BG98815A - Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат - Google Patents

Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG98815A
BG98815A BG98815A BG9881594A BG98815A BG 98815 A BG98815 A BG 98815A BG 98815 A BG98815 A BG 98815A BG 9881594 A BG9881594 A BG 9881594A BG 98815 A BG98815 A BG 98815A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
ethyl
compounds
piperazinyl
phenylmethyl
Prior art date
Application number
BG98815A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Boar
Alan Cross
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of BG98815A publication Critical patent/BG98815A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула в която х представлява един или повече заместители, независимо избрани между водород, нисш алкил, арил, арилокси, сn, нисши алкоксигрупи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо, nнсоr, където r е нисш алкил или арил, nr1r2, където r1 и r2 независимо един от друг са водород или нисш алкил или заедно образуват пръстен, со2r, където r е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които можеда бъде заместен с нисш алкил; y е со или сr3r4, където r3 и r4 независимо един от друг са водород,нисш алкил, нисша алкоксигрупа или заедно образуват цикличен ацетал; z е n или сн;стереои оптични изомери и техни рацемати, където такива изомери съществуват, както и техни фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли и техни солвати, имащитерапевтична активност; междинни съединения за тяхното получаване, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави, които съдържат съединенията,както и приложението на съединенията в медицината.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, притежаващи терапевтична активност, до междинни съединения за тяхното получаване, методи за тяхното получаване , фармацевтични състави съдържащи споменатите съединения и до употребата в медицината на споменатите съединения и на други подобни известни съединения.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Една основна характеристика на болестта на Alzheimer (старческа деменция, SDAT) е изразената централна холинергична дисфункция. Съобщено е, че този холинергичен дефицит се корелира с умственото увреждане (P.T.Francis et al., New Engl. J. Med., 1985, 313, 7). Различни опити за повишаване на централната холинергична активност и чрез това за възстановяване на умствения дефицит досега са постигнали само ограничен успех.
Има известни указания, че употребата на алкалоида физостигмин може в някои случаи да бъде макар и малко полезна, но употребата на това съединение в клиничната практика се компрометира от ниската му терапевтична активност, краткото време на полуживот и лошата биодостъпност. Съобщава се, че холинестеразния инхибитор 9-амино-1,2,3,4-тетрахидроакридин (ТНА) е показал терапевтични качества при малка група от болни от SDAT пациенти (W.K.Summers et al., New Engl. J. Med., 1986, 315, 1241). По-нататъшни клинични изпитания на ТНА са довели до някои окуражителни резултати, но са били затруднени от проявата от това лекарство на някои токсични странични ефекти.
Други съединения, структурно сродни на физостигмина или на ТНА също са известни и са обект на продължаващи изследвания.
По такъв начин съществува спешна необходимост от безопасно и клинически ефективно лекарство за симптоматична терапия на болестта на Alzheimer и аналогични на нея състояния.
Едно съединение, което е структурно аналогично на съединенията от настоящето изобретение, а именно 1- [1- (4 бензил-пиперазинил)-метил]изатин е споменато в Chemical Abstracts 98(3): 16650w в реферат за Boll Chim. Farm., 1982, 121 (5), стр. 221-9. За споменатото съединение се казва, че има фармакологична активност.
Японската патентна заявка 138443/86 (Публикация KOKAI JP 62-294654А2) разкрива 1- [2- (4 - бензил-пиперазинил)етил]изатин като междинно съединение при синтезата на изатинови производни, които са полезни като средства за лечение на язви на стомаха или дванадесетопръстника при млекопитаещи, включително хора. Споменатото единично съединение е извадено от обхвата на настоящето изобретение чрез уточнение в патентна претенция 1.
Освен това, Европейската патентна заявка ЕР 0 010 398 се отнася до изатинови производни, полезни при третиране на алергични симптоми. Измежду всички специфични съединения споменати там има само едно, попадащо под общата формула I на съединенията от настоящето изобретение, а именно 1- [3- [4(4 - хлорбензил-) -1- пиперазинил}-пропил]-изатин. Споменатото единично съединение е извадено от обхвата на настоящето изобретение също чрез уточнение в патентна претенция 1.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Основна цел на настоящето изобретение е да предостави структурно нови съединения, които въз основа на своя фармакологичен профил да повишават холинергичното действие и да са полезни при терапията на умствени дисфункции свързани с остаряването или състояния като болестта на Alzheimer, старческа и подобни на нея деменции, болестта на Parkinson, синдромът на Down, Huntington’oea хорея, а също така и при терапията на състояния като глаукома или Myasthenia gravis. Тази полезност се демонстрира например чрез способността на тези съединения да инхибират ензима ацетилхолинестераза. Освен това, съединенията от това изобретение са обикновено високоефективни и селективни, имат повишена продължителност на действие и найчесто са по-малко токсични от досега познатите съединения.
Настоящето изобретение се отнася до съединения, притежаващи общата формула (1)
където:
η е 1, 2 или 3; р е 1 или 2;
q е 1 или 2;
X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
NR jR2, където R-] и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
Z е N или СН;
представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати;
при условието, че съединението, където η = 1, р = 1, q — 1, Х-Н,
W
Y=CO, Z=N и /' *\ — незаместен фенил, както и съединес\ ·· «· ♦ нието, където η = 2, р = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Z = N и
= 4-хлорфенил се изключват.
Предпочетените съставки на това изобретение се отнасят до съединения, имащи общата формула (2)
(2) където р, X, W и Z са дефинирани както по-горе;
или до съединения, имащи общата формула (3)
(3) където р, X, W и Z са дефинирани както по-горе.
В текста на изобретението и приложените претенции, дадена химична формула или наименование обхваща всички стерео- и оптични изомери и техни рацемати, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи техни киселинно-присъединителни соли и техни солвати, като например техни хидрати.
За текста на изобретението и приложените претенции ще важат следните дефиниции.
Ако не е посочено друго, терминът нисш алкил означава алкилова група с права или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкили включват метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, sec-бутил, t-бутил, както и пентил или хексил с прави или разклонени вериги.
Ако не е посочено друго, терминът циклоалкил означава циклична алкилова група, имаща пръстен с големина от С3 до С7, евентуално заместен с нисш алкил. Примери за такива циклоалкили включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, метилциклохексил и циклохептил.
Ако не е посочено друго, терминът циклоалкенил означава циклична алкенилова група, имаща пръстен с големина от С3 до С7, евентуално заместен с нисш алкил. Примери за такива циклоалкенили включват циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, метилциклохексенил и циклохептенил.
Ако не е посочено друго, терминът арилокси” означава фенокси-група, в която фениловият пръстен може да бъде заместен с нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген.
Ако не е посочено друго, терминът нисша алкокси-група означава алкокси-група с права или разклонена верига, имаща от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкокси-групи включват метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изобутокси, sec-бутокси, t-бутокси и пентокси или хексокси-групи с права или разклонена верига.
Ако не е посочено друго, терминът халоген означава флуор, хлор, бром или йод.
Ако не е посочено друго, терминът ария” означава фенилова, фурилова или тиенилова група, в която пръстенът може да бъде заместен с нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген.
Ако не е посочено друго, терминът бициклоалкил означава бициклична алкилова група, имаща големина от Cg до С9, която може да бъде заместена с нисш алкил. Примери за такива бициклоалкили включват бицикло[2.2.1]хептил, бицикло[2.2.2]октил и бицикло[2.2.3]нонил.
Ако не е посочено друго, терминът цикличен ацетал означава циклична ацетална група, имаща пръстен с размер от С5 до С7. Примери за такива циклични ацетали включват 1,3диоксоланил и 1,3-диоксанил.
Предпочетени съединения съгласно изобретението са тези с общата формула (2) или общата формула (3), при които: Р е 1,
W е водород или F, по-специално 4-F,
X е нисш! алки/пю-специално метил или етил, нисша алкоксигрупа, по-специално метокси или етокси, циклоалкил, по-специално С5- до С7-циклоалкил, F, арил, по-специално фенил, или NR1R2, по-специално 1-пиролидинил или 1-пиперидинил. Още попредпочетени съединения съгласно изобретението са тези с общата формула (2) или общата формула (3), при които заместителят X е на 5-то място.
Между най-предпочетените съединения с формула (1) съгласно настоящето изобретение са:
- 1,3-Дихидро-5-метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
- 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
- 1,3-Дихидро-1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]-1- пипера- зинил]етил]-5- метил-2Н-индол-2-он,
- 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
- 5-Метил-1- [2- [4- (фенил м етил )-1- пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион,
- 1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]-1- пиперазинил]етил]-5- метил1Н-индол-2,3-дион,
- 5-Циклохексил-1- [2- [4- (фенилметил)- 1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион,
- 5-Флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион,
- 1,3-Дихидро-5-флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
- 1,3-Дихидро-5-фенил-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
- 1,3-Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперидинил]етил]-2Ниндол-2-он,
- 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [1- (фенилметил)-пиперидинил]етил]-2Н-индол-2-он и техни фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли или техни солвати.
Настоящето изобретение се отнася също до методи за получаване на съединенията, притежаващи формула (1). Тези съединения могат да бъдат получени чрез:
(а) реакция на съединение с обща формула (4) или на негова киселинно-присъединителна сол
W /[CHJp
Hal--СН2--[СН2]п—Z N--[CH2jq--V у \ / \···· / (4) където Ζ, W, η, ρ и q са дефинирани както преди, a Hal означава халоген, със съединение с обща формула (5)
където X и Y са дефинирани както по-горе, или в случай, че Z = N, чрез (б) обработване на съединение с обща формула (5)
(5) където X и Y са дефинирани както по-горе, с 1, (п + 1)-дихалогеналкан, за да се получи съединение с обща формула (6)
I
СН2--[CH2]n—Hal където X, Y и η са дефинирани както преди, a Hal означава халоген, и след това реакция на съединението с обща фрмула (6) със съединение с обща формула (7)
където W, р и q са дефинирани както по-горе.
(7)
Методът (а) може да бъде реализиран например чрез взаимодействие на съединение със структура (4) или негова киселинно-присъединителна сол със съединение имащо структура (5) в подходящ разтворител, като толуен или З-метил-2-бутанон или диметилсулфоксид или диметилформамид в присъствие на база като калиев хидроксид или триетиламин или безводен калиев карбонат, евентуално с прибавка на каталитично количество от калиев йодид. Въпросната реакция трябва да се проведе при подходяща температура, обикновено между 0°С и 100°С, евентуално в инертна атмосфера. В един предпочетен вариант, разтвор на съединение със структура (5) в диметилформамид при 0°С се обработва със силна база, за предпочитане натриев хидрид. След подходящ период от време, съединението със структура (5) или негова киселинно-присъединителна сол се прибавя към реакционната смес и реакцията се оставя да протече при обикновена или повишена температура. След това целевият продукт (1) може да се изолира, пречисти и охарактеризира при използуване на стандартни техники.
Методът (б) може да се реализира например чрез обработване на съединение със структура (5) с Ι,ω-дихалогеналкан, в типичния случай 1-бром-2-хлоретан, в подходящ разтворител като толуен или З-метил-2-бутанон или диметилсулфоксид или диметилформамид в присъствие на база като триетиламин или безводен калиев карбонат. Тази реакция трябва да се проведе при подходяща температура, обикновено между 0°С и 100°С, евентуално в инертна атмосфера. Някои съединения от типа (6) са известни от литературата. Междинното съединение (6) може или да се изолира, пречисти и охарактеризира при използуване на стандартни техники, или да се остави в подходящ разтворител да реагира като суров продукт със съединение, имащо структура (7). За предпочитане е тази реакция да се проведе в подходящ разтворител, като диметилформамид в присъствие на база като триетиламин или безводен калиев карбонат, евентуално с прибавка на каталитично количество от калиев йодид. Реакцията трябва да се проведе при подходяща температура, обикновено между 0°С и 100°С, евентуално в инертна атмосфера. След това целевият продукт (1) може да се изолира, пречисти и охарактеризира при използуване на стандартни техники.
Съединения със структура (4), където Hal означава халогенен заместител, за предпочитане хлор или бром, са в зависимост от природата на заместителя W или познати съединениея, или такива, които могат да се получат при използуване на познати методи. Използуването на такива методи за синтеза на съединения притежаващи структурата (4) е лесно разбираемо за специалисти в областта.
Съединения със структурата (5), където Y е CO са известни като изатини (систематично наименование 1Н-индол-2,3-диони). Изатините със структура (5) са в зависимост от природата на заместителя X или вече описани в литературата съединения, или съединения, които могат да бъдат получени чрез директно приложение на познати методи. Процедурата на Sandmeyer (Organic Syntheses, Col. Vol. I, стр. 327), при която анилин, хлоралхидрат и хидроксиламин се оставят да реагират заедно до получаване на междинното съединение изонитрозоацетанилид, което след това се циклизира до изатин чрез обработка със силна киселина, е един особено полезен метод.
Съединения със структура (5), където Y е СН2 са известни като оксиндоли (систематично наименование 1,3-дихидро-2Ниндол-2-они). Оксиндолите със структура (5) са в зависимост от природата на заместителя X или вече описани в литературата съединения, или съединения, които могат да бъдат получени чрез директно приложение на познати методи. Реакцията на Gassman (P.G. Gassman et al., J.Amer.Chem.Soc., 1974, 96, 5508 и 5512) представлява добре известен и общ метод за синтез на оксиндоли.
Съединения със структура (5), където Y представлява ацетал или цикличен ацетал могат да се получат от съединения със структура (5), където Y е CO чрез диретно приложение на познати методи по начин, лесно разбираем за специалистите в областта.
По такъв начин, настоящето изобретение се отнася също така до някои нови междинни съединения с формули (4), реел. (5), а именно:
/[CHJp
Hal---СН2 [СН2]п—Ζ N---[CH2]q 6' 7 (4) където Z и Hal са дефинирани както по-горе, n = р = q = 1 и
W
W = Ме, ОМе или F, или /» I X = циклохексил, при условието,
Vjll/ W
= 2-метилфенил се че съединението, където Z=N и / изключва;
а също така
X
(5) където
X е циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от О може да бъде заместен с нисш алкил, или X е N (СН2)П» η = 4 до 7, a Y е СНо или CO или С (СНо)т, където m = 2 до 4, които където при условието, че съединението с X = 5-циклохексил и Y = CO се изключва.
При някои обстоятелства е изгодно оксиндолите да се получават от съответните изатини. Това превръщане може да се осъществи при използуване на познати методи, като:
(а) каталитично хидрогениране/хидрогенолиза;
(б) получаване на съответните 3-хидразони, последвано от редуктивно елиминиране в базични условия (процедура на WolffKischner), или (в) получаване на съответните 3-дитиоацетали, последвано от редукция при използуване на Raney никел или никелов борид.
Методът (в) е за предпочитане при превръщането на някои изатини (1; Y = CO) или (5; Y = CO) в съответните оксиндоли (1; Y = СН2), респ. (5; Y = СН2).
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент съединения съгласно патентна претенция 1, а също и фармацевтично приемлив носител.
Друг предмет на настоящето изобретение е използуването на съединения съгласно патентна претенция 1 в терапията.
Още един друг предмет на изобретението е използуването на съединения, притежаващи общата формула (1)
където:
η е 1, 2 или 3;
р е 1 или 2;
q е 1 или 2;
X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
NRjR2, където R) и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
Z е N или СН;
представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати, за получаване на медикаменти за терапията на състояния като глаукома или Myasthenia gravis и по-специално за профилактика или лечение на умствени дисфункции свързани с остаряването или състояния като болестта на Alzheimer, старческа и подобни на нея деменции, болестта на Parkinson, синдромът на Down, Huntington’oea хорея.
Освен това, настоящето изобретение се отнася до методи за третиране на холинергичната дисфункция, при който фармакологично ефективно количество от съединение съгласно патентна претенция 1 се прилага на обект, който се нуждае от такова третиране.
Фармакология
Съединенията с обща формула (1) от настоящето изобретение са полезни при третирането на различни умствени дисфункции, подобни на тези, настъпващи при болестта на Alzheimer. Тази полезност се демонстрира от способността на тези съединения да инхибират ензима ацетилхолинестераза.
Тест за инхибиране на ацетилхолинестераза Д
Способността на съединенията най-общо да инхибират активността на ацетилхолинестеразата при хомогенати от мозък на плъх беше определяна при използуване на спектрофотометричния метод на Elman et al., Biochem.Pharmacol., 1961, 7, 88. Резултатите се изразяват като наномоларно IC5Q (т.е. наномоларната концентрация на тестуваното съединение, необходима за инхибирането на ензимната активност с 50%).
Освен това съединенията от това изобретене усилват холинергичната функция на мозъка, така че при приложението им при гризачи тези съединения индуцират забележими холинергични ефекти, като тремор. Тези приложения по-нататък се демонΙο стрират чрез способността на тези съединения да възстановяват холинергичната недостатъчност на паметта при условията на забавен несъгласуван с пробата тест.
Забавен несъгласуван с пробата тест
Плъхове бяха тренирани на забавено несъгласувано с пробата задание подобно на това, описано от Muray et al., Psychopharmacology, 1991, 105, 134-136. Скополамин, едно антихолинергично средство, за което е известно, че причинява влошаване на паметта, индуцира влошаването при провеждането на това задание. Това влошаване се компенсира посредством съединения от типа, описан в настоящето изобретение.
Фармацевтични състави
Приложението на новия метод за лечение съгласно това изобретение може удобно да се проведе орално, ректално или парентерално, при ниво на дозата например около 0,0001 до 10 мг/кг, за предпочитане около 0,001 до 1,0 мг/кг, и по-специално около 0,01 до 0,2 мг/кг и може да се приложи на 1 до 4 дози или третирания дневно. Дозата зависи от начина на приложението, като предпочетения начин е оралното приложение. Трябва да е ясно, че тежестта на заболяването, възрастта на пациента и други фактори, които нормално се взимат под внимание от лекуващия лекар, ще окажат влияние върху избора на найподходящия за даден пациент индивидуален режим и дозировка.
Удобно е фармацевтичните състави, съдържащи съединенията от това изобретение да бъдат таблетки, пилюли, капсули, сиропи, прахове или гранули за орално приложение; стерилни парентерални разтвори или суспенсии за парентерално приложение; супозитории за ректално приложение.
За получаване на фармацевтични състави, съдържащи съединения съгласно настоящето изобретение под формата на дозирани единици за орално приложение, активното вещество може да бъде смесено със спомагателно вещество или носител, например лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета като картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин, целулозни производни, свързващо вещество като желатин или поливинилпиролидон и смазващо средство като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетилен гликол, восъци, парафин и други подобни, след което се пресова на таблетки. Ако са необходими таблетки с покритие, приготвената по гореописания начин тяхна сърцевина може да бъде покрита с концентриран захарен разтвор, който може да съдържа например арабска гума, желатин, талк, титанов диоксид и други подобни. Възможно е също така таблетката да бъде покрита с полимери, известни на специалистите в областта, разтворени в лесно летлив органичен разтворител или смес от органични разтворители. Към тези покрития могат да бъдат прибавени багрила, с цел да се различават лесно таблетките, съдържащи различни активни вещества или различни ко^чества от активните съединения.
За получаването на меки желатинови капсули, активното вещество може да бъде смесено например с растително масло или полиетилен гликол. Твърди желатинови капсули могат да съдържат гранули от активното вещество, при използуване на кое да е от гореспоменатите спомагателни вещества за таблетки, например лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета (като картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин), целулозни производни или желатин. Възможно е също твърди желатинови капсули да се напълнят с течно или полутвърдо лекарствено вещество.
Дозирани единици за ректално приложение могат да бъдат разтвори или суспенсии или могат да бъдат приготвени под формата на супозитории, съдържащи активното вещество в смес с неутрална мастна основа, или под формата на желатинови ректални капсули, съдържащи активното вещество в смес с растително масло или парафиново масло.
Течни състави за орално приложение могат да бъдат под формата на сиропи или суспенсии, например разтвори, съдържащи от около 0,02% до около 20% (тегловни) от описаното тук активно вещество, а остатъкът е захар и смеси от етанол, вода, глицерол и пропилен гликол. По желание такива течни състави могат да съдържат оцветители, ароматизатори, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстител, както и други спомагателни вещества, известни на специалистите в областта.
Разтворите за парентерално приложение чрез инжектиране могат да бъдат приготвени под формата на воден разтвор на водоразтворима фармацевтично приемлива сол на активното вещество, за предпочитане в концентрации от около 0,5% до около 10% (тегловни). Тези разтвори могат също така да съдържат стабилизатори и/или буферни вещества и удобно могат да се приготвят като единични ампули с различна дозировка.
I
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
5- (1- Метилетил )-1Н-индол-2,3-дион
4- (1- Метилетил)-анилин (6,75 г) се разтваря във вода (30 мл), съдържаща концентрирана солна киселина (4,4 мл). Прибавят се хидроксиламин хидрохлорид (16,9 г) във вода (48 мл) и натриев сулфат - декахидрат (100 г) във вода (120 мл), последвани от хлорал хидрат (16,5 г) в етанол (180 мл). Реакционната смес се вари на обратен хладник в продължение на 3 часа, след което се излива във водесТвърдото междинно съединение, изонитрозоацетанилид се отделя чрез филтруване, промива се и се суши.
След това този материал се охлажда в баня от лед и сол и към него се прибавя на капки при разбъркване концентрирана сярна киселина (48 мл). След като прибавянето завърши, сместа се затопля до 80°С за 20 минути и след това се излива върху натрошен лед. Полученото червено твърдо вещество се отделя чрез филтруване, измива се, суши се и след това се прекристализира из толуен - петролев етер, при което се получава заглавното съединение, т.т. 127-129°С.
m/z 207 (М + NH4+) и 190 (М+ Н+).
1Н ЯМР (CDCI3): 1,16 (6Н, d), 2,95 (1Н, септет), 6,9 (1Н, d), 7,45 (1Н, dd), 7,5 (1Н, d) и 9,0 (1Н, br 5) м.ч.
ПРИМЕР 2
5- Тетрадецил-1Н-индол-2,3-дион
Следвайки процедурата на Пример 1 и започвайки с 4-тетрадециланилин се получава заглавното съединение.
Т.т. 87-89°С.
m/z 361 (М + NH4+) и 344 (М+ Н+).
ПРИМЕР 3
5- Циклохексил-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
5- Циклохексил-1 Н-индол-2,3-дион (3,4 г) в метанол (100 мл) се обработва с 1,2-етандитиол (1,5 г) и бор трифлуорид диетилетерат (2 мл). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ и след това се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава съответният дитиоацетал. Разтворът на този материал в етанол (100 мл) се обработва с Raney никел (50%-ова паста във вода, 40 г) и сместа се вари на обратен хладник една нощ. Сместа се филтрува през целит и остатъкът се промива основно с етанол. Комбинираните филтрати се изпаряват, при което се получава заглавното съединение като бяло твърдо вещество (2,9 г, 88%), т.т. 153-155°С.
1Н ЯМР (DMSO-dg): 1,2-1,5 (5Н, m), 1,7-2,0 (5Н, т), 2,5 (1Н, т),
3,5 (2Н, s), 6,8 (1Н, d), 7,08 (1Н, dd) и 7,15 (1Н, d) м.ч.
ПРИМЕР 4
5- Етил-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
Заглавното съединение беше получено от 5- етил-1Н-индол-2,дион следвайки процедурата от Пример 3.
Т.т. 136-137°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 1,25 (3H,t), 2,6 (2Н, q), 3,55 (2Н, s), 6,85 (1Н, d), 7,05 (1Н, dd), 7,1 (1Н, d) и 8,9 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 5
1- (2- хлоретил)-4-[(2-метоксифенил)метил]пиперазин
2- Метоксибензил хлорид (16 г) и 1-(2-хидроксиетил)пиперазин (13 г) в етанол (50 мл) се варят на обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и полученото масло се прекарва през слой от силикагел при елуиране с 10% метанол - амоняк в дихлорметан, при което се получава 1- (2- хидроксиетил)-4-[(2-метоксифенил)метил]пиперазин като безцветно масло (80%), ЯМР (CDCI3): 157,4, 130,3, 127,8, 125,2, 119,8, 110,0, 59,5, 57,6, 55,2, 54,8, 52,7 и 52,4 м.ч. Този материал (15 г) се обработва при 0°С с тионил хлорид (15 мл). След това сместа се вари на обратен хладник в продължение на 2 часа. Прибавя се толуен и сместа се изпарява при намалено налягане. Полученото твърдо вещество се отделя и се промива старателно, при което се получава дихидрохлорида на заглавното съединение като бяло твърдо вещество, т.т. 276-279°С (с разлагане).
Намерено: С, 48,1; Н, 6,8; N, 8,0. C14H2iCIN2O.2HCI.0,5H2O изисква С, 47,95; Н, 6,9; N, 8,0%.
Това твърдо вещество се суспендира в дихлорметан и се екстрахира двукратно с 1N разтвор на натриев хидроксид. След това органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява, при което се получава 1- (2- хлоретил)-4-[(2метоксифенил)метил]пиперазин под формата на масло.
13С ЯМР (CDCI3): 157,6, 130,3, 127,9, 125,5, 120,0, 110,2, 59,6,
55.6, 55,1, 52,9, 52,6 и 40,7 м.ч.
Следващите съединения от Примери 6 до 12 бяха получени па аналогичен начин на този от пример 5, изхождайки от 1-(2хидроксиетил)пиперазин и съответния хлорид.
ПРИМЕР 6
1- (2- хлоретил)-4-[(3-метоксифенил)метил]пиперазин
13С ЯМР (CDCI3): 159,4, 139,5, 128,9, 121,2, 114,3, 112,2, 62,6,
59.6, 54,9, 52,9, 52,7 и 40,7 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 282-289°С (с разлагане).
Намерено: С, 48,1; Н, 6,65; N, 7,9. Сj4Н2jCIN20.2HCI.0,5Н2О изисква С, 47,95; Н, 6,9; N, 8,0%.
ПРИМЕР 7
1- (2- хлоретил)-4-[(3-метилфенил)метил]пиперазин 13С ЯМР (DMSO-dg): 137,9, 137,0, 129,3, 128,0, 127,4, 125,7, 61,9, 59,1, 52,4, 52,4, 41,3 и 20,8 м.ч.
Дихидрохлорид - Намерено: С, 50,6; Н, 7,1; N, 8,3. Ci4H2lCIN2.2HCI.0,5H2O изисква С, 50,2; Н, 7,2; N, 8,4%.
ПРИМЕР 8
1- (2- хлоретил)-4-[(4-флуорфенил)метил]пиперазин 13С ЯМР (DMSO-dg); 162,9 и 159,34 (d, J 241 Хц), 134,20 и 134,15 (d, J 3,4 Хц), 130,46 и 130,34 (d, J 8,1 Хц), 114,81 и 114,50 (d, J 21 Хц), 61,0, 59,0, 52,4, 52,3 и 41,3 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 253-256°С (с разлагане).
Намерено: С, 47,4; Н, 5,9; Ν, 8,5, F, 5,8. С) 3Н jgCIFN2.2HCI изисква С, 47,4; Н, 6,1; N, 8,5, F, 5,8%.
ПРИМЕР 9
1- (2- хлоретил)-4-(циклохексилметил)пиперазин
13с ЯМР (DMSO-dg): 64,7, 59,1, 53,0, 52,5, 41,4, 34,3, 31,1, 26,3 и 25,4 м.ч.
ПРИМЕР 10
1- (2- хлоретил)-4-(2-фенилетил)пиперазин
13с ЯМР (CDCI3): 140,1, 128,5, 128,2, 125,9, 60,3, 59,6, 53,0, 52,8, 40,7 и 33,4 м.ч.
ПРИМЕР 11
1- (2- хлоретил)-4-[(3-флуорфенил)метил]пиперазин *Н ЯМР (CDCI3): 2,3-2,6 (8Н, т), 2,7 (2Н, t), 3,5 (2Н, s), 3,55 (2Н,
t), 6,9 (1Н, т), 7,1 (2Н, т) и 7,2-7,3 (1Н, т) м.ч.
ПРИМЕР 12
1- (2- хлоретил)-4-[(2-флуорфенил)метил]пиперазин
13с ЯМР (CDCI3): 162,3 и 158,7 (d), 130,6 (d), 128,8 (d), 123,9 (d), 123,0 (d), 114,5 и 114,2 (d), 64,0, 54,2, 52,3, 51,8 и 40,2 м.ч. Дихидрохлорид - Намерено: С, 46,1; Н, 6,2; N, 8,0.
C^3HigCIFN2.2HCl изисква С, 46,1; Н, 6,25; N, 8,3%.
ПРИМЕР 13
5- Метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
5- Метил-1Н-индол-2,3-дион (12,85 г) в сух диметилформамид (ДМФ, 50 мл) се обработват при 0 до 5°С с натриев хидрид (80%-ова дисперсия в минерално масло, 2,53 г). Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и след още 10 минути се прибавя 1-(2-хлоретил)-4-(фенилметил)пиперазин (20 г) в сух ДМФ (70 мл). Сместа се нагрява при 30°С за 3 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се подлага на флешхроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение (17,75 г). Обработката с HCI в етанол след това дава 5- метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион дихидрохлорид (16,8 г), т.т. 27О-275°С (с разлагане).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 2,4 (ЗН, s), 3,3-3,9 (10Н, m), 4,2 (2Н, br s), 4,45 (2Н, br s), 7,3 (1H, d), 7,45-7,6 (5H, m) и 7,75 (2H, m) м.ч.
ПРИМЕР 14
5- Циклохексил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион
5-Циклохексил-1Н-индол-2,3-дион (3,45 г) в сух ДМФ се обработват при 0°С с натриев хидрид (80%-ова дисперсия в минерално масло, 550 мг). Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и се прибавя 1-(2-хлоретил)-4-(фенилметил)пиперазин (3,9 г) в сух ДМФ (25 мл). Сместа се нагрява на маслена баня при 70°С за 2 часа. Сместа се изпарява под намалено налягане и остатъкът се прекарва през слой от силикагел, при което се получава заглавното съединение като червено масло (4,2 г, 65%).
13С ЯМР (CDCI3): 183,8, 158,3, 148,9, 143,7, 137,9, 136,8, 129,0, 128,1, 126,9, 123,4, 117,6, 110,0, 62,8, 54,6, 53,1, 52,8, 43,6, 37,7, 34,2, 26,5 и 25,7 м.ч.
Това масло (4 г) в етанол (50 мл) се обработва с HCI в етанол, при което се получава 5- циклохексил-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид като оранжево твърдо вещество, т.т 251-254°С (с разлагане).
Съединенията в примери 15 до 21 бяха получени по аналогичен начин на Примери 13 и 14, изхождайки от 1-(224 хлоретил)-4-(фенилметил)-пиперазин и съответно заместен 1Ниндол-2,3-дион.
ПРИМЕР 15
5-Бутил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3Дион 1Н ЯМР (CDCI3): 0,85 (ЗН, t), 11,25 (2Н, т), 1,5 (2Н, т), 2,4-2,9 (12Н, т), 3,65 (2Н, s), 3,75 (2Н, t), 6,8 (1Н, d) и 7,2-7,4 (7Н, т) м.ч. Дихидрохлорид, т.т. 217-220°С (с разлагане).
Намерено: С, 60,7; Н, 7,0; N, 8,7. C25H31N3O2.2HCI изисква
С, 60,5; Н, 7,1; N, 8,5%.
ПРИМЕР 16
5-(1-Метилетил)-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион m/z 391 (М+), 189 и 91.
Дихидрохлорид, т.т. 233-234°С (с разлагане).
Намерено: С, 58,7; Н, 6,7; N, 8,6. C24H29N3O2.2HCI.1,5H2O изисква С, 58,7; Н, 7,0; N, 8,55%.
ПРИМЕР 17
5-Хексил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1 Н-индол-2,3дион m/z 433 (М+), 189 и 91.
Дихидрохлорид, т.т. 223-225°С (с разлагане).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 0,9 (ЗН, t), 1,35 (6Н, br s), 1,6 (2Н, m), 3,4-3,9 (10Н, т), 4,15 (2Н, br s), 7,25 (1Н, d), 7,45 (1Н, d), 7,5-7,6 (4Н, т) и 7,7 (2Н, т) м.ч.
ПРИМЕР 18
5-Етил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион m/z 377 (М+), 189, 91.
Дихидрохлорид, т.т. 243-245°С (с разлагане).
Намерено: С, 60,9; Н, 6,1; N, 9,2. C23H27N3O2.2HCI изисква С, 61,3; Н, 6,5; N, 9,3%.
ПРИМЕР 19
1- [2- [4- (Фенилметил )-1-пиперазинил]етил]-5-тетрадецил-1Ниндол-2,3-дион
Т.т. 67-68°С.
m/z 545 (М+), 189, 91.
Намерено: С, 75,5; Н, 9,65; N, 7,55. C35H51N3O2.0,5^0 изисква С, 75,8; Н, 9,45; N, 7,6%.
ПРИМЕР 20
5-(1-Метил пропил )-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 235-236°С.
1Н ЯМР (DMSO-dg): 0,75(ЗН, t), 1,15 (ЗН, d), 1,5 (2Н, т), 2,6 (1Н, т), 3,3-3,9 (10Н, т), 4,1 (2Н, br s), 4,4 (2Н, br s), 7,25 (1Н, d), 7,35-7,6 (5Н, т) и 7,7 (2Н, т) м.ч.
1Н ЯМР (DMSO-dg): 0,9 (ЗН, t), 1,35 (6Н, br s), 1,6 (2Н, т), 3,4-3,9 (10Н, т), 4,15 (2Н, br s), 7,25 (1Н, d), 7,45 (1Н, d), 7,5-7,6 (4Н, т) и 7,7 (2Н, т) м.ч.
Намерено: С, 62,5; Н, 6,9; N, 8,55; Cl, 14,5. C25H31N3O2.2HCI изисква С, 62,75; Н, 6,95; N, 8,8, CI, 14,8%.
ПРИМЕР 21
5-(1,1-диметилетил )-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 241-242°С (с разлагане).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 1,3 (9Н, s), 3,3-3,9 (10Н, m), 4,1 (2Н, br s), 4,35 (2Н, br s), 7,25 (1H, d), 7,45 (ЗН, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (2H, m) и 7,7 (1H, d) м.ч.
ПРИМЕР 22
1- [2- [4- (Циклохексилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
1Н-Индол-2,3-дион (2,4 г) в сух ДМФ (8 мл) при 0°С се обработва с натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 500 мг). Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и след 30 минути се прибавя 1-(2-хлоретил)-4-(циклохексилметил)-пиперазин (4 г) в сух ДМФ (8 мл). Сместа се нагрява при 80°С за 1,5 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел и след това се обработва с HCI в етанол, при което се получава 1- [2- [4(циклохексил метил )-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид, т.т. 256-258°С.
Намерено: С, 57,9; Н, 7,6; N, 9,5. С2]Н29НзО2.2НС1.0,5Н2О изисква С, 57,7; Н, 7,4; N, 9,6%.
Чрез използуване на същата процедура като в Пример 22, но изхождайки от съответния 4-заместен 1-(2-хлоретил)-пиперазин бяха получени продуктите от Примери 23 до 27.
ПРИМЕР 23
1- [2- [4- (Фенилетил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 252-254°С (с разлагане).
η
Намерено: С, 59,7; Η, 6,2; Ν, 9,2. С22Н25^зО2-2НС1.0,5Н2О изисква С, 59,3; Н, 6,3; Ν, 9,4%.
ПРИМЕР 24
1- [2- [4- [(2-Метоксифенил )метил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 224-225°С (с разлагане).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 3,4-4,0 (10Н, m), 3,95 (ЗН, s), 4,25 (2Н, br s), 4,4 (2Н, br s), 7,1 (1H, t), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, d) и 7,75 (2H, m) м.ч.
ПРИМЕР 25
1- [2- [4- [(2-Метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-5-(1метилетил)-1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 215-220°С (с разлагане).
m/z 422 (М + Н+).
Намерено: С, 59,9; Н, 6,8; N, 8,4. C25H3jN3O2-2HCI.0,5H2O изисква С, 59,6; Н, 6,8; N, 8,35%.
ПРИМЕР 26
1- [2- [4- [(3-Метоксифенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 241-244°С (с разлагане).
m/z 380 (М + Н+).
Намерено: С, 58,0; Н, 6,0; N, 9,1. C22H25N3O2.2HCI изисква С, 58,4; Н, 6,0; N, 9,3%.
ПРИМЕР 27
1- [2- [4- [(3-Метилфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
Т.т. 242-245°С (с разлагане).
m/z 364 (М + Н+).
!Н ЯМР (DMSO-dg): 2,4 (ЗН, s), 3,35-4,05 (10Н, m), 4,25 (2Н, br s), 4,45 (2H, br s), 7,25 (1H, t), 7,3-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,65 (1H, d) и 7,75 (1H, t) м.ч.
Намерено: C, 59,4; H, 6,2; N, 9,4. C22^25^3^2‘^^^»^2O изисква C, 59,3; H, 6,3; N, 9,4%.
ПРИМЕР 28
1- [2- [4- [(4-флуорфенил )метил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион
1Н-Индол-2,3-дион (2,9 г) в сух ДМФ (5 мл) се обработва при 0°С с натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 600 мг). Сместа се затопля до 40°С и след 45 минути се прибавя разтвор на 1-(2-хлоретил)-4-[(4-флуорфенил)метил]пиперазин (5,1 г) в сух ДМФ (8 мл). Сместа се нагрява при 80°С за 5 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира двукратно, при което се получава 1- [2- [4- [(4-флуорфенилметил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3-дион, т.т 146-147°С.
13С ЯМР (DMSO-dg): 183,4, 162,9 и 159,3 (d), 157,9, 150,7, 138,1,
134,2 (d), 130,4(d), 124,3, 123,0, 117,3, 114,8 и 114,5 (d), 110,9, 61,0, 54,2, 52,6, 52,4 и 37,2 м.ч.
Намерено: С, 68,4; Н, 6,3; N, 11,4. C21H22FN3O2 изисква С, 68,65; Н, 6,0; N, 11,4%.
Следвайки същия общ метод както в Пример 28 и използувайки съответно заместени изходни вещества, бяха получени съединенията от Примери 29 до 32.
ПРИМЕР 29
1- [2- [4- [(4-Хлорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион
Т.т 126-128°С (с разлагане).
13С ЯМР (DMSO-dg): 183,4, 157,9, 150,7, 138,1, 137,1, 131,3,
130,4, 128,0, 124,3, 123,0, 117,3, 110,9, 60,9, 54,1, 52,5, 52,4 и
37,2 м.ч.
ПРИМЕР 30
1- [2- [4- [(4-Флуорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-5-метил-1Ниндол-2,3-дион 13С ЯМР (CDCI3): 183,7, 163,6 и 160,0 (d), 158,3, 148,7, 138,6, 133,6 (d), 133,3, 130,5 (d), 125,6, 117,6, 115,0 и 114,7 (d), 110,1, 62,0, 54,5, 53,1, 52,9, 37,7 и 20,5 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 238-240°С (с разлагане).
Намерено: С, 57,1; Н, 5,7; N, 9,2. С22Н24™зО2.2НС1.0,5Н2О изисква С, 57,0; Н, 5,9; N, 9,1%.
ПРИМЕР 31
1- [2- [4- [(4-Флуорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-5-метил-1Ниндол-2,3-дион 1Н ЯМР (CDCI3): 2,25 (ЗН, s), 2,3-2,6 (10Н, m), 3,5 (2Н, s), 3,7 (2Н, t), 6,75 (1Н, d) и 6,9-7,4 (6Н, ш) м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 240-246°С (с разлагане).
Намерено: С, 57,3; Н, 5,6; N, 8,9. С22Н24^зО2.2НС1.0,5Н2О изисква С, 57,0; Н, 5,9; N, 9,1%.
ПРИМЕР 32
1- [2- [4- [(3-Флуорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]-5-метил-1Ниндол-2,3-дион 13С ЯМР (CDCI3): 183,7, 164,6 и 161,0 (d), 158,3, 148,7, 140,8 (d), 138,6, 133,3, 129,5 (d), 125,6, 124,5 (d), 117,6, 115,8 и 115,5 (d), 114,0 и 113,7 (d), 110,1, 62,2, 54,6, 53,1, 52,9, 37,8 и 20,6 м.ч. Дихидрохлорид, т.т. 237-240°С (с разлагане).
ПРИМЕР 33
4.7- Диметил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
4.7- Диметил-1Н-индол-2,3-дион (700 г) в сух ДМФ (10 мл) се охлажда до 0°С и се прибавя натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 120 мг). След 30 минути се прибавя разтвор на 1-(2-хлоретил)-4-(фенилметил)пиперазин (1 г) в сух ДМФ (5 мл). Сместа се нагрява при 80°С за 2 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се подлага на флеш-хроматография и след това се обработва с HCI в етанол, при което се получава
4.7- диметил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид, т.т. 223-227°С (с разлагане).
m/z 377 (М + Н+).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 2,5 и 2,55 (всеки ЗН, s), 3,3-4,0 (10Н, m), 4,3 (2Н, t), 4,45 (2Н, br s), 6,9 и 7,4 (всеки 1Н, d), 7,5 (ЗН, т) и 7,7 (2Н, т) м.ч.
Като се изхожда от подходящо заместени 1Н-индол-2,3диони и се следва метода от Пример 33, бяха получени съединенията от Примери 34 до 42.
ПРИМЕР 34
4-Метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
Т.т. 228-230°С (с разлагане), m/z 363 (М+), 189 и 91.
Намерено: С, 59,0; Н, 6,1; N, 9,5. C22H25N3O2.2HCI.0,5H2O изисква С, 59,3; Н, 6,3; N, 9,4%.
ПРИМЕР 35
5-Хлор-7-метил-1- [2- [4- (фенил метил)-1-пиперазинил]етил ]-1НИНДОЛ-2.3-ДИОН 13С ЯМР (DMSO-dg): 199,3, 169,6, 150,6, 138,3, 135,4, 130,5,
129,8, 129,1, 128,3, 127,1, 120,9, 120,4, 62,3, 57,9, 52,8, 52,7, 44,0 и 20,0 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 241-243°С (с разлагане).
m/z 399 и 397 (М+), 189 и 91.
ПРИМЕР 36
5-Хлор-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
Т.т. 240-243°С (с разлагане).
ПРИМЕР 37
5-ЙОД-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
Т.т. 226-229°С (с разлагане).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 3,3-4,0 (10Н, m), 4,2 (2Н, br s), 4,45 (2Н, br s),
7,3 (1H, d), 7,5 (ЗН, m), 7,7 (2H, m), 7,9 91H, d) и 8,05 (1H, dd) м.ч.
ПРИМЕР 38
4,7-Дихлор-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 248-252°С (с разлагане).
13С ЯМР (DMSO-d6): 177,8, 158,6, 145,7, 139,5, 131,4, 130,3,
129,5, 129,1, 128,7, 125,7, 117,8, 114,2 и 35,4 м.ч.
ПРИМЕР 39
5-Нитро-1- [2- [4- (сЬенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-2,3дирн 1Н ЯМР (DMSO-dg): 2,4-2,6 (8Н, т), 2,7 (2Н, t), 3,5 (2Н, t), 3,55 (2Н, s), 7,0 (1Н, d), 7,3-7,5 (5Н, т), 8,2 (1Н, dd) и 8,6 (1Н, d) м.ч. Дихидрохлорид, т.т. 240-245°С (с разлагане).
ПРИМЕР 40
5-Метокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2,3 (4Н br s), 2,4-2,6 (6Н, m), 3,4 (2Н, s), 3,73,8 (5Н, m), 7,15-7,2 (2Н, m), 7,3-7,5 (5Н, m) и 7,25-7,4 (6Н, т) м.ч. Дихидрохлорид, т.т. 235-245°С (с разлагане).
Намерено: С, 58,1; Н, 5,9; N, 9,1. C22H25N3O3.2HCI изисква С, 58,4; Н, 6,0; N, 9,3%.
ПРИМЕР 41
7-Метокси-1- [2- [4- (фенил метил)-1-пиперазинил]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 226-229°С (с разлагане).
ПРИМЕР 42
1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-5-трифлуорметил-1Ниндол-2,3-дион 1Н ЯМР (CDCI3): 2,3-2,6 (10Н, т), 3,4 (2Н, s), 3,8 (2Н, t), 7,0 (1Н, d), 7,25 (5Н, br s) и 7,8 (2Н, т) м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 235-239°С (с разлагане).
ПРИМЕР 43
5-Метил-1- [3- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]пропил]-1Н-индол-
2,3-дион
5-Метил-1Н-индол-2,3-дион (1,54 г) в сух ДМФ (10 мл) се обработва при 0°С с натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 300 мг). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и след още 10 минути се прибавя разтвор на 1-(3-хлорпропил)-4-(фенилметил)пиперазин (2,53 г) в сух ДМФ (10 мл). Сместа се нагрява при 80°С за 3 часа и след това се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение.
1Н ЯМР (CDCI3): 1,85 (2Н, т), 2,3 (ЗН, s), 2,3-2,5 (10Н, т), 3,5 (2Н, s), 3,75 (2Н, t), 6,9 (1Н, d) и 7,2-7,4 (7Н, т) м.ч.
При обработка с HCI в етанол се получава 5-метил-1- [3- [4(фенилметил)-1 -пиперазинил]пропил]-1 Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид, т.т. 256-261°С (с разлагане).
ПРИМЕР 44
1- [3- [4- (Фенилметил)-1-пиперазинил]пропил]-1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид
Следвайки метода от Пример 43, но изхождайки от 1Н-индол-2,3дион, се получава заглавното съединение.
Т.т. 233-236°С (с разлагане).
13с ЯМР (DMSO-dg): 183,6, 158,8, 150,6, 138,7, 131,6, 130,0,
129,6, 129,3, 124,9, 123,8, 117,9, 111,0, 59,0, 53,3, 48,2, 47,6, 36,7 и 21,5 м.ч.
ПРИМЕР 45
5-Метил-1- [4- [4- (Фенилметил)-1-пиперазинил]бутил]-1Н-индол-
2,3-дион
5-Метил-1Н-индол-2,3-дион (1,6 г) в сух ДМФ (20 мл) се обработва при 0°С с натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 300 мг). След 30 минути при 0°С се прибавя 4-бром-1-хлорбутан (6,8 г), след което сместа се нагрява при 90°С за 2 часа. Сместа се изпарява до сухо под намалено налягане и остатък се обработва с разтвор на 1-бензилпиперазин (1,76 г) в сух ДМФ (20 мл). Така получената смес се нагрява при 90°С за 4 часа и се оставя да престои през нощта при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо при намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение.
13С ЯМР (CDCI3): 183,9, 158,2, 148,7, 138,7, 137,9, 133,5, 129,2,
128,2, 127,1, 125,8, 117,6, 110,1, 63,0, 57,6, 53,1, 53,0, 39,9, 25,0, 24,0 и 20,7 м.ч.
При обработка с HCI в етанол се получава 5-метил-1- [4- [4(фенилметил)-1 -пиперазинил]бутил]-1 Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид, т.т. 235-238°С (с разлагане).
ПРИМЕР 46
1- [3- [4- (фенилметил)-1-(хексахидро-1Н-1,4-диазепинил)]пропил]1Н.-индол-2,3-дион
Натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 140 мг) се прибавя към разтвор на 1Н-индол-2,3-дион (660 мг) в сух ДМФ (6 мл) при 0°С. Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и след 30 минути се прибавя разтвор на 1- (3-хлорпропил)- 4(фенилметил)-хексахидро-1Н-1,4-диазепин (1,3 г) в сух ДМФ (8 мл). Сместа се разбърква при стайна температура за 1 час и после при 80°С за 1 час. Сместа се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение като червено масло (820 мг, 48%).
1Н ЯМР (DMSO-dg): 1,6-1,7 (4Н, m), 2,4-2,7 (10Н, т), 3,5 (2Н, s), 3,7 (2Н, t) и 7,1-7,7 (9Н, т) м.ч.
ПРИМЕР 47
5,6-Диметокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Ниндол-2,3-дион дихидрохлорид
Безводен калиев карбонат (2,44 г) се прибавя към разтвор на 5,6диметокси-1Н-индол-2,3-дион (1,2 г) в сух ДМФ (5 мл). След това се прибавя 2-бром-1-хлоретан (4,1 г) и сместа се нагрява при 70°С за 2 часа. Сместа се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел. Полученият по този начин 1-(2-хлоретил)-5,6диметокси-1Н-индол-2,3-дион се разтваря в сух ДМФ (5 мл) и се добавят безводен калиев карбонт (2,44 г), калиев йодид (100 мг) и 1-(фенилметил)пиперазин (3,06 г). Сместа се разбърква и нагрява при 70°С за 2 часа и след това се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография, при което се получава червено масло, което след обработка с HCI в етанол дава 5,6-диметокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]1Н-индол-2,3-дион дихидрохлорид (33%), т.т. 205-207°С (с разлагане).
При използуване на общата процедура от Пример 47, но при използуване на подходящо заместени 1Н-индол-2,3-диони бяха получени продуктите, описани в Примери 48 и 49.
ПРИМЕР 48
6-Метокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-
2,3-дион
Т.т. 136-138°С.
ПРИМЕР 49
7-Метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-2,3дион 13С ЯМР (DMSO-dg): 200,6, 170,6, 151,9, 138,3, 136,5, 132,2,
129,2, 128,4, 127,2, 127,1, 120,1, 117,5, 62,3, 58,1, 52,7, 52,6, 44,2 и 20,3 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 248-249°С (с разлагане).
ПРИМЕР 50
1.3- Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-2Ниндол-2-он
Натриев хидрид (80%-на дисперсия в минерално масло, 250 мг) се прибавя към разтвор на 1,3-дихидро-2Н-индол-2-он (1,12 г) в сух ДМФ (5 мл) при 0°С. Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и след 50 минути се прибавя разтвор на 1- (2хлоретил)- 4-(фенилметил)-пиперазин (2,02 г) в сух ДМФ (6 мл). Сместа се нагрява при 80°С за 2 часа, след което се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флешхроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение като масло (1,1 г, 40%).
13С ЯМР (DMSO-dg): 174,1, 144,2, 138,1, 128,7, 128,0, 127,4,
126,7, 124,6, 124,1, 121,5, 108,3, 62,0, 54,6, 52,7, 52,5, 36,9 и 35,0 м.ч.
Обработката със HCI в етанол дава 1,3-дихидро-1- [2- [4(фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-2-он дихидрохлорид, т.т. 253-256°С (с разлагане).
ПРИМЕР 51
1.3- Дихидро-3,3-диметил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил )]етил]-2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Следвайки общият метод на Пример 50, но изхождайки от 1,3дихидро-3,3-диметил-2Н-индол-2-он се получава 1,3-дихидро-3,337 диметил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]-етил]-2Н-индол-2он дихидрохлорид, т.т. 218-220°С (с разлагане).
Намерено: С, 62,0; Н, 7,4; N, 9,3. C23H29N3O.2HCI. 1,5Н2О изисква С, 62,0; Н, 7,2; Ν, 9,4%.
Изхождайки от подходящо заместени 1,3-дихидро-2Ниндол-2-они и следвайки общия метод от Пример 50, бяха получени съединенията от Примери 52 до 54.
ПРИМЕР 52
1.3- Дихидро-7-метил-142-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]-етил]-2Ниндол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 234-23б°С (с разлагане), m/z 349 (М+), 189 и 91.
ПРИМЕР 53
1.3- Дихидро-5-метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]-етил]2Н-индол-2-он дихидрохлорид 1Н ЯМР (CDCI3): 2,3 (ЗН, s), 2,4-2,7 (10Н, m), 3,4 (2Н, s), 3,55 (2Н, s), 3,75 (2Н, t), 6,5 (1Н, d), 7,0 (2Н, m) и 7,2-7,35 (5Н, т) м.ч. Диоксалат, т.т. 219-223°С (с разлагане).
Намерено: С, 57,3; Н, 5,9; N, 7,5. C22H27N3O2-2(CO2H)2-H2° изисква С, 57,0; Н, 6,1; N, 7,7%.
ПРИМЕР 54
5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил)]-етил]-2Н-индол-2-он 1Н ЯМР (CD2CI2): 1,1-1,4 (5Н, m), 1,6-1,8 (5Н, т), 2,2-2,55 (11Н, т), 3,3 (2Н, s), 3,35 (2Н, s), 3,65 (2Н, t), 6,65 (1Н, d), 6,95 (1Н, dd), 7,0 (1Н, d) и 7,1-7,25 (5Н, т) м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 218-220,5°С (с разлагане).
Намерено: С, 26,1; Н, 7,7; N, 8,0. C27H35N3O.2HCI.H2O изисква С, 63,8; Н, 7,7; N, 8,3%.
ПРИМЕР 55
1.3- Дихидро-1- [3- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]-пропил]-2Ниндол-2-он диоксалат
Следвайки метода от Пример 43, но изхождайки от 1,3дихидро-2Н-индол-2-он, се получава заглавното съединение. Т.т. 216-217°С.
Намерено: С, 56,9; Н, 5,7; N, 7,5. C22H27N3O.2C2H2O4.H2O изисква С, 57,0; Н, 6,1; N, 7,7%.
Следвайки метода от Пример 50, но изхождайки от подходящо заместени 1,3-дихидро-2Н-индол-2-они, бяха получени съединенията от Примери 56 до 59.
ПРИМЕР 56
5-Циклопентил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил)]етил]-2Н-индол-2-он
13С ЯМР (CDCI3): 174,6, 142,0, 140,1, 137,7, 128,8, 127,8, 126,7,
125.8, 124,3, 123,0, 107,6, 62,7, 54,6, 52,9 52,6 45,3, 37,3, 35,5, 34,4 и 25,2 м.ч.
ПРИМЕР 57
1.3- Дихидро-5-(1-метилпропил)-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил)]етил]-2Н-индол-2-он 13С ЯМР(СООз): 174,5, 142,0, 141,3, 137,5, 128,8, 127,8, 126,7,
125.9, 124,3, 122,8, 107,6, 62,5, 54,5, 52,8, 52,5, 41,0, 37,2, 35,4, 31,0, 21,9 и 12,0 м.ч.
ПРИМЕР 58
1.3- Дихидро-5-етил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,9, 142,1, 138,3, 137,5, 129,2, 128,2, 127,1,
126,8, 124,6, 124,1, 108,0, 62,8, 54,7, 53,0, 52,8, 37,5, 35,7, 28,4 и 16,0 м.ч.
ПРИМЕР 59
1,3-Дихидро-5-нитро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]2Н-индол-2-ок
Т.т. 134-136°С.
13С ЯМР (CDCI3): 174,7, 150,3, 143,0, 137,6, 129,2, 128,2, 127,1,
125.1, 125,0, 120,2, 107,9, 62,8, 54,9, 53,2, 52,9, 38,1 и 35,2 м.ч. Диоксалат, т.т. 2О5-2О8°С (с разлагане).
Използувайки общия метод от Пример 14, но изхождайки от подходящо заместени 1Н-индол-2,3-диони, бяха получени съединенията от Примери 60 до 67.
ПРИМЕР 60
5-Циклопентил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Ниндол-2,3-дион 13С ЯМР (CDCI3): 183,9, 158,5, 148,9, 142,4, 137,9, 137,1, 129,2,
128.2, 127,1, 123,9, 117,7, 110,0, 63,0, 54,7, 53,2, 52,9, 45,1, 37,9, 34,5 и 25,3 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 232-240°С (с разлагане).
m/z 418 (М + Н+).
ПРИМЕР 61
7-Циклопентил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Ниндол-2,3-дион 13С ЯМР (CDCI3): 184,0, 160,6, 147,6, 138,0, 137,5, 131,6, 129,1,
128,1, 127,0, 124,1, 123,1, 119,8, 62,9, 55,2, 53,1, 53,0, 41,3, 39,0, 34,9 и 25,5 м.ч.
ПРИМЕР 62
5-Циклохептил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Ниндол-2,3-дион
13с ЯМР (CDCI3): 183,8, 158,4, 148,7, 145,7, 137,9, 136,6, 129,1,
128.1, 127,0, 123,4, 117,6, 110,0, 62,9, 54,6, 53,2, 52,9, 46,1, 37,8, 36,6, 27,7 и 26,9 м.ч.
ПРИМЕР 63
7-Циклохептил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Ниндол-2,3-дион
13С ЯМР (CDCI3): 184,0, 160,1, 145,8, 137,9, 137,8, 134,6, 129,2,
128.2, 127,0, 124,2, 123,1, 119,5, 63,0, 55,3, 53,2, 53,0, 41,1, 39,2, 36,6, 27,4 и 26,8 м.ч.
ПРИМЕР 64
5-Фенокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид
Т.т. 233-236°С (с разлагане).
m/z 442 (М + Н+).
Намерено: С, 61,8; Н, 5,6; N, 8,0. С27Н27ИзОз.2НС1.0,5Н2О изисква С, 61,95; Н, 5,8; N, 8,0%.
ПРИМЕР 65
5-Циан-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-2,3дион дихидрохлорид
Т.т. 244-246°С (с разлагане).
m/z 375 (М + Н+).
ПРИМЕР 66
5-Флуор-1- [2- [4- (фенил метил )-1-пиперазинил)]етил]-1Н-индол-
2,3-дион дихидрохлорид m/z 368 (М + Н+)·
Намерено: С, 57,0; Н, 5,6; N, 9,5. C21H22N3O2F.2HCI изисква С, 57,3; Н, 5,5; N, 9,5%.
ПРИМЕР 67
5-Етокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил )]етил]-1Н-индол-
2.3- дион
13с ЯМР (CDCI3): 183,8, 158,2, 155,5, 144,6, 137,9, 129,0, 128,0,
126.8, 125,0, 117,8, 111,2, 109,9, 24,1, 62,8, 54,6, 52,9, 52,7, 37,7 и 14,5 м.ч.
ПРИМЕР 68
5-Амино-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил)]етил]2Н-индол-2-он
1.3- Дихидро-5-нитро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил )]етил]2Н-индол-2-он (200 мг) в етанол (100 мл), съдържащ 5% паладий върху въглен (60 мг) се разбърква във водородна атмосфера при нормална температура и налягане в продължение на 1 час. Катализаторът се отфилтрува, филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел.
13С ЯМР (CDCI3): 174,3, 141,8, 137,9, 136,4, 129,1, 128,1, 126,9,
125.8, 113,5, 112,7, 108,6, 62,9, 54,8, 53,1, 52,8, 37,5 и 35,9 м.ч. Трихидрохлорид, т.т. 205-220°С (с разлагане).
ПРИМЕР 69
5-Ацетиламино-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил)]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 68 и триетиламин в сух дихлорметан се обработват с ацетилхлорид. След 2 часа при стайна температура реакционната смес се разработва и продуктът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение, т.т. 145-147°С.
13с ЯМР (CDCI3): 174,7, 168,5, 141,0, 137,9, 132,8, 129,2, 128,2, 127,0, 125,2, 119,9, 118,0, 108,2, 62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,7, 35,9 и 24,3 м.ч.
При прилагане на общия метод от Пример 50, но изхождайки от подходящо заместени 1,3-дихидро-2Н-индол-2-они и при използуване на 1-(2-хлоретил)-4-[(4-флуорфенил)метил]пиперазин бяха получени съединенията от Примери 70 до 74.
ПРИМЕР 70
1,3-Дихидро-1- [2- [4- [(4-флуорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]2Н-индол-2-он диоксалат
Т.т. 202-205°С (с разлагане).
m/z 354 (М + н+).
Намерено: С, 55,5; Н, 5,3; N, 7,8. C21H24N3OF.2 оксалат.0,5Н2О изисква С, 55,35; Н, 5,4; N, 7,75%.
ПРИМЕР 71
1,3-Дихидро-1- [2- [4- [(4-флуорфенил)метил]-1-пиперазинил]етил]5-метил-2Н-индол-2-он диоксалат
Т.т. 206-208°С (с разлагане).
m/z 368 (М + Н+).
Намерено: С, 55,6; Н, 5,5; N, 7,1. C22H26N3OF.2 оксалат^О изисква С, 55,2; Н, 5,7; N, 7,4%.
ПРИМЕР 72
5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- [(4-флуорфенил)метил]-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
13с ЯМР (CDCI3): 174,6, 163,4 и 159,8 (дублет), 142,0, 133,4,
130,3, 130,2, 125,6, 124,3, 122,8, 114,8 и 114,5 (дублет), 107,7,
61,8, 54,6, 52,9, 52,5, 43,9, 37,2, 35,5, 34,4, 26,5 и 26,0 м.ч.
ПРИМЕР 73
1.3- Дихидро-5-флуор-1- [2- [4- [(4-флуорфенил)метил]-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 227-235°С (с разлагане).
Намерено: С, 54,8; Н, 5,7; N, 8,8. C2jH23N3OF2.2HCI.H2O изисква С, 54,6; Н, 5,9; N, 9,1%.
ПРИМЕР 74
1.3- Дихидро-5-етил-1- [2- [4- [(4-флуорфенил)метил]-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 242-243°С (с разлагане).
Намерено: С, 58,4; Н, 6,4; N, 8,6. C23H28N3OF.2HCI.H2O изисква С, 58,5; Н, 6,8; N, 8,9%.
Следвайки общата методика на Пример 50, но изхождайки от подходящо заместени 1,3-дихидро-2Н-индол-2-они, са получени съединенията от Примери 75 до 88.
ПРИМЕР 75
1,3’Дихидро-5-флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,5, 160,8 и 157,0 (дублет), 140,5, 137,8,
129,2, 128,2, 127,0, 126,1 и 126,0 (дублет), 114,1 и 113,7 (дублет), 112,7 и 112,3 (дублет), 108,7 и 108,6 (дублет), 62,9, 54,8, 53,2,
52,9, 37,8 и 35,9 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 214-219°С (с разлагане).
ПРИМЕР 76
1.3- Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-5трифлуорметил-2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 233-237°С (с разлагане).
ПРИМЕР 77
1,3-Дихидро-7-флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 240-247°С.
Намерено: С, 56,6; Н, 6,3; N, 9,5. C21H24N3OF.2HCI.H2O изисква С, 56,8; Н, 6,3; N, 9,5%.
ПРИМЕР 78
5-Бром-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 260-264°С (с разлагане).
ПРИМЕР 79
5-Циан-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,1, 148,3, 137,7, 132,9, 128,9, 127,9, 127,4,
126.8, 125,2, 119,0, 108,6, 104,8, 62,7, 54,7, 53,0, 52,7, 37,7 и 34,8 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 247-252°С (с разлагане).
ПРИМЕР 80
7-Циклохептил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 175,9, 139,6, 137,9, 132,4, 129,2, 128,1, 127,0,
126.9, 125,3, 122,4, 121,7, 63,0, 55,9, 53,3, 53,0, 40,4, 38,8, 37,2, 35,4, 27,5 и 27,2 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 210-215°С (с разлагане).
ПРИМЕР 81
5-Циклохептил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-!пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он дихидрохлорид
Т.т. 212-216°С (с разлагане).
ПРИМЕР 82
5-Диетиламино-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фен ил метил )-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
13С ЯМР (CDCI3): 174,5, 144,5, 137,9, 134,7, 129,2, 128,2, 127,0, 126,0, 111,9, 111,1, 108,8, 63,0, 54,9, 53,3, 53,0, 44,9, 37,6, 36,4 и 12,5 м.ч.
Трихидрохлорид, т.т. 188-193°С (с разлагане), m/z 406 (М+), 189, 91.
ПРИМЕР 83
1,3-Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-5-(1пиролидинил)-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,3, 144,7, 137,9, 134,0, 129,2, 128,2, 127,0,
125,9, 109,8, 109,2, 108,8, 63,0, 54,9, 53,4, 52,9, 48,0, 37,6, 36,3 и
25,3 м.ч.
Трихидрохлорид, т.т. 233-239°С.
m/z 404 (М+), 189, 91.
Намерено: С, 57,7; Н, 7,3; N, 10,4. C25H32N4O.3HCI.0,5H2O изисква С, 57,4; Н, 6,9; N, 10,7%.
ПРИМЕР 84
1,3-Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-5-(1пиперидинил)-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,6, 148,7, 137,9, 137,5, 129,2, 128,1, 127,0,
125,4, 116,2, 115,4, 108,3, 62,9, 54,9, 53,2, 53,0, 52,2, 37,6, 36,1, 26,0 и 24,0 м.ч.
ПРИМЕР 85
1.3- Дихидро-5-етоксикарбонил-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
13с ЯМР (CDCI3): 175,0, 166,2, 148,5, 137,8, 130,3, 129,0, 128,0,
126,9, 125,5, 124,3, 124,2, 107,7, 62,8, 60,6, 54,8, 53,1, 52,8, 37,8, 35,2 и 14,2 м.ч.
ПРИМЕР 86
1.3- Дихидро-5-метокси-1- [2- [4- (фенил метил )-1-пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 174,2, 155,3, 137,75, 137,7, 128,9, 127,9, 126,7,
125.6, 111,7, 111,6, 108,2, 62,7, 55,4, 54,6, 53,0, 52,7, 37,4 и 35,8 м.ч.
ПРИМЕР 87
1.3- Дихидро-6-метокси-1- [2- [4- (фенил метил)-1-пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 175,3, 159,7, 145,2, 137,6, 128,8, 128,0, 126,7,
124,5, 116,0, 105,5, 96,1, 62,6, 55,1, 54,6, 52,9, 52,5, 37,1 и 34,7 м.ч.
ПРИМЕР 88
1.3- Дихидро-4,5-диметокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он 13С ЯМР (CDCI3): 173,9, 147,6, 145,5, 138,3, 137,6, 128,7, 127,9,
126.7, 115,6, 111,2, 102,1, 62,6, 59,4, 55,9, 54,5, 53,0, 52,6, 37,4 и 33,8 м.ч.
ПРИМЕР 89
5-Бензоил амино-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенил м ет ил )-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 68 и триетиламин в сух дихлорметан се третират с бензоилхлорид. След 1 час при стайна температура реакционната смес се разработва и продуктът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение.
13СЯМР (CDCI3): 174,8, 165,8, 141,1, 137,8, 134,7, 133,0, 131,8, 129,0, 128,5, 128,0, 127,1, 127,0, 125,1, 120,3, 118,2, 108,2, 62,9,
54,7, 53,1, 52,7, 37,7 и 35,8 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 253-256°С (с разлагане).
ПРИМЕР 90
1.3- Дихидро-5-метилсулфонамидо-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 68 в диетилов етер се обработва с метансулфонил хлорид. След 2 час при стайна температура реакционната смес се разработва и продуктът се пречиства чрез флеш-хроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение.
Т.т. 196-198°С. m/z 428 (М+), 189, 91.
ПРИМЕР 91
1.3- Дихидро-5-хидрокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 86 в сух дихлорметан при -70°С се обработва с борен трибромид (3,5 еквивалента) в атмосфера на сух азот. След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се 2 часа, след което се изпарява при намалено налягане. Остатъкът се разбърква при стайна температура с метанол за 1 час, след което се разработва по обичайния начин, при което се получава заглавното съединение. 13С ЯМР (CDCI3): 175,1, 152,5, 137,3, 136,2, 129,3, 128,2, 127,1,
125,8, 113,9, 112,9, 108,5, 62,8, 54,7, 52,9, 52,2, 36,9 и 36,1 м.ч.
ПРИМЕР 92
1,3-Дихидро-4,5-дихидрокси-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 88 се обработва по общия метод от Пример 91, при което се получава заглавното съединение. 13С ЯМР (DMSO-d6): 173,8, 142,1, 141,3, 137,7, 136,8, 128,8, 128,1, 126,9, 113,7, 110,5, 99,0, 61,8, 54,6, 52,5, 52,3, 36,9 и 33,4 м.ч.
ПРИМЕР 93
5,-Циκлoxeκcил-cπиpo[1,3-диoκcoлaн-2,3,- [ЗН]-индол]-2,(1'Н)-он 5-Циклохексил-1Н-индол-2,3-дион (1 еквивалент), етан-1,2-диол (5 еквивалента) и р-толуенсолфонова киселина (0,02 еквивалента) в сух толуен се варят на обратен хладник за една нощ при азеотропно отстраняване на водата. Реакционната смес се охлажда, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се разработва по обичайния начин, при което се получава заглавното съединение. Т.т. 178-180°С.
13С ЯМР (CDCI3): 175,8, 143,4, 139,6, 129,9, 124,1, 123,4, 110,5,
102,6, 65,7, 44,1, 34,5, 26,8 и 26,0 м.ч.
ПРИМЕР 94 б^Фенил-спироИ^-диоксолан^.З'- [ЗН]-индол]-2,(1'Н)-он 5’-Бром-спиро[1,3-диоксолан-2,3’- [ЗН]-индол]-2’(1’Н)-он (5,3 г) в диметоксиетан (130 мл) и етанол (33 мл) се обработват с фенилборна киселина (7,2 г), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,5 г), триетиламин (4,1 мл) и 2М воден разтвор на натриев карбонат (19,6 мл). Сместа се вари една нощ на обратен хладник, охлажда се и се филтрува през слой от силикагел. Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се прекристализира из етилацетат.
Т.т. 189-191°С.
m/z 267.
13С ЯМР (DMSO-dg): 174,4, 142,1, 139,5, 134,6, 129,8, 128,8, 127,0, 126,1, 125,5, 123,0, 110,8, 101,6 и 65,5 м.ч.
ПРИМЕР 95
5’-(Бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-спиро[1,3-диоксолан-2,3'“ [ЗН]-индол]2’(ГН)-он
5'-Йод-спиро[1,3-диоксолан-2,3'- [ЗН]-индол]-2’(1'Н)-он (3,5 г), бицикло[2.2.1]хептен (1,15 г), пиперидин (3,2 г) и бис(трифенилфосфин)-паладий (П)-ацетат (0,35 г) в ДМФ (5 мл) и мравчена киселина (1,1 мл) се нагряват и разбъркват под азот при 60°С за един час. Сместа се охлажда, добавя се вода (50 мл) и етилацетат (50 мл) и след 5 минути органичният слой се отделя, измива се, суши се и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение (60%). Т.т. 159-161°С.
ПРИМЕР 96
5'-Фенил-1*-[2-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-спиро[1,3диоксолан-2,3'- [ЗН]-индол]-2,(1,Н)-он
Следвайки общата методика от Пример 14 се провежда реакция между 5’-фенил-спиро[1,3-диоксолан-2,3’-[ЗН]-индол]-2’(ГН)-он и 1-(2-хлоретил)-4-(фенилметил)пиперазин, при което се получава заглавното съединение.
13с ЯМР (ацетон-dg): 173,9, 144,5, 141,0, 139,6, 136,6, 130,7,
129,7, 129,6, 128,9, 127,9, 127,6, 127,3, 126,2, 124,1, 110,6, 102,7,
66,5, 63,3, 55,6, 54,0, 53,8 и 38,0 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 252-254°С (с разлагане).
ПРИМЕР 97 б^Фенил-1 -[2-[4-(фенил метил)-1 -пиперазинил]етил]-1 Н-индол-2,3дион
Съединението от Пример 96 в смес с тетрахидрофуран (40 мл) и ЗМ солна киселина (20 мл) се вари на обратен хладник една нощ. Сместа се охлажда, алкализира се чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан, при което се получава заглавното съединение. 13С ЯМР (ацетон-dg): 184,0, 158,5, 150,9, 139,5, 139,1, 136,7,
136,5, 129,3, 129,2, 128,4, 127,9, 127,1, 126,8, 122,8, 118,6, 111,8,
62,8, 55,0, 54,4, 53,3 и 38,0 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 262-265°С (с разлагане).
ПРИМЕР 98
5-(Бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1-[2-[4-(Фенилметил)‘1-пиперазинил]етил]-1 Н-индол-2,3-дион
Следвайки методиките от Примери 96 и 97, 5'-(бицикло[2.2.1]хепт-
2-ил)-спиро[1,3-диоксолан-2,3’- [ЗН]-индол]-2'(1’Н)-он се превръща в 5’-(бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1’42-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]етил]-спиро[1,3-диоксолан-2,3’- [ЗН]-индол]-2’(ГН)-он и след това в заглавното съединение.
13С ЯМР (CDCI3): 183,9, 158,4, 148,6, 143,4, 137,3, 137,0, 129,3, 128,2, 127,3, 123,5, 117,5, 110,0, 62,7, 54,5, 52,8, 52,7, 46,6, 42,7, 39,0, 37,7, 36,8, 35,9, 30,3 и 28,6 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 242-245°С (с разлагане).
ПРИМЕР 99
1,3-Дихидро-5-фенил-1- [2- [4- (фенилметил)-1-пиперазинил]етилД2Н-индол-2-он Съединението от Пример 97 (400 мг), етан-1,2-дитиол (100 мг) и р-толуенсулфонова киселина (500 мг) в ледена оцетна киселина (10 мл) се разбъркват една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактите се измиват, сушат се и се изпаряват, при което се получава 1,3дихидро-3,3-етилендитио-5-фенил-1- [2- [4- (фенилметил)-1пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он.
Към този продукт (500 мг) в метанол (13 мл) и тетрахидрофуран (4 мл) се прибавя никелов (II) хлорид-хексахидрат (1,6 г). Сместа се охлажда до 0°С и след 5 минути се добавя натриев борхидрид (760 мг). След още 30 минути при 0°С сместа се филтрува през слой от целит. Филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в метанол (30 мл), добавя се ЗМ солна киселина (20 мл) и сместа се вари на обратен хладник 2 часа. Метанолът се отстранява при намалено налягане и останалия воден разтвор се алкализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира с дихлорметан. Така полученият материал се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение.
13С ЯМР (ацетон-бб): 175,5, 145,7, 142,3, 140,1, 136,1, 130,2,
130,1, 129,4, 128,1, 128,0, 127,8, 127,5, 126,9, 124,4, 109,9, 63,9, 56,3, 54,6, 54,4, 38,7 и 36,4 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 256-258°С (с разлагане).
ПРИМЕР 100
5-(Бицикло[2.2.1]хепт-2-ил )-1,3-дихидро-14244-(фенилметил )-1пиперазинил]-етил]-2Н-индол-2-он
Следвайки общият метод от Пример 99, 5-(бицикло[2.2.1]хепт-2ил)-14244-(фенил метил)-1 -пиперазинил]-етил]-1 Н-индол-2,3-дион се превръща в 5-(бицикло[2.2.1]хепт-2-ил)-1,3-дихидро-3,3етилендитио-14244-(фенилметил)-1-пиперазинил]-етил]-2Н-индол-2он и след това в заглавното съединение.
13С ЯМР (ацетон-dg): 174,8, 143,2, 141,7, 139,5, 129,6, 128,8,
127,5, 126,6, 125,5, 124,0, 108,6, 63,3, 55,8, 54,0, 53,8, 47,7, 44,0,
39,7, 38,0, 37,4, 36,4, 35,9, 31,0 и 29,3 м.ч.
Дихидрохлорид, т.т. 253-254°С (с разлагане).
ПРИМЕР 101
5'-Метил-1 '4241 -(фенил метил )-4-пиперидинил]етил]-спиро[ 1,3диоксолан-2,3*- [ЗН]-индол]-2,(ГН)-он 5’-Метил-спиро[1,3-диоксолан-2,3’- [ЗН]-индол]-2’(1’Н)-он (1 еквивалент) в сух ДМФ (5 мл) се прибавя на капки към натриев хидрид (3 еквивалента) в сух ДМФ (2 мл) при 0°С. След 20 минути се прибавя бавно разтвор на 4-(2-хлоретил)-1-(фенилметил)пиреридин хидрохлорид (1,5 еквивалента) в сух ДМФ (15 мл). Сместа се нагрява до 80°С, разбърква се при тази температура 3 часа и след това се оставя при стайна температура за една нощ. Сместа се изпарява до сухо при намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение (53%).
13С ЯМР (CDCI3): 173,1, 141,5, 138,5, 13,8, 131,8, 129,2, 128,1, 126,9, 125,6, 124,0, 108,6, 102,1, 65,8, 63,4, 53,6, 37,5, 33,6, 33,4, 32,1 и 20,9 м.ч.
ПРИМЕР 102 5*-Метил-14241-(Фенилметил)-4-пиперидинил]етил]-1Н-индол-2,3дион
Съединението от Пример 101 (850 мг) в тетрахидрофуран (30 мл) се обработва с ЗМ солна киселина (17 мл). Сместа се вари на обратен хладник за една нощ, след което се охлажда и неутрализира чрез добавяне на воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се естрахира с дихлорметан. Екстрактите се измиват, сушат се и се изпаряват, след което остатъкът се пречиства чрез флеш-хроматография, при което се получава заглавното съединение.
13С ЯМР (CDCI3): 183,9, 158,1, 148,6, 138,7, 138,4, 133,5, 129,2,
128,1, 126,9, 125,8, 117,6, 109,9, 63,4, 53,6, 37,9, 33,7, 33,3, 32,1 и 20,7 м.ч.
Хидрохлорид, т.т. 195-197°С.
Следвайки общите методи на Примери 101 и 102 и изхождайки от подходящо заместени спиро[1,3-диоксолан-2,3’[ЗН]-индол]-2’(ГН)-они бяха получени съединенията от Примери 103 и 104.
ПРИМЕР 103
5-Метокси-Ц241-(Фенилметил)-4-пиперидинил]етил]-1Н-индол-2,3дион 13С ЯМР (CDCI3): 183,7, 158,0, 156,3, 144,5, 138,3, 129,0, 128,0,
126,8, 124,4, 117,9, 110,9, 109,6, 63,2, 55,8, 53,4, 37,8, 33,5, 33,2 и 32,0 м.ч.
ПРИМЕР 104
5-Циклохексил-Ц2-[1-(Фенилметил)-4-пиперидинил]етил]-1Н-индол-
2.3- дион
13С ЯМР (CDCI3): 183,8, 158,3, 148,7, 143,9, 136,8, 129,5, 128,2,
127.4, 123,6, 117,7, 109,8, 62,9, 53,2, 43,7, 37,8, 34,2, 33,5, 33,0,
31.4, 26,6 и 25,8 м.ч.
183.7, 158,0, 156,3, 144,5, 138,3, 129,0, 128,0, Хидрохлорид, т.т. 211-213°С.
ПРИМЕР 105
1.3- Дихидро-5-метил-142-[ 1 -(фенил метил )-4-пиперидинил]етил]-2Ниндол-2-он
Съединението от Пример 102 се оставя да реагира съгласно общия метод от Пример 99, при което се получава заглавното съединение.
13с ЯМР (CDCI3): 174,6, 142,0, 138,3, 131,4, 129,1, 128,3, 127,9,
126.7, 125,2, 124,6, 107,8, 63,2, 53,5, 37,6, 35,6, 33,7, 33,5, 31,9 и 20,9 м.ч.
ПРИМЕР 106
1.3- Дихидро-5-метокси-1 -[2-[ 1 -(фенил метил )-4-пиперидинил]етил ]2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 103 се оставя да реагира съгласно общия метод от Пример 99, при което се получава заглавното съединение.
13с ЯМР (CDCI3): 174,2, 155,5, 138,2, 137,8, 129,0, 128,0, 126,7,
125,9, 112,0, 111,8, 108,2, 63,2, 55,6, 53,4, 37,6, 35,9, 33,7, 33,3 и 32,0 м.ч.
ПРИМЕР 107
5-Цикл охексил-1,3-дихидро-14241 -(фенил метил )-4пиперидинил]етил]-2Н-индол-2-он
Съединението от Пример 104 се оставя да реагира съгласно общия метод от Пример 99, при което се получава заглавното съединение.
13С ЯМР (CDCI3): 174,8, 142,4, 142,3, 138,4, 129,1, 128,1, 126,8,
125,8, 124,7, 123,1, 107,9, 63,4, 53,6, 44,2, 37,7, 35,9, 34,8, 33,9,
33.5, 32,1, 26,9 и 26,1 м.ч.
Следвайки общия метод на Пример 1 и изхождайки от подходящо заместени анилини, бяха получени съединенията от Примери 108 до 111.
ПРИМЕР 108
5-Циклопентил-1Н-индол-2,3-дион
Т.т. 138-140°С.
13С ЯМР (CDCI3): 183,8, 160,2, 147,5, 142,7, 137,8, 124,0, 117,9,
112.5, 45,1, 34,4 и 25,3 м.ч.
ПРИМЕР 109
7-Ц,иклопентил-1Н-индол-2,3-дион 1Н ЯМР (CDCI3): 1,5-1,9 (6Н, т), 2,1 (2Н, т), 3,0 (1Н, т), 7,05 (1Н, t), 7,45 (2Н, т) и 9,0 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 110
5-Цикл охептил-1 Н-индол-2,3-дион 1Н ЯМР (CDCI3): 1,5-1,9 (12Н, т), 2,65 (2Н, т), 6,85 (1Н, d), 7,4 (1Н, dd), 7,45 (1Н, d) и 8,6 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 111
5-Циклохептил-1 Н-индол-2,3-дион
1Н ЯМР (CDCI3): 1,5-2,0 (12Н, т), 2,65 (2Н, т), 7,05 (1Н, t), 7,45 (2Н, d) и 8,6 (1Н, br s) м.ч.
Следвайки общия метод на Пример 3 и изхождайки от подходящо заместени 1Н-индол-2,3-диони, бяха получени съединенията от Примери 112 до 114.
ПРИМЕР 112
5-Циклопентил-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он <Н ЯМР (CDCI3): 1,5-1,9 (6Н, т), 2,05 (2Н, т), 2,95 (1Н, т), 3,55 (2Н, s), 6,8 (1Н, d), 7,1 (2Н, т) и 8,6 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 113
5-Циклохептил-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он 1Н ЯМР (CDCI3): 1,5-2,0 (12Н, т), 2,65 (1Н, т), 3,55 (2Н, s), 6,8 (1Н, d), 7,05 (2Н, т) и 8,0 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 114
7-Циклохептил-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он 1Н ЯМР (CDCI3): 1,5-2,0 (12Н, т), 2,65 (1Н, т), 3,55 (2Н, s), 6,957,1 (ЗН, т) и 8,4 (1Н, br s) м.ч.
ПРИМЕР 115
1,3-Дихидро-5-(1-пиролидинил)-2Н-индол-2-он 2-Метил-4-(1-пиролидинил)-анилин се превръща в N-третбутоксикарбонилно производно и след това в заглавното съединение при използуване на метода на R.D. Clark et al., Synthesis 1991, 871-878.
i3C ЯМР (DMSO-d6): 175,7, 143,8, 133,1, 126,7, 110,0, 109,4,
109,1, 47,8, 36,2 и 24,7 м.ч.
ПРИМЕР 116
1,3-Дихидро-5-(1-пиперидинил)-2Н-индол-2-он
Заглавното съединение беше получено от 2-метил-4-(1-пиперидинил)-анилин при използуване на метода от Пример 115. Т.т. 154-156°С.
13С ЯМР (CDCI3): 177,8, 148,3, 136,2, 126,2, 117,0, 115,4, 109,9, 52,6, 36,7, 25,8 и 24,0 м.ч.
ПРИМЕР 117
5-Диетил амино-1,3-дихидро-2Н-индол-2-он
Заглавното съединение беше получено от 4-диетиламино-2метиланилин при използуване на метода от Пример 115.
Т.т. 122-124°С.
1Н ЯМР (CDCI3): 1,1 (6Н, t), 3,25 (4Н, q), 3,55 (2Н, s), 6,6 (1Н, dd), 6,75 (2Н, т) и 9,0 (1Н, br s) м.ч.

Claims (23)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения, притежаващи общата формула (1) където:
    η е 1, 2 или 3; р е 1 или 2;
    q е 1 или 2;
    X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
    NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
    NRjR2, където R^ и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
    CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
    Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
    Z е N или СН;
    представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
    W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
    стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати;
    при условието, че съединението, където η = 1, р = 1, q = 1, Х=Н,
    W
    Y=CO, Ζ=Ν и // \ = незаместен фенил, както и съединението, където η = 2, р = 1, q = 1, X = Н, Y = CO, Ζ = N и = 4-хлорфенил се изключват.
  2. 2. Съединения съгласно патентна претенция 1, имащи общата формула (2) където Z = N и р, X и W са дефинирани както в патентна претенция 1.
  3. 3. Съединения съгласно патентна претенция 3, притежаващи общата формула (2) където Z = СН и р, X и W са дефинирани както в патентна претенция 1.
  4. 4. Съединения съгласно патентна претенция 1, имащи общата формула (3) (3) където Z = N и р, X и W са дефинирани както в патентна претенция 1.
  5. 5. Съединения съгласно патентна претенция 1, имащи общата формула (3) където Z = CHMp, XwWca дефинирани както в патентна претенция 1.
  6. 6. Съединения съгласно коя да е от патентни претенции 1-5, при които заместителят X е на 5-то място.
  7. 7. Съединения съгласно коя да е от патентни претенции 2-6, където
    Р е 1,
    W е водород или F,
    X е нисш алкил, нисша алкокси-група, циклоалкил, F, арил, поспециално фенил, или NR^R2, където R] и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен.
  8. 8. Съединения съгласно патентна претенция 7, при които
    W е Н или 4-F и
    X е метил, етил, метокси, етокси, С5 до С7 циклоалкил, F, арил (по-специално фенил) или NR^₽2 (по-специално 1-пиролидинил или 1-пиперидинил).
  9. 9. Съединения съгласно патентна претенция 1, които представляват:
    - 1,3-Дихидро-5-метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
    - 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
    - 1,3-Дихидро-1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]-1- пиперазинил]етил]-5- метил-2Н-индол-2-он,
    - 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
    - 5-Метил-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-1Н-индол-
    2,3-дион,
    - 1- [2- [4- [(4- флуорфенил)метил]-1- пиперазинил]етил]-5- метил1Н-индол-2,3-дион,
    - 5-Циклохексил-1- [2- [4- (фенилметил)- 1-пиперазинил]етил]-1Ниндол-2,3-дион,
    - 5-Флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-1Н-индол-
    2,3-дион,
    - 1,3-Дихидро-5-флуор-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
    - 1,3-Дихидро-5-фенил-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперазинил]етил]-2Н-индол-2-он,
    - 1,3-Дихидро-1- [2- [4- (фенилметил)-1- пиперидинил]етил]-2Ниндол-2-он,
    - 5-Циклохексил-1,3-дихидро-1- [2- [1- (фенилметил)-пиперидинил]етил]-2Н-индол-2-он и техни фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли или техни солвати.
  10. 10. Методи за получаване на съединения съгласно коя да е от предходните патентни претенции, характеризиращи се с това, че:
    (а) съединение с обща формула (4) или негова киселинноприсъединителна сол (4) където Z, W, п, р и q са дефинирани както в патентна претенция
    1, a Hal означава халоген, реагира със съединение с обща формула (5)
    I н (5) където X и Y са дефинирани както в патентна претенция 1, или в случай, че Z = N, чрез (б) обработване на съединение с обща формула (5)
    I н (5) където X и Y са дефинирани както в патентна претенция 1, с 1, (п + 1)-дихалогеналкан, за да се получи съединение с обща формула (6) където X, Y и η са дефинирани както както в патентна претенция
    1, a Hal означава халоген, и след това реакция на съединението с обща формула (6) със съединение с обща формула (7) /CHJp
    Η—N N [CH2]q (7) където W, р и q са дефинирани както в патентна претенция 1.
  11. 11. Съединения с формули (4)
    Hal---СН2---[СН2]г W дсн2]р >—ζ N—[сн2]ч—е’ 7 \_/ (4)
    където Z е N, Hal е халотен, n = р = q = 1 и
    W = Ме, ОМе или F, или = циклохексил, при условието, че съединението, където Z=N и /· ’X = 2-метилфенил се изключва.
  12. 12. Съединения с общата формула (5) където
    X е циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил, или X е N (СН2)п» където η = 4 до 7, a Υ е СН2 или CO или С /°ъ (СН2)т> където m = 2 до 4, при условието, че съединението с X — 5-циклохексил и Y = CO се изключва.
  13. 13. Фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент съединения с общата формула (1) където:
    η е 1, 2 или 3;
    р е 1 или 2;
    q е 1 или 2;
    X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
    NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
    NRjR2, където R-| и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
    CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
    Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
    представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
    W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
    стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати;
    при условието, че съединението, където η = 2, р = 1, q — 1, X =
    Η, Y = CO, Z = N и
    W = 4-хлорфенил се изключва, а освен това съдържат фармацевтично приемлив носител.
  14. 14. Съединения с общата формула (1) където:
    (1) п е 1, 2 или 3;
    р е 1 или 2;
    q е 1 или 2;
    X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
    NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
    NRfR2, където R) и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
    CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
    Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
    Z е N или СН;
    представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
    W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
    стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати;
    при условието, че съединението, където η = 2, р = 1, q = 1, X = Η, Y = CO, Z = N и = 4-хлорфенил се изключва, за употреба в терапията.
  15. 15. Съединения, дефинирани както в патентна претенция 14, за употреба като средства за профилактика на състояния, включващи намалена холинергична функция.
  16. 16. Съединения, дефинирани както в патентна претенция 14, за употреба като средства за профилактика или лечение на умствени дисфункции.
  17. 17. Приложение на съединения с общата формула (1)
    X (1) където:
    1, 2 или 3;
    1 или 2;
    1 или 2;
    X представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисши алкили, арил, арилокси, CN, нисши алкокси-групи, халоген, хидрокси, нитро, трифлуорметил, алкилсулфонамидо,
    NHCOR, където R е нисш алкил или арил,
    NR-|R2, където Rj и R2 са независимо един от друг водород или нисш алкил, или заедно образуват пръстен,
    CO2R, където R е нисш алкил, или циклоалкил, циклоалкенил или бициклоалкил, всеки от които може да бъде заместен с нисш алкил;
    Y е CO или CR3R4, където R3 и R4 са независимо един от друг водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или заедно образуват цикличен ацетал;
    Z е N или СН;
    представлява незаместена или заместена фенилна или циклохексилна група, където
    W представлява един или повече заместители, независимо избрани измежду водород, нисш алкил, нисша алкокси-група или халоген;
    стерео- и оптични изомери и рацемати на тези съединения, където такива изомери съществуват, както и фармацевтично приемливи w киселинно-присъединителни техни соли и техни солвати, за получаване на медикаменти за третиране на състояния, включващи намалена холинергична функция.
  18. 18. Употреба съгласно патентна претенция 17 за третиране на състояния като глаукома или Myasthenia gravis.
  19. 19. Употреба съгласно патентна претенция 17 за получаване на медикаменти за профилактика или терапия на умствени дисфункции.
  20. 20. Употреба съгласно патентна претенция 19 за профилактика или терапия на умствени дисфункции, свързани със стареенето.
  21. 21. Употреба съгласно патентна претенция 19 за профилактика или терапия на умствени дисфункции, свързани със състояния като болестта на Alzheimer, старчески и сродни деменции, болестта на Parkinson, синдрома на Down и хореята на Huntington.
  22. 22. Методи за профилактика или терапия на намалена холинергична функция чрез прилагане на субекта, нуждаещ се от такова третиране на достатъчно количество от съединение съгласно патентна претенция 1.
  23. 23. Методи за профилактика или терапия на умствени дисфункции чрез прилагане на субекта, нуждаещ се от такова третиране на достатъчно количество от съединение съгласно патентна претенция 1.
BG98815A 1991-12-18 1994-05-31 Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат BG98815A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103752A SE9103752D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 New compounds
PCT/SE1992/000873 WO1993012085A1 (en) 1991-12-18 1992-12-16 Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG98815A true BG98815A (bg) 1995-05-31

Family

ID=20384648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98815A BG98815A (bg) 1991-12-18 1994-05-31 Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585378A (bg)
EP (1) EP0624156A1 (bg)
JP (1) JPH07502272A (bg)
CN (1) CN1034939C (bg)
AP (1) AP389A (bg)
AU (1) AU675055B2 (bg)
BG (1) BG98815A (bg)
CA (1) CA2124826A1 (bg)
CZ (1) CZ146694A3 (bg)
EE (1) EE9400428A (bg)
FI (1) FI942913A (bg)
HU (1) HUT69704A (bg)
IL (1) IL104107A0 (bg)
IS (1) IS3958A (bg)
MX (1) MX9207382A (bg)
NO (1) NO942316L (bg)
PL (1) PL170736B1 (bg)
SE (1) SE9103752D0 (bg)
SI (1) SI9200405A (bg)
SK (1) SK278321B6 (bg)
TN (1) TNSN92114A1 (bg)
WO (1) WO1993012085A1 (bg)
ZA (1) ZA929700B (bg)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
SE9504267D0 (sv) * 1995-11-29 1995-11-29 Astra Ab New therapeutic use
GB2308362A (en) 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1998007431A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
KR20010041625A (ko) 1998-03-06 2001-05-25 아스트라제네카 악티에볼라그 신규 용도
GB9810886D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9820489D0 (en) * 1998-09-22 1998-11-11 Steiger Malcolm J Compounds for improved treatment of parkinson's disease
CN1572299A (zh) 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
ATE345803T1 (de) * 2000-03-03 2006-12-15 Eisai Co Ltd Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
US6770638B2 (en) 2001-04-20 2004-08-03 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone and purine derivatives linked to arylpiperazines
EP1412028B1 (en) * 2001-07-30 2007-10-17 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone derivatives linked to arylpiperazines
EP1764134B1 (en) * 2001-07-30 2009-01-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives linked to arylpiperazines
JP4964593B2 (ja) * 2003-09-25 2012-07-04 セノメド バイオサイエンシーズ，エルエルシー 神経学的病状の治療用のテトラヒドロインドロン誘導体
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
EP2465925A1 (en) 2005-07-22 2012-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Light-activated cation channel and uses thereof
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US8398692B2 (en) 2007-01-10 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
WO2008101128A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
WO2008106694A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
WO2009062134A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Cenomed Biosciences, Llc Treatment of post-traumatic stress disorder with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
WO2009131837A2 (en) 2008-04-23 2009-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University. Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
AU2009256457B2 (en) 2008-05-29 2014-06-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell line, system and method for optical control of secondary messengers
BRPI0915583A2 (pt) 2008-06-17 2016-01-26 Univ Leland Stanford Junior aparelho e métodos para controle do desenvolvimento celular
US9101759B2 (en) 2008-07-08 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
CN106011073A (zh) 2010-03-17 2016-10-12 小利兰·斯坦福大学托管委员会 光敏离子透过性分子
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN101863823B (zh) * 2010-06-03 2012-02-08 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用
WO2012061744A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
US9522288B2 (en) 2010-11-05 2016-12-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Upconversion of light for use in optogenetic methods
JP6328424B6 (ja) 2010-11-05 2018-07-11 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 記憶機能の制御および特性化
WO2012061679A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
CA2816976C (en) 2010-11-05 2019-12-03 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Optogenetic control of reward-related behaviors
CA2816968C (en) 2010-11-05 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled cns dysfunction
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
JP6406581B2 (ja) 2011-12-16 2018-10-17 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー オプシンポリペプチドおよびその使用法
JP6537826B2 (ja) 2012-02-21 2019-07-03 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨盤底の神経性障害を処置するための組成物および方法
CN103006642B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
CA2906756A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of behavioral state
WO2014179331A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
CN103242332B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN105829538A (zh) 2013-08-14 2016-08-03 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于控制疼痛的组合物和方法
CN103420941B (zh) * 2013-08-26 2015-09-23 浙江大学 2-甲氧基苯基-二甲胺基甲酸酯衍生物及制备和用途
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPS62294654A (ja) * 1986-06-13 1987-12-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2651230B1 (fr) * 1989-08-25 1992-03-13 Synthese Rech Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments.
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
SE9302080D0 (sv) * 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA929700B (en) 1993-08-10
SK278321B6 (en) 1996-10-02
US5585378A (en) 1996-12-17
NO942316D0 (no) 1994-06-17
AP389A (en) 1995-08-02
SE9103752D0 (sv) 1991-12-18
MX9207382A (es) 1993-07-01
FI942913A (fi) 1994-08-17
CN1079464A (zh) 1993-12-15
TNSN92114A1 (fr) 1993-06-08
EE9400428A (et) 1996-04-15
NO942316L (no) 1994-06-17
WO1993012085A1 (en) 1993-06-24
CZ146694A3 (en) 1995-06-14
IS3958A (is) 1993-06-19
HUT69704A (en) 1995-09-28
HU9401844D0 (en) 1994-09-28
FI942913A0 (fi) 1994-06-17
AP9200464A0 (en) 1993-01-31
AU675055B2 (en) 1997-01-23
AU3175993A (en) 1993-07-19
CA2124826A1 (en) 1993-06-24
EP0624156A1 (en) 1994-11-17
IL104107A0 (en) 1993-05-13
SK73494A3 (en) 1995-03-08
PL170736B1 (pl) 1997-01-31
CN1034939C (zh) 1997-05-21
SI9200405A (en) 1993-06-30
JPH07502272A (ja) 1995-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98815A (bg) Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат
KR950010163B1 (ko) 신규 인돌 유도체
KR100258052B1 (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
CZ281257B6 (cs) Heterocyklické arylpiperazinylové deriváty a způsob jejich přípravy
EP0703901A1 (en) 1-substituted isatin and oxindole derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
CZ323794A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
HUT67027A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-cyclopent /b/indole-and 1,2,3,3a,4,8a-hexahydro-cyclopent /b/indole derivatives, process for producing and pharmaceutical composition compriting them
AU707770B2 (en) Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl- pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
RU2105765C1 (ru) 3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
AU2005240843B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
WO2005109987A2 (en) 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders
KR20010050984A (ko) 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
GB2198729A (en) 8-azaspiro4.5 decane derivatives
US3646053A (en) Certain-(2-amino-4-thiazolyl)indoles
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CS250654B2 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů indolin-2-onu
CA2176962C (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them