KR0169108B1 - 1,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-2h-인돌-2-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1, 3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 일반식(1)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 적용되는 경우 이의 광학, 기하 및 입체 이성체 및 이의 라세미체 혼합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1, R2, R3는 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이거나, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 티에닐메틸 및 티에닐에틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴저급알킬이거나 R2, 및 R3은 함께 탄소수 4 내지 6의 사이클로알칸환을 형성하거나 피페리딘 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 또는 스피로-융합된 아릴 사이클로알칸을 형성하고, X- 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고, m 및 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화합물은 진통제, 진경제, 기억증강제 및 알쯔하이머씨 질환 치료제로서의 용도를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 태양은 R1이 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고, R2가 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고, R3가 수소 및 저급알킬 중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양은 R1이 저급알킬이고 R2가 수소이며 R3이 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양은 R1이 저급알킬이고 R2가 수소이며 R3이 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 발명의 목적 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2, R3, Y및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서 및 특허청구범위를 통해서, 주어진 화학식 및 명명은 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 용매화물(예 : 수화물) 뿐만 아니라, 이성체 및 혼합물이 존재하는 경우, 이의 모든 광학, 기하 및 입체 이성체 및 이의 라세미체 혼합물을 포괄한다.
상기 정의에서, 용어 저급은 탄소수가 1 내지 6일 그룹을 의미한다. 용어알킬은 불포화를 함유하지 않는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소(예 : 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등 )을 의미하며, 용어 아릴저급알킬은 저급알킬렌 그룹의 탄소로부터 자유원자가 결합을 갖는 저급알킬렌 그룹을 통해 연결된 일반식.
Figure kpo00003
(여기서, Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, CF3, NO3, NH2또는 OH이고, m은 1내지 3의 정수이다)에 의해 정의된 바와 같이 아릴그룹(예 : 페닐, o-톨릴, m-메톡시페닐 등)으로 이루어진 일반식
Figure kpo00004
(여기서, Z및 m은 상기한 바와 같다)을 갖는 1가 치환체를 의미하며, 용어알킬렌은 2개의 말단탄소로부터 원자가 결합을 갖음으로써 유도되는 저급 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹의 2가 라디칼(예 : 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(
Figure kpo00005
)등)을 의미하고, 용어 헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭 모노 또는 비사이클릭 라디칼[예 : 피리디닐, 티오펜 등]을 의미하며, 용어헤테로아릴저급알킬은 헤테로아릴 치환체를 갖는 저급알킬 그룹을 의미하며, 용어 알콕시는 에테르 산소로부터 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 알킬 그룹으로 이루어진 1가 치환체(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등)을 의미하고, 용어할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐족의 일원을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기의 방법으로 제조된다. 치환체는 달리 언급하지 않는한 상기에서 정의한 바와 같다.
저급알칼올 또는 페놀성 용매(즉, 페놀, 이소프로판올, 부탄올 등)와의 용액 중의 일반식(III)의 1-아미노옥스인돌을 일반식(Ⅳ)의 임의 치환된 할로피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고, Hal은 할로겐이며, p는 1 또는 2이다.
1-아미노옥스인돌인 화합물(Ⅲ)은 정형적으로 아연 및 H2SO4로 3-신놀리놀을 환원시키고, o-하이드라지노페닐아세트산을 열폐환시켜1-아미노옥스인돌을 형성함을 기술한 문헌[참조 : Baumgarten et al.., J. Am. Chem. Soc. 82, 3977-82(1960)]에 기술된 공정을 사용하여 합성한다.
전형적으로 화합물(Ⅰ)의 형성은 30분 내지 24시간 동안 불활성 대기(즉, 질소 또는 아르곤)하에 80 내지 150℃온도에서 수행된다.
R1이 알킬인 화합물(Ⅰ)을 제조하기 위하여, 1-아미노옥스인돌을 촉매(즉, p-톨루엔설폰산)의 존재하에서 프로피온알데하이드와 같은 저급알킬 알데하이드와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00009
그런 다음, 화합물(Ⅴ)은 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)로 환원시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00010
이 반응은 전형적으로 0.25 내지 6시간 동안 0 내지 50℃의 온도에서 저급알칸올 용매(즉, 메탄올) 중에서 진행된다. NaBH3CN을 사용한 환원반응은 문헌[참조 : Borch et al, J. Am. Chem. Soc, 93, 2897, 1971]에 기술되어 있다.
화합물(Ⅵ)은 할로피리딘 하이드로클로라이드(즉, 4-브로모피리딘 HCI 또는 4-클로로피리딘 HCI)과 반응시켜 R1이 알킬인 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 통증을 경감시키는 능력 때문에 진통제로서 유용하다. 본 화합물의 활성은 무통각에 대한 표준검정법[참조 : Proc. Soc. Expti. Biol. Med, 95, 729(1957)]인 마우스를 대상으로 한 페닐-파라-퀴논 뒤틀림 검정으로 입증된다. 본 발명의 몇몇 화합물의 진통효과를 표 1에 나타내었고, 이는 동물을 대상으로 페닐-파라-퀴논 유도된 뒤틀림의 50%가 억제되는 피하투여용량(즉, ED50)또는 주어진 용량에서의 뒤틀림 감소율(%)로서 나타낸 것이다.
Figure kpo00011
통증을 완화시켜야 할 대상자에게 본 발명의 화합물을 체중 1kg 당 일일 유효투여량 0.01 내지 100mg으로 경구, 비경구 또는 정맥내 주여했을 때 진통효과를 얻는다. 바람직한 유효투여량은 체중 1kg당 일일 약 10 내지 50mg이다. 특히 바람직한 유효투여량은 체중 1kg당 일일 약 30mg이다. 특정의 대상자인 경우 개인의 요구량이나 의사의 전문적 판단에 따라 특정한 투여량 요법이 조절되어야 한다. 본원에 주어진 투여량은 단지 예에 불과하며 어떤 경우라도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 안된다.
본 발명의 화합물은 알쯔하이머씨 질환과 같은 콜린성 기능저하에 의해 특징지워진 각종 기억 기능장애의 치료에 유용하다. 이러한 용도는 어둠 회피 검정(Dark Avoidance Assay)으로 입증된다.
[어둠 회피 검정]
이 검정에서는 , 마우스를 대상으로 하여 24시간 동안에 걸친 불쾌한 자극을 기억할 수 있는 이들의 능력을 시험한다. 마우스를 어두운 구획을 갖는 방속에 넣고, 강한 백열광을 가해 어두운 구획으로 보내고, 여기에 바닥 위의 금속판을 통해 전기 충격을 가한다. 마우스를 시험장치로부터 꺼내고, 24시간 후 전기충격을 기억하는 능력에 대한 시험을 다시한다.
기억력의 손상을 유발하는 것으로 알려진 항콜린작용제인 스코폴라민을 시험방에 동물을 처음에 노출시키기 전에 투여한 경우, 동물은 24시간 후 시험 방속에 넣은 즉시 어두운 구획에 다시 들어간다. 스코폴라민의 효과는 활성 시험화합물에 의해 차단되어 어두운 구획 속으로 다시 들어가는데 상당한 간격이 생긴다.
활성화합물에 대한 결과는 시험방에 넣고 어두운 구획에 다시 들어가는 사이의 증가된 간격에 의해 명백히 드러나는 바와 같이 스코폴라민의 효과가 차단된 동물군의 퍼센트로서 나타낸다. 이러한 검정에서 본 발명의 몇몇 화합물의 활성을 표 2에 나타내었다.
Figure kpo00012
본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 이들의 진경활성 때문에 진경제로서 유용하다. 진경활성은 숫컷 마우스를 대상으로 문헌[참조 : Arch, Int. Pharmacodyn, 92 : 97-107, 1952]에 기술된 초강력 전기충격(SES) 검정을 사용하여 측정한다. 이 과정에서 숫컷 마우스 그룹(Charles River, CD-1, 18-30gm)을 사용한다. 증류수를 사용하여 약물을 제조하고, 불용성이면 계면활성제를 가한다. 대조동물에 비히클을 주입한다. 약물은 통상적으로 복막내(i.p)투여한다. 투여량은10ml/kg이다. 처리 30분전에 1차 스크린한다. 300msec동안 206볼트 rms를 전달하는 A.C. 충격기의 출력 단자를 따라 동물의 눈을 놓는다. 단자와의 접촉점에서 동물의 눈을 전극 페이스트로 코팅한다. 만약 마우스가 신근 긴장을 나타내지 않으면 화합물이 보호해주는 것으로 간주한다. 보호는 비히클 대조군에 대한 표준 억제율로 나타난다.
본 발명의 몇몇 화합물의 전경활성은 표 3에 나타나있다.
Figure kpo00013
랫트에게 화합물(I) 및 (II)을 복막내 투여하여 수득한 LD을 표 4에 나타내었다.
Figure kpo00014
본 발명의 화합물의 유효량은 각종 방법 중의 하나로 대상자에게 투여할 수 있다(예를 들면, 켑슐제 또는 정제와 같은 경구, 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구, 몇몇 경우에 멸균 액제의 형태로 정맥내 투여한다). 본 발명의 화합물은 이들 자체로 효과적이지만 안정성, 편리성, 결정화 또는 용해성 증가 등을 위해 약제학적으로 허용되는 부가염 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염은, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산 염 뿐만 아니라 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용성 담체와 같이 경구투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 켑슐 속에 포함되거나 정제내로 타정될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨퍼(wafer), 씹는껌 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 0.5%이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만 특정한 형태에 따라 다양화될 수 있으며 편의상 단위중량당 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물에서 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 수득케하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경우 단위투여형이 활성화합물 1.0 내지 300mg을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음의 성분을 함유할 수 있다. 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제 : 전분 또는 락토스와 같은 부형제 : 알긴산, 프리모겔 , 옥수수 전분 등과 같은 붕해제 : 마그네슘 스트아레이트 또는 스테로텍스
Figure kpo00015
와 같은 윤활제 : 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제 : 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제를 가할 수 있다. 단위투여형이 캡슐제일 때, 상기 유형의 물질이외에, 지방오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위투여형은 예를 들면 피복제와 같이 투여단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타 장내 피복제로 제피시킬 수 있다. 시럽제는 활성화합물 이외에 감미제와 같은 슈크로스, 특정한 보존제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 약제학적으로 순수하고 사용량에 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여의 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액내로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 상기 화합물을 함유하여야 하지만, 이의 중량의 약 0.5 내지 약 30%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량을 수득케하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 단위투여량이 활성 화합물 0.5 내지 100mgs 을 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 다음의 성분을 함유할 수도 있다. 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 회석제 : 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제 : 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 : 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강장조절제, 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 1회용 주사기 또는 수회 용량 바이알 내에 동봉시킬 수 있다.
본 발명의 목적 화합물의 예에는 다음과 같은 화합물이 포함된다.
1, 3-디하이드로-1-[에틸-(3-니트로-4-피리디닐)아미노]-3, 3-디메틸-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-3-메틸-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-1(메틸-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-6-메틸-1(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온 :
1-[(3-아미노-4-피리디닐)부틸아미노]-1,3-디하이드로-3-메틸-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1-[(3-메틸-4-피리디닐)프로필아미노]-3-페닐메틸-2H-인돌-2-온 :
3, 3-디에틸-1, 3-디하이드로-1-[(3-에틸-4-피리디닐)아미노]-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1-[(3-플루오로-4-피리디닐)-1-(2-프로페닐)아미노]-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-3-메틸-1-[(3-메틸-4-피리디닐)-1-(2-프로페닐)아미노]-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1-[(3-페닐메틸-4-피리디닐)아미노]-2H-인돌-2-온 :
1-[(3-아미노-4-피리디닐)메틸아미노]-1,3-디하이드로-3-프로필-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1-(프로필-3-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온 :
1-[(4-아미노-3-피리디닐)메틸아미노]-1,3-디하이드로-3-프로필-2H-인돌-2-온 :
1-[(4-플루오로-3-피리디닐)프로필아미노]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 :
1, 3-디하이드로-1'-(4-피리디닐아미노)스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌]-2' (1'H)-온.
본 발명의 신규 중간체 화합물의 예는 다음과 같은 화합물이 포함된다 :
1-아미노-3, 3-비스(4-피리디닐메틸) -1, 3-디하이드로-2H-인돌-2-온 :
1-아미노-1, 3-디하이드로-5-메톡시-2H-인돌-2-온.
다음의 실시예는 설명을 위한 목적에 지나지 않으며, 본 발명을 제한하지는 않는다. 모든 온도는 , 별도의 언급이 없는 한 섭씨(℃)로 표시한다.
[실시예 1]
1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온
질소하에 150℃로 예열한 1, 3-디하이드로-1-(프로필아미노)-2H-인돌-2-온(10.4g)및 페놀(3.0g)의 교반된 용액에 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(11.4g)을 5분에 걸쳐 가한다. 7시간 동안 계속 가열하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 묽은 수성 수산화나트륨을 서서히 가함으로써 염기화 한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 합한 유기층은 묽은 수성 수산화나트륨으로 역추출하여, 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc), 예비 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC)(실리카겔, EtOAc→2% Et3N/0-7% MeOH/EtOAc)및 세번째 컬럼(알루미나, EtOAc)으로 정제한다. 에틸 아세테이트-펜탄으로부터 재결정화하여 고체로서 융점이 140 내지 143℃인 2.10g(14%)의 1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C16H17N3O에 대한 원소분석
계산치 71.89%C 6.41%H 15.72%N
실측치 71.69%C 6.40%H 15.64%N
[실시예 2]
1, 3-디하이드로-1-(4-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온
1-아미노-1, 3-디하이드로-2H -인돌-2-온(10.0 g) 및 이소프로판올(270ml)의 교반된 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(15.21g)을 가한다. 플라스크에 냉각기 및 질소 유입단을 장착하고 질소로 플러싱한다. 반응 혼합물은 15½시간동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 포화된 수성 중탄산나트륨을 하이드로클로라이드 염을 중화시키기 위해 가한다. 고체 중탄산나트륨을 가스 방출이 멈출 때까지 가한다. 생성된 슬러리는 메탄올-디클로로메탄과 혼합하고 여과한다. 고체를 메탄올-디클로로메탄으로 세척하고 합한 여과물을 농축한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% Et3N/O→10% MeOH/EtOAc)로 정제시켜 분획을 수득하고 생성물을 결정화시킨다. 모액을 농축하고, 두번째 생성물을 수득한다. 고체로서 융점이 221 내지 224℃인 4.8g(31%)의 1, 3-디하이드로-1(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온이 수득된다.
C13H11N3O에 대한 원소분석
계산치 69.32%C 4.92%H 18.65%N
실측치 69.20%C 4.91%H 18.64%N
[실시예 3]
1, 3-디하이드로-1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온
이소프로판올(270ml) 중의 1-아미노-1, 3-디하이드로-2H-인돌-2-온(10.03g)의 교반된 용액에 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(10.0g)을 가한다. 플라스크는 질소로 플러싱하고 환류 냉각기 및 질소유입단을 장착한다. 반응 혼합물은 환류하에 22시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 붓는다. 층들을 분리시키고 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회, 에테르로 1회 추출한다. 합한 유기층은 염수로 세척하고 건조(K2CO3)한다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다.
예비 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(실리카겔, 3% MeOH/DCM)으로 정제하고 에테르-펜탄으로 연마시켜 융점이 181 내지 183℃인 고체로서, 4.4g(30%)의 1,3-디하이드로-1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C13H10FN3O에 대한 원소분석
계산치 64.19%C 4.14%H 17.27%N
실측치 64.10%C 4.09%H 17.25%N
[실시예 4]
1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-1(프로필-4-피리디닐아미노]-2H-인돌-2-온
(-아미노-1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-2H-인돌-2-온(7.35g)및 이소프로판올 (167ml)의 교반된 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(8.15g)을 가한다. 플라스크는 질소로 플러싱하고 냉각기 및 질소유입단을 장착한다. 반응혼합물은 환류하에 9시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 묽은 수성 중 탄산나트륨에 붓는다. 생성물은 에틸 아세테이트로 2회 및 디클로로메탄으로 1회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% Et3N/0-2% MeOH/에테르)로 정제시켜 3.5(33%)의 목적 생성물을 수득한다.
질소하에 0℃로 냉각된 상기 생성물 (3.36g) 및 디메틸포름아미드(120ml)로 구성된 용액에 수소화나트륨(0.36g , 97% 건조)을 가한다. 0℃에서 35분간 동안 계속 교반하고 브로모프로판(1.31ml)을 적가한다. 반응 혼합물은 1½시간 이상 서서히 가온하고, 이들을 에틸 아세테이트 및 물에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층은 물, 염수로 역 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% Et3N/0-1% MtOH/에테르)로 정체시켜 융점이 125 내지 127℃인 3.5 g(87%)의 1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C18H21N3O에 대한 원소분석
계산치 73.19%C 7.17%H 14.23%N
실측치 73.33%C 7.20%H 14.20%N
[실시예 5]
1, 3-디하이드로-1-[(3[플루오로-4-피리디닐)아미노]-3-메틸-2H-인돌-2-온 헤미푸마레이트
1-아미노-1,3-디하이드로-3-메틸-2H-인돌-2-온(8.40g) 및 이소프로판올(230ml)의 교반된 용액에 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(9.59g)을 가한다. 플라스크는 질소로 플러싱하고, 환류 냉각기 및 질소 유입단을 장착하여, 혼합물을 환류하에 17.5시간 동안 가열한다. 추가로 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(4.36g)을 가하고, 6.25시간 동안 계속 가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메틴-메틴올에 붓는다.
층들을 분리하고 수성층은 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기층은 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다.
섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/에테르)로 정제시켜 5.40g을 수득한다. 생성물은 다른 컬럼상에서 재-정제한다. 헤미푸마레이트는 푸마르산의 1.0당량을 사용하여 무수 에탄올 중에서 제조한다. 여과시켜 고체로서 융점이 202 내지 202.5℃인 1, 3-디하이드로-1[(3[플루오로-4-피리디닐)아미노]-3-메틸-2H-인돌-2-온 헤미푸마레이트를 수득한다.
C14H12FN3O·0.5C4H4O4에 대한 원소분석
계산치 60.94%C 4.48%H 13.33%N
실측치 60.73%C 4.36%H 13.21%N
[실시예 6]
1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-3-스피로-1'-'사이클로펜탄-2H -인돌-2-온
1-아미노-1, 3-디하이드로 -1' - 사이클로펜탄 -2H-인돌-2-온(9.6g) 및 이소프로판올(189ml)의 교반된 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(8.1g)을 가한다. 플라스크는 질소로 플러싱하고 냉각기 및 질소 유입단을 장착한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(6X)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-2% 메탄올/에테르)로 정제하여 목적 생성물 4.4g을 수득한다.
질소하에 0℃로 냉각시킨 상기 생성물(4.4g) 및 DMF(143ml)의 용액에 수소화나트륨(0.42g, 97% 건조)를 가한다. 0℃에서 20분 동안 계속 교반하고 브로모프로판(1.6ml)을 적게한다. 반응혼합물 1시간에 걸쳐 서서히 가온하고, 이들을 에틸아세테이트 및 물에 붓는다. 층들을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다.
섬광 컬럼 크로마토그래피(2% 트리에틸아민/0-1% 메탄올/에테르)로 정제시켜 4.6g의 목적 생성물을 수득한다. 에테르 -석유 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 91 내지 93℃인 1, 3-디하이드로-1(프로필-4-피리디닐아미노)-3-스피로-1'-사이클로펜탄-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C20H23N3O에 대한 원소분석
계산치 74.74%C 7.21%H 13.07%N
실측치 74.92%C 7.39%H 13.13%N
[실시예 7]
1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-1-[4-(3-플루오로피리디닐)-프로필아미노]-2H-인돌-2-온 :
1-아미노-1, 3-디하이드로-3,3-디메틸-2H- 인돌-2-온(6.0g) 및 이소프로판올(136ml)의 교반된 용액에 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(4.41g)을 가한다. 플라스크를 질소로 플러싱하고 환류 냉각기 및 질소 유입단을 장착하고, 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 묽은 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄에 붓는다. 층들을 분리시키고 유기층을 물(2X) 로 세척한다. 합한 수성층을 디클로로메탄으로 역-추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/에테르) 및 다른 컬럼(실리카겔, 0.50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여, 2.12g의 목적으로 중간체를 수득한다.
질소하에 0℃로 냉각시킨, 상기 생성물 (2.12g) 및 DMF(71ml)로 이루어진 용액에 수소화나트륨(0.21g, 97% 건조)을 가한다. 0℃에서 35분 동안 계속 교반하고 브로모프로판(0.78ml)를 적가한다. 반응혼합물을 1.5시간에 걸쳐 서서히 가온하고 에틸 아세테이트 및 물에 붓는다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트(3-4X)로 추출한다. 합한 유기층을 물(3X) 및 염수로 역 추출하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 25-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 1.80g의 목적 생성물을 수득한다. 펜탄으로부터 재결정화시켜 융점이 65 내지 67℃인 1,3-디하이드로-3, 3-디메틸-1-[4[(3[플루오로피리디닐) 프로필아미노]-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C18H20FN3O에 대한 원소분석
계산치 68.99%C 6.43%H 13.41%N
실측치 68.99%C 6.36%H 13.44%N
[실시예 8]
1-아미노-1, 3-디하이드로스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌-2'(1'H)온
1, 3-디하이드로-1-[(페닐메틸렌)아미노]-스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌]-2'(1'H)온(13.8g) 및 무수 에탄올(300ml)로 구성된 슬러리에 하이드라진 하이드레이트(13.9ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 생성된 침전물을 여과시켜 제거한다. 모액을 농축하고 생성된 오일에 에틸 아세테이트-헥산을 가해 고화시킨다. 생성된 고체는 여과하여 회수한다. 추가의 생성물이 상기와 같이 모액으로부터 수득된다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 195 내지 197℃인 1-아미노-1,3-디하이드로스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌]-2'(1'H)온을 수득한다.
C16H14N2O에 대한 원소분석
계산치 76.78%C 5.64%H 11.19%N
실측치 76.33%C 5.54%H 11.06%N
[실시예 9]
1-아미노-3, 3-비스(4-피리디닐메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
3, 3-비스-(4-피리디닐메틸)-1, 3-디하이드로-1-[(페닐메틸렌)아미노]-2H-인돌-2-온(7.84g) 및 무수 에탄올(68ml)로 구성된 용액에 하이드라진 하이드레이트(6.41ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 5.75시간 동안 환류하에 가열하고 0℃로 냉각시킨다. 생성물은 냉각됨에 따라 결정화된다. 여과하고 에테르-펜탄으로 세척하여 2.50g의 1-아미노-3, 3-비스(4-피리디닐메틸)-1, 3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C20H18N4O에 대한 원소분석
계산치 72.71%C 5.49%H 16.69%N
실측치 72.17%C 5.41%H 16.77%N
[실시예 10]
3, 3-비스(4-피리디닐메틸)-1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온
교반과 함께 155℃로 예열한 1-아미노-3,3-비스(4-피리디닐메틸)-1, 3-디하이드로-2H-인돌-2-온(2.85g) 및 페놀(5.74g)의 교반용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(1.30g) 및 p-톨루엔설폰산·H2O(150ml)을 가한다. 가열 5분 후, 추가로 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.60g)을 가한다. 115·C에서 1¾시간 동안 계속 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄 중에 용해시키고 층을 분리한다. 층을 분리시키고 유기층을 묽은 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 합한 수성층을 디클로로메탄으로 역추출하고 합한 유기층은 염수로 세척하여 건조(K2CO3)시킨다. 여과, 농축 및 정제(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-30% 메탄올/에테르)시켜 2.20g 의 목적하는 중간체를 수득한다.
질소하에 0℃로 냉각한, 상기 생성물(2.89g)의 DMF(50ml)로 구성된 용액에 수소화나트륨(0.19g, 97% 건조)을 가한다. 0℃에서 20분 동안 계속 교반하고 브로모프로판(0.68ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물속에 붓고, 생성물을 에테르로 추출하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 생성물을 수득하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 182 내지 184℃인 1.85g의 3, 3-비스(4-피리디닐메틸)-1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C28H27N5O에 대한 원소분석
계산치 74.81%C 6.05%H 15.58%N
실측치 74.98%C 6.12%H 15.57%N
[실시예 11]
1, 3-디하이드로-1'-(프로필-4-피리디닐아미노)스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온
1-아미노-1, 3-디하이드로스피로[2H-인덴-2, 3'[3H]인돌]-2'(1'H)-온(2.84g) 및 이소프로판올(45ml)의 교반된 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(1.88g)을 가한다. 플라스크는 질소로 플러싱하고, 환류냉각기 및 질소유입단을 장착하고, 혼합물을 17시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄에 붓는다. 층들을 분리시키고 유기층은 물(2X)로 세척한다. 합한 수성층을 디클로로메탄으로 역 추출하며, 합한 유기층은 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조악한 중간체를 수득한다.
중간체(11.4mmol)를 함유하는 플라스크를 질소로 플러싱하고 DMF(114ml)를 가한다. 질소하에 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(0.37g, 97%건조)를 교반과 함께 가한다. 10분 후, 브로모프로판(1.36ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이들을 물 및 에틸 아세테이트에 붓는다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/에테르)로 정제시켜 융점이 159 내지 161℃인 2.50g의 1, 3 -디하이드로-1'-(프로필-4-피리디닐아미노)스피로[2H-인덴-2, 3'-[3H]인돌]-2'(1'H)-온을 수득한다.
C24H23N3O에 대한 원소분석
계산치 78.02%C 6.27%H 11.37%N
실측치 78.02%C 6.33%H 11.35%N
[실시예 12]
1'-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)스피로[3H-인돌-3, 4'-피페리딘]-2-(1H)-온
150℃로 가열된 , 1-아미노-1'-메틸스피로[3H-인돌-3, 4'-피페리딘]-2(1H)-온(3.77g), 페놀(11.1g) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(0.10g)으로 구성된 교반 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.45g)울 가한다. 추가로 25분 후 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.45g)을 가하고 다시 0.73g을 75분 후 가한다. 반응 혼합물을 추가로 40분간 교반하고, 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄 및 묽은 수성 중탄산나트륨에 붓는다. 층들을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄으로 2회, 에테르로 1회 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 4.40g의 목적하는 중간체를 수득한다.
질소하에서 0℃로 냉각시킨 상기 중간체(4.40g)및 DMF(130ml)로 구성된 용액에 수소화나트륨(0.39g, 97%건조)을 가한다. 0℃에서 25분 동안 계속 교반시키며 브로모프로판(1.42ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하여 물 및 에틸 아세테이트에 붓는다. 층들을 분리시키고 수성층은 에틸 아세테이트(3X) 및 에테르(1X)로 추출한다. 합한 유기층을 물(2X) 및 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켜 4.17g의 목적하는 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트 중에서 활성탄으로 탈색시켜 고체로서 융점이 125 내지 127℃인 1'-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)스피로[3H-인돌-3,4'- 피페리딘]-2(1H)-온을 수득한다.
C21H26N4O에 대한 원소분석
계산치 71.97%C 7.48%H 15.99%N
실측치 71.64%C 7.41%H 15.85%N
[실시예 13]
1, 3-디하이드로-1-[(3-플루오로-4-피리디닐)-프로필아미노]-2H-인돌-2-온
150℃에서 가열된 1, 3-디하이드로-1-프로필아미노-2H-인돌-2-온(5.06g), 페놀(13.2g) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(0.25g)로 구성된 교반 용액에 4클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(5.37g)을 가한다. 150℃에서 10.75시간 동안 계속 가열하고 추가로 4-클로로-3-플루오로피리딘(2.05g)을 가하여 추가로 6.5시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 디클로로메탄 및 묽은 수성 중탄산나트륨 중에 용해시킨다. 층들을 분리시키고 유기층은 묽은 수성 중탄산나트륨(2X)으로 추출한다. 합한 수성층을 디클로로메탄 및 에테르로 역 추출한다.
합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시켜 여과 및 농축시킨다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/에테르) 및 다른 컬럼(실리카겔, EtOAc)으로 정제시켜 고체로서 목적 생성물을 수득한다.
페놀(13.6g) 중의 아민(6.09g) 및 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(6.00g)를 사용하여 반응을 반복시키고 17.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물은 상기와 같이 처리하고 상기 생성물과 합한다. 에테르/ 펜탄으로부터 재결정화시켜 고체로서 융점이 113.5 내지 115.5℃인 1.20g의 1, 3-디하이드로-1[(3[플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C16H16N3O에 대한 원소분석
계산치 67.35%C 5.65%H 14.73%N
실측치 67.20%C 5.67%H 14.71%N
[실시예 14]
1, 3-디하이드로-5-메톡시-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온
1-아미노-1, 3-디하이드로-5-메톡시-2H-인돌-2-온(5.00g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(4.00g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(40ml)로 구성된 용액을 105℃ 오일 욕중에서 2시간 동안 가열하고 이후에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(0.21g)을 가하여 추가로 1시간 동안 계속 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 묽은 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 가한다. 층들을 분리시키고 수성층은 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기층은 물 및 염수로 세척하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다.
섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)및 다른 컬럼(실리카겔, 2% 트리에틸아민/0-5% 메탄올/에틸 아세테이트)으로 정제시켜 오일로서 2.4g의 목적 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 에테르를 가하여 고체로서 융점이 169 내지 171℃인 1, 3-디하이드로-5-메톡시-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C14H13N3O2에 대한 원소분석
계산치 65.87%C 5.13%H 16.46%N
실측치 65.62%C 5.15%H 16.15%N
[실시예 15]
1-아미노-1,3-디하이드로-5-메톡시-2H-인돌-2-온
5-메톡시-2-니트로페닐 아세트산(40g)을 65psig 수소 압력하에서 10% pd-C(2.00g)을 사용하여 파르 수소화반응 장치에서 수산화나트륨 수용액(50% 수성 NaOH 15.2g을 증류수로 170ml가 되게 희석시킨 )으로서 환원된다. 더 이상 수소의 흡수가 없으면, 축매는 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 제거한다. 생성된 용액은 아질산나트륨(13.37g)로 처리하고, 0℃ 물 욕에서 냉각시킨다. 내부 온도가 +15℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 교반하면서 이 용액을 농염산(144ml)에 서서히 가한다. 생성 혼합물은 0 내지 5℃로 냉각시키면서 추가로 20분 동안 교반한다.
0℃ 얼음 욕에서 교반된 염화주석 모노하이드레이트(129.5g) 및 농염산(130ml)로 구성된 교반 용액에 상기 혼합물을 약 10분에 걸쳐 가한다. 부가 후 45 내지 60분 동안 계속 교반시키고, 생성된 침전물은 여과로서 회수한다. 침전물을 공기 건조시키고 이들을 물 (345ml) 중에 슬러리시키고 가열하여 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨을 가해 염기화(pH 12) 한다. 생성물은 디클로로메탄(3X)으로 추출하고, 합한 유기층은 염수로 세척하고 건조(K2CO3) 시킨다. 여과 및 부분 농축시켜 분석 샘플을 수득한다. 더 농축시켜 고체로서 융점이 136 내지 138℃인 15.0g의 1-아미노-1, 3-디하이드로-5-메톡시-2H-인돌-2-온을 수득한다.
C9H10N2O2에 대한 원소분석
계산치 60.67%C 5.66%H 15.72%N
실측치 60.66%C 5.65%H 15.64%N

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 이의 광학, 기하 및 입체 이성체 및 이의 라세미체 혼합물.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 피리디닐메틸 또는 피리디닐에틸이거나, R2및 R3은 함께 탄소수 4 내지 6의 스피로-융합된 사이클로알카닐 환, 인다닐 또는 N-알킬피페리디닐 환(여기서, 알킬의 탄소수는 1 내지 4이다)을 형성하고, X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시이고, m 및 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급알킬이고, X 및 Y가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메톡시이며, m 및 n이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 수소, 메틸, 프로필 또는 4-피리디닐메틸이거나, R2및 R3이 함께 스피로-융합된 사이클로펜타닐, 인다닐 또는 N-메틸피페리디닐 환을 형성하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1, 3-디하이드로-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  6. 제1항에 있어서, 1, 3-디하이드로-1-(4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  7. 제1항에 있어서, 1,3-디하이드로-3, 3-디메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  8. 제1항에 있어서, 1, 3-디하이드로-1-[(3[플루오로-4-피리디닐)아미노]-3-메틸-2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  9. 제1항에 있어서, 1, 3-디하이드로-3, 3-디메틸-1-[4[(3-플루오로피리디닐)-프로필아미노]--2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  10. 제1항에 있어서, 1, 3-디하이드로-1-[(3-플루오로-4-피리디닐)-프로필아미노]--2H-인돌-2-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  11. 활성성분으로서 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함함을특징으로 하는 진통활성을 갖는 약제학적 조성물.
  12. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1, R2, R3, Y, n, X 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이며, p는 1 또는 2이다.
  13. 활성성분으로 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함함을 특징으로 하는 진경활성을 갖는 약제학적 조성물.
  14. 활성성분으로 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함함을 특징으로 하는 기억증강활성을 갖는 약제학적 조성물.
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