolu.

Podle tohoto postupu byla směs obsahující 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lHindazol (v množství 13,5 gramu, co je 0,038 mol), methanol (150 mililitrů) a 25%-ní CH₃ONa v methanolu (15,3 mililitru) promíchávána a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována na asi jednu desetinu svého objemu, načež byla k této reakční směsi přidána voda a tímto způsobem byl získán červený roztok. Tento roztok byl potom extrahován dichlormethanem, přičemž extrakt byl promyt vodou a usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž bylo získáno 6,6 gramu růžově zbarvené pevné látky. Po dvou rekrystalizacích ze směsi toluen-hexan bylo získáno 4,3 gramu 3-(4-methyl-l-piperazinyl)1 H-indazolu (výtěžek 52 %).

Teplota tání: 111 — 113 °C.

Analýza pro C^HieN*:

-24CZ 288710 B6 vypočteno: 66,64 % C, 7,46 % H, 25,91 % N, nalezeno: 66,83 % C, 7,42 % H, 25,69 %N.

(H) Postup přípravy 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu

Při provádění tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala bromkyan (5,3 gramu, což je 0,05 mol) uhličitan draselný K2CO3 (7,1 gramu) a dimethylsulfoxid (40 mililitrů) přidáván po kapkách 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-indazol (v množství 11,0 gramu, což je 0,051 mol), který byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (60 mililitrů.) Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodinu, načež byla nalita do vody. Vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem, přičemž tento ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž bylo získáno 7,8 gramu 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu (výtěžek 67 %) ve formě žluté pevné látky. Tento vzorek byl potom zkombinován s dalším podílem produktu a celkový podíl byl rekrystalován dvakrát z toluenu, čímž byl získán analyticky čistý 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 120 - 122 °C.

Analýza pro Ci₂H₁₃N₅:

vypočteno: 63,42 % C, 5,76 % H, nalezeno: 63,04 % C, 5,84 % H.

(I) Postup přípravy 3-( 1 -piperazinyl)-l H-indazolu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril (8 gramů, což je 0,04 mol) a 25%-ní kyselinu sírovou (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a zalkalizována přidáváním 50%-ního hydroxidu sodného po kapkách. Získaný bázický roztok byl potom extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 5,2 gramu požadované sloučeniny (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z toluenu, přičemž tímto způsobem byly získány 3,0 gramy 3-(lpiperazinyl)-l H-indazoiu.

Teplota tání: 153- 155 °C.

Analýza pro C11H14N4:

vypočteno: 65,32 %C, 6,98 %H, 27,70 %N, nalezeno: 65,21 % C, 6,99 %H, 27,80 %N.

(J) Postup přípravy 1 -[4-[3-[4-(1 H-indazol-3-y 1)-1 -piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfeny ljethanonu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (4,0 gramy, což je 0,02 mol), uhličitan draselný K₂CO₃ (3,0 gramy, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného Kl, a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt (solankou) a usušen (pomocí síranu hořečnatého), načež bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a tímto způsobem byla získána bílá pevná látka, která byla potom triturována s diethyletherem a oddělena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Po dvou rekrystalizacích z absolutního ethylalkoholu bylo získáno 5,3 gramu (což je výtěžek

-25CZ 288710 B6

%) analyticky čistého 1—[4—[3-(4-(1 H-indazol-3-yl)-l -piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Teplota tání: 155- 157 °C.

Analýza pro C23H28N4O3:

vypočteno: 67,62 % C, 6,91 % H, 13,72 % N, nalezeno. 67,45 %C, 6,74 %H, 13,56 %N.

Příklad 2

Postup přípravy 1-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (v množství 4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného Kl a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla potom extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž byl získán hnědý olej. Tento olej byl potom zpracováván chromatografickým způsobem na koloně Waters Prep 500 za použití silikagelu jako náplně a směsi ethylacetátu a diethylaminu (2%-ní roztok) jako elučního činidla. Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 3,9 gramu produktu ve formě šedavé bílé pevné látky. Rekrystalizaci z absolutního ethylalkoholu bylo připraveno 2,6 gramu (výtěžek 33 %) 1—[4—[3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bezbarvých kiystalků.

Teplota tání: 102- 104 °C.

Analýza pro C24H28N2O4:

vypočteno: 70,56 % C, 6,91 % H, 6,86 % N, nalezeno: 70,73 %C, 6,93 %H, 6,85 %N.

Příklad 3

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2benzizoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, čímž byla získána vlhká pevná látka. Rekrystalizaci z ethylalkoholu (provedenou dvakrát) bylo získáno 5,0 gramů (výtěžek 58 %) požadovaného 1—[4—[3—[4—(6— fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.

Teplota tání: 118 - 120 °C.

-26CZ 288710 B6

Analýza pro C^H^FtyC^: vypočteno: 67,60 % C, nalezeno. 67,47 % C,	6,38 % H, 6,40 % H,	6,57 % N, 6,53 %N.
Příklad 4

Postup přípravy 1—[4—[4—[4—(1,2-benzizoxazol-3-yl}-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (4,3 gramu, což je 0,018 mol), uhličitan draselný (5,5 gramu, což je 0,04 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,5 gramu, což je 0,018 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo připraveno 7,2 gramu béžové pevné látky. Rekrystalizaci z ethylalkoholu (provedenou dvakrát) bylo připraveno 3,3 gramu požadovaného l-[4-[4-[4-(l,2-benzizoxazol3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Teplota tání: 99- 101 °C.

Analýza pro C25H30N2O4:

vypočteno: 71,11 %C, 7,16 %H, 6,63 %N, nalezeno: 70,76 % C, 7,24 %H, 6,58 %N.

Příklad 5

Postu přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1—[4— (4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,6 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), byla zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž byl získán zprvu olejový produkt, který je určité době stání ztuhnul. Pevná látka byla potom triturována hexanem a potom byla oddělena, čímž bylo získáno 7,7 gramu produktu ve formě voskovité pevné látky. Tato sloučenina byla potom zpracována chromatograficky v kolonách Waters Prep 500, přičemž jako náplně bylo použito silikagelu ajako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (5%-ní roztok). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 5,1 gramu l-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavě bílé pevné látky.

Teplota tání: 88 - 90 °C.

Analýza pro C25H29FN2O4:

vypočteno: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N,

-27CZ 288710 B6 nalezeno: 67,96 %C, 6,49 %H, 6,29 %N.

Příklad 6

Postup příprava 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol10 hydrochlorid (v množství 4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je

0,04 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité 15 rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olejový produkt. Po určité době stání tento olej ztuhl, čímž byla získána béžová pevná látka. Tato surová pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z ethylalkoholu za vzniku 5,9 gramu šedavě bílé látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v ethylacetátu, načež byla přidána kyselina fíímarová (1,2 gramu, což je 1,1 ekvivalentu). Získaná směs byla krátce zahřívána na parní lázni a potom byla promíchávána 20 při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Zpočátku zelený olej se usadil a roztok nad usazeninou byl dekantován. Dále byl k dekantátu přidán ether a oddělením byly získány 4,0 gramy bílé fumarátové soli. Tato sůl byla potom rekrystalována dvakrát ze směsi ethanolu a etheru, čímž bylo získáno 1,7 gramu (výtěžek 17%) 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.

Teplota tání: 127 - 129 °C.

Analýza pro C23H26N2O4. C4H4O4:

vypočteno: 63,52 % C, 5,92 % H, 5,49 % N, nalezeno: 63,00 % C, 5,87 % H, 5,42 % N.

Příklad 7

Postup přípravy l-[4-[4-(4-(lH-indazol-3-yl}-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.

Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol 40 (4,0 gramy, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,023 mol), 1-(4-(4brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, čímž se z roztoku vysrážela bílá pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 7,2 gramu surového produktu. Tento surový pevný produkt byl potom rekrystalován 45 dvakrát z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 4,1 gramu volné báze, která byla potom převedena na svoji fumarátovou sůl přídavkem kyseliny fumarové (1,1 gramu) ktéto sloučenině rozpuštěné v acetonu zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výsledná fumarátová sůl (5,0 gramů) byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto postupem bylo získáno 3,8 gramu (výtěžek 35 %) 1—[4—[4-(4-( lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]50 ethanonfumarátu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 163-165 °C.

Analýza pro C24H30N4O3. C4H4O4:

-28CZ 288710 B6 vypočteno: 62,44 % C, 6,36 % H, 10,40 %N, nalezeno: 62,28 %C, 6,62 %H, 10,34%N.

Příklad 8

Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3methoxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2benzizoxazolhydrochlorid (5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu), 1—[4—(2— chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramů, což je 1,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, načež byla tato vodná směs extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získáno bylo 7,4 gramu žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem v kolonách Waters Prep LC 500 za použití směsi dichlormethanu a methanolu (4%-ní roztok) jako elučního činidla a následně byly vhodné frakce zkoncentrovány, čímž byly získány 4,0 gramy žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto způsobem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 38%) l—[4—[2—[4—(6— fluor-l,2-benzizoxazol-3-y!)-l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě slabě žlutých vloček.

Teplota tání: 132- 134 °C.

Analýza pro C23H25FN2O4:

vypočteno: 66,98 % C, 6,11 % H, 6,79 % N, nalezeno: 66,90 % C, 6,20 %H, 6,74 %N.

Příklad 9

Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-piperidinyl]propoxy]-3-methoxya-methylbenzenmethanolu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala l—[4—[3—f4—(6—fluor—l,2— benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon (4,0 gramy, což je 0,0094 mol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (60 mililitrů, směs v poměru 1:1), přidán borohydrid sodný (0,4 gramu, což je 0,01 mol). Po počátečním vývoji plynu všechny nerozpuštěné složky přešly do roztoku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, přičemž metodou TLC bylo v tomto časovém okamžiku zjištěno malé množství výchozího ketonu. Z tohoto důvodu bylo přidáno dalších 0,1 gramu borohydridu sodného a promíchávání této směsi bylo prováděno po dobu další 0,5 hodiny. Metodou TLC bylo nyní zjištěno úplné vymizení výchozího materiálu. Reakční směs byla potom zkoncentrována, čímž vznikl šedavé bílý zbytek, který byl zředěn vodou a oddělen a tímto postupem bylo získáno 3,4 gramu alkoholu. Tento produkt byl potom rekrystalován z toluenu (dvakrát, se současným zpracováním aktivním uhlím) a získáno bylo 2,7 gramu 4—[3—[4—(6— fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanolu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 136- 138 °C.

-29CZ 288710 B6

Analýza pro C24H29FN2O4:

vypočteno: 67,27 %C, 6,82 %H, 6,54 %N, nalezeno: 67,59 %C, 6,89 %H, 6,47 %N.

Příklad 10

Postup příprava 1 -[4-[3-[4-(1,2-benzizothiazo!-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizothiazol (3,0 gramy, což je 0,0137 mol), uhličitan draselný (2,3 gramu, což je 0,0165 mol), 1—[4—(3— chlorpropoxy}-3-methoxyfenyl]ethanon (4,0 gramy, což je 0,165 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a od atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom zfíltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku olejového zbytku, který byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl dobře promyt vodou a usušen za pomocí síranu hořečnatého, načež byl tento podíl zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,1 gramu béžového oleje, který po určité době stání ztuhl. Tento produkt byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 4,2 gramu béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z ethylalkoholu za vzniku 3,5 gramu produktu a další rekrystalizací z ethylalkoholu (za použití uhlíku pro odbarvení) bylo získáno 2,4 gramu (výtěžek 41%) l-[4-[3-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Teplota tání: 93 - 95 °C.

Analýza pro C24H28N2O3S:

vypočteno: 67,90 % C, 6,65 %H, 6,60 %N, nalezeno: 67,89 % C, 6,61 % H, 6,59 % N.

Příklad 11

Postup příprava 1—[4—[3—[4—(6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyljethanonu.

(A) Příprava 1—[4—(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval l-[4-(3-chlorpropoxy)3-methoxyfenyl]ethanon (10,0 gramů, což je 0,041 mol) v methylenchloridu (120 mililitrů), ochlazenému na teplotu -50 °C (směs suchého ledu a methanolu), přidáván po kapkách 1 M roztok bromidu boritého v methylenchloridu (123 mililitrů, což je 0,12 mol). Teplota byla udržována na -40 °C až -50 °C. Po dokončení tohoto přidávání byla teplota reakční směsi ponechána stoupnout na -30 °C a reakční směs byla analyzována metodou TLC (asi 15 minut po konečném přídavku bromidu boritého). Potom byl přidáván po kapkách nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a teplota byla udržována tak, aby v žádném případě nebyla vyšší než 0 °C během převážné části intervalu přidávání. Po přidání dostatečného množství hydrogenuhličitanu sodného ke zalkalizování roztoku byla organická vrstva oddělena. Tato vrstva byla potom promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a zkoncentrována, čímž bylo získáno 8,1 gramu tmavě hnědého oleje, který po určité době stání ztuhl. Tento podíl byl potom chromatograficky zpracován na kolonách Prep 500 LC (2 kolony naplněné silikagelem, eluční

-30CZ 288710 B6 činidlo 2%-ní směs methanolu a methylenchloridu). Po zkoncentrování vhodných frakcí bylo získáno 5,8 gramu hnědé lepivé pevné látky. Tato látka byla potom rekrystalována z izopropyletheru (za současného dekantování žluté izoproyletherové vrstvy nad usazeninou od zbývajícího tmavě hnědého olejového zbytku), přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,5 gramu 5 žluté pevné látky. Zkoncentrováním matečného louhu bylo připraveno dalších 0,5gramu produktu.

Teplota tání: 110 - 113 °C.

ίο (B) Příprava l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyljethanonu.

Při tomto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2benzizoxazol (v množství 2,8 gramu, což je 0,013 mol), hydrogenuhličitan sodný (1,1 gramu), 15 několik krystalů jodidu draselného, l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanon a acetonitril (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 5,7 gramu hustého žlutého oleje. Tento olej byl potom 20 chromatograficky zpracován v kolonách Waters Prep 500 LC na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 7% methanolu v methylenchloridu. Zkoncentrováním vhodných frakcí byl získán žlutý olej, který po určité době stání ztuhl a tímto způsobem bylo získáno 3,5 gramu požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalována z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 50 %) 1—[4—[3—[4— 25 (6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanonu ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 122-124 °C.

Analýza pro C23H25FN2O4:

vypočteno: 66,98 % C, 6,11 %H, 6,79 %N, nalezeno. 66,97 %C, 6,20 %H 6,69 %N.

Příklad 12

Potup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (2,3 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3methoxyfenyljethanon (2,8 gramu, což je 0,011 mol), několik kiystalků jodidu draselného a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční 45 směs byla potom nalita do vody a tato vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem.

Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), načež byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 5,0 gramů žlutého oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografickým způsobem v kolonách Waters Prep 500 naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu (7 %). 50 Zkoncentrováním požadovaných frakcí byly získány 2,0 gramy (výtěžek 46 %) šedavé bílé pevné látky. Tento vzorek byl potom zkombinován s 1,0 gramem předchozího vzorku a tento podíl produktu byl potom rekrystalován z toluenu, čímž bylo připraveno 2,6 gramu požadovaného l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě bílé pevné látky.

-31CZ 288710 B6

6,38 %H, 13,14 %N,

6,21 %H, 13,02 %N.

Teplota tání: 135- 137 °C.

Analýza pro C₂₃H₂7FN₄O₃:

vypočteno: 64,77 % C, nalezeno: 64,66 % C, ío Příklad 13

Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-l H-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolhydrochlorid (v množství 5,0 gramů, což je 0,019 mililitru), uhličitan draselný (5,8 gramu) a 1—[4—(4— brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,3 gramu, což je 0,021 mol) a dimethylformamid (80 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, ze které se vydělila šedavé bílá pevná látka. Tato pevná 20 látka byla izolována a usušena, čímž bylo získáno 4,5 gramu surového produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z ethanolu (třikrát), přičemž byly získány 3,0 gramy šedavé bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatografícky zpracovávána v kolonách Waters Prep 500, naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu (7%-ní roztok). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu 25 šedavé bílé pevné látky, která byla potom rekrystalována z ethanolu a tímto způsobem bylo získáno 1,9 gramu (výtěžek 26 %) analyticky čistého l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Teplota tání: 156 - 158 °C.

Analýza pro C₂4H₂₉FN4O₃:

vypočteno: 65,44 % C, 6,64 %H, 12,72 %N, nalezeno: 65,38 %c, 6,49 % H, 12,60 %N.

Příklad 14

Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(1 H-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]40 ethanonu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,0 gramy, což je 0,015 mol), uhličitan draselný (1,6 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (100 mililitrů), 45 promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a z tohoto se oddělila bílá pevná látka. Tato pevná látka byla potom izolována a usušena, čímž bylo připraveno 5,1 gramu produktu. Rekrystalizaci z ethanolu bylo připraveno 3,6 gramu sloučeniny, která po chromatografíckém zpracování (preparativní HPLC metoda, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, na silikagelu za použití 50 směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1) byly připraveny 3,0 gramy (výtěžek 49 %) šedavé bílé pevné látky. Rekiystalizací z ethanolu byl připraven analyticky čistý l-[4-[3-[4(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 171 - 173 °C.

-32CZ 288710 B6

Analýza pro C24H29N3O3:
vypočteno:	70,74 % C,	7,17 % H,	10,31 %N,
nalezeno:	70,52 % C,	7,27 % H,	10,42%N.

Příklad 15

Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(6—chlor— 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanonu.

Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidinyl)-l,2benzizoxazol (v množství 4,7 gramu, což je 0,2 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyljethanon (4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byla připravena směs pevné látky a oleje. Tento zbytek byl potom zpracován chromatograficky na kolonách Waters Prep 500, ve kterých bylo jako náplně použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním požadovaných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu béžové pevné látky, která byl rekrystalována z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 31 %) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu, ve formě béžové pevné látky.

Teplota tání: 116 - 118 °C.

Analýza pro C24H27CIN2O4:

vypočteno: 65,08 %C, 6,14 %H, 6,32 %N, nalezeno: 65,35 % C, 6,22 % H, 6,28 %N.

Příklad 16

Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-chlor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3methoxyfenyljethanonfumarátu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 4,7 gramu, což je 0,02 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 6,0 gramů, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu) a acetonitril (120 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit, načež byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,9 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován v kolonách Waters Prep 500, kde jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5%-ní směs). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu šedavě-bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v ethanolu a potom byla odpařena, přičemž zbytková hnědá pevná látka byla potom přidána do acetonu zahřívaného při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystalovala z roztoku bílá pevná látka, přičemž tímto postupem bylo připraveno 2,2 gramu (výtěžek 19 %) požadovaného produktu, 1—[4—[4—[-4—(6—chlor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu, ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 139-141 °C.

-33CZ 288710 B6

Analýza pro C25H29CIN2O4. C4H4O4:

vypočteno: 60,78 %C, 5,80 % H, 4,89 %N, nalezeno: 60,69 %C, 5,74 %H, 4,85 %N.

Příklad 17

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 5-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), l-[(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,4 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (1,4 gramu), několik krystalků jodidu draselného Kl a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento ethylacetátový extrakt byl potom promyt (solankou), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, přičemž byly vyrobeny 4,0 gramy bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografickým postupem v kolonách Waters Prep 500 HPLC, ve kterých jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním vhodných frakcí byly připraveny 2,0 gramy (výtěžek 47%) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(5-fluor-l,2-benzizoxazol-3yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bílé kiystalické pevné látky.

Teplota tání: 103 - 105 °C.

Analýza pro C24H27FN2O4:

vypočteno: 67,59 %C, 6,38 % H, 6,57 %N, nalezeno: 67,50 % C, 6,47 %H, 6,53 %N.

Příklad 18

Postup přípravy 6-fluor-3-[ l-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazolfumarátu.

Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzizoxazol (v množství 2,45 gramu, což je 11,1 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) a 3-(2-methoxyfenoxy)propylchlorid (v množství 3,5 gramu, což je 17,4 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a získaný podíl pevných látek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 mililitrů). Tento roztok byl potom promyt vodou a solankou a potom byl usušen síranem hořečnatým. Surový materiál získaný z tohoto roztoku byl potom spojen s 1,2 gramu surového materiálu připraveného stejným způsobem (za použití 0,5 gramu výchozího materiálu). Tento spojený podíl byl potom přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (49 gramů silikagelové náplně, eluční činidlo : 0,5 % diethylaminu : 1 % methanolu : 98,5 % dichlormethanu). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány a tímto postupem byl získán světlý olej (3,68 gramu). Tento olej byl potom zpracován kyselinou filmařovou (1,14 gramu, což je 9,8 mol) v ethanolu (13 mililitrů). Tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, 6-fluor-3-[l-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4piperidinyl]-l,2-benzizoxazolfumarát, ve formě krystalků v množství 4,01 gramu (výtěžek 60 %).

-34CZ 288710 B6

Teplota tání: 169- 170 °C.

Analýza pro C22H25FN2O3. C4H4O4:

vypočteno: 62,39 % C, 5,84 % H, 5,60 % N, nalezeno: 62,37 % C, 5,88 % H, 5,60 % N.

Příklad 19

Postup přípravy 1—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]feny lmethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-12-benzizoxazol (v množství 2,01 gramu, což je 9,13 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy), l-[3-(3-chlorpropoxy)-4methoxyfenylj-fenylmethanon (3,93 gramu, 11,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplota varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu (150 mililitrů) a dichlormethan (400 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom promyt vodou a solankou (100 mililitrů), usušen (síranem hořečnatým) a potom zkoncentrován, čímž byl získán olej. Vyčištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (40 gramů SÍO2, 1%-ní methanol v dichlormethanu, 850 mililitrů). Takto získaný materiál představoval bezbarvý olej, který po určité době stání ztuhl. Rekrystalizací z ethanolu (150 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, l-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]fenylmethanon, ve formě bílých krystalků.

Výtěžek 3,07 gramu (63 %).

Teplota tání: 140- 141 °C.

Analýza pro C29H29FN2O4:

vypočteno: 71,30 %C, 5,98 % H, 5,73 %N, nalezeno: 71,09 %C, 5,98 %H, 5,73 %N.

Příklad 20

Postup přípravy 1—[4—[4—[4—(1 H-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 3-(4piperidinyl)-lH-indazol (v množství 3,2 gramu, což je 0,016 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 5,0 gramů, což je 0,016 mol), uhličitan draselný (2,2 gramu) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a výsledná žlutá pevná látka byla potom oddělena, čímž bylo získáno 5,3 gramu produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z acetonitrilu a potom z ethylacetátu, čímž byly získány 3,0 gramy (výtěžek 45 %) požadovaného produktu, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 133 - 135 °C.

-35CZ 288710 Β6

Analýza pro C25H31N3O3:
vypočteno:	71,23 %C,	7,41 % H,	9,97 % N,
nalezeno:	70,85 % C,	7,61 %H,	9,81 %N.

Příklad 21

Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-chloro-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]-3methoxyfenyljethanonu

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (4,6 gramu, což je 0,019 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,019 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů), byla zahřívána podle tohoto postupu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfíltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo připraveno 8,0 gramů žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatografícky zpracována v kolonách Waters Prep 500 LC (náplň pro tyto kolony byl silikagel, jako elučního činidla bylo použito 5%-ní směsi methylenchloridu a methanolu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu světle žluté pevné látky, která byla rekrystalována z ethylacetátu a tímto způsobem bylo připraveno 2,3 gramu (výtěžek 28 %) požadovaného produktu, 1 -[4-[2-[4-(6-chloro-1,2-benzizoxazol-3-y 1)-1 -piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu, ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 133 -135 °C.

Analýza pro C23H25CIN2O4:

vypočteno: 64,41 % C, 5,88 %H, 6,53 %N, nalezeno: 64,35 %C, 5,87 % H, 6,41 % n.

Příklad 22

Postup přípravy [3-(3-brompropoxy-4-methoxyfenyl]fenylmethanonu.

Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 3-hydroxy-4-methoxybenzofenon (v množství 4,6 gramu, což je 20 mmol) v dimethylformamidu (35 mililitrů), zpracováván hýdridem sodným (600 miligramů, 25 mmol) při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, načež byl přidán 1,3-dibrompropan (5 gramů, což je 24,7 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla reakční směs nalita do vody (500 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (400 mililitrů). Tento ethylacetátový podíl byl promyt vodou a solankou a potom byl usušen bezvodým síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a surový olej byl vyčištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 85 gramů, eluční činidlo: směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 : 1, 1,6 litru, a směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 : 7,1,4 litru). Tímto způsobem byl získán čistý produkt v množství 4,67 gramu (výtěžek 66 %) ve formě oleje. Rekrystalizací (provedenou dvakrát) z izopropyletheru (500 mililitrů) byl připraven analyticky čistý produkt, [3-(3-brompropoxy-4methoxyfenyljfenylmethanon.

Výtěžek: 2,42 gramu.

Teplota tání: 81 - 83 °C.

-36CZ 288710 B6

Analýza pro CnHnBrOj:

vypočteno: 58,47 %C, 4,91 %H, nalezeno: 58,63 % C, 4,82 % H.

Příklad 23

Postup přípravy 1—[3—[3—[4—(6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarátu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (4,53 gramu, což je 20,5 mmol), uhličitan draselný (4,5 gramu), l-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]ethanon (6,4 gramu, což je 29 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Anorganické nerozpuštěné látky byly potom odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na malý objem (10 mililitrů) a získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 75 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 900 mililitrů, a 2% methanol v dichlormethanu, 800 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olejový produkt (2,87 gramu, což je výtěžek 35 %). Tento olej byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny filmařové (841 miligramů). Rekrystalizací (provedenou dvakrát) z ethanolu bylo získáno 2,53 gramu požadovaného produktu, 1—[3—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyljethanonfumarátu, ve formě bílých krystalků.

Teplota tání: 172-174 °C.

Analýza pro C₂₂H₂₅FN₂O3. C4H4O4:

vypočteno: 63,27 %C, 5,70 %H, 5,47 %N, nalezeno: 63,04 %C, 5,63 %H, 5,43 %N.

Příklad 24

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-2methylfenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (5,5 gramu, 21,6 mmol), uhličitan draselný (3,5 gramu), l-[4-(3-brompropoxy)-2-methylfenyljethanon (v množství 4,83 gramu, což je 17,8 mmol) v dimethylformamidu (25 mililitrů) aacetonitril (75 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom promyt vodou a solankou. Organický roztok byl usušen a odpařen, čímž byl získán surový olej. Vyčištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (80 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 1 litr, 1%-ní methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 2%-ní methanol v dichlormethanu, 1,2 litru). Nejčistší frakce byly spojeny, čímž bylo získáno 2,91 gramu pevné látky. Rekrystalizací z dichlormethanu a ethanolu byl připraven konečný produkt, 1—[4—[3—[4—(6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l -piperidinyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, ve formě šedavé bílých krystalků.

-37CZ 288710 B6

Výtěžek: 2,42 gramu.

Teplota tání: 113 - 114 °C.

Analýza pro C24H27FN2O3:

vypočteno: nalezeno:

70,22 % C,

70,13 %C,

6,63 % H,

6,82 % N,

6,77 % N.

Příklad 25

Postup přípravy 1—[3—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-5methylfenyljethanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (2,87 gramu, což je 11,23 mmol), uhličitan draselný (2,5 gramu), l-[2-(3-brompropoxy)-5-methylfenyl]ethanon (3,74 gramu, což je 13,8 mmol) v dimethylformamidu (10 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a reakční směs byla extrahována pomocí dichlormethanu (300 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován až na surový olejový produkt. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatigrafickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂,60 gramů, eluční činidlo 1%-ní methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 3%-ní methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaná látka byla potom vykrystalována z malého objemu etheru a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,13 gramu (výtěžek 46%) šedavě bílého produktu, l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-

5-methylfenyl]ethanonu.

Teplota tání: 92 - 93 °C.

Analýza pro C24H27FN2O3:

vypočteno: 70,22 % C, 6, 63 % H, 6,82 %N, nalezeno: 70,21 %C, 6,69 %H, 6,81 %N.

Příklad 26

Postup přípravy N-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4methoxyfenyljacetamidhemifumarátu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (v množství 3,94 gramu, což je 15,4 mmol), uhličitan draselný (3,67 gramu, což je 26,6 mmol), N-[3-(3brompropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid (5,56 gramu, což je 18,6 mmol) v dimethylformamidu (75 mililitrů) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (500 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou (500 mililitrů) a solankou (400mililitrů), usušen a potom zkoncentrován za vzniku surového oleje. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 65 gramů, eluční činidlo 1%-ní methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, a 3% methanol v dichlormethanu, 500 mililitrů). Tímto způsobem byl získán produkt v množství 2,33 gramu (výtěžek 34,3 %) ve formě oleje. Tento produkt byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (661 miligramů) v ethanolu.

-38CZ 288710 B6

Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, N-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2benzizoxazo!-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát, ve formě šedavé bílých krystalků.

Teplota tání: 205 - 206 °C.

Analýza pro C24H28FN3O4.0,5 C4H4O4:

vypočteno: 62,50 %C, 6,05 % H, 8,41 %N, nalezeno: 62,30 %C, 6,05 %H, 8,32 %N.

Příklad 27

Postup přípravy 6-chlor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu.

K promíchávané suspenzi, která obsahovala 4-(6-chlor-l-fenylsulfonyl-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinkarbonitril (192,5 gramu, což je 0,479 mol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 litru) pod atmosférou dusíku, byl podle tohoto postupu přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid L1AIH4 (958 mililitrů 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, 0,958 mol). Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 4 °C na lázni ledu a soli, přičemž přebytek lithiumaluminiumhydridu byl rozložen opatrným přídavkem vody. Tato reakční směs byla potom opatrným způsobem promíchávána po dobu dalších 30 minut a potom byla zfiltrována přes nálevku z hrubého šmírovaného skla. Filtrační koláč byl potom dobře promyt tetrahydrofuranem (tři podíly po 500 mililitrech) a potom methanolem (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 151,0 gramu béžové gumovité hmoty. Triturací diethyletherem byla připravena pevná látka, která byla izolována a usušena a tímto způsobem bylo připraveno 75,0 gramů (výtěžek 66 %) požadovaného indazolu. Vzorek tohoto produktu v množství 4,0 gramy byl potom rekrystalován z toluenu a tímto způsobem bylo získáno 3,2 gramu produktu, který byl znovu rekrystalován z toluenu (za použití uhlíku pro odbarvení), a získáno bylo 2,1 gramu (výtěžek 35 %) 6-chlor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu ve formě pevné látky.

Teplota tání: 135 - 137 °C.

Analýza pro C11H13CIN4:

vypočteno: 55,82 % C, 5,54 % H, 23,67 % N, nalezeno: 55,91 % C, 5,54 %H, 23,41 %N.

Příklad 28

Postup přípravy l-[4-[3-[4~(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidiny])-lH-indazol (v množství

3,5 gramu, což je 0,016 mol), uhličitan draselný (2,2 gramu), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3methoxyfenyljethanon (3,8 gramu, 0,016 mol) a acetonitril (90 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla vysrážena z roztoku, izolována a získáno bylo 5,5 gramu požadovaného produktu. Tato sloučenina byla rekrystalována

-39CZ 288710 B6 z dimethylformamidu (dvakrát) a tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, l—[4—[3— [4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, ve formě bílé pevné látky v množství 3,0 gramy (výtěžek 44 %).

Teplota tání: 202 - 204 °C.

Analýza pro C₂₄H₂₈FN₃O₃:

vypočteno: 67,75 % C, 6,63 % H, 9,88 % N, nalezeno: 67,59 % C, 6,61 % H, 9,96 %N.

Příklad 29

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl}-l-piperidÍnyl]propoxy]-3methylfenyljethanonhemifumarátu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazolhydrochlorid (3,0 gramy, 11,7 mmol), uhličitan draselný (3,0 gramy) a l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanon (3,19 gramu) v dimethylformamidu (20 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno na asi 30 mililitrů, načež byl tento podíl rozdělen mezi vodu (200 mililitrů) a dichlormethan (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom oddělen a promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým. Surový produkt, získaný z odpařovaného roztoku, byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 60 gramů, eluční činidlo 1%-ní methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, 2%-ní methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný produkt byl ve formě světle žlutého oleje, přičemž byl získán v množství 2,07 gramu (výtěžek 43 %). Tento olej byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (585 miligramů) v ethanolu. Po ochlazení na teplotu 0 °C byl získán produkt, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, ve formě krystalků. Tyto krystalky byly odděleny, přičemž získáno bylo 1,5 gramu produktu.

Teplota tání. 185- 187 °C.

Analýza pro C₂₄H₂₇FN₂O₃.0,5 C₄H₄O₄:

vypočteno: 66,65 % C, 6,24 % H, 5,98 % N, nalezeno: 66,69 %C, 6,23 %H, 5,95 %N.

Příklad 30

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.

Směs obsahující 6-fluor-3-(4-piperidinyI)-l,2-benzizoxazol (3,27 gramu, což je 14,8 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), l-[4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (4,5 gramu, což je

17,5 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 mililitrů) a promyt vodou a solankou, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým. Surový produkt získaný z tohoto odpařeného roztoku byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (SiO₂, 60 gramů, eluční činidlo 1%-ní roztok methanolu v dichlormethanu, 1 litr). Nejčistší frakce byly spojeny a tímto způsobem bylo připraveno

-40CZ 288710 B6

2,8 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.

Teplota tání: 111 — 112 °C.

Analýza pro C23H25FN2O3:

vypočteno: 69,68 % C, 6,36 % H, 7,07 % N, nalezeno: 69,80 %C, 6,38 % H, 7,07 %N.

Příklad 31

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 6-ch!or-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 3,4 gramu, což je 0,014 mol), uhličitan draselný (2,5 gramu, což je 0,018 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3methoxyfenyljethanon (3,8 gramu, což je 0,016 mol), jodid draselný (200 miligramů) aacetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto příkladu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 30 hodin. Potom byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 40 hodin, načež byla zfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Získaný filtrát byl zkoncentrován za vzniku olejovité pevné látky, která byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,9 gramu tmavého oleje, který po 2 dnech udržování ve vakuu ztuhnul. Získaný produkt byl přečištěn preparativní HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) metodou (Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 klon naplněných silikagelem a elučního činidla: 6%-ní methanol v methylenchloridu), přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,2 gramu produktu. Tento produkt byl rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno 3,4 gramu lesknoucího se béžového produktu, l—[4—[3—[4—(6— chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě krystalků.

Teplota tání: 132-134 °C.

Analýza pro C23H27CIN4O3:

vypočteno: 62,37 %C, 6,14 %H, 12,65 %N, nalezeno: 62,49 %C, 6,16 %H, 12,60 %N.

Příklad 32

Postup přípravy l-[4-[4-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Směs, která obsahovala 3-(l-piperazínyl)-l,2-benzizothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,0 gramů, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Většina z použitého rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua a výsledný gumovitý zbytek byl potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 7,8 gramu produktu. Tento produkt byl potom přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná

-41CZ 288710 B6 kapalinová chromatografie, Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo: 4%-ní methanol v methylenchloridu) a tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu vlhké, šedavé bílé pevné látky. Tento produkt byl potom rekrystalován dvakrát z toluenu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 39%) požadovaného l-[4-[4-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 114 - 116 °C.

Analýza pro C24H29N3O3S:

vypočteno: 65,58 % C, 6,65 % H, 9,56 %N, nalezeno: 65,74 % C, 6,66 %H, 9,54 %N.

Příklad 33

Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitrilu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (3,0 gramy, což je

13,6 mmol), uhličitan draselný (2,8 gramu), 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril (4,0 gramy, což je 14,8 mmol) v acetonitrilu (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku. Organický podíl byl potom extrahován dichlormethanem (250 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na surový olej. Vyčištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 55 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, 600 mililitrů, a 1%-ního methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál byl vykrystalován z malého množství dichlormethanu. Rekrystalizaci z ethanolu (25 mililitrů) bylo připraveno 3,8 gramu (výtěžek 68 %), požadovaného produktu, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitrilu, ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 107-108 °C.

Analýza pro C23H24FN3O3:

vypočteno: 67,47 % C, 5,91 % H, 10,26%N, nalezeno. 67,32 %C, 5,90 %H, 10,24 %N.

Příklad 34

Postup přípravy l-[4-[4-[4-(6-fluor-l H-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (v množství 1,9 gramu, což je 0,0086 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,6 gramu, což je 0,0086 mol), uhličitan draselný (1,2 gramu) a acetonitril (75 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, přičemž se z tohoto roztoku usadila bílá pevná látka. Tato látka byla potom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 3,2 gramu produktu. Tento produkt byl potom rekrystalován z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 71 %) požadovaného

-42CZ 288710 B6 produktu, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se bílých vloček.

Teplota tání: 158 - 160 °C.

Analýza pro C25H30FN3O3:

vypočteno: 68,32 % C, 6,88 %H, 9,56 %N, nalezeno. 68,00 % C, 6,93 % H, 9,51 %N.

Příklad 35

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyljethanonseskvifumarátu.

Směs, která obsahovala l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyijethanon (v množství 3,2 gramu, což je 0,0075 mol) a benzoylchlorid (15 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána na parní lázni po dobu 15 minut. Nerozpustná šedavé bílá látka byla oddělena, přičemž bylo získáno 4,4 gramu produktu ve formě hydrochloridové soli. Tato sůl byla potom převedena na volnou bázickou sloučeninu zpracováním vodným roztokem hydroxidu amonného, přičemž po extrakčním zpracování methylenchloridem byly získány 3,0 gramy volné bázické látky, která byla oddělena jako bílá pevná látka. Tato volná báze byla potom rozpuštěna v ethylacetátu a ktéto reakční směsi byla přidána kyselina fumarová (0,72 gramu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato reakční směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 15 minut. Po 4 dnech stání při teplotě okolí byly získány 2,0 gramy šedavé bílé fumarátové soli, která byla oddělena, zatímco filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem byl získán další 1,0 gram soli. Rekrystalizaci nejdříve z ethylacetátu a potom z ethanolu bylo získáno 1,4 gramu (výtěžek 26%) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-lpiperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonseskvifumarátu.

Teplota tání: 138 - 140 °C.

Analýza pro C30H31FN4O4 . 1,5 C4H4O4:

vypočteno: 61,35 % C, 5,29 % H, 7,95 %N, nalezeno: 61,68 %C, 5,31 %H, 8,25 %N.

Příklad 36

Postup přípravy I—[4—[4—[4—(6—chlor— 1 H-indazol-3-yi)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,017 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 0,020 mol), l-[4-(4-brombutoxy}-3methoxyfenyljethanon (5,7 gramu, což je 0,019 mol), jodid draselný (100 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom nalita do vody a výsledná šedavě bílá pevná látka byla oddělena filtrací a usušena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát z toluenu, čímž bylo připraveno 6,2 gramu surového produktu. Dalším přečištěním preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, Waters Associates Prep LC/System 500, za použití 5%-ního methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla a 2 kolon naplněných

-43CZ 288710 B6 silikagelem) bylo získáno 5,3 gramu lesknoucích se béžových krystalků, které byly rekrystalovány čtyřikrát z toluenu a tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu bílé pevné látky. Analyticky čistý produkt byl získán následnou rekrystalizací z dimethylformamidu, a tímto postupem bylo připraveno 2,5 gramu (výtěžek 32 %) požadovaného produktu, l—[4—[4—[4—(6— chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavé bílého prášku.

Teplota tání: 189- 191 °C.

Analýza pro C24H29CIN4O3:

vypočteno: 63,08 %C, 6,40 % H, 12,26 %N, nalezeno: 62,86 %C, 6,57 % H, 12,49 %N.

Příklad 37

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonhemifumarátu.

Směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,0218 mol), jodid draselný (200 miligramů), 1—[4—(3— chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,0200 mol) a acetonitriol (125 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusáku po dobu 26 hodin. Ochlazená reakční směs byla odfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno

10,7 gramu olejovitého zbytku, kteiý byl potom extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 8,0 gramů tmavého oleje. Tento olej byl potom vyčištěn preparativním HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografie, Water Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem a jako elučního činidla 3%-ního methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 4,6 gramu červeného oleje, který po určité době stání ztuhl. Vzorek 3,4 gramu tohoto produktu byl přemístěn do ethylacetátu (100 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,95 gramu). Tato směs byla potom promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Tímto způsobem byla získána béžová pevná látka, která byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byly získány 4,0 gramy produktu. Tento produkt byl rekrystalován dvakrát z ethanolu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 27 %) požadovaného produktu, l-[4[3-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarátu, ve formě béžového prášku.

Teplota tání: 186-188 °C.

Analýza pro C23H27N3O3S . 0,5 C4H4O4:

vypočteno: 62,09 %C, 6,06 % H, 8,69 %N, nalezeno: 62,01 %C, 6,06 %H, 8,68 %N.

Příklad 38

Postup přípravy 1 -[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-yl)~ 1 —piperi d iny 1] propoxyjfenyljethanonu.

-44CZ 288710 B6

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 2,0 gramy, což je 9,0 mmol), uhličitan draselný (1,3 gramu), l-[4-(3-brompropoxy)-3,5dibromfenyljethanon (2,65 gramu, což je 9,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (150 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován za vzniku oleje. Přečištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO?, 47 gramů, eluční činidlo: dichlormethan, 300 mililitrů, 1%-ní methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Tento materiál byl potom přečištěn, čímž byl získán bezbarvý olej, který při stání ztuhl. Rekrystalizací z ethanolu byl získán požadovaný produkt, l-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon, ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 2,93 gramu (57 %).

Teplota tání: 102- 103 °C.

Analýza pro C23H23Br2FN₂O₃:

vypočteno: 49,84 % C, 4,18 % H, 5,05 % N, nalezeno: 49,91 % C, 4,11 % H, 4,98 % N.

Příklad 39

Postup přípravy 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Směs, která obsahovala 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol), l-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,0218 mol), acetonitril (125 mililitrů) a katalytické množství jodidu draselného, byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom byl přidán další podíl uhličitanu draselného (1,0 gram, 0,0072 mol) a alkylačního činidla (0,4 gramu, 0,0017 mol) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt acetonitrilem a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán tmavý olej. Tento olej byl potom extrahován methylenchloridem a organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,2 gramu oleje. Přečištění bylo provedeno preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Waters Associated Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3%-ního methanolu v methylenchloridu), čímž bylo získáno 3,8 gramu měkkého béžové zbarveného gumovitého produktu, který snadno ztuhl. Tato sloučenina byla potom rekrystalizována dvakrát z ethanolu, přičemž tímto postupem bylo získáno

2,1 gramu (výtěžek 28%) požadovaného produktu, 1-(4-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperazinyl]-ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.

Teplota tání: 98-100 °C.

Analýza pro C22H25N3O3S:

vypočteno: 64,21 %C, 6,12 %H, 10,21 %N, nalezeno: 64,05 %C, 6,09 %H, 10,12 %N.

-45CZ 288710 B6

Příklad 40

Postup přípravy 6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-l ,2-benzizoxazolu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný (100 miligramů), 3-chlorpropoxybenzen (3,4 gramu, 0,0200 mol) a acetonitril, byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 30 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt solankou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,2 gramu vlhké béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát z ethanolu, čímž byl získán požadovaný produkt, 6-fluor-3-[l-(3fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-l,2-benzizoxazol, ve výtěžku 47% a ve formě světle béžové pevné látky.

Teplota tání: 78 - 80 °C.

Analýza pro C21H23FN2O2:

vypočteno: 71,17 % C, 6,54 % H, 7,90 % N, nalezeno: 71,00 % C, 6,52 %H, 7,81 %N.

Příklad 41

Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(l-piperazinyl)]-lH-indazol (v množství 2,1 gramu, což je 0,0089 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu, 0,0107mol), jodid draselný (100 miligramů), 1—[4— (2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,2 gramu, 0,0098 mol) a acetonitril (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin pod atmosférou dusíku. Ochlazená reakční směs byla nalita do vody a tato vodná směs byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,0 gramů světle žlutého oleje. Tento olej byl přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Waters, Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo: 5,5%-ní methanol v methylenchloridu). Zkoncentrováním posledních frakcí bylo připraveno 1,6 gamu šedavé bílé pevné látky. Tato látka byla zkombinována s dalším podílem vzorku (celkem 3,4 gramu) a po dvou rekrystalizacích z ethanolu bylo vyrobeno 2,1 gramu (výtěžek 23 %) požadovaného produktu, l—[4—[2—[4—(6— chlor-lH-indazoI-3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě šedavé bílé pevné látky.

Teplota tání: 154-156 °C.

Analýza pro C22H25CIN4O3:

vypočteno: nalezeno:

61,61 %C,

61,66 %C,

5,88 % H,

5,87 % H,

13,06 %N,

13,06 %N.

-46CZ 288710 B6

Příklad 42

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]-2,2,2,trifluorethanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (1,5 gramu, což je 0,0067 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorhanon (2,0 gramy, 0,0067 mol), uhličitan draselný (0,88 gramu), jodid draselný (0,1 gramu) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento extrakt byl promyt vodou a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za vzniku oleje, který se po evakuování za vysokého vakua změnil na voskovitou pevnou látku, získanou v množství

3,2 gramu. Tato pevná látka byla zpracována chromatografíckým způsobem v kolonách Waters Preparative LC Systém (kolony naplněné silikagelem, eluční činidlo: 3% methanol v dichlormethanu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 1,8 gramu (výtěžek 56 %) požadovaného produktu, 1—[4—[3—[4—(6—fluor— 1 ,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluormethylethanonu, ve formě pevné látky.

Teplota tání: 94 - 96 °C.

Analýza pro C24H24F4N2O4:

vypočteno: 60,00 % C, 5,03 % H, 5,83 %N, nalezeno: 60,01 % C, 5,06 % H, 5,68 %N.

Příklad 43

Postup přípravy 1 —[4—[3—[4—(6—fluor— 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methylmerkaprofenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 1,88 gramu, což je 8,8 mmol), uhličitan draselný (1,8 gramu) a l-[4-(3-brompropoxy)-3methylmerkaptofenyljethanon (2,3 gramu, což je 7,6 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a potom byl tento podíl zředěn dichlormethanem (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován do sucha, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 54 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 500 mililitrů, 1% směs methanolu v dichlormethanu, 1,1 litru). Nejčistší frakce byly spojeny, čímž byl získán bezbarvý olej, který ztuhl na šedavě bílou látku (2,4 gramu). Rekrystalizací z ethanolu (100 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, l—[4—[3—[4—(6—fluor—l,2— benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon, ve formě jehličkových krystalů v množství 2,15 gramu.

Teplota tání. 150- 152 °C.

Analýza pro C24H27FN2O3S:

vypočteno: nalezeno:

65,14 %C,

65,09 % C,

6,15 %H,

6,10 %H,

6,33 %N,

6,25 %N.

-47CZ 288710 B6

Příklad 44

Postu příprava l-[4-(3-brompropoxy)-3-bromfenyl]ethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 3-brom—4-hydroxyacetofenon (4,5 gramu, což je

21,2 mmol), uhličitan draselný (4 gramy) a 1,3-dibrompropan (7,6 gramu) v acetonitrilu (200 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 mililitrů) a zfiltrován. Dichlormethanový roztok byl potom zkoncentrován za vzniku oleje. Tento olej byl potom přidán k izopropyletheru a tento podíl byl promícháván až do dosažení krystalizace (4,1 gramu produktu, výtěžek 58 %). Pevná látka byla potom rekrystalována z izopropyletheru, čímž bylo připraveno 3,5 gramu požadovaného produktu, 1-(4-(3brompropoxy)-3-bromfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se krystalků.

Teplota tání: 83 - 84 °C.

Analýza pro CiiHi2Br₂O₂:

vypočteno: 39,31 % C, 3,60 % H, nalezeno: 39,80 % C, 3,55 % H.

Příklad 45

Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 3,5-dibrom-4-hydroxyacetofenon (v množství 3,0 gramy, což je 10,1 mmol), uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 20,3 mmol), 1,3-dibrompropan (4,0 gramy, 19,8 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový produkt byl extrahován do dichlormethanu (150 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento roztok byl potom zkoncentrován znovu do sucha. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografíckou metodou na silikagelu (45 gramů, SiO₂, eluční činidlo: směs hexanu a dichlormethanu v poměru 1: 1). Takto získaný materiál (v množství 2,8 gramu) byl potom rekrystalován dvakrát z izopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven analyticky čistý produkt, l-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyljethanon.

Teplota tání: 87 - 88 °C.

Analýza pro CiiHiiBr3O₂:

vypočteno: nalezeno:

31,84%C,

31,97%C,

2,67 % H,

2,63 % H.

Příklad 46

Postup přípravy 1—[4—[4—[4—(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.

Promíchávaná směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizothiazol (2,6 gramu, což je 0,0119 mol), l-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 3,9 gramu, což je 0,0131 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, což je 0,0143 mol), jodid draselný (200 miligramů)

-48CZ 288710 B6 a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedena promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl dobře promyt čerstvým acetonitrilem a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán vlhký hnědý produkt ve formě pevné látky. Tento zbytek byl potom zředěn vodou a získaná vodná suspenze byla extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu tmavě zbarveného oleje. Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoůčinná kapalinová chromatografie, Waters Associates Prep LC/System 500, za použiti dvou kolon naplněných silikagelem a 5%-ního methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 4,5 gramu béžové pevné látky. Vzorek v množství 3,1 gramu (0,0071 mol) byl vložen do absolutního ethanolu (80 mililitrů), načež byla přidána kyselina šťavelová (0,67 gramu, což je 0,0074 mol). Tento roztok byl potom mírným způsobem zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem na parní lázni po dobu 45 minut a potom byl promícháván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze byla zředěna bezvodým etherem (150 mililitrů) a promíchávána po dobu 5 minut. Pevný podíl byl izolován a usušen, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,1 gramu světle béžové pevné látky. Sůl byla rekrystalována z ethanolu, přičemž výtěžek byl 2,8 gramu produktu. Tato sloučenina byla převedena zpět na volnou bázi přípravku 50%-ního hydroxidu sodného, čímž bylo připraveno

2.4 gramu produktu, který byl potom okamžitě rekrystalován z ethanolu, čímž bylo připraveno

1.5 gramu (výtěžek 29%) konečného produktu, l-[4-[4-[4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžového prášku.

Teplota tání: 78 - 80 °C.

Analýza pro C25H30N2O3S:

vypočteno: 68,46 % C, 6,91 %H, 6,39 %N, nalezeno: 68,34 % C, 6,85 % H, 6,33 %N.

Příklad 47

Postup příprava [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoxy]-3methoxyfenyljfenylmethanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,2 gramu, 10 mmol), uhličitan draselný (2,3 gramu) a l-[4-(3brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanon (3,47 gramu, což je 10 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce byl acetonitril odpařen a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 50 gramů, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, 600 mililitrů, 1%-ního roztoku methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů, 2% methanolu a 98% dichlormethanu, 600 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a tento podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,24 gramu (výtěžek 87 %) šedavé bílého pevného produktu. Rekrystalizací z ethanolu (75 mililitrů) bylo získáno 3,9 gramu produktu, [4—[3—[4—(6—fluor—l,2— benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě šedavé bílých krystalků.

Teplota tání: 128- 130 °C.

Analýza pro C29H29FN2O4:

-49CZ 288710 B6 vypočteno: 71,30 %C, 5,98 % H, 5,73 %N, nalezeno: 71,31 %C, 5,99 %H, 5,75 %N.

Příklad 48

Postup přípravy l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,1 gramu, což je

9,5 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramu, l-[3-brom-4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (v množství 3,1 gramu, což je 9,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován. Dichlormethan byl potom znovu odpařen. Surový zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 49 gramů, elučního činidlo dichlormethanem, 500 mililitrů, 1% methanol v dichlormethanonu, 600 mililitrů, 3% methanolu : 97 % dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál (v množství 3,26 gramu, což je výtěžek 72 %) byl potom rekrystalován z ethanolu (40 mililitrů), čímž byl získán konečný produkt, l-[3-brom-4-[3-[4(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon, ve formě světle žlutých krystalků.

Výtěžek: 3,0 gramy.

Teplota tání: 126 - 128 °C.

Analýza pro C₂₃H₂4BrFN2O3:

vypočteno: 58,12 %C, 5,09 %H, 5,89 %N, nalezeno: 57,64 % C, 5,35 %H, 5,55 %N.

Příklad 49

Postup přípravy 3-[l-[3-[4-(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6fluor-l,2-benzizoxazolhydrochloridu.

Podle tohoto provedení byl ke směsi, která obsahovala 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol (v množství 3,8 gramu, což je 0,089 mol) v pyridinu (25 mililitrů), přidán anhydrid kyseliny octové (5 mililitrů). Tato směs byla potom krátce ohřívána na parní lázni za účelem získání roztoku, načež byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Většina z použitého pyridinu byla potom odpařena za sníženého tlaku a výsledný olej byl potom zředěn vodou. Vodný roztok byl zalkalizován zředěným hydroxidem sodným a následně byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž bylo připraveno 3,7 gramu O-acetylového derivátu ve formě bezbarvého oleje. Tato sloučenina byla potom rozpuštěna v diethyletheru a potom byl přidán etherický roztok chlorovodíku za účelem vysrážení gumovité hydrochloridové soli, ze které po zpracování v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo získáno 3,4 gramu krystalické soli.

Teplota tání: 143 - 145 °C.

-50CZ 288710 B6

Potom byly činěny pokusy rekrystalovat tuto sůl ze směsi ethanolu a diethyletheru, což ovšem vedlo k nahražení acetátu ethyletherem. Sůl tohoto produktu (v množství 2,8 gramu) byla rekrystalována ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž bylo připraveno 2,1 gramu (výtěžek

%) požadovaného produktu, 3-[l-[3-[4-(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzizoxazolhydrochloridu.

Teplota tání: 139- 141 °C.

Analýza pro C26H33FN2O4 . HC1:

vypočteno: 63,34 % C, 6,95 %H, 5,68 %N, nalezeno: 63,06 % C, 6,80 %H, 5,63 %N.

Příklad 50

Postup přípravy 3—[ 1—[3—[4—(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6fluor-1,2-benzizoxazolfumarátu.

Směs, která obsahovala 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]-3-methoxyα-methylbenzenmethanol (v množství 4,8 gramu, což je 0,011 mol) v pyridinu (45 mililitrů), byla podle tohoto provedení krátce zahřívána k dosažení rozpuštění výchozích látek, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (6,3 mililitru). Tato reakční směs byla potom uchovávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu a získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn ve vodě. Vodný roztok byl potom zalkalizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného a tato směs byla extrahována diethyletherem. Získaný extrakt byl promyt (vodou), usušen (síranem hořečnatým) a koncentrován, přičemž bylo získáno 5,2 gramu hustého bezbarvého oleje. Tento olej (v množství 4,8 gramu) byl rozpuštěn v bezvodém diethyletheru, načež byla přidána kyselina fumarová (1,2 gramu, což je 0,01 mol). Tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 hodiny, načež byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Získaný výsledný 3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzizoxazolfumarát bílé barvy byl potom oddělen a tímto způsobem byly získány 3,0 gramy produktu. Filtrát byl zpracován dalším podílem kyseliny fumarové (0,3 gramu) a získáno bylo dalších 0,9 gramu 3-[l-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzizoxazolfumarátu. Tyto dva podíly byly spojeny a rekrystalovány z acetonitrilu (dvakrát), přičemž výsledkem bylo 2,3 gramu (výtěžek 43 %) produktu.

Teplota tání: 150- 152 °C.

Analýza pro C26H31FN2O3. C4H4O4:

vypočteno: 61,43 %C, 6,01 %H, 4,78 %N, nalezeno: 61,06 % C, 5,87 %H, 4,73 %N.

Příklad 51

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfenyljpentanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (3 gramy) a l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]pentanon

-51CZ 288710 B6 (3,7 gramu, což je 0,0113 mol) v acetonitrilu (140 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce byla získaná reakční směs ochlazena a zfíltrována. Filtrát byl zkoncentrován na olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂,

55 gramů, eluční činidlo: 1%-ní methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, 3 % methanolu : 97 % dichlormethanu, 400 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byl zkoncentrován za vzniku pevné látky (v množství 4,3 gramu, což je výtěžek 91 %). Rekrystalizaci z ethanolu (10 mililitrů) byla získána práškovitá pevná látka, l-[4-[3-[4~(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon, v množství 3,22 gramu.

Analýza pro C₂7H₃₃FN₂O₄:

vypočteno. 69,21 % C, 7,10 % H, 5,98 % N, nalezeno: 69,00 %C, 6,94 % H, 6,39 %N.

Příklad 52

Postup přípravy 2-[3-[4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-methyl20 benzenaminhemifumarátu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,5 gramu, což je 0,0114 mol), uhličitan draselný (1,8 gramu, 0,0130 mol), 4-(3-chlorpropoxy)-2methylaminobenzen (2,4 gramu, což je 0,0120 mol) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle 25 tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Tato získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do vody. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem, přičemž získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,1 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová 30 chromatografie, Water Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4%-ního methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 2,45 gramu béžového oleje. Tento produkt byl vložen do ethylacetátu (50 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,78 gramu). Tato směs byla promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 35 1,5 hodiny. Získaný produkt byl izolován vakuovou filtrací, čímž bylo získáno 2,5 gramu světle žluté pevné látky. Rekrystalizaci z ethanolu byly získán 2,0 gramy požadovaného produktu, 2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzen-aminhemifumarátu, ve formě béžových krystalků.

Teplota tání: 180 - 182 °C.

Analýza pro C₂₂H₂₆FN₃O₂.0,5 C4H4O4:

vypočteno: 65,28 %C, 6,40 %H, 9,52 %N, nalezeno: 65,08 %C, 6,35 %H, 9,45 %N.

Příklad 53

Postup přípravy 3-[l-[3-(4~brom-2-methoxyfenoxy)propyl]-4~piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzizoxazolu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl-l,2-benzizoxazol (2,6 gramu, což je 0,017 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, 0,0144 mol), 4-(3-chlorpropoxy)55 3-methoxybrombenzen (3,6 gramu, 0,0129 mol), acetonitril (100 mililitrů) a několik krystalků

-52CZ 288710 B6 jodidu draselného, promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována do ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 5,0 gramů zeleného oleje. Tento vzorek byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (Waters Associates Prep LC/System 500 za použití dvou kolon naplněných silikagelem a 4%-ního methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo potom připraveno 3,15 gramu červenohnědé pevné látky. Získaná sloučenina byla dvakrát rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto způsobem byly získány 2,0 gramy (výtěžek 37 %) požadovaného produktu, 3-(1-(3-(4brom-2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l ,2-benzizoxazolu, ve formě béžové pevné látky.

Teplota tání: 88 - 90 °C.

Analýza pro C22H24BrFN₂O₃:

vypočteno: 57,03 % C, 5,22 % H, 6,05 % N nalezeno: 57,04 % C, 5,19 %H, 6,06 %N.

Příklad 54

Postup přípravy 1—[4—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3methoxyfeny 1] propanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,8 gramu, což je 15,2 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]propanon (4,6 gramu, což je 18,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla tato směs zfíltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, přičemž zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl zfiltrován a znovu zkoncentrován. Surový materiál (v množství 6,4 gramu) byl přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 50 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 700 mililitrů, 1%-ní methanol v dichlormethanu, 1,4 litru). Takto získaný vyčištěný materiál (v množství 2,87 gramu, což je výtěžek 51%) byl rekrystalován z ethanolu (25 mililitrů), přičemž bylo získáno 2,13 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanonu, ve formě béžové zbarvených kiystalků.

Teplota tání: 118 - 119 °C.

Analýza pro C25H29FN2O4:

vypočteno: 68,16 %C, 6,64 %H, 6,36 %N, nalezeno. 68,32 % C, 6,63 % H, 6,29 %N.

Příklad 55

Postup přípravy 4—[3—[4—(6—fluor—1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamidu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,2 gramu, 10,0 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) a 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzamid (2,32 gramu, což je 8,0 mmol) v acetonitrilu (80 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod

-53CZ 288710 B6 zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno.

Získaný zbytek byl extrahován dichlormethanem. Anorganické nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Dichlormethanový podíl byl potom znovu zkoncentrován. Surový zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografíckou metodou v koloně naplněné silikagelem (55 gramů SiO₂, eluční činidlo: 1%-ní methanol v dichlormethanu, 1 litr, 2% methanol v dichlormethanu, 1 litr).

Tento materiál vážil 2,93 gramu (výtěžek 84 %), přičemž byl získán ve formě bílých krystalků. Rekrystalizací z horkého ethanolu (60 mililitrů) bylo připraveno 2,2 gramu požadovaného produktu, 4-[3-[4-{6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenza-

midu, ve formě bílých krystalků. 10 Teplota tání: 163-164 °C.
Analýza pro C₂₃H₂₆FN₃O4:
15 vypočteno:	64,62 %C, 6,13 % H,	9,83 % N,
nalezeno:	64,20 % C, 6,06 % H,	9,71 %N.

Příklad 56

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3(methylamino)fenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzizoxazol (2,3 gramu, 0,103 mmol), 25 uhličitan draselný (1,4 gramu, 0,0103 mol), l-[4-(3-chlorpropoxy)-3-(methylamino)fenyl]ethanon (2,5 gramu, což je 0,103 mol) a jodid draselný (0,10 gramu) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusáku po dobu 23 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, načež byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl 30 potom promyt dvakrát vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno

4,8 gramu vlhké, hnědé pevné látky. Tato sloučenina byla potom izolována preparativní HPLC metodou (Waters Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4%-ního methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo vyrobeno 2,4 gramu produktu. Rekrystalizací z ethanolu 35 bylo získáno 2,1 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)l-piperidinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.

Teplota tání: 151-153 °C.

Analýza pro C₂4H_2gFN₃O₃:

vypočteno: 67,75 %C, 6,63 % H, 9,88 %N, nalezeno: 67,83 %C, 6,76 %H, 9,90 %N.

Příklad 57

Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3ethoxyfenyljethanonu.

Podle tohoto postupu byla připravena suspenze hydridu sodného NaH (0,28 gramu látky ve formě 50%-ní disperze v oleji, 0,0059 mol) v dimethylformamidu (20 mililitrů), která byla chlazena při teplotě 4 °C na ledové lázni. K tomuto produktu byl potom po kapkách přidán l—[4—[3—[4—(6— fluor-l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon (2,3 gramu, což

-54CZ 288710 Β6 je 0,0056 mol), který byl rozpuštěn v dimethylformamidu (40 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, přičemž byla udržována na teplotě pod 10 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván po kapkách roztok bromethanu (1,3 gramu, což je 0,018 mol), rozpuštěný v dimethylformamidu (15 mililitrů). Promíchávání této směsi bylo potom prováděno pod atmosférou dusíku po dobu dalších 3 hodin, načež byla teplota pomalu ponechána stoupnout na teplotu okolí. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byla přidána voda a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a odpařen, za vzniku 3,9 gramu vlhké béžové pevné látky. Tato pevná látka byla potom triturována diethyletherem a zfiltrována, čímž bylo získáno 1,5 gramu produktu. Tento produkt byl potom spojen s dalším podílem vzorku (celkem 3,5 gramu) a tento podíl byl rekrystalován z ethanolu,čímž byly získány 3,0 gramy (výtěžek 57 %) lesknoucích se béžových krystalků požadovaného produktu, l-[4-[3-[4—(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3-ethoxyfeny 1] ethanonu.

Teplota tání: 112-114 °C.

Analýza pro C25H29FN2O4:

vypočteno: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N, nalezeno. 68,10 %C, 7,03 % H, 6,35 %N.

Příklad 58

Postup přípravy 1 -[4-(3-brompropoxy)-3-(methylkmerkapto)fenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala l-[4-hydroxy-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanon (v množství 5,4 gramu, což je 0,03 mol), uhličitan draselný (4,2 gramu), 1,3-dibrompropan (8 gramů, což je 0,039 mol) v acetonitrilu (150 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Acetonitril byl potom odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován do dichlormethanu (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 100 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3:2, 1,6 litru). Po zkoncentrování byla vykrystalována požadovaná sloučenina, načež byl tento produkt rekrystalován z ethanolu (40 mililitrů), čímž byl získán požadovaný produkt, 1—[4—(3— brompropoxy)-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanon ve formě bílých jehliček.

Výtěžek: 2,0 gramy.

Teplota tání: 120-122 °C.

Analýza pro C^HuBrC^S:

vypočteno: 47,53 % C, 4,99 % H, nalezeno: 47,74 %C, 4,91 %H.

Příklad 59

Postup přípravy 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitrilu.

Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 4~hydroxy-3-methoxybenzonitril (v množství 7,5 gramu, 50 mmol), uhličitan draselný (12,5 gramu) a 1,3-dibrompropan

-55CZ 288710 B6 (15 gramů, 75 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo z této reakční směsi odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž získaná surová pevná látka byla extrahována methylenchloridem (500 mililitrů). Nerozpustné látky byly odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován a produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 105 gramů, eluční činidlo dichlormethan a hexan v poměru 2:3a potom dichlormethan). Takto získaný přečištěný požadovaný produkt vážil 7,74 gramu (výtěžek 52 %). Rekrystalizací z ethanolu (provedenou dvakrát) byl získán analyticky čistý 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril.

Teplota tání: 99 - 101 °C.

Analýza pro C₄H_l2BrNO₂:

vypočteno: 48,91 % C, 4,48 % H, 5,19 % N, nalezeno: 49,49 % C, 4,47 %H, 5,21 %N.

Příklad 60

Postup příprava l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanonu.

Směs, která obsahovala 4-hydroxy-3-methylacetofenon (v množství 14,5 gramu, což je 96 mmol), uhličitan draselný (17,5 gramu, což je 14 mmol) a 1,3-dibrompropan (30 gramů, 144 mol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž surová pevná látka byla potom extrahována do dichlormethanu (750 mililitrů). Nerozpustný podíl anorganických látek byl potom odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl znovu zkoncentrován, čímž byl získán surový olej (34,5 gramu). Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 150 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 7 : 3,2 litry, a dichlormethan, 2 litry). Tento přečištěný produkt vážil 14,6 gramu (výtěžek 56 %), přičemž tato látka byla potom rekrystalována z ethanolu. Další rekrystalizací z ethanolu byl získán analyticky čistý produkt, l-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanon.

Teplota tání: 59-61 °C.

Analýza pro Ci₂H₁₅BrO₂:

vypočteno: 53,15 % C, 5,58 % H, nalezeno: 53,35 % C, 5,52 % H.

Příklad 61

Postup přípravy l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu.

Směs, která obsahovala l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)fenylmethanon (14 gramů, 61,4 mmol), uhličitan draselný (13 gramů, 92,1 mmol) a 1,3-dibrompropan (28 gramů, 86 mmol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována chromatografickou metodou v tenké vrstvě. Na konci tohoto postupu byl podíl anorganických látek zfíltrován a použití rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO₂, 140 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 4 : 1, 1,2 litru), čímž byl získán částečně ztuhlý produkt v množství

-56CZ 288710 B6

15,44 gramu (výtěžek 72%). Rekrystalizaci z ethanolu (provedenou dvakrát) bylo připraveno

2,84 gramu požadovaného produktu, l-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě bílých krystalků.

Teplota tání: 88 - 89 °C.

Analýza pro CnH^BrOj:

vypočteno: 58,47 %C, 4,91 %H, nalezeno: 59,03 % C, 4,87 % H.

Vynález poskytuje skupinu sloučenin, které jsou schopné projevovat antipsychotické účinky, přičemž jsou rovněž schopné příznivým způsobem postihovat negativní symptomy vyplývající ze schizofrenie. Kromě toho mnoho těchto sloučenin má rovněž potlačené tendence vyvolávat extrapyramidální vedlejší účinky u savců.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril.