JPH0674265B2 - １，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―２ｈ―インドール―２―オンおよびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （式中、R₁、R₂および_３は独立して水素、、低級アルキ
ル、アリール、アリール低級アルキル、またはピリジニ
ルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチルおよびチ
エニルエチルからなる群から選択されるヘテロアリール
低級アルキルであり、または R₂およびR₃は一緒になって４〜６個の炭素原子のシクロ
アルカン環、スピロ−融合されたアリールシクロアルカ
ン、またはピペリジンおよびテトラヒドロピランからな
る群より選択されるヘテロシクロアルキルを形成し、 ＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはト
リフルオロメチルでありそして ｍおよびｎは独立して１〜３の整数である）で表わされ
る化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩、そして適
用できる場合についてはその光学、幾何および立体異性
体並びにそのラセミ混合物に関する。本発明の化合物は
鎮痛剤、抗けいれん剤として、また記憶向上およびアル
ツハイマー病の治療に有用性を示す。

本発明の好ましい態様はR₁が水素および低級アルキルか
ら選択され、R₂が水素および低級アルキルから選択され
そしてR₃が水素および低級アルキルから選択される式
（Ｉ）の化合物である。

本発明の最も好ましい態様は、R₁が低級アルキルであ
り、R₂が水素でありそしてR₃が水素である式（Ｉ）の化
合物である。

本発明はまた本発明の目標化合物の製造のための中間体
として有用な式（II） （式中、R₂、R₃、Ｙおよびｎは上記で定義したとおりで
ある） で表わされる化合物に関する。

本明細書全体を通して、与えられた化学式または化学名
はそのような異性体および混合物が存在する場合はその
すべての光学、幾何および立体異性体並びにラセミ混合
物、そしてその薬学的に許容しうる酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。

上記の定義において、「低級」なる用語は１〜６個の炭
素原子を有する基を意味する。「アルキル」なる用語は
不飽和を含まない直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味
し、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどであり；「アリー
ル低級アルキル」なる用語は低級アルキレン基の炭素か
ら遊離原子価結合を有する低級アルキレン基を通して結
合された式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、CF₃、NO₂、NH₂およびOHでありそしてｍは１〜
３の整数である）で定義されるような「アリール」基例
えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニルなど
から構成され、そして式 （式中、Ｚおよびｍは上記で定義したとおりである）を
有する一価置換基を意味し；「アルキレン」なる用語は
その２つの末端炭素からの原子価結合を有する分枝状の
または非分枝状の低級アルキル基の二価の基例えばエチ
レン（−CH₂CH₂−）、プロピレン（−CH₂CH₂CH₂−）、
イソプロピレン などを意味し；「ヘテロアリール」なる用語は単環式ま
たは双環式の芳香族ヘテロ環基例えばピリジニル、チオ
フェンなどを意味し；そして「ヘテロアリール低級アル
キル」なる用語はその上にヘテロアリール置換基を有す
る低級アルキル基を意味し；「アルコキシ」なる用語は
エーテル酸素から遊離原子価結合を有するエーテル酸素
を通して結合されたアルキル基から構成される一価置換
基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシなどであり；そして「ハロゲン」
なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなるハ
ロゲン族の一員を意味する。

本発明の化合物は以下のようにして製造される。特に断
りがなければ、置換基は上記で定義したとおりである。

次式 （式中、R₁は水素または低級アルキルである） を有する１−アミノオキシインドールを低級アルカノー
ルまたはフェノール性溶媒例えばフェノール、イソプロ
パノール、ブタノールなどに溶解したものを次式 （式中、Halはハロゲンでありそしてｐは１または２で
ある）の場合によっては置換されたハロピリジン塩酸塩
と反応させて式（Ｉ） の本発明の化合物を得る。

化合物（III）の１−アミノオキシインドールは典型的
にはBaumgartenらのJ.Am.Chem.Soc.,82,3977〜3982（19
60年）に記載の方法を用いて合成され、この文献には３
−シンノリノールの亜鉛およびH₂SO₄を用いての還元お
よびｏ−ヒドラジノフェニル酢酸の熱環化による１−ア
ミノオキシインドールの生成が開示されている。

典型的には、化合物（Ｉ）の生成は不活性な雰囲気すな
わち窒素またはアルゴン下、80℃〜150℃の温度0.5〜24
時間行なわれる。

R₁がアルキルである化合物（Ｉ）を製造するために、１
−アミノオキシインドールを低級アルキルアルデヒド例
えばプロピオンアルデヒドと触媒すなわちｐ−トルエン
スルホン酸の存在下で反応させて式（Ｖ） の化合物を得る。この化合物（Ｖ）を次に水素化ホウ素
シアノナトリウム（NaBH₃CN）で還元して 式（VI） の化合物を得る。この反応は典型的には低級アルカノー
ル溶媒すなわちメタノール中、０〜50℃の温度で0.25〜
６時間行なわれる。NaBH₃CNを用いる還元はBorchらのJ.
Am.Chem.Soc.,93,2897（1971年）に記載されている。化
合物（VI）をハロピリジン塩酸塩すなわち４−ブロモピ
リジン・HClまたは４−クロロピリジン・HClと反応させ
てR₁がアルキルである化合物（Ｉ）を得る。

本発明の化合物は哺乳動物の痛みを軽減することができ
るため鎮痛剤として有用である。本化合物の活性は鎮痛
剤用の標準アッセイであるマウスのフェニル−ｐ−キノ
ン身もだえ試験において証明される〔Proc.Soc.Exptl.B
iol.Med.,95,729（1957年）〕。数種の本発明の化合物
の鎮痛効果を50％の動物においてフェニル−ｐ−キノン
により引き起こされる身もだえが阻止される皮下的投与
量すなわちED₅₀値または所定の投与量での身もだえの減
少％として表わし、その結果を第１表に示す。

苦痛の鎮痛性軽減は本発明の化合物をそのような治療を
必要とする患者に１日につき体重1kgあたり0.01〜100mg
/kgの有効量を経口的、非経口的または静脈内的に投与
した場合に達成される。この範囲内で好ましい有効量は
１日につき体重1kgあたり約10〜50mg/kgである。特に好
ましい有効量は１日につき体重1kgあたり約30mg/kgであ
る。しかしながら、何れかの特定の患者に対しての特有
の投与法は個々の必要性および上記化合物の投与を行な
うまたは管理する者の専門的判断に従って調整すべきで
あることは理解されよう。さらに本明細書において述べ
た投与量は例示的なものにすぎず、本発明の実施の範囲
を少しも限定するものではないこともまた理解されよ
う。

本発明の化合物はまた例えばアルツハイマー病のような
減少されたコリン作用機能によって特徴づけられる各種
の記憶機能不全の治療において有用である。この有用性
は暗所回避アッセイにおいて証明される。

暗所回避アッセイ 本アッセイにおいて、マウスをその24時間間隔の不快な
刺激を記憶している能力について試験する。マウスは暗
い区画を含有する室の中に入れられ、そして強い白熱光
によりマウスはその暗い区画に追いたてられ、そこでは
床上の金属プレートを通して電気ショックが与えられ
る。動物は試験装置から取り除かれそして24時間後に再
びその電気ショックを記憶している能力について試験す
る。

記憶障害をひき起こすことが知られている抗コリン作用
剤であるスコポラミンを動物を最初に試験室に入れる前
に投与した場合、その動物は24時間後に試験室に置かれ
た後間もなく暗い区画に再び入る。スコポラミンの効果
は活性な供試化合物によってブロックされ、その結果暗
い中画に再び入る前の間隔がより長くなる。

活性化合物についての結果は、試験室に置かれ暗い区画
に再び入るまでの間隔が増大することによって明らかに
されるようにスコポラミンの効果がブロックされる一群
の動物の％として表わされる。本アッセイにおける数種
の本発明の化合物の活性を第２表に示す。

本発明の化合物はその哺乳動物における抗けいれん活性
により抗けいれん剤とてもまた有用である。抗けいれん
活性はマウスにおいてArch.lnt.Pharmacodyn.92:97〜10
7（1952年）に記載の最大電気ショック（SES）アッセイ
を用いて測定される。この方法においては18〜30gの雄
のマウス群を使用する。薬剤は蒸留水を用いて調製しそ
してもし不溶性ならば界面活性剤を加える。対照の動物
に賦形剤を与える。薬剤をルーチンで腹膜内的（i.p.）
に投与する。投与容量は10ml/kgである。処置30分前に
１次スクリーンを与える。動物の目を300ミリ秒間に206
ボルト（rms）を付与するA.C.ショッカーの出力端子に
接触するように置く。電極ペーストは端子との接触点で
動物の目を被覆する。化合物はマウスが伸筋性緊張を示
さない場合、保護を与えるものとみなす。保護は賦形剤
のみを投与した対照に対する正規化阻止％として表わ
す。

数種の本発明の化合物の抗けいれん活性を第３表に示
す。

有効量の本発明の化合物を患者に各種の方法により、例
えばカプセル剤または錠剤のように経口的に、滅菌液ま
たは懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌
液の形態で静脈内的に投与することができる。それら自
体有効である遊離塩基の最終生成物を製剤化しそして安
定性、結晶化の容易さ、溶解度の増大などの目的のため
にその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で投与するこ
とができる。

本発明の薬学的に許容しうる酸化加塩を製造するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸が挙げられる。

本発明の化合物は例えば不活性な希釈剤または食用担体
とともに経口的に投与することができ、あるいはゼラチ
ンカプセル中に封入したりまたは圧縮して錠剤とするこ
とができる。経口的な治療投与用として、本発明の活性
化合物は賦形剤と混合することができそして錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ
剤、ウエハー剤、チューイングガムなどの形態で用いる
ことができる。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性
化合物を含有するが、その含有量は特定の形態に応じて
変化することができそして好都合には投与単位形態の重
量の４％〜約75％である。このような組成物中における
活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明の好ましい組成物および製剤は経口的投与単
位形態が1.0〜300mgの活性化合物を含有するように製造
される。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた次の成
分を含有することができる：結合剤例えば微結晶性セル
ロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例え
ばスターチまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギニン
酸、プリモゲル 、コーンスターチなど；潤剤例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス ；滑剤
例えばコロイド状二酸化ケイ素。甘味料例えばスクロー
スまたはサッカリンあるいはフレーバー剤例えばペパー
ミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーを
加えることができる。投与単位形態がカプセル剤である
場合、上記のタイプの物質の他に脂肪油のような液体担
体を含有することができる。他の投与単位形態は例えば
コーチングのような投与単位の物理形態を改質する他の
各種の物質を含有することができる。すなわち、錠剤ま
たは丸剤は糖、シェラックまたは他の腸溶性コーチング
剤でコーチングすることができる。シロップ剤は活性化
合物の他に甘味料としてのスクロース、特定の保存料、
色素、着色剤およフレーバー剤を含有することができ
る。これらの各種の組成物を製造するのに用いられる物
質は薬学的に純粋でありそして使用する量において非毒
性でなければならない。

非経口的治療投与用として、本発明の活性化合物は溶液
または懸濁液中に混入することができる。これらの製剤
は少なくとも0.1％の活性化合物を含有し、含有量はそ
の重量の0.5〜約30％に変化することができる。このよ
うな組成物中における活性化合物の量は適当な投与量が
得られるような量である。本発明の好ましい組成物およ
び製剤は非経口的投与単位形態が0.5〜100mgの活性化合
物を含有するうに製造される。

溶液または懸濁液はまた次の成分：滅菌希釈剤例えば注
射用水、塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、
グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン；酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重硫酸ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；
および張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロースを含んでもよい。非経口的製剤はアンプル、使い
捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチック製のバ
イアル中に封じ込めることができる。

本発明の目標化合物としては下記の化合物が挙げられ
る： 1,3−ジヒドロ−１−〔エチル（３−ニトロ−４−ピリ
ジニル）アミノ〕−3,3−ジメチル−2H−インドール−
２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニ
ル）プロピルアミノ〕−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−ピリジニルア
ミノ）−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−（メチル−４−ピ
リジニルアミノ）−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−６−メチル−１−（４−ピリジニルア
ミノ）−2H−インドール−２−オン； １−〔（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ〕
−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−インドール−２−
オン； 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ピリジニ
ル）プロピルアミノ〕−３−フェニルメチル−2H−イン
ドール−２−オン； 3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−１−〔（３−エチル−
４−ピリジニル）アミノ〕−2H−インドール−２−オ
ン； 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニ
ル）−１−（２−プロペニル）アミノ〕−2H−インドー
ル−２−オン； 1,3−ジヒドロ−３−メチル−１−〔（３−メチル−４
−ピリジニル）−１−（２−プロペニル）アミノ〕−2H
−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−フェニルメチル−４−ピ
リジニル）アミノ〕−2H−インドール−２−オン； １−〔３−アミノ−４−ピリジニル）メチルアミノ〕−
1,3−ジヒドロ−３−プロピル−2H−インドール−２−
オン； 1,3−ジヒドロ−１−（プロピル−３−ピリジニルアミ
ノ）−2H−インドール−２−オン； １−〔（４−アミノ−３−ピリジニル）メチルアミノ〕
−1,3−ジヒドロ−３−プロピル−2H−インドール−２
−オン； １−〔４−フルオロ−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ〕−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン； 1,3−ジヒドロ−１′−（４−ピリジニルアミノ）スピ
ロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インドール−２′
（１′Ｈ）−オン。

本発明の新規な中間体化合物の例としては、 １−アミン−3,3−ビス（４−ピリジニルメチル）−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン；および １−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2H−イン
ドール−２−オンが挙げられる。

以下の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであ
り、本発明を限定するものではない。

特に断りがなければ、すべての温度は℃で与えられる。

（実施例） 実施例１ 1,3−ジヒドロ−１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）−2H−インドール−２−オン 予め150℃まで加熱された1,3−ジヒドロ−１−（プロピ
ルアミノ）−2H−インドール−２−オン（10.4g）およ
フェノール（30.8g）の撹拌された溶液に窒素下で４−
ブロモピリジン塩（11.04g）を５分間にわたって加え
た。加熱を７時間継続し、反応混合物を室温まで冷却し
そして希水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて塩
基性にした。生成物を酢酸エチルで４回抽出しそして合
一した有機相を希水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出し、
ブラインで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）した。過しそ
して濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル,EtOAc）、分取用高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）（シリカゲル,EtOAc→２％Et
₃N/0〜７％MeOH/EtOAc）、そして第３番目にカラム（ア
ルミナ、EtOAc）に付すことにより精製した。酢酸エチ
ル−ペンタンから再結晶して2.10g（14％）の1,3−ジヒ
ドロ−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−2H−
インドール−２−オンを固体として得た。

融点140〜143℃ 元素分析値（C₁₆H₁₇N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.89 6.41 15.72 実測値： 71.69 6.40 15.64 実施例 ２ 1,3−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルアミノ）−2H−
インドール−２−オン １−アミン−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ン（10.0g）とイソプロパノール（270ml）の攪拌された
溶液に４−クロロピリジン塩酸塩（15.21g）を加えた。
フラスコにコンデンサーおよび窒素入口を取り付けそし
て窒素を流した。反応混合物を15.5時間加熱還流した。
室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて
塩酸塩を中和した。ガスの発生が終了するまで固体の重
炭酸ナトリウムを加えた。得られたスラリーをメタノー
ル−ジクロロメタンと混合しそして過した。固形物を
メタノール−ジクロロメタンで洗浄しそして合一したろ
液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル,2％Et₃N/0〜10％eOH/EtOAc）により精製
して得たフラクションから生成物が結晶化した。母液を
濃縮しそして第２の収穫物の生成物を得た。4.81g（31
％）の1,3−ジヒドロ−１−（４−ピリジニルアミノ）
−2H−インドール−２−オンを固体として得た。融点22
1〜224℃ 元素分析値（C₃₆H₁₁N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 69.32 4.92 18.65 実測値： 69.20 4.91 18.64 実施例 ３ 1,3−ジヒドロ−１−（３−フルオロ−４−ピリジニル
アミノ）−2H−インドール−２−オン イソプロパノール（270ml）中における１−アミノ−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン（10.03g）の攪
拌された溶液に４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸
塩（10.0g）を加えた。フラスコに還流用コンデンサー
および窒素入口を取り付けそして窒素を流した。反応混
合物を22時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合
物を希重炭酸ナトリウム水溶液およ酢酸エチル中に注ぎ
込んだ。相を分離しそして水相を酢酸エチルで２回そし
てエーテルで１回抽出した。合一した有機相をブライン
で洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃縮
して粗生成物を得た。

分取用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）（シリカゲ
ル,3％MeOH/DCM）により精製し、次いでエーテル−ペン
タンで摩砕して4.4g（30％）の1,3−ジヒドロ−１−
（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−2H−インド
ール−２−オンを固体として得た。融点181〜183℃ 元素分析値（C₁₃H₁₀FN₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 64.19 4.14 17.27 実測値： 64.10 4.09 17.25 実施例 ４ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−（プロピル−４−
ピリジニルアミノ）−2H−インドール−２−オン １−アミノ−1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−イン
ドール−２−オン（7.35g）とイソプロパノール（167m
l）の攪拌された溶液に４−クロロピリジン塩酸塩（8.1
5g）を加えた。フラスコにコンデンサーおよび窒素入口
を取り付けそして窒素を流した。反応混合物を９時間加
熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物を希重炭酸ナ
トリウム水溶液中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで
３回そしてジクロロメタンで１回抽出した。合一した有
機相をブラインで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）した。
過しそして濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル,2％Et₃N/0〜２％MeOH
/エーテル）により精製して3.5g（33％）の所望の生成
物を得た。

０℃まで冷却された上記の生成物（3.36g）およびジメ
チルホルムアミド（120ml）からなる溶液に窒素下で水
素ナトリウム（0.36g,97％乾燥）を加えた。攪拌を０℃
で35分間継続し、ブロモプロパン（1.3ml）を滴加し
た。反応混合物を1.5時間にわたってゆっくりと加温せ
しめ、次いで酢酸エチルおよび水中に注ぎ込んだ。相を
分離しそして水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有
機相を水、ブラインで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）し
た。過しそして濃縮して粗生成物を得た。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル,2％Et₃N/0〜１
％MeOH/エーテル）により精製して3.5g（87％）の1,3−
ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−（プロピル−４−ピリ
ジニルアミノ）−2H−インドール−２−オンご得た。融
点125〜127℃ 元素分析値（C₁₈H₂₁N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 73.19 7.17 14.23 実測値： 73.33 7.20 14.20 実施例 ５ 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−フルオロー４−ピリジニ
ル）アミノ〕−３−メチル−2H−インドール−２−オン
ヘミフマレート １−アミノ−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−インド
ール−２−オン（8.40g）とイソプロパノール（230ml）
の攪拌された溶液に４−クロロ−３−フルオロピリジン
塩酸塩（9.59g）を加えた。フラスコに還流用コンデン
サーおよび窒素入口を取り付け、窒素を流しそして混合
物を17.5時間加熱還流した。追加の４−クロロ−３−フ
ルオロピリジン塩酸塩（4.36g）を加えそして加熱を6.2
5時間継続した。室温まで冷却し、混合物を希重炭酸ナ
トリウム水溶液およびジクロロメタン−メタノール中に
注ぎ込んだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出
しそして合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（K₂
CO₃）した。過しそして濃縮して粗生成物を得た。

フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,2％
トリエチルアミン／エーテル）により精製して5.40gの
生成物を得た。生成物を別のカラム上で再精製した。ヘ
ミフマレートは1.0当量のフマル酸を用いて無水エタノ
ール中で製造した。過により1,3−ジヒドロ−１−
〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ〕−３−メ
チル−2H−インドール−２−オンヘミフマレートを塩と
して得た。融点202〜202.5℃ 元素分析値（C₁₄H₁₂FN₃O・0.5C₄H₄O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 60.94 4.48 13.33 実測値： 60.73 4.36 13.21 実施例 ６ 1,3−ジヒドロ−１−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）−３−スピロ−１′−シクロペンタン−2H−インド
ール−２−オン １−アミノ−1,3−ジヒドロ−１′−シクロペンタン−2
H−インドール−２−オン（9.6g）およびイソプロパノ
ール（189ml）の攪拌された溶液に４−クロロピリジン
塩酸塩（8.1g）を加えた。フラスコにコンデンサーおよ
び窒素入口を取り付けそして窒素を流した。反応混合物
を17時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物を
希重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。生成物を酢
酸エチルで抽出（６回）した。合一した有機相をブライ
ンで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃
縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル,2％トリエチルアミン/0〜２％メタ
ノール／エーテル）により精製して4.4gの所望の生成物
を得た。

０℃まで冷却された上記生成物（4.4g）およびDMF（143
ml）の溶液に水素化ナトリウム（0.42g,97％乾燥）を窒
素下で加えた。攪拌を０℃で20分間継続し、ブロモプロ
パン（1.6ml）を滴加した。反応混合物を１時間にわた
ってゆっくりと加温せしめ、次いで酢酸エチルおよび水
中に注ぎ込んだ。相を分離しそして水相を酢酸エチルで
抽出（３回）した。合一した有機相をブラインで洗浄し
そして乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃縮して粗生
成物を得た。

フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％トリエチル
アミン/0〜１％メタノール／エーテル）により精製して
4.6gの所望の生成物を得た。エーテル−石油エーテルか
ら再結晶して1,3−ジヒドロ−１−（プロピル−４−ピ
リジニルアミノ）−３−スピロ−１′−シクロペンタン
−2H−インドール−２−オンを得た。融点91〜93℃ 元素分析値（C₂₀H₂₃N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 74.74 7.21 13.07 実測値： 74.92 7.39 13.13 実施例 ７ 1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１−〔４−（３−フル
オロピリジニル）プロピルアミノ〕2H−インドール−２
−オン １−アミノ−1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−2H−イン
ドール−２−オン（6.0g）とイソプロパノール（136m
l）の攪拌された溶液に４−クロロ−３−フルオロピリ
ジン塩酸塩（4.41g）を加えた。フラスコに還流用コン
デンサーおよび窒素入口を取り付け、窒素を流しそして
混合物を20時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応混
合物を希重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタン
中に注ぎ込んだ。相を分離しそして有機相を水で洗浄
（２回）した。合一した水相をジクロロメタンで逆抽出
しそして合一した有機相をブラインで洗浄しそして乾燥
（K₂CO₃）した。過し、濃縮しそしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル,2％トリエチルアミ
ン／エーテル）および他のカラム（シリカゲル,0.50％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して2.12gの所望の
中間体を得た。

０℃まで冷却された上記生成物（2.12g）およびDMF（71
ml）からなる溶液に窒素下で水素化ナトリウム（0.21g,
97％乾燥）を加えた。攪拌を０℃で35分間継続し、ブロ
モプロパン（0.78ml）を滴加した。反応混合物を1.5時
間にわたってゆっくりと加温せしめ、次いで酢酸エチル
および水中に注ぎ込んだ。相を分離しそして水相を酢酸
エチルで抽出（３〜４回）した。合一した有機相を水
（３回）、ブラインで逆抽出しそして乾燥（K₂CO₃）し
た。過し、濃縮しそしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル,25〜50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して1.80gの所望の生成物を得た。ペン
タンから再結晶して1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−１
−〔４−（３−フルオロピリジニル）プロピルアミノ〕
2H−インドール−２−オンを得た。

融点65〜67℃ 元素分析値（C₁₈H₂₀N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 68.99 6.43 13.41 実測値： 68.99 6.36 13.44 実施例 ８ 11−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ〔2H−インデン−2,
3′−〔3H〕インドール〕−２′（１′Ｈ）オン 1,3−ジヒドロ−１−〔（フェニルメチレン）アミノ〕
−スピロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インドール〕
−２′（１′Ｈ）オン（13.8g）と無水エタノール（300
ml）からなるスラリーにヒドラジン水和物（13.9ml）を
加えた。得られた混合物を３時間加熱還流し、室温まで
冷却しそして得られた沈殿物を過により除去した。母
液を濃縮しそして得られた油状物は酢酸エチル−ヘキサ
ンの添加により固化した。得られた固形物を過により
回収した。上記の母液から追加の生成物が得られた。酢
酸エチルから再結晶して１−アミノ−1,3−ジヒドロス
ピロ〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インドール〕２′
（１′Ｈ）オンを得た。

融点195〜197℃ 元素分析値（C₁₆H₁₄N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 76.78 5.64 11.19 実測値： 76.33 5.54 11.06 実施例 ９ １−アミノ−3,3−ビス（４−ピリジニルメチル）−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン 3,3−ビス−（４−ピリジニルメチル）−1,3−ジヒドロ
−１−〔（フェニルメチレン）アミノ〕−2H−インドー
ル−２−オン（7.84g）と無水エタノール（68ml）から
なる溶液にヒドラジン水和物（6.4ml）を加えた。得ら
れた混合物を5.75時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却
した。生成物は冷却により結晶化した。過しそしてエ
ーテル−ペンタンで洗浄して2.50gの１−アミノ−3,6−
ビス（４−ピリジニルメチル）−1,3−ジヒドロ−2H−
インドール−２−オンを得た。

元素分析値（C₂₀H₁₈N₄Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 72.71 5.49 16.69 実測値： 72.17 5.41 16.77 実施例 10 3,3−ビス（４−ピリジニルメチル）−1,3−ジヒドロ−
１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−2H−インド
ール−２−オン 予め155℃まで加熱された、１−アミノ−3,3−ビス（４
−ピリジニルメチル）−1,3−ジヒドロ−2H−インドー
ル−２−オン（2.85g）とフェノール（5.74g）の攪拌さ
れた溶液に攪拌しながら４−クロロピリジン塩酸塩（1.
30g）とｐ−トルエンスルホン酸・H₂O（150mg）を加え
た。５分間の加熱後、追加の４−クロロピリジン塩酸塩
（2.60g）を加えた。加熱を155℃で1.75時間継続した。
混合物を室温まで冷却し、希重炭酸ナトリウム水溶液お
よジクロロメタンに溶解し、そして相を分離した。有機
相を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合一した水
相をジクロロメタンで逆抽出しそして合一した有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥（K₂CO₃）した。過し、濃縮
しそして精製（シリカゲル,2％トリエチルアミン/0〜30
％メタノール／エーテル）して2.20gの所望の中間体を
得た。

０℃まで冷却された上記生成物（2.89g）とDMF（50ml）
からなる溶液に水素化ナトリウム（0.19g,97％乾燥）を
加えた。攪拌を０℃で20分間継続し、ブロモプロパン
（0.68ml）を滴加した。反応混合物を室温まで加温せし
め、水中に注ぎ込み、そして生成物をエーテルで抽出
し、乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃縮して得た生
成物を酢酸エチルから再結晶して1.85gの3,3−ビス（４
−ピリジニルメチル）−1,3−ジヒドロ−１−（プロピ
ル−４−ピリジニルアミノ）−2H−インドール−２−オ
ンを得た。融点182〜184℃ 元素分析値（C₂₈H₂₇N₅Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 74.81 6.05 15.58 実測値： 74.98 6.12 15.57 実施例 11 1,3−ジヒドロ−１′−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）スピロ−〔2H−インデン−2,3′−〔3H〕インド
ール〕−２′（１′Ｈ）−オン １−アミノ−1,3−ジヒドロスピロ〔2H−インデン−2,
3′〔3H〕インドール〕−２′（１′Ｈ）−オン（2.84
g）とイソプロパノール（45ml）の攪拌された溶液に４
−クロロピリジン塩酸塩（1.88g）を加えた。フラスコ
に還流用コンデンサーおよび窒素入口を取り付け、窒素
を流し、そして混合物を17時間加熱還流した。室温まで
冷却し、反応混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液および
ジクロロメタン中に注ぎ込んだ。相を分離しそして有機
相を水（２回）で洗浄した。合一した水相をジクロロメ
タンで逆抽出しそして合一した有機相をブラインで洗浄
しそして乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃縮して粗
製の中間体を得た。

中間体（11.4ミリモル）を含有するフラスコに窒素を流
しそしてDMF（114ml）を加えた。０℃まで冷却し、窒素
下で攪拌しながら水素化ナトリウム（0.37g、97％乾
燥）を加えた。10分後、ブロモプロパン（1.36ml）を滴
加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温せしめ、
次いで水および酢酸エチル中に注ぎ込んだ。相を分離し
そして水相を酢酸エチルで抽出（３回）した。合一した
有機相を水、ブラインで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）し
た。過し、濃縮しそしてフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル,2％トリエチルアミン／エーテ
ル）により精製して2.50gの1,3−ジヒドロ−１′−（プ
ロピル−４−ピリジニルアミノ）スピロ〔2H−インデン
−2,3′−〔3H〕インドール〕−２′（１′Ｈ）−オン
を得た。

融点159〜161℃ 元素分析値（C₂₄H₂₃N₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 78.02 6.27 11.37 実測値： 78.02 6.33 11.35 実施例 12 １′メチル−１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）
スピロ−〔3H−インドール−3,4′−ピペリジン〕−２
（1H）−オン 150℃まで加熱された１−アミノ−１′−メチルスピロ
〔3H−インドール−3,4′−ピペリジン〕−２（1H）−
オン（3.77g）、フェノール（11.1g）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸水和物（0.10g）からなる攪拌された溶液
に４−クロロピリジン塩酸塩（2.45g）を加えた。追加
の４−クロロピリジン塩酸塩を25分後に2.45gそしてさ
らに75分後に0.73gを加えた。反応混合物をさらに40分
間攪拌し、室温まで冷却しそしてジクロロメタンおよび
希重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。相を分離し
そして水相をジクロロメタンで２回、エーテルで１回抽
出した。合一した有機相を水およびブラインで洗浄しそ
して乾燥（K₂CO₃）した。過しそして濃縮して粗生成
物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル,2％トリエチルアミン/0〜20％メタノール／酢酸
エチル）により精製して4.40gの所望の中間体を得た。

０℃まで冷却された上記中間体（4.40g）およびDMF（13
0ml）からなる溶液に窒素下で水素化ナトリウム（0.39
g,97％乾燥）を加えた。攪拌を０℃で25分間継続し、ブ
ロモプロパン（1.42ml）を滴加した。反応混合物を室温
まで加温せしめ、さらに２時間攪拌し、次いで水および
酢酸エチル中に注ぎ込んだ。相を分離しそして水相を酢
酸エチルで３回およびエーテルで１回抽出した。合一し
た有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、そして乾燥
（K₂CO₃）した。過し、濃縮しそしてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル,2％トリエチルアミ
ン10〜20％メタノール／酢酸エチル）により精製して4.
17gの所望の生成物を得た。酢酸エチル中で活性炭素を
用いて脱色して１′メチル−１−（プロピル−４−ピリ
ジニルアミノ）スピロ〔3H−インドール−3,4′−ピペ
リジン〕−２（1H）−オンを固体として得た。融点125
〜127℃ 元素分析値（C₂₁H₂₆N₄Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 71.97 7.48 15.99 実測値： 71.64 7.41 15.85 実施例 13 1,3−ジヒドロ−１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニ
ル）−プロピルアミノ〕−2H−インドール−２−オン 150℃に加熱された1,3−ジヒドロ−１−プロピルアミノ
−2H−インドール−２−オン（5.06g）、フェノール（1
3.2g）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（0.25g）
からなる攪拌された溶液に４−クロロ−３−フルオロピ
リジン塩酸塩（5.37g）を加えた。加熱を150℃で10.75
時間継続し、追加の４−クロロ−３−フルオロピリジン
（2.05g）を加えそして加熱をさらに6.5時間継続した。
室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタンおよび希
重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。相を分離しそして
有機相を希重炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出した。合
一した水相をジクロロメタンおよびエーテルで逆抽出し
た。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（K₂C
O₃）し、過しそして濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル,2％トリエチルアミン／エ
ーテル）および別のカラム（シリカゲル,EtOAc）により
精製して、所望の生成物を固体として得た。

反応をフェノール（13.6g）中でアミン（6.09g）および
４−クロロー３−−フルオロピリジン塩酸塩（6.00g）
を用いて繰り返しそして17.5時間加熱した。反応混合物
を上記のように処理しそして上記の生成物と合一した。
エーテル／ペンタンから再結晶して1.20gの1,3−ジヒド
ロ−１−〔（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピル
アミノ〕−2H−インドール−２−オンを固体として得
た。融点113.5〜115.5℃ 元素分析値（C₁₆H₁₆FN₃Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 67.35 5.65 14.73 実測値： 67.20 5.67 14.71 実施例 14 1,3−ジヒドロ−５−メトキシ−１−（４−ピリジニル
アミノ）−2H−インドール−２−オン １−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2H−イン
ドール−２−オン（5.00g）、４−クロロピリジン塩酸
塩（4.00g）および１−メチル−２−ピロリジノン（40m
l）からなる溶液を105℃の油浴中２時間加熱し、その後
さらに４−クロロピリジン塩酸塩（0.21g）を加えそし
て加熱をもう１時間継続した。室温まで冷却し、希重炭
察ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。相を分
離しそして水相を酢酸エチルで３回抽出した。合一した
有機相を水、ブラインで洗浄しそして乾燥（K₂CO₃）し
た。過しそして濃縮して粗生成物を得た。

フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,2％
トリエチルアミン/0〜20％メタノール／酢酸エチル）お
よび別のカラム（シリカゲル,2％トリエチルアミン/0〜
５％メタノール／酢酸エチル）により精製して2.4gの所
望の生成物を油状物として得た。酢酸エチル中に溶解
し、次いでエーテルを加えて1,3−ジヒドロ−５−メト
キシ−１−（４−ピリジニルアミノ）−2H−インドール
−２−オンを固体として得た。融点169〜171℃ 元素分析値（C₁₄H₁₃N₃O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 65.87 5.13 16.46 実測値： 65.62 5.15 16.15 実施例 15 １−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2H−イン
ドール−２−オン ５−メトキシ−２−ニトロフェニル酢酸（40g）をParr
水素添加装置中で、65psigの水素圧で10％Pd−Ｃ（2.00
g）を用いて水酸化ナトリウム水溶液（15.2gの50％NaOH
水溶液を蒸留水で170mlまで希釈した）中還元した。水
素の取り込みがもうなくなった時、触媒をセライトパッ
ドを通して過により除去した。得られた溶液を硝酸ナ
トリウム（13.37g）を用いて処理しそして０℃の水浴中
で冷却した。この溶液を内部温度が＋15℃未満に維持さ
れるような速度で攪拌しながらゆっくりと濃塩酸（144m
l）に加えた。得られた混合物を０〜５℃に冷却しなが
らさらに20分間攪拌した。

０℃の氷浴中で攪拌された塩化第一スズ一水和物（129.
5g）および濃塩酸（130ml）からなる溶液に上記混合物
を約10分間にわたって加えた。添加後攪拌を45〜60分間
継続し、その後得られた沈殿物を過により回収した。
沈殿物を空気乾燥し、次いで水（345ml）中でスラリー
状にしそして加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合
物を水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性
（pH12）にした。生成物をジクロロメタンで抽出（３
回）しそして合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥
（K₂CO₃）した。過しそして部分濃縮して分析用試料
を得た。さらに濃縮して15.0gの１−アミノ−1,3−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−2H−インドール−２−オンを固体
として得た。融点136〜138℃ 元素分析値（C₉H₁₀N₂O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値： 60.67 5.66 15.72 実測値： 60.66 5.65 15.64

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０９ 7602−4Ｃ 471/10 １０１ 7019−4Ｃ 491/107 7019−4Ｃ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R₁、R₂およびR₃は独立して水素、低級アルキ
   ル、アリール、アリール低級アルキル、またはピリジニ
   ルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチルおよびチ
   エニルエチルからなる群から選択されるヘテロアリール
   低級アルキルであり、または R₂およびR₃は一緒になって４〜６個の炭素原子のシクロ
   アルカン環、スピロ−融合されたアリールシクロアルカ
   ン、またはピペリジンおよびテトラヒドロピランからな
   る群より選択されるヘテロシクロアルキルを形成し、 ＸおよびＹは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノまたはト
   リフルオロメチルでありそして ｍおよびｎは独立して１〜３の整数である） で表わされる化合物、その薬学的に許容しうる酸付加
   塩、そして適用できる場合についてはその光学、幾何お
   よび立体異性体並びにそのラセミ混合物。
2. 【請求項２】式（II） （式中、R₂、R₃、Ｙおよびｎは、R₂、R₃およびＹが水素
   でありそしてｎが１であることを除いては、上記で定義
   したとおりである） で表わされる化合物。
3. 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
   よびそれに好適な担体を含有する鎮痛活性を有する医
   薬。
4. 【請求項４】活性成分としての請求項１記載の化合物お
   よびそれに好適な担体を含有する抗けいれん活性を有す
   る医薬。
5. 【請求項５】活性成分としての請求項１記載の化合物お
   よびそれに好適な担体を含有する記憶向上活性を有する
   医薬。
6. 【請求項６】式（III） （式中、R₁、R₂、R₃、Ｙおよびｎは上記で定義したとお
   りである） で表わされる化合物を式（IV） （式中、Ｘおよびｍは上記で定義したとおりであり、 Halはハロゲンでありそしてｐは１または２である） で表わされる化合物と反応させることからなる請求項１
   記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。