PT94879B - Processo para a preparacao de 1,3-di-hidro-1-(piridinilamino)-2h-indol-2-onas e de composicoes farmaceutics que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 1,3-di-hidro-1-(piridinilamino)-2h-indol-2-onas e de composicoes farmaceutics que os contem Download PDF

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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (Y) (X)
'Ν' (I)
Em que R^ , e rePresentamj de um modo independente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior ou hetero-aril-alquilo inferior, seleccionados entre o grupo que consiste de piridinilmetilo, piridiniletilo, yienilmetilo, tienilE.I.
• etilo; ou R£ e R^ formam conjuntamente um anel cicloalcano de
a 6 carbonos ou um aril-cicloalcano ou um heterociclo-alquilo fundidos em espiral seleceionados entre o grupo que consiste em piperidina e tetra-hidropirano; X e Y representam de modo independente hidrogénio, halogêneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou trifluorometilo; m e n representam de modo independente números inteiros de 1 a 3, os seus sais por adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicáveis as suas misturas ópticas, geométricas, de estereoisómeros e racémicas. Os compostos da presente invenção possuem utilidade como analgésicos, anticonvulsivos, para estimulação da memória e para o tratamento da doença de Alzheimer.
Os aspectos preferidos da presente invenção são os do
Composto I em que R^ se selecciona entre hidrogénio e alquilo inferior; ® seleccionado entre hidrogénio alquilo inferior;
r é seleccionado entre hidrogénio e alquilo inferior.
Os aspectos mais preferenciais da presente invenção são os do Composto I, em que R^ representa alquilo inferior; R2 representa hidrogénio; e R^ representa hidrogénio.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (II) (Y);
I
NIL·
Em que R2, R^ Y e n estão de acordo to, sendo úteis como intermediários postos alvo da presente invenção.
com o anteriormente descripara a preparação dos eomAo longo da presente especificação e das reivindicações em anexo, uma cada fórmula química ou nome, abrangerá todos os isómeros ópticos geométricos e estereoisómeros e as suas misturas racémicas em que tais isómeros e misturas existam, bem como os seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos tais como hidratos.
Na definição anterior o termo inferior” refere que o
grupo que se descreve contém de 1 a 6 átomos de carbono, o termo alquilo” refere-se a uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetos não insaturada, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc.; os termos aril-alquilo inferior refere-se a substituintes monovalente que consiste num grupo arilo, por esemplo, fenilo, o-tolilo, m-metoxifenilo, etc. tal como definido pela fórmula r=\/ (z) , em que Z se encontra de acordo com o anteriormente definido e, m representa um número inteiro de 1 a 3, ligado através de um grupo alquileno inferior que possui uma pon te de valência livre a partir de um átomo de carbono do grupo alquileno inferior e, que possui a fórmula de — alquileno in-
em que Z representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF^» ΝΟ^ θ ΝΗ^,ΟΗ e m é tal como anteriormente definido; o termo alquilo refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo de ramificação inferior ou não ramificado, a partir do qual se deriva, possuindo pontes de valência a partir de dois dos seus átomos de carbono terminais, por exemplo, etileno (-CH2CH2-), propileno (~CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH^CH-CI^-), etc; o termo heteroarilo refere-se a um radical aromático mono ou biciclico, como por exemplo piridinilo, tiofeno, etc.; e os termos hetero-aril-alquilo inferior referem-se a grupos alquilo inferior que possuem um substituinte heteroarilo; o termo aloxi refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através do átomo de oxigénio de um éter que possui a sua ponte de valência livre a partir oxigénio do éter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc; e o termo halogéneo refere-se a um membro da família do halogéneo que consiste em fluoro, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção são preparados do modo seguinte.
- 3 Os susbstituintes encontram-se de acordo com o anteriormente definido, salvo indicação em contrário.
Faz-se reagir um 1-amino-oxindol que possui a fórmula
R.
(Y)
I
HN-R1 (III)em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior, numa solução com um alcanol inferior ou um solvente fenólico, isto é, fenol, isopropanol, butanol, etc., com um hidrocloreto de halopiridina opeionalmente substítuido, de fórmula
(IV) em que Hal é halogéneo e p representa 1 ou 2, para se atingir o Composto I da presente invenção, com a fórmula
1-amino-oxindol, Composto III, é usualmente sintetizado utilizando os procedimentos descritos por Baumgarten e outros, J. Am. Chem. Soo. 82, 3977-82 (1960), que divulga a formação de 1-amino-oxindol, por redução de 3-cinolinol eom zinco e H2SC^ e por ciclização térmica do ácido o-hidrazinofenilacético.
Habitualmente, leva-se a efeito a formação do Compos to I numa atmosfera inerte, isto é, de azoto ou árgon, a uma temperatura compreendida entre 80°C e 150°C, durante 1/2 a 24
horas.
Para se preparar o Composto I em que R^ = alquilo, fez-se reagir 1-amino-oxindol com um aldeido de alquilo inferior, tal como o propionaldeido, na presença de um agente catalítico, isto é, ácido p-tolueno-sulfónico para se proporcionar o Composto V de fórmula
Composto V é, por sua vez, reduzido -hidreto (NaBH^CN) para proporcionar o Composto com cianoboroVI de fórmula
(VI)
Esta reacção efectua-se, habitualmente, num solvente de alcanol inferior, isto é, metanol, a uma temperatura compreo y endida entre 0 e 50 C, durante 0,25 a 6 horas. A redução utilizando NaBHgCN encontra-se descrita por Borch e outros J. Am. Chem. Soc. 93, 2897, 1971.
Fez-se reagir o Composto VI com hidrocloreto de halopiridina, isto é, 4-bromopiridina HCl ou 4-cloropiridina HCl para proporcionar o Composto I, em que R^ = alquilo.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor, nos mamíferos. Demostrou-se a actividade dos compostos no ensaio de contorções dolorosas provocadas por fenil-para-quinona, em ratos, um ensaio normalizado para a analgesia [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)]. No Quadro 1 apresentam-se os efeitos analgésicos de alguns os compostos da presente invenção expressos quer como a dose subcutânea para a qual 50% das contorções dolorosas induzidas por fenil-para-quinona são inibidas nos animais, isto é, valor Εϋ,-θ, ou como um decréscimo percentual das contorções dolorosas para uma dada dose.
Quadro 1
Composto ED_n ou $ 50 das - de Inibição Contorções
1,3-di-hidro-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona ED50=0,69 mg/kg,s.c.
1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona -58# a 20 mg/kg, s.c.
Ácido Salicílico (normalizado) ED50=3,28 mg/kg, s.c.
alívio analgésico da dôr atinge-se, quando se administram os compostos da presente invenção a um indivíduo que necessite tal tratamento, numa dose eficaz, ministrada por via oral, parenteral ou intravenosa compreendida entre 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal, por dia. Uma dose preferencialmente eficaz compreendida neste intervalo consiste em cerca de 10 a 50 mg/kg do peso corporal, por dia. Uma dose eficaz particularmente preferida consiste em cerca de 30 mg/kg do peso corporal, por dia. No entanto deve, entender-se que para qualquer indivíduo em especial, os regimens específicos de dose deverão ser ajustados às necessidades individuais e ao julgamento da pessoa que administra ou supervisiona a administração do composto. Deverá ainda levar-se em conta que estas dosagens, anteriormente referidas são apenas exemplificativas e, não devem de modo algum limitar o âmbito ou a prática da presente invenção.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas pelo decréscimo da função colinérgica, tal como a doença de Alzheimer. Demonstra-se esta utilidade do ensaio de revogação do escuro.
Ensaio de Revogação do Escuro
Neste ensaio, ensaiaram-se ratos quanto à sua capacidade para relembrar um estímulo desagradável, durante um período de 24 horas. Colocou-se um rato numa câmara que continha um
compartimento escuro; uma forte luz incandescente conduzia ao compartimento escuro, onde se administrava um choque eiéctrico através de placas de metal colocadas no pavimento. Removeu-se o animal do aparelho de ensaio e, ensaiou-se novamente, 24 horas mais tarde, a capacidade do animal para se lembrar do choque eiéctrico. Se se tiver administrado escopolamina, um anticolinérgico que se sabe provocar o enfraquecimento da memória antes da exposição inicial do animal à câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro pouco tempo depois de ter sido colocado no compartimento de ensaio, 24 horas mais tarde. 0 efeito da escopolamina é bloqueado por um composto activo de ensaio, originando um maior intervalo antes do animal voltar a entrar no compartimento escuro.
Os resultados para um composto activo expressam-se como uma percentagem de um grupo de animais nos quais os efeitos da escopolamina é bloqueada, tal como se verifica por um aumento do intervalo entre a colocação na câmara de ensaio e a re-entrada no compartimento escuro. No Quadro 2, apresenta-se a actividade de alguns dos compostos da presente invenção neste ensaio.
Quadro 2
Composto
Dose (mg/kg de Peso Corporal) lo de Animais com deficiência reversível da memória induzida ao Escopolamina ,3-di-hidro-1-(4-piri- 0.31 dinilamino)-2H-indol- 0.63 -2-ona 1.25 ,3-di-hidro-1-(propil- 1 .25 27
-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona ,3—di—hidro—1— (3—flu— 1.0 oro-4-piridinilamino)- 3.0 -2H-indol-2-ona ,3-di~hidro-3,3-dime- 0.3 20 til-1-(propil-4-piperidinilamino)-2H-indol-2-ona
Hemifumarato de 1,3—di— 0.3 27
-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)amino]-3-metil-2H-indol-2-ona 3.0 20
1,3-di-hidro-3,3-dime- 0.3 21
til-1-[4-(3-fluoropiridinil)-propilamino]2H-indol-2-ona 1.0 27
1-Amino-3,3-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona 0.3 21
1-Amino-1, 3-di-hidroes- 0.3 21
piro[2H-indeno-2,3’-[3H]-indol]2’(1’H)ona 1 .0 20
1 ,3-di-hidro-1‘-(propil- 3.0 25
-4-piridinilamino)espiro[2H-indeno-2,3’-[3H]indol]-
-2’ (1’H)-ona
1 ’Metil-1-(propil-4-piridinilamino)espiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-2(1H)· -ona 1 .0 20
1 ,3-di-hidro-1-[(3-flu- 0.3 20
orο-4-piridinil)-propilamino ]-2H-indol-2-ona 3.0 20
Tacrina(normalizada) 0.63 13
Pilocarpina (normalizada) 1 .25 19
Os compostos da presente invenção também são úteis como anticonvulsivos devido à sua actividade anti-convulsiva, nos mamíferos. Mede-se a actividade anti-convulsiva no rato macho utilizando o ensaio de electro-choque supra-máximo (SES) descrito em Arch. Int. Pharmacodyn. 92:97-107, 1952. Neste procedimento, utilizaram-se grupos de ratos machos (Charles River, CD-1,18-30 gm). Prepararam-se os fármacos utilizando água destilada e, se mostrarem insolúveis adiciona-se um surfactante.
Os animais de controlo receberam veículo. Administraram-se os fármacos de modo rotineiro, intraperitonealmente (i.p.). 0 volume de dosagem foi de 10 ml/kg. Efectuou-se um primeiro rastreio a um animal previamente tratado 30 minutos antes. Colocaram-se os olhos dos animais numa posição transversal em relação
aos terminais de saída de um aparelho produtor de choques que proporciona 206 volts rms, durante 300 msec. Cobriram-se os olhos do animal com pasta de eléetrodo no ponto de contacto com os terminais. Considera-se que um composto proporciona protecção se o rato não demonstrar tónus extensor. A protecção espres_ sa-se como uma percentagem normalizada de inibição relativa do veículo de controlo.
Proporoiona-se, a seguir, no Quadro 3, a actividade anti-convulsiva de alguns dos compostos da presente invenção.
Quadro 3
Composto EDr-cmg/kg i.p.
1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona 15,9
1,3-di-hidro-3,3-dimetil-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona 30,7
Fenobarbital (normalizado) 8,4
Podem administrar-se quantidades eficazes dos compostos da presente invenção a um indivíduo, segundo qualquer um os diversos métodos de administração, por exemplo, por via oral, em cápsulas ou comprimidos, parenteralmente sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas e, em alguns casos por via intravenosa, sob forma de soluções esterilizadas. Os compostos da presente invenção, embora eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, eom fins de estabilidade, conveniência ou cristalização, aumento de solubilidade e, similares .
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, preferenciais, incluem sais de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídricos, sulfúrico, fosfórico e perelórico; assim como os sais de ácidos orgânicos tais como os ácidos tartático, acético, succínico, maleio, fumárico e oxálico.
Podem administrar-se os compostos activos da presente invenção, por via oral, por exemplo, oom um diluente inerte ou com um veículo edível. Podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina, ou comprimidos em comprimidos. Para fins de administração terapêutica por via oral, podem incorporar-se os compostos com excipientes e utilizá-los sob a forma de comprimidos, trooiscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes- bolachas, pastilha elástica e, similares. Estas preparações deverão conter, pelo menos, 0,5% do composto activo, mas são possíveis variações, dependendo, em especial da forma em particular, podendo encontrar-se, de um modo conveniente, entre 4% e cerca de 75% do peso da unidade. A quantidade de composto da presente invenção presente num tal composição deverá ser de tal modo que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais, de acordo com a presente invenção, prepararam-se de tal modo que uma forma de dosagem unitária contenha entre 1,0-300 mgs do composto activo.
Os comprimidos, as pílulas, os trociscos e similares, também podem conter os seguintes ingredientes: um ligante tal como celulose microcritalizada, goma acantina ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante t TM tal como acido algínico, Primogel , amido de cereais e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterote)®: um suavizante, tal como dióxido de silione coloidal; e, também se pode adicionar, um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anteriormente referido, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de dosagem unitária podem conter materiais que modificam a forma física da dosagem unitária, como, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além do composto activo, sacarose, como um agente adoçante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromatizantes . Os materiais utilizados na preparação destas diversas
composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para fins de administração terapêutica por via parenteral, podem incorporar-se os compostos activos da presente invenção, numa solução ou suspensão. Estas preparações deverão conter, pelo menos, 0,1% do referido composto, mas podem variar entre 0,5 e cerca de 30$ do seu peso. A quantidade do composto aetivo em tais composições será de modo a obter-se uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais, de acordo com a presente invenção prepararam-se de modo a que a dosagem parenteral unitária contenha entre 0,5 e 100 mg o composto activo.
As soluções ou suspensões podem, ainda, incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado, tal como água para injecção, solução salina, óleos fixos, polietileno-glicois glicerina, propileno-glicol ou outros solventes de sintese; agentes anti-bacterianos tais como álcool benzílico, ou metilparabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes tal como ácido etileno-diamino-tetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e, agentes para ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou amplas de doses múltiplas feitas de vidro ou de plástico.
Exemplos de compostos alvo, da presente invenção incluem:
,3-Di-hidro-1 -[etil-(3-nitro-4-piridinil)amino]-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona;
,3-Di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)propilamino]-2H-indol-2-ona;
, 3-Di-hidro-3-metil-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona;
,3-Di-hidro-3,3-dimetil-1-(metil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona;
1,3-Di-hidro-6-metil-1-(4-piridilamino)-2H-indol-2-ona;
1-E(3-Amino-4-piridinil)butilamino]-1,3-di-hidro-3-metil-2H-indol-2-ona;
1.3- Di-hidro-1-[(3-metil-4-piridinil)propilamino]-3-fenilmetil-2H-indol-2-ona;
3.3- di-etil-1,3-di-hidro-1-[(3-e t il-4-pir idinil) amino ]-2H-indol_ -2-ona;
1, 3-Di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)-1-(2-propenil)amino]-2H-indol-2-ona;
,3-Di-hidro-3-metil-1- [ (3-metil-4-piridinil)-1-(2-propinil)amino]-2H-indol-2-ona;
1.3- Di-hidro-1-[(3-fenilmetil-4-piridinil)amino]-2H-indol-2-ona 1-[(3-amino-4-piridinil)metilamino]-1,3-di-hidro-3-propil-2H-indol-2-ona;
1.3- Di-hidro-1-(propil-3-piridinilaminó)-2H-indol-2-ona;
1-[(4-Amino-3-piridinil)metilamino]-1,3-di-hidro-3-propil-2H-indol-2-ona;
1-[(4-Fluoro-3-piridinil)propilamino]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona;
, 3-Di-hidro-1’-(4-piridinilamino)espiro[2H-indeno-2,3*-[3H]indol]-2»(1»H)-ona.
Exemplos dos novos compostos intermédios da presente invenção incluem:
1-Amino-3,3-bis(4-piridinilmetil)-1, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona;
1-Amino-1,3-di-hidro-5-metoxi-2H-indol-2-ona.
Fornecem-se os Exemplos que se seguem apenas com fins ilustrativos não devendo ser preparados como limite da presente invenção. Todas as temperaturas são fornecidas em graus centígrados (°C) , salvo qualquer indicação em contrário.
Exemplo 1
1.3- Di-hidro-1 -(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1,3-di~hidro-1-(propilamino-2-indol-2-ona (10,4 g) e fenol (30,8 g) previamente aquecida a 150°C sob azoto, adicionou-se hidrocloreto de 4-bromopiridina (11,04 g), durante 5 minutos. Continuou-se a aquecer, durante 7 horas altura em que se arrefeceu a mistura de reacção para a temperatura ambiente e se tornou alcalina pela adição de hidró12
xido de sódio diluído em água. Extraíu-se o produto quatro vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram novamente extraídas com hidróxido de sódio em diluição aquosa, lavadas oom solução salina e, secas (K^CO^). A filtração e a concentração proporcionaram o produto bruto. A purificação efectuou-se através de cromatografia ultra-rápida em coluna, (gel de sílica EtOAc), cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC) (gel de sílica, EtOAc-2$ Et N/0-7? MeOH/EtOAc) e, a seguir uma terceira coluna (alumina, EtOAc). A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 2,10 g (14$) de
1.3- di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona, sob a forma de um sólido, p.f. 14O-143°C.
Análise:
Calculado para Οι6Η1?Ν3Ο: 71,89%C 6,41%H 15,72$N
Encontrado: 71,69%C 6,40%H 15,64%N
Exemplo 2
1.3- di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona
A uma solução em agitação de 1-amino-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10,0 g) em isopropanol (270 ml), adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (15,21 g) . Proveu-se o balão com um condensador e um orifício de admissão de azoto e submeteu-se a um jacto de azoto. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de refluxo durante quinze horas e meia. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se bicarbonato de sódio em solução aquosa saturada, para neutralizar os sais de hidrocloreto. Adicionou-se bicarbonato de sódio sólido até a evolução do gás cessar. Misturou-se a amálgama resultante com metanol-diclorometano e filtrou-se. Lavaram-se os sólidos com metanol-diclorometano e concentrou-se o filtrado combinado. A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de síliea, 2$ Et^N/O-MeOH/EtOAc) proporcionou fracções, a partir das quais se cristalizou o produto. Concentrou-se o líquido mãe e obteve-se uma segunda porção do produto. Obteve-se 4,81 g (31$) de 1 ,3-di-hidro-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona, como um sólido, p.f. 221-224°C.
Análise:
Calculado para C^H^f^O: 69,327,0 4,927H 18,65%N
Encontrado: 69,207C 4,91%H 18,647N
Exemplo 3 ,3-di-hidro-(3-fluoro-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10,03 g) em isopropanol (270 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloro-3-fluoropiridina (10,0 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador de refluxo e um orifício de admissão de azoto. Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 22 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa e acetato de etilo. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo e uma vez com éter. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (I^CO^). A filtração e a concentração proporcionaram um produto bruto.
A purificação por cromatografia líquida a alta pressão (HPLC) (gel de sílica, 37 MeOH/DCM) seguida de trituração com éter-pentano proporcionou 4,4 g (307) de 1,3-di-hidro-1-(3-fluoro-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona, sob a forma de um sólido, p.f. 181-183°C.
Análise:
Calculado para C13H1OFN3O: 64,19%C 4,14%H 17,277N
Encontrado: 64,107C 4,O97H 17,25 7N
Exemplo 4 ,3-di-hidro-3,3-dimetil-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (7,35 g) em isopropanol (167 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (8,15 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador e um
orifício de admissão de azoto. Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 9 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa e acetato de etilo. Extraíu-se o produto três vezes com acetato de etilo e uma vez com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (K^CO^). A filtração e a concentração proporcionaram um produto bruto. A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de sílica, 2% Et^N/O^^ MeOH/éter) seguida de trituração com éter-pentano proporcionou 3,5 g (33%) do produto desejado.
A uma solução que consistia no produto anterior (3,36
g) e de dimetilformamida (120 ml), arrefecida a 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (0,36 g, 97%, seco). Continuou-se a agitação a 0°C durante 35 minutos altura em que se adicionou bromopropano (1,3 ml), gota a gota. Deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção durante onze horas e meia e, depois, colocou-se em acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e, secaram-se (K^CO^). A filtração e a concentração proporcionaram um produto bruto. A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna, (gel de sílica, 2$ EtgN/O-1% MeOH/éter) proporcionou 3,5 g (87%) de 1 ,3-di-hidro-3,3-dimetil -1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona, p.f. 125-127°C. Análise:
Calculado para C1gH21N3O: 73,19%C 7,17%H 14,23%N
Encontrado: 73,33%C 7,20%H 14,2O%N
Exemplo1 5
Hemifumarato de 1,3-di-hidro-[3-fluoro-4-piridinil)amino]-3-metil-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (8,40 g) em isopropanol (230 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloro-3-fluoropiridina (9,59 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador de re15
fluxo e um orifício de admissão de azoto e, aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 17,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa e diclorometano-metanol. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com dicloro-metano e, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (Κ,-,ΟΟ^) . A filtração e a concentração proporcionaram o produto bruto.
A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de sílica, 21 trimetilamina/éter) proporcionou 5,40 g. Voltou a purificar-se o produto numa outra coluna. Preparou-se o hemifumarato em etanol absoluto com 10 eq. de ácido fumárico. A filtração proporcionou hemifumarato de 1,3-di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)amino]-3-metil-2H-indol-2-ona sob a forma de um sal, p.f. 202-202,5°C.
Análise:
Calculado para C^H^FN^· 60,9W 4,48%H 13,33%N
0.5C^H^O^:
Encontrado: 60,73%C 4,36%H 13,21%N
Exemplo 6 ,3-di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-3-espiro-1'-ciclopentano-2Hindol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidro-1’-ciclopentano-2H-indol-2-ona (9,6 g) e isopropanol (189 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (8,1 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador e um orifício de admissão de azoto. Aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 17 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa. Extraíu-se o produto com acetato de etilo (6 vezes). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (í^CO^). A filtração e a concentração proporcionaram um produto bruto. A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de sílica, 21 trietil amina/0-2% metanol/éter), proporcionou 4,4 g (33%) do produto
desejado.
A uma solução que consistia no produto anterior (4,4
g) e de DMF (143 ml), arrefecida a 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (0,42 g, 97%» seco). Continuou-se a agitação a 0°C durante 20 minutos altura em que se adicionou bromopropano (1,6 ml), gota a gota. Deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção durante 1 hora e, depois, colocou-se em acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa oom acetato de etilo (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e, secaram-se (K2CO3). A filtração e a concentração proporcionaram o produto bruto.
A purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna, (2# trietilamina/0-1# metanol/éter) proporcionou 4,6 g do produto desejado. A recristalização de éter-éter de petróleo proporcionou 1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-3-espiro-1’-ciclopentano-2H-indol-2-ona, p.f. 91-93°C.
Análise:
Calculado para C^H^NgO: 74,74$C 7,21%H 13,07$N
Encontrado: 74,92$C 7,39%H 13,13%N
Exemplo 7
1,3-di-hidro-3,3-dimetil-1-C4-(3-fluoropiridinil)-propilamino]2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidro-3,3-dimetil-2H-indol-2-ona (6,0 g) e isopropanol (136 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloro-3-fluoropiridina (4,41 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador e um orifioio de admissão de azoto e, aqueoeu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa e, diclorometano. Separaram-se as camadas e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (K^CO^). A filtração, a concentração e purificação por cromatografia ultra-rápida em
coluna (gel de sílica, 2% trietilamina/éter) e uma outra coluna (gel de sílica, 0,50% acetato de etilo/hexano), proporcionaram 2,12 g do intermediário desejado.
A uma solução que consistia no produto anterior (2,12 g) e em DMF (71 ml), arrefecida a 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (0,21 g, 97%, seco). Continuou-se a agitação a 0°C durante 35 minutos altura em que se adicionou bromopropano (0,78 ml), gota a gota. Deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção durante 1,5 horas e, depois, colocou-se em acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3-4 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com água (3 vezes) solução salina e, secaram-se (K2C0 ). A filtração e a concentra ção e a purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna, (gel de sílica, 25-50% de acetato de etilo/hexano) proporcionaram 1,80 g do produto desejado. A recristalização a partir de pentano, proporcionou 1,3-di-hidro-3,3-dimetil-1-[4-(3-fluoropiridinil)-propilamino]2H-indol-2-ona, p.f. 65-67°C.
Análise:
Calculado para C^gH^QFN^O: 68,99%C 6,43%H 13,41%N
Encontrado: 68,99%C 6,36%H 13,44%N
Exemplo 8
1-amino-1,3-di-hidroespiro[2H-indeno-2,31 -C3H]indol-2 *(1 * H)ona
A uma mescla que consistia de 1,3-di-hidro-1-[(fenilmetileno)amino]-espiro[2H-indeno-2,3’-[3H]-indol]-2’(1’H)ona (13,8 g) e de etanol absoluto (300 ml), adicionou-se hidrato de hidrazina (13,9 ml). Aqueceu-se a mistura resultante até ao refluxo, durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e, removeu-se o precipitado resultante por filtração. Concentrou-se o líquido mãe e, solidificou-se o óleo resultante após a adição de acetato de etilo/hexano. Recuperou-se o sólido resultante por filtração. Obteve-se o produto adicional a partir do líquido mãe, tal como anteriormente referido. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 1-amino-1,3-di-hidroespiro[2H-indeno-2,3[3H]indol]-2’-(1’H)ona, p.f. 19518 -
-197°C.
Análise;
Calculado para C16H14N2O; 76,78%C 5,64#H 11,19%N
Encontrado: 76,33%C 5,54$H 11,06%N
Exemplo 9
1-amino-3,3-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma solução que consistia de 3,3-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-1-[(fehilmetileno)amino]-2H-indol-2-ona (7,84 g) e de etanol absoluto (68 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (6,4 ml). Aqueceu-se a mistura resultante até ao refluxo, durante 5,75 horas, seguindo-se o arrefecimento até 0°C. Cristalizou-se o produto após arrefecimento. A filtração e lavagem com éter-pentano proporcionaram 2,50 g de 1-amino-3,3-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
Análise:
Calculado para C^H^N^O: 72,71%C 5,49#H 16,69%N
Encontrado; 72,17%C 5,41#H 16,77%N
Exemplo 10
3,3-bis(4-piridinilmetil)1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridilamino)
-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada de 1-amino-3,3-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (2,85 g) e fenol (5,74 g) previamente aquecida a 155°C com agitação, adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (1,30 g) e de ácido p-tolueno-sulfónico.H20 (150 mg). Decorridos 5 minutos de aquecimento, adicionou-se mais hidrocloreto de 4-cloropiridina (2,60 g). 0 aquecimento prosseguiu a 155°C, durante 13/4 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, dissolveu-se em bicarbonato de sódio diluído em água em, diclorometano e, separaram-se as camadas. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com bicarbonato de sódio diluido em água. As camadas aquosas combinadas voltaram a ser extraídas com diclorometano e, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e,
secaram-se (K^CO^). A filtração concentração e purificação (gel de sílica, 2% trietilamina/0-30$ metanol/éter) proporcionaram 2,20 g do intermediário desejado.
A uma solução que consistia no produto anterior (2,89 g) e de DMF (50 ml), arrefecida a 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (0,19 g, 97%, seco). Continuou-se a agitação a 0°C durante 20 minutos, altura em que se adicionou bromopropano (0,68 ml), gota a gota. Deixou-se aquecer lentamente a mistura de reacção e, depois, colocou-se dentro de água e, extraíu-se o produto com éter e secou-se (KgCO^). A filtração e a concentração proporcionaram o produto que se recristalizou a partir de acetato de etilo proporcionando 1,85 g de
3.3- bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridilamino)-2H-indol-2-ona, p.f. 182-184°C.
Análise:
Calculado para C^H^Í^O: 74,81%C 6,05$H 15,58%N
Encontrado: 74,98%C 6,12$H 15,57%N
Exemplo 11
1.3- di-hidro-1t-(propil-4-piridinilamino)espiro[1H-indeno-2,3,-[3H]indol]-2'-(1'H)-ona
A uma solução agitada de 1-amino-1,3-di-hidroespiro[2H-indeno-2,3’[3H]indol]-2’(1’H)-ona (2,84 g) e isopropanol (45 ml) adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (1,88 g). Submeteu-se o balão a um jacto de azoto e proveu-se com um condensador e um orificio de admissão de azoto e, aqueceu-se a mistura de reacção até ao refluxo, durante 17 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, colocou-se a mistura de reacção em bicarbonato de sódio em solução aquosa e, diclorometano. Separaram-se as camadas e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 vezes). Extraíram-se novamente as camadas aquosas combinadas com diclorometano e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (K^CO^). A filtração, e concentração proporcionaram o intermediário bruto.
Submeteu-se a um jacto de azoto um balão contendo o intermediário (11,4 mmoles) e, adicionou-se DMF (114 ml). Decorridos 10 minutos, adicionou-se bromopropano (1,36 ml), gota a gota. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo ( 3vezes). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, solução salina e, secaram-se (K^CO^). A filtração, e concentração e purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de sílica, 2% trietilamina/éter) proporcionaram-se 2,50 g de 1,3-di-hidro-1’-(propil-4-piridinilamino)espiro-[1H-indeno-2,3’-[3H]indol-2’(1’H)-ona, p.f. 159-161°C.
Análise:
Calculado para C^H Í^O: 78,02%C 6,27%H 11,37%N
Encontrado: 78,02%C 6,33%H 11,35%N
Exemplo 12
1,-metil-1-(propil-4-piridinilamino)espiro[3H-indol-3,4 *-piperidin-2(1H)-ona
A uma solução agitada que consistia em 1-amino-1’-metilespiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-2(1H)-ona (3,77 g) , fenol (11,1 g) e hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (0,10 g), aquecida a 150°C, adicionou-se hidrocloreto de 4-cloropiridina (2,45 g). Adicionou-se mais hidrocloreto de 4-cloropiridina (2,45 g), após 25 minutos e, novamente (0,73 g) após o decurso de mais 75 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 40 minutos, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, eoloeou-se em diclorometano e bicarbonato de sódio diluído em água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa duas vezes com água e solução salina e, secaram-se (K^CO^). A filtração e concentração proporcionaram o produto bruto. A purificação por cromatografia ultra-rápida (gel de sílica, 2% trietilamina/O-20% metano/acetato de etilo) proporcionaram 4,40 g do intermediário desejado.
A uma solução que consistia no intermediário anterior (4,40 g) e em DMF (130 ml), arrefecida a 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (0,39 g, 97% seco). Conti21
dicionou bromopropano (1,42 ml), gota a gota. Deixou-se aquecer ientamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente e, agitou-se durante mais 2 horas e, depois, colocou-se em acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 vezes) e, éter (1 vez). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 vezes), solução salina e, secaram-se (K^CO^). A filtração, a concentração e a purificação por cromatografia ultra-rápida em coluna (gel de sílica, 2% trietilamina/0-20% metanolacetato de etilo) proporcionaram 4,17 g do produto desejado. A descoloração com carbono activado em acetato de etilo proporcionou 1’-metil-1-(propil-4-piridinilamino)espiro[3H-indol-3,4’-piperidin-2(1H)-ona, sob a forma de um sólido p.f. 125-127°C.
Análise:
Calculado para C21H26N40: 71,97%C 7,48%H 15,99%N
Encontrado: 71,64%C 7,41%H 15,85%N
Exemplo 13 ,3-di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)-propilamino]-2H-indol-2-ona
A uma solução agitada que consistia em 1 ,3-di-hidro-1-propilamino-2H-indol-2-ona (5,06 g), fenol (13»2 g) e hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (0,25 g) , aquecida a 150°C, adicionou-se hidrocloreto de 4-cloro-3-fluoropiridina (5,37 g). Prosseguiu-se o aquecimento a 150°C, durante 10,75 horas, altura em que se adicionou mais hidrocloreto de 4-cloro-fluoropiridina (2,05 g), e, prosseguiu-se com o aquecimento durante mais 6,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura de reacção em diclorometano e bicarbonato de sódio em solução aquosa. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada orgânica bicarbonato de sódio em diluição aquosa (2 vezes). Voltaram-se a extrair as camadas aquosas combinadas com diclorometano e éter. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina, secaram-se (K^CO^), filtraram-se e, concentraram-se. A purificação por cromatografia ultra-rápida
(gel de sílica, 2$ trietilamina/éter) e de uma outra coluna (gel de sílica, EtOAc) proporcionou o produto desejado sob a forma de um sólido.
Repetiu-se a reacção com a amina (6,09 g) e hidrocloreto de 4-oloro-3-fluoropiridina (6,00 g) em fenol (13,6 g) e aqueceu-se durante 17,5 horas. Tratou-se a mistura de reacção conforme anteriormente referido e combinou-se com o produto anterior. A recristalização a partir de éter/pentano, proporcionou 1,20 g de 1,3-di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil)-propilamino]-2H-indol-2-ona, sob a forma de um sólido, p.f. 113,5-115,5°C.
Análise:
Calculado para C^H^FNgO: 67,35#C 5,65%H 14,73%N
Encontrado: 67,20$C 5,67$H 14,71%N
Exemplo 14
1,3-di-hidro-5-metoxi-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona
Aqueceu-se num banho de óleo a 150°C, durante 2 horas uma solução que consistia em 1-amino-1,3-di-hidro-5-metoxi-2H-indol-2-ona (5,00 g), hidrocloreto de 4-cloropiridina (4,00 g) e 1-metil-2-pirrolidinona (40 ml), após o que se adicionou mais hidrocloreto de 4-cloropiridina (0,21 g) e, prosseguiu-se com o aquecimento, durante mais uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se bicarbonato de sódio em solução aquosa. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (3 vezes). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, solução salina e secaram-se (K^CO^) A filtração e concentração proporcionaram o produto bruto.
A purificação por cromatografia ultra-rápida (gel de sílica, 2% trietilamina/0-5% metanol/acetato de etilo) e de uma outra coluna (gel de sílica, 2$ trietilamina/0-5% metanol/acetato de etilo) proporcionou 2,4 g do produto desejado sob a forma de um óleo. A dissolução em acetato de etilo por adição de éter proporcionou 1,3-di-hidro-5-metoxi-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona, sob a forma de um sólido p.f. 169-171°C.
Análise:
37%C
52%C
5,13%H 5,15%H
16,46%N
16,15%N
Calculado para : 65,
Encontrado: 65,
Exemplo 15
1-amino-1,3-di-hidro-5-metoxi-2H-indol-2-ona
Reduziu-se num aparelho de Hidrogenação Parr, ácido 5-metoxi-2-nitrofenil-acético (40 g), assim como uma solução aquosa de hidróxido de sódio (15,2 g de 50%NaOH diluído para 170 ml em água destilada) com 10% de Pd-C (2,00 g) a uma pressão de 65 psig de hidrogénio. Depois de não se observar nenhuma libertação de hidrogénio, remove-se o agente catalítico por filtração através de uma almofada de celito. Tratou-se a solução resultante com nitrito de sódio (13,37 g) e arrefeceu-se num banho de água a 0°C. Adicionou-se esta solução, lentamente ao ácido clorídrico cencentrado (144 ml) com agitação, numa proporção de modo a manter uma temperatura interna <+15°C. Agitou-se a mistura resultante durante mais 20 minutos enquanto se arrefecia para 0-5°C.
A uma solução que consistia em mono-hidrato de cloreto de estanho (129,5 g) e de ácido clorídrico concentrado (130 ml) agitado num banho de gelo a 0°C, adioionou-se a mistura anterior, durante um período de 10 minutos. Prosseguiu-se a agitação durante 45-60 minutos, após a adição, após o que se recuperou o precipitado resultante por filtração. Secou-se o precipitado ao ar livre, depois misturou-se com água (345 ml) e aqueceu-se até ao refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, alcalinizou-se a mistura de reacção (pH 12) pela adição de hidróxido de sódio aquoso. Extraíu-se o produto com diclorometano (3 vezes) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (KgCO^)· A filtração e a concentração parcial proporcionaram a amostra analítica. Uma concentração posterior proporcionou 15,0 g de 1-amino-1,3-di-hidro-5-metoxi-2H-indol-2-ona, sob a forma de um sólido, p.f.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um composto da formula I (I) em que Rp R2 e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, ou hetero-aril-alquilo inferior, seleccionado entre o grupo constituído por piridinil-metilo, piridinil-etilo, tienil-metilo e tienil-etilo; ou R2 e R^ em conjunto formam um anel ciclo-alcano de 4 a 6 átomos de carbono ou um aril-ciclo-alcano fundido na posição espiro ou hetero-ciclo-alquilo seleccionado entre o grupo constituído por piridina e tetra-hidro-pirano; X e Y são independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou trifluoro-metilo; men são independentemente inteiros de 1 a 3, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável os seus estereoisómeros, geométricos e ópticos e misturas racémicas, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula III em que R,] , Rg, R^, Y e n são oomo anteriormente definido com um composto da fórmula IV em que X e m são como definido, Hal é halogéneo e p é 1 ou 2.
    - 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio, ou alquilo inferior, X e Y serem independentemente hidrogénio, halogéneo ou alcoxi inferior e m e n serem 1.
    _ 3a _
    Processo de acordo eom a reivindicação 2, caracterizado por Rg θ R^ serem independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou hetero-aril-alquilo inferior, ou Rg e R^ considerados em conjunto formarem um anel ciclo-alcano de 4 a 6 átomos de carbono, um hetero-oiolo-alquilo seleccionado entre o grupo constituído por piperidina e tetra-hidro-pirano, ou um aril-ciclo-alcano fundido na posição espiro.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 e R3 serem independentemente hidrogénio ou alquilo inferior.
    _ 5§ _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,3-di-hidro-1-(propil-4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por se obter 1 ,3-di-hidro-1-(4-piridinilamino)-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    _ 7a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,3-di-hidro-3,3-di-metil-1-(propil-4-piridinil-amino)-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,3-di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil) amino]-3-metil-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 9ã _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,3-di-hidro-3,3-di-metil-1-[(4-(3-fluoro-piridinil)-propilamino]-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 10— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 1,3-di-hidro-1-[(3-fluoro-4-piridinil) -propilamino]-2H-indol-2-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 11- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica analgésica, anti-convulsiva e/ou com actividade intensificador da memória, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores.
    A requerente reivindica a prioridade dos pedidos norte-americanos apresentados em 2 de Agosto de 1989 e 11 de Junho de 1990 sob os números de série 388,437 e 535,640 respectivamente.
PT94879A 1989-08-02 1990-08-01 Processo para a preparacao de 1,3-di-hidro-1-(piridinilamino)-2h-indol-2-onas e de composicoes farmaceutics que os contem PT94879B (pt)

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