SI9200405A - New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same - Google Patents

New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same Download PDF

Info

Publication number
SI9200405A
SI9200405A SI19929200405A SI9200405A SI9200405A SI 9200405 A SI9200405 A SI 9200405A SI 19929200405 A SI19929200405 A SI 19929200405A SI 9200405 A SI9200405 A SI 9200405A SI 9200405 A SI9200405 A SI 9200405A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
lower alkyl
compound
ethyl
piperazinyl
phenylmethyl
Prior art date
Application number
SI19929200405A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Robin Boar
Alan John Cross
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of SI9200405A publication Critical patent/SI9200405A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

NOVI DERIVATI INDOLOV IN iNDOLDIONOV, POSTOPKI IN INTERMEDIATI ZA NJIHOVO PRIPRAVO IN SESTAVKI,
KI TE SPOJINE VSEBUJEJO
Področje izuma
Predstavljen izum govori o novih spojinah, ki so terapevtsko aktivne, o intermediatih za njihovo pripravo, o postopkih za pripravo, o farmacevtskih sestavkih, ki vsebujejo omenjene spojine in o medicinski uporabi omenjenih in podobnih znanih spojin.
Osnove izuma
Glavna značilnost Alzheimerjeve bolezni (Seniie Dementia, SDAT) je izražena centralna holinergična disfunkcija. Objavljeno je, da je to holinergično pomanjkanje v zvezi s kognitivno oslabitvijo (P.T. Francis in ostali, New Engl. J. Med., 1985, 313, 7). Različni poskusi za povečanje centralne holinergične aktivnosti in s tem preokreniti kognitivne deficite so bili le delno uspešni. Obstaja nekaj dokazov, da je uporaba alkalioda physostigmina lahko v nekaterih primerih delno dobrodejna, vendar je uporaba spojine v klinične namene otežkočena s kratko obstojnostjo, z nizkim terapevtskim razmerjem in revnim nahajanjem v naravi.
Holinesterazni inhibitor, 9-amino1,2,3,4-tetrahidroakridin (THA) se je izkazal za terapeutsko pomembno spojino pri zdravljenju manjše skupine pacientov s SDAT (W.K. Summers in ostali, New Engl. J. Med., 1986, 315, 1241). Nadaljni klinični preizkusi THA so dali nekaj spodbudnih rezultatov, preizkusi pa so žal ovirani, ker THA sigurno povzroča toksične stranske efekte.
Druge spojine, ki so po strukturi podobne physostigminu ali THA, so odkrite in so predmet nadaljnih raziskav.
Tako še zmeraj obstaja nujna potreba po varnem in klinično uspešnem zdravilu za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.
Spojina, ki je po strukturi podobna spojinam iz predstavljene inovacije, imenovana 1-(l-(4-benzyl-piperazinyl)-methyl)isatin, je razkrita v Chemical Abstracts 98(3):16650w, ki napoti k Boli Chim. Farm., 1982,121(5), pp.221-9. Omenjena spojina naj bi imela farmakološko aktivnost.
Japanese Patent Application No. 138443/86 (Publication No. KOKAI JP 62294654A2) razkriva 1-(2-(4-benzyl-piperazinyl)ethyl)isatin kot intermediat pri sintezi isatinovih derivatov, ki so uporabni kot agensi za zdravljenje razjed v želodcu in dvanajsterniku. Omenjena spojina je izločena iz okvira te inovacije, kar je razloženo v prvem zahtevku.
European Patent Application EP 0 010 398 predstavlja isatinove derivate kot uporabne pri zdravljenju alergij. Izmed predstavljenih spojin le ena sodi v okvir naše inovacije in sovpada s splošno formulo (1), ki označuje spojine v naši inovaciji, imanovana 1-(3-(4-(4-klorobenzil)-1-piperazinil)propil)-isatin. Omenjena spojina je izločena iz okvira te inovacije, kar je prav tako razloženo v prvem zahtevku.
Predložen izum
Osnovni namen tega izuma je proizvesti spojine z novo strukturo, ki s svojo farmakološko sposobnostjo povečujejo holinergično funkcijo in so uporabne pri zdravljeno kognitivne disfunkcije, ki je povezana s staranjem ali pa s stanji, kot so Alzheimerjeva bolezen, senilnost in še s sorodnimi boleznimi, kot so Dementias, Parkinsonova bolezen, Downov sindrom in Hungtington Chorea, prav tako pa so tudi koristne pri zdravljenju simptomov glaucoma ali myastenia gravis. Ta koristnost se izrazi, na primer, s sposobnostjo teh spojin, da inhibirajo encim acetilholinesterazo. Spojine iz te iznajdbe so na splošno visoko učinkovite in selektivne, imajo podaljšano delovanje in so na splošno manj toksične kakor doslej poznene spojine.
Predstavljen izum se nanaša na spojino s splošno formulo (1) x
γ
N-(CH ) kjer je:
n je 1, 2 ali 3; p je 1 ali 2; g je 1 ali 2;
(1)
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NR-|R2 (R-| in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi cikloalkenil ali bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
W in ( predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen;) in stereo in optične izomere in racemate, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine;
z obveznim pogojem, da sta izvzeti naslednji spojini:
spojina s splošno formulo (1), kjer je n=1, p=1, q=1, X=H, Y=CO W in V - je nesubstituiran fenil in še spojina s splošno formulo (1), kjer je n=2, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N W in je 4- klorofenil.
Zaželjena oblika te inovacije se nanaša na spojine s splošno formulo (2) o
(2) kjer je : Z=N in p, X in W so definirani zgoraj, ali na spojino s splošno formulo (3)
(3) kjer je: Z=CH in p, X in W so definirani zgoraj.
Specifikacije podanih formul ali imen in dodani zahtevki vedno obsegajo tudi vse stereo in optične izomere in racemate, kjer le ti obstajajo, prav tako pa farmacevtsko sprejemljive njihove kislinske soli in solvate, kakor so na primer hidrati.
Definicije, ki sledijo naj vseskozi veljajo za specifikacije in dodane zahtevke.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin nižji alkil označuje nerazvejano ali razvejano alkilno skupino, ki ima 1 do 6 ogljikovih atomov. Primeri omenjenih nižjih alkilov so: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil, t-butil in pentil ali heksil z razvejano ali nerazvejano verigo.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin cikloalkil označuje ciklično alkilno skupino, ki ima v obroču od 3 do 5 ogljikovih atomov, ter je lahko poljubno dodatno substituirana z nižjim alkilom. Primeri omenjenih cikloalkilov so: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil in cikloheptanil.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin cikloalkenil označuje ciklično alkenilno skupino, ki ima v obroču od 3 do 7 ogljikovih atomov, ter je lahko poljubno dodatno substituirana z nižjim alkilom. Primeri omenjenih cikloalkenilov so: ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, metilcikloheksenil in cikloheptenil.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin ariloksi označuje fenoksi skupino, v kateri je fenilni obroč poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom, nižjo alkoksi skupino ali s halogenom.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin nižji alkoksi označuje alkoksilno skupino z razvejano ali nerazvejano verigo, ki ima od 1 do 6 ogljikovih atomov. Primeri omenjenih alkoksilnih skupin so: metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sec-butoksi, t-butoksi in pentoksi in heksoksi skupine z razvejano ali nerazvejano verigo.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin halogen označuje fluor, klor, brom ali jod.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin aril označuje fenilno, furilno ali trienilno skupino, obroči teh skupin so lahko dodatno substituirani z nižjim alkilom, nižjo alkoksilno skupino ali s halogenom.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin bicikloalkil označuje biciklično alkilno skupino, ki ima od 6 do 9 ogljikovih atomov, dodatno je lahko substituirana z nižjim alkilom. Primeri omenjenih bicikloalkilov so: biciklo(2.2.1)heptil, biciklo(2.2.2)oktil in biciklo(2.2.3)nonil.
Razen, če ni drugače specificirano ali določeno, termin ciklični acetal označuje ciklično acetalno skupino, ki ima v obroču od 5 do7 ogljikovih atomov. Primera omenjenih cikličnih acetatov sta: 1,3-dioksolanil in 1,3-dioksanil.
Zaželjene spojine, ki ustrezajo inovaciji so spojine s splošno formulo (2) ali s splošno formulo (3), kjer je:
P je L
W je vodik ali F, posebej 4-F,
X je nižji alkil, posebej metil ali etil, nižji alkoksi, posebej metoksi ali etoksi, cikloalkil, posebej z od 5 do 7 ogljikovih atomov, F, aril, posebej fenil, ali NR-| R2, posebej 1-pirolidinil ali 1-piperidinil. Prednost imajo spojine, ki se ujemajo z inovacijo, s splošno formulo (2) ali (3), kjer je X substituent na poziciji 5.
Med najbolj zaželjenimi spojinami, ki se ujemajo z inovacijo, s splošno formulo (1)so:
-1,3-dihidro-5-metil-1 -(2-(4-(f eni! metil)-1 -piperazin il)etil )-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
-1,3-dihidro-1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-5-metil-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1,3-dihidro-1 -(2-(4-((4-f luorof enil) m etil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol2-on
- 5-metil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
-1 -(2-(4-((4-f luorof enil)metil)-1 -piperazinil)etil)-5-metil-1 H-indol-2,3-dion
- 5-cikloheksil-1,3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 5-fluoro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion
-1,3-dihidro-5-f luoro-1 -(2-(4-(f enilm etil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on -1,3-dihidro-1 -(2-(4-(f enilmetil)-1 -piperazinil)etil)-5-( 1 -pirperidinil)-2H-indol-2-on -1,3-dihidro-5-fenil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-2H-indol-2-on in farmacevtsko sprejemljivimi kislinskimi solmi in raztopinami.
Predstavljena inovacija prav tako govori o procesih za pripravo spojin s splošno formulo (1). Omenjeno spojino lahko pripravimo:
(a) spojina s splošno formulo (4) ali njena kislinska sol
kjer so Z, W, n, p in q definirani kakor zgoraj in Hal je halogen, reagira s spojino s splošno formulo (5)
(5) ali, v primeru, če je Z=N:
(b) spojino s splošno formulo (5)
I
I
H (5) kjer sta X in Y definirana zgoraj, obdelamo z 1 ,(n+1 )-dihaloalkanom in dobimo spojino s splošno formulo (6)
(6) kjer je: X, Y in n so definirani kakor v prvem zahtevku, Hal je halogen; reagira s spojino s splošno formulo (7)
kjer je: W, p in q so definirani zgoraj.
Postopek (a) lahko izvedemo, na primer, z reakcijo spojine s strukturo (4) ali njene kislinske soli s spojino s strukturo (5) v primernem topilu, kot je toluen ali
3-metil-2-butanon ali dimetilsulfoksid ali dimetilformamid v prisotnosti baze kot je kalijev hidroksid ali trietilamin ali brezvodni kalijev karbonat, poljubno z dodatkom katalitske količine kalijevega jodida. Opisano reakcijo izvajamo pri primerni temperaturi, navadno med 0 in 100°C, poljubno v inertni atmosferi. Po zaželjeni različici postopka raztopino spojine s strukturo (5) v dimetilformamidu pri 0°C obdelamo z močno bazo, željen je natrijev hidrid. Po določenem času reakcijski mešanici dodamo spojino s strukturo (4) ali njeno kislinsko sol in pustimo, da reakcija poteče pri sobni ali višji temperaturi. Tako nastali produkt lakho nato izoliramo, očistimo in karakteriziramo z uporabo standardnih tehnik.
Postopek (b) lahko izvedemo, na primer, z obdelavo spojine s strukturo (5) z 1 ,ω -dihaloalkanom, tipično 1-bromo-2-kloroetan, v primernem topilu, kot je toluen ali
3-metil-2-butanon ali dimetilsulfoksid ali dimetilformamid v prisotnosti baze, kot na primer trietilamin ali brezvodni kalijev karbonat. Takšno reakcijo izvajamo pri primerni temperaturi, navadno med 0 in 100°C, poljubno v inertni atmosferi. Nekatere spojine tipa (6) so poznane v literaturi. Intermediat (6) lahko prav tako izoliramo, očistimo in karakteriziramo z uporabo standardnih tehnik ali pa lahko reagira v surovi obliki s spojino s strukturo (7). Takšno reakcijo najraje izvajamo v primernem topilu, kot je dimetilformemid, v prisotnosti baze, kot je trietilamin ali brezvodni kalijev karbonat, poljubno z dodatkom katalitske količine kalijevega jodida. Reakcija naj poteka pri primerni temperaturi, navadno med 0 in 100°C, poljubno v inertni atmosferi. Dobljen produkt (1) lahko nato izoliramo, očistimo in karakteriziramo z uporabo standardnih tehnik.
Spojine s strukturo (4), kjer Hal predstavlja halogenski substituent, zaželjeno oba kloro ali bromo, so, odvisno od narave substituente W, prav tako znane spojine ali pa spojine, ki jih lakho pripravimo z uporabo znanih metod. Uporaba takih metod za sintezo spojine s strukturo (4) bo razumljiva strokovnjakom.
Spojine s strukturo (5), kjer je Y enak CO, so znane kot isatini (nomenklaturno ime 1 H-indol-2,3-dion). Isatini s strukturo (5) so, odvisno od narave substituente X, znane spojine, že prej opisane v literaturi, ali pa spojine, ki jih lahko pripravimo z enostavno uporabo znanih metod. Sandmeyerjev postopek (Organic Syntheses, Coli. Vol. I., p 327), v katerem anilin, klorat hidrat in hidroksilamin reagirajo skupaj in dajo intermediat izonitrozoacetanilid, ki ga nato cikliziramo z obdelavo z močno kislino. Ta postopek je posebno uporaben.
Spojine s strukturo (5), kjer je Y enak CH2, so znane kot oksindoli (nomenklaturno ime 1,3-dihidro-2H-indol-2-on). Oksindoli s strukturo (5) so, glede na naravo substituente X, znane spojine ali pa spojine, ki jih je mogoče pripraviti z znanimi metodami. Gassmanova reakcija (P.G. Gassman in ostali, J.Amer.Chem.Soc., 1974, 96, 5508 in 5512) določa splošen in dobro znan sintezni postopek oksindolov.
Spojino s strukturo (5), kjer Y predstavlja acetal ali ciklični acetal, lakho pripravimo iz spojine s strukturo (5), kjer Y predstavlja CO, z enostavno uporabo znanih metod, ki so razumljive strokovnjakom.
Predstavljena inovacija prav tako govori o nekaj novih intermediatih formul (4) in (5), namreč:
kjer sta Z in Hal definirana kakor zgoraj in n=p=q=1 in W=Me, OMe ali F ali
W
=cikloheksil, z obveznim pogojem, da ja spojina, kjer je Z=N in izključena;
in
- 2-metilfenil x
H (5) kjer je: X je cikloalkil, cikloalkenil ali bicikloalkil (vsak od teh je lahko nadalje substituiran z nižnjim alkilom) ali pa je X
- N (CH2)n kjer je n= 4 do 7 in Y je CH2 ali CO ali (CH2)m kJ®r 1® m= 2 do 4 z obveznim pogojem, da je izvzeta spojina, kjer je X=5-cikloheksil in Y=CO.
V določenih okoliščinah oksindole bolje pripraviti iz ustreznih isatinov. To transformacijo lahko izvedemo z uporabo znanih metod, kot so:
a) katalitsko hidrogeniranje/hidrogenoliza;
b) priprava sorodnih 3-hidrazonov po postopku reduktivne eliminacije pod osnovnimi pogoji (VVoIff-Kischner);
ali
c) priprava sorodnih 3-ditioacetalov po postopku redukcije z uporabo Raney nickel ali nikljevega borida.
Metoda c) predstavlja željen proces pretvorbe določenih isatinov (1;Y=CO) ali (5;Y=CO) v soroden oksindol (1; Y=CH2) ali (5; Y=CH2).
Predstavljena inovacija se prav tako nanaša na farmacevtske formulacije, ki vsebujejo spojino iz prvega zahtevka kot aktivno sestavino in farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Še en predmet te inovacije je spojina iz prvega zahtevka za uporabo v terapiji.
In še en predmet te inovacije je uporaba spojine s splošno formulo (1) /-”(CH2)p
N (^Hr(CH2)~zx_<0ΗΛ rr (1) kjer je:
n je 1, 2 ali 3;
p je 1 ali 2;
q je 1 ali 2;
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NR1R2 (R-] in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi cikloalkenil ali bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
W in predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen;
njihove stereo in optične izomere in racemati, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine za proizvodnjo zdravil za zdravljenje glaucona in myasthenia gravis in še posebej za zdravljenje ali preprečevanje kognitivne disfunkcije, ki je lahko povezana s staranjem, ali s stanji kot so Alzheimerjeva bolezen, senilnost in še s sorodnimi boleznimi, kot so Dementias, Parkinsonova bolezen, Dovvnov sindrom in Hungtington Chorea.
Še več, predstavljena inovacija se nanaša na metode za zdravljenje holinergične disfunkcije, kjer farmakološko učinkovito količino spojino iz zahtevka 1 damo gostitelju, ki tako zdravljenje potrebuje.
Farmakologija
Spojina s splošno formulo (1) iz predstavljene inovacije je uporabna pri zdravljenju rasličnih kognitivnih disfunkcij, kot tiste, ki nastanejo pri Alzheimerjevi bolezni. Uporabnost teh spojin je manifestirana s sposobnostjo inhibirati encim acetiiholinesterazo.
Test acetilholinesterazne inhibicije
Splošna sposobnost spojine inhibirati acetilholinesterazno aktivnost homogenatov podganjih možganov je bila določena z uporabo spektrometrične metode {Ellman in ostali, Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88). Rezultati so izraženi kot IC50 nanomolarni (t.j. nanomolarna koncentracija testne spojine da 50% inhibicijo encimske aktivnosti).
Nadalje, spojine iz te inovacije potencirajo holinergično funkcijo v možganih, tako, da pri dajanju te spojine glodalcem inducirajo izražen holinergični efekt kot je drgetanje. Ta uporabnost se izkaže tudi s sposobnostjo, da te spojine obnovijo holinergično nepopoln spomin pri nalogi z zakasnjenim neujemanjanjem z vzorcem (delayed non-matched to sample).
Test neujemanja z vzorcem z zakasnitvijo (Delaved Non-Matched to Sample Assav)
Podgane smo učili prepoznati zakasnjeno neujemanje z vzorcem, podobno opisanemu v (Murray in ostali, Psychopharmacology, 1991, 105, 134-136). Skopolamin, antiholinergik, znan po tem, da povzroči spominsko oslabitev, inducira oslabitev pri izvajanju tega testa. Ta oslabitev se popravi s tipom spojin, opisanim v tej inovaciji.
Farmacevtske formulacije
Dajanje po novi metodi zdravljenja iz te inovacije je lahko ugodno kot oralno, rektalno ali parenteralno, v količinah, na primer, okoli 0.0001 do lOmg/kg; zaželjeno okoli 0.001 do 1.0mg/kg in posebej okoli 0.01 do 0.2mg/kg, režim zdravljenja je od 1 do 4 doze na dan. Količina je odvisna od načina dajanja, zaželjeno je oralno dajanje.Zaželjeno je, da količino določi zdravnik, glede na silivitost bolezni, starost pacienta in še druge faktorje, tako, da je količin najugodnejša za vsakega pacienta posebej.
Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo spojino iz te inovacije so lahko v obliki tablet, pilul, kapsul, sirupov, praškov ali granulatov za oralno dajanje; sterilne parenteralne raztopine ali suspenzije za parenteralno dajanje; ali kot supozitoriji za rektalno dajanje.
Za proizvodnjo farmacevtskih sestavkov, ki vsebujejo spojino iz te inovacije v obliki količinskih enot za oralno dajanje, je lahko spojina v sestavku z adjuvantom (nosilec, npr: laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrobi (kot krompirjev, koruzni ali pa amilopektin), celulozni derivati, vezavna sredstva (želatina ali polivinilpirolidon) in maziva (magnezijev stearat, kalcijev stearat, polietilenglikol, voski, parafin in podobni) in nato stisnjena v tablete. Če potrebujemo prevlečene tablete, potem jedra izdelamo, kakor je opisano zgoraj in tablete prekrijemo s koncentrirano sladkorno raztopini, ki lahko vsebuje npr: arabski gumi, želatino, titanov dioksid, lojevčev prašek in podobnimi. Alternativno lahko tablete prekrijemo s polimerom, ki je znan strokovnjakom, raztopljenim v hlapnem organskem topilu ali mešanici organskih topil. Tem prevlekam lahko dodamo tudi barvila, da lažje razlikujemo med različnimi tabletami, ki vsebujejo različne aktivne substance ali različne količine aktivnih spojin.
Za pripravo mehkih želatinastih kapsul, lahko aktivno substanco zmešamo z npr: rastlinskim oljem ali polietilenglikolom. Trde želatinaste kapsule lahko vsebujejo granule aktivne substance, uporabimo lahko zgoraj omenjena polnila za tablete, kot npr: laktozo, saharozo, sorbitol, manitol, škrob (krompirjev, koruzni ali amilopektin), celulozne derivate ali želatino. V trde želatinaste kapsule lahko prav tako polnimo zdravilo v tekoči ali poltrdi obliki.
Količinske enote za rektalno uporabo so lahko raztopine ali suspenzije, ali pa so lahko pripravljene v obliki supozitorijev, ki vsebujejo mešanico aktivne substance in nevtralne maščobne baze ali pa v obliki rektalnih želatinastih kapsul, ki vsebujejo mešanico aktivne substance z rastlinskim ali parafinskim oljem.
Tekoči pripravki za oralno uporabo so lahko v obliki sirupov ali suspenzij, npr: raztopine, ki vsebujejo okoli 0.02% do okoli 20% (utežni%) tukaj opisane aktivne substance, so uravnotežene s sladkorjem in mešanico etanola, vode, glicerola in propilenglikola. Poljubno lahko taki tekoči pripravki vsebujejo barvila, arome, saharin in karboksimetilcelulozo, kot trdilo, ali še druge dodatke poznane strokovnjakom.
Raztopine za parenteralno uporabo z injiciranjem so lahko pripravljene kot vodne raztopine vodotopne farmacevtsko sprejemljive soli aktivne substance, zaželjeno v koncentracijah od okoli 0.5% do 10%(utežni%). Te raztopine lahko vsebujejo tudi stabilizator ali pufer in so lahko uporabno pakirane v ampule v različnih količinah.
PRIMER 1
5-(1-metiletil)-1H-indol-2.3-dion
4-(1 -metiletil)-anilin (6.75g) smo raztopili v vodi (30 ml), ki je vsebovala koncentrirano klorovodikovo kislino (4.4 ml). Dodali smo hidroksilamin hidroklorid (16.9g) v vodi (48 ml) in natrijev sulfat dekahidrat (100g) v vodi (120 ml), nato pa še klorat hidrid (16.5g) v etanolu (180ml). Reakcijsko mešanico smo segrevali pod refluksom 3 ure, nato smo jo zlili v vodo. Trden isonitrozoacetanilidni intermediat smo izločičili s filtracijo, sprali in posušili. Material smo ohladili v ledeno-solni kopeli ter dodali koncentrirano žvepleno kislino (48ml) po kapljicah med mešanjem. Ko smo dodali vso kislino smo mešanico segrevali 20 min pri 80 °C in jo zlili na zdrobljen led. Nastalo rdečo trdno snov smo izločili s filtracijo, sprali in posušili ter jo prekristalizirali iz mešanice toluen-petrolejske lahke frakcije, kar da naslovno spojino, m.p. 127-129°C.
m/z 207 (M + NH4+) in 190 (M + H+).
1H Nmr (CDCI3) 1.16 (6H, d), 2.95 (1H, septuplet), 6.9 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.5(1 H, d) in 9.0(1 H, br s).
PRIMER 2
5-tetradecil-1 H-indol-2.3-dion
Uporabili smo postopek iz primera 1, kot izhodiščno spojino smo uporabili 4tetradecilanilin in dobili naslovno spojino.
M.p 87-89°C.
m/z 361 (M + NH4+) in 344 (M + H+).
PRIMER 3
5-cikloheksil-1.3-dihidro-2H-indol-2-on
5-cikloheksil-1H-indol-2,3-dion (3.4g) v metanolu (100ml) smo obdelali z 1,2etanditiol (1.5g) in borovim trifluorid dietileteratom (2ml). Mešanico smo stresali pri sobni temperaturi čez noč nato pa jo evaporirali do suhega pri znižanem tlaku. Preostanek smo prečistili s flash-kromatografijo in dobili ustrezen ditioacetal. Ta material v etanolu (100ml) smo obdelali s Raney nickel (50% suspenzija v vodi, 40g) in mešanico nato segrevali pod refluksom čez noč. Mešanico smo filtrirali skozi Celit in ostanek popolnoma sprali z etanolom. Kombinirane filtrate smo evaporirali, da smo dobili naslovno spojino, kot belo trdno snov (2.9g, 88%), m.p. 153-155°C.
1H Nmr (d6 -DMSO) 1.2-1.5 (5H, m), 1.7-2.0 (5H, m), 2.5 (1H, m), 3.5 (2H, s),
6.8 (1H, d), 7.08 (1H, dd) in 7.15 (1H, d) ppm.
PRIMER 4
5-etil-1.3-dihidro-2H-indol-2-on
Naslovno spojino smo pripravili iz 5-etil-1H-indol-2,3-dion z uporabo postopka iz primera 3.
M.p. 136-137°C.
1H Nmr (CDCI3) 1.25 (3H, t), 2.6 (2H, q), 3.55 (2H, s), 6.85 (1H, d), 7.05 (1 H, dd) 7.1 (1H, d) in 8.9 (1H, br s) ppm.
PRIMER 5
1- (2-kloretil)-4-((2-metoksifenil)metil)piperazin
2- metoksibenzil klorid (16g) in 1 -(2-hidroksi-etil)piperazin (13g) v etanolu 50ml) smo segrevali pod refluksom 4 ure. Topilo smo vakumsko odstranili in preostalo olje spustili skozi blazinico iz silikagela in eluirali z 10% metanoi-amoniakom v diklormetanu in dobili 1-(2-hidroksietil)-4-((2-metoksifenil)metil)piperazin kot brezbarvno olje (80%), 13c Nmr (CDDI3) 157.4, 130.3, 127.8, 125.2, 119.8, 110.0, 59.5, 57.6, 55.2, 54.8, 52.7 in 52.4 ppm. Ta material (15g) smo obdelali s tionil kloridom (15ml) pri 0°C. Mešanico smo segrevali pod refluksom dve uri. Dodali smo toluen in mešanico evaporirali pri zmanjšanem tlalu. Nastalo trdno snov smo zbrali in dobro sprali ter dobili dihidroklorid naslovne spojine kot belo trdno snov, m.p. 276-279°C (dec.).
Ugotovitev: C, 48.1; H, 6.8; N, 8.0.
Ci4H2iCiN2O-2HCI-0.5 H2O zahteva C, 47.95; H, 6.9; N, 8.0%.
To trdno snov smo suspendirali v diklormetanu in jo dvakrat ekstrahirali z raztopino natrijevega hidroksida. Organsko fazo smo sprali z vodo, posušili in jo evaporirali, dobili smo 1-(2-kloretil)-4-((2-metoksifenil)metil)piperazin kot olje.
13C Nmr (CDCI3) 157.6, 130.3, 127.9, 125.5, 120.0, 110.2, 59.6, 55.6, 55.1,
52.9, 52.6 in 40.7 ppm.
Spojine iz primerov 6 do 12 smo pripravili na isti način kot spojina iz primera 5 izhajajoč iz 1 -(2-hidroksietil)piperazina in ustreznega klorida.
PRIMER 6
1-(2-kloretil)-4-((3-metoksifenil)metil)piperazin
13C Nmr (CDCI3) 159.4, 139.5, 128.9, 121.2, 114.3, 112.2, 62.6, 59.6, 54.9,
52.9, 52.7 in 40.7 ppm.
Dihidrokiorid. m.p.282-289°C (dec.).
Ugotovitev: C, 48.1; H, 6.65; N, 7.9.
C-|4H2-|CIN2O· 2HCl· 0.5 H2O zahteva C, 47.95; H, 6.9; N, 8.0%.
PRIMER 7
1-(2-kloretil)-4-((3-metilfenil)metil)piperazin 13C Nmr (dg-DMSO) 137.9, 137.0, 129.3, 128.0, 127.4, 125.7, 61.9, 59.1,
52.4, 52.4, 41.3 in 20.8 ppm.
Dihidrokiorid - Ugotovitev: C, 50.6; H, 7.1; N, 8.3.
Ci4H2iCIN2-2HCl· 0.5 H2O zahteva C, 50.2; H, 7.2; N, 8.4%.
PRIMER 8
1-(2-kloretil)-4-((4-fluorfenil)metil)piperazin
13c Nmr (dg-DMSO) 162.9 in 159.34 (d, J 241 Hz), 134.20 in 134.15 (d, J 3.4 Hz), 130.46 in 130.34 (d, J 8.1 Hz), 114.81 in 114.50 (d, J 21 Hz), 61.0, 59.0,
52.4, 52.3, in 41.3 ppm.
Dihidrokiorid, m.p. 253-256°C (dec.).
Ugotovitev: C, 47.4; H, 5.9; N, 8.5; F, 5.8.
Ci3H-|8CIFN2· 2HCI zahteva C, 47.4; H, 6.1; N, 8.5; F, 5.8%.
PRIMER 9
1-(2-kloretil)-4-(cikloheksilmetil)piperazin 13C Nmr (dg-DMSO) 64.7, 59.1, 53.0, 52.5, 41.4, 34.3, 31.1,26.3 in 25.4 ppm.
PRIMER 10
1-(2-kloretil)-4-(2-feniletil)piperazin 13C Nmr (CDCI3) 140.1, 128.5, 128.2, 125.9, 60.3, 59.6, 53.0, 52.8, 40.7 in
33.4 ppm.
PRIMER 11
1-(2-kloretil)-4-((3-fluorfenil)metil)piperazin 1H Nmr (CDCI3) 2.3-2.6 (8H, m), 2.7 (2H, t), 3.5 (2H, s), 3.55 (2H, t), 6.9 (1H, m), 7.1 (2H, m) in 7.2 do 7.3 (1H, m) ppm.
PRIMER 12
1-(2-kloretil)-4-((2-fluorfenil)metil)piperazin
13C Nmr (CDCI3) 162.3 in 158.7 (d), 130.6 (d), 128.8 (d), 123.9 (d), 123.0 (d),
114.5 in 114.2 (d), 64.0, 54.2, 52.3, 51.8 in 40.2 ppm.
Dihidroklorid- ugotovitev: C, 46.1; H, 6.2; N, 8.0.
Ci3H-i8CIFN2· 2HCI-0.5 H2O zahteva C, 46.1; H, 6.25; N, 8.3%.
PRIMER 13
5-metil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid
5-metil-1 H-indol-2,3-dion (12.85g) v suhem DMF (50ml) smo obdelali pri 0 do 5°C z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 2.53g). Mešanico smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo. Po 10 min smo dodali 1-{2kloretil)-4-(fenilmetil)piperazin (20g) v suhem DMF (70ml). Mešanico smo segrevali na 70°C 3 ure in jo nato evaporirali pri znižanem tlaku. Ostanek podvrgli flash-kromatografiji na silikagelu in dobili naslovno spojino (17.75g). Obdelava s HCl v etanolu da 5-metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1 Hindol-2,3-dion dihidroklorid (16.8g), m.p. 270-275°C (dec.).
1H Nmr (d6-DMSO) 2.4(3H, s), 3.3-3.9 (10H, m), 4.2 (2H, brs), 4.45 (2H, brs),
7.3 (1H, d), 7.45-7.6 (5H, m) in 7.75 (2H, m) ppm.
PRIMER 14
5-cikloheksil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion
5-cikloheksil-1H-indoi-2,3-dion (3.45g) v suhem DMF pri 0°C smo obdelali z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 550mg).Mešanico smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in ji dodali l-(2-kloroetil)-4(fenilmetil)piperazin (3.9g) v suhem DMF (25ml). Reakcijsko zmes smo nato segrevali na oljni kopeli 2 uri. Mešanico smo evaporirali pri zmanjšanem pritisku in preostanek spustili skozi blazinico silikagela, kar je dalo naslovno spojino v obliki rdečega olja (4.2g, 65%).
13C Nmr (CDCI3) 183.8, 158.3, 148.9, 143.7, 137.9, 136.8, 129.0, 128.1, 126.9,
123.4, 117.6, 110.0, 62.8, 54.6, 53.1, 52.8, 43.6, 37.7, 34.2, 26.5 in 25.7 ppm.
To olje (4g) v etanolu (50ml) smo obdelali s HCl v etanolu in dobili 5-cikloheksil1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid kot oranžno trdno snov, m.p. 251-254°C (dec.).
Spojine iz primerov 15 do 21 smo pripravili po istem postopku kot pri primerih 13 in 14, izhodiščna spojina je 1-(2-kloroetil)-4-(fenilmetil)piperazin in primerno substituiran 1 H-indol-2,3-dion.
PRIMER 15
5-butil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion 1H Nmr (CDCI3) 0.85 (3Η, t), 1.25 (2H, m), 1.5 (2H, m), 2.4-2.9 (12H, m), 3.65 (2H, s), 3.75 (2H, t), 6.8 (1H, d) in 7.2-7.4 (7H, m) ppm.
Dihidrolkorid. m.p. 217-220°C (dec.).
Ugotovitev: C, 60.7; H, 7.0; N, 8.7.
C25H31N3O2· 2HCI-H2O zahteva C, 60.5; H, 7.1; N, 8.5%.
PRIMER 16
5-(1-metiletil)l-1-(2-(4-(fenilmetil)-t-piperazintl)etil)-1H-indol-2.3-dion m/z 391 (M+), 189 in 91.
Dihidrotkorid. m.p. 233-234°C (dec.).
Ugotovitev: C, 58.7; H, 6.7; N, 8.6.
C24H29N3O2· 2HCI'1.5H2O zahteva C, 58.7; H, 7.0; N, 8.55%.
PRIMER 17
5-heksil-1 -(2-(4-(fenilroetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-tndol-2,3-dion m/z 433 (M+), 189, 91.
Dihidrolkorid, m.p. 223-225°C (dec.).
1H Nmr (d6-DMSO) 0.9 (3H, t), 1.35 (6H, br s), 1.6 (2H, m), 2.6 (2H, t), 3.4-3.9 (10H, m), 4.15 (2H, br s), 4.45 (2H br s), 7.25 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.5-7.6 (4H, m) in 7.7 (2H, m) ppm.
PRIMER 18
5-etil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion m/z 377 (M+), 189, 91.
Dihidrolkorid. m.p. 243-245°C (dec.).
Ugotovitev: C, 60.9; H, 6.1; N, 9.2.
C23H27N3O2· 2HCI zahteva C, 61.3; H, 6.5; N, 9.3%.
PRIMER 19
-(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etii)-5-tetradecil-1 H-indol-2.3-dion
M.p. 67-68°C.
m/z545 (M+), 189, 91.
Ugotovitev: C, 75.5; H, 9.65; N, 7.55.
C35H52N3O2· 0.5H2O zahteva C, 75.8; H, 9.45; N, 7.6%.
PRIMER 20
5-(1 -metilpropil)-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 235-236°C (dec.).
1H Nmr (d6-DMSO) 0.75 (3H, t), 1.15 (3H, d), 1.5 (2H, m), 2.6 (1H, m), 3.3-3.9 (1 OH, m), 4.1 (2H, br s), 4.4 (2H br s), 7.25 (1H, d), 7.35-7.6 (5H, m) in 7.7 (2H, m) ppm.
Ugotovitev: C, 62.5; H, 6.9; N, 8.55; Cl, 14.5.
C25H31N3O2· 2HCI zahteva C, 65.75; H, 6.95; N, 8.8; Cl, 14.8%.
PRIMER 21
5-(1.1-dimetiletil)-1-(2-(4-(fenilmetiD-1-piperazini0etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
M.p. 241-242°C (dec.).
1H Nmr (d6-DMSO) 1.39 (9H, s), 3.3-3.9 (10H, m), 4.1 (2H, br s), 4.35 (2H, br s), 7.25 (1H, d), 7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, m) in 7.7 (1H, d) ppm.
PRIMER 22
-(2-(4-(cikloheksilmetil)-1 -pjperazinil)etin-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid 1 H-indol-2,3-dion (2.4g) v suhem DMF (8ml) pri 0°C smo obdelali z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 500mg). Mešanico smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in ji po 30 min dodali 1-(2-kloroetii)-4(cikloheksilmetil)piperazin (4g) v suhem DMF (8ml). Reakcijsko zmes smo nato segrevali pri 80°C 1.5 uri. Mešanico smo evaporirali pri zmanjšanem pritisku. Preostanek smo prečistili s flash-kromatografijo na silikagelu in jo nato obdelali s HCI v etanolu, kar je dalo 1-(2-(4-(čikloheksilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol2,3-dion .
M.p. 256-258°C.
Ugotovitev: C, 57.9; H, 7.6; N, 9.5.
C2iH29N3O2-2HCl· O.5H2O zahteva C, 57.7; H, 7.4; N, 9.6%.
Produkte iz primerov 23 do 27 dobimo z uporabo postopka iz primera 22, kot izhodiščno spojino uporabimo primeren 4-substituiran 1 -(2-kloroetil)piperazin.
PRIMER 23
1-(2-(4-(2-feniletin-1-piperazini0etil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 252-254°C (dec.).
Ugotovitev: C, 59.7; H, 6.2; N, 9.2.
θ22Η25Ν3θ2·2Ηα· 0.5H2O zahteva C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%.
PRIMER 24
-(2-(4-((2-metoksifenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid
M.p. 224-225°C (dec.).
>H Nmr (d6-DMSO) 3.4-4.0 (10H, m), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, br s), 4.4 (2H, br s), 7.1 (1H, t), 7.2 (2H, m), 7.4 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, d) in 7.75 (2H, m) ppm.
PRIMER 25
1-(2-(4-((2-metoksifenil)meti0-1-piperazinil)etil)-5-(1-metiletil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 215-220°C (dec.).
m/z 422 (M + H+).
Ugotovitev: C, 59.9; H, 6.8; N, 8.4.
Ο25Η3ΐΝ3θ3·2Ηα·0.5Η2Ο zahteva C, 59.6; H, 6.8; N, 8.35%.
PRIMER 26
-(2-(4-((3-ι^θίοΚ3ίίθη'ιΙ)ι,ηθνι0-1 -oioerazinil)efil)-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 241-244°C (dec.).
m/z 380 (M + H+).
Ugotovitev: C, 58.5; H, 6.0; N, 9.1.
C22H25N3O3-2HCI zahteva C, 58.4; H, 6.0; N, 9.3%.
PRIMER 27
1-(2-(4-((3-metilfenil)metil)-1-pioerazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 242-245°C (dec.).
m/z 364 (M + H+).
1H Nmr (de-DMSO) 2.4 (3H, s), 3.35-4.05 (10H, m), 4.25 (2H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.25 (1H, t), 7.3-7.45 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.65 (1H, d) in 7.75(1 H, t) ppm.
Ugotovitev: C, 59.4; H, 6.2; N, 9.4.
Ο22Η25Ν3θ2·2Ηα·0.5Η2θ zahteva C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%.
PRIMER 28
-(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -oioerazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
1H-indol-2,3-dion (2.9g) v suhem DMF (5ml) pri 0°C smo obdelali z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 600mg). Mešanico smo segreli na 40°C in ji po 45 min dodali 1-(2-kloroetil)-4-((4-fluorofenil)metil)piperazin (5.1 g) v suhem DMF (8ml). Reakcijsko zmes smo nato segrevali pri 80°C 5 ur.
Mešanico smo evaporiraii pri zmanjšanem pritisku. Preostanek smo dvakrat prekristalizirali in dobili 1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol2,3-dion .
M. p. 146-147°C.
13C Nmr (d6-DMSO) 183.4, 162.9 in 159.3 (d), 157.9, 150.7, 138.1, 134.2 (d),
130.4 (d), 124.3, 123.0, 117.3, 114.8 in 114.5 (d), 110.9, 61.0, 54.2, 52.6, 52.4 in 37.2 ppm.
Ugotovitev: C, 68.4; H, 6.3; N, 11.4.
C21H22FN3O2 zahteva C, 68.65; H, 6.0; N, 11.4%.
Spojine iz primerov 29 do 32 smo pripravili po isti splošni metodi kot v primeru 28 z uporabo primerno substituiranih izhodiščnih materialov.
PRIMER 29
-(2-(4-((4-klorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
M.p. 126-128°C (dec.).
13C Nmr (dg-DMSO) 183.4, 157.9, 150.7, 138.1, 137.1, 131.3, 130.4, 128.0,
124.3, 123.0, 117.3, 110.9, 60.9, 54.1,52.5, 52.4 in 37.2 ppm.
PRIMER 30
1-(2-(4-((4-fluorofenil)metin-1-piperazinil)etil)-5-rnetil-1H-indol-2.3-dion
13C Nmr (CDCI3) 183.7, 163.6 in 160.0 (d), 158.3, 148.7, 138.6, 133.6 (d),
133.3, 130.5 (d), 125.6, 117.6, 115.0 in 114.7 (d), 110.1, 62.0, 54.5, 53.1, 52.9,
37.7 in 20.5 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 238-240°C (dec.).
Ugotovitev: C, 57.1; H, 5.7; N, 9.5.
°22Η24ΡΝ3θ2·2ΗΟΙ·0.5Η2θ zahteva C, 57.0; H, 5.9; N, 9.1%.
PRIMER 31
-(2-(4-((2-fluorofenil)metil)-1 -pjperazinil)etil)-5-metit-1 H-indot-2.3-dion
M.p. 104-106°C.
1H Nmr (CDCI3) 2.25 (3H, s), 2.3-2.6 (10K, m), 3.5 (2H, s), 3.7 (2H, t), 6.75 (1H, d) in 6.9-7.4 (6H, m) ppm.
Dihidroklorid. m.p. 240-246°C (dec.).
Ugotovitev: C, 57.3; H, 5.6; N, 8.9.
θ22Η24ΕΝ3ο2·2ΗΟΙ·0.5Η2Ο zahteva C, 57.0; H, 5.9%; N, 9.1%.
PRIMER 32
1-(2-(4-((3-fluorofenil)metil)-1-piperazinil)etil)-5-metil-1H-indol-2.3-dion 13C Nmr (CDCI3) 183.7, 164.6 in 161.0 (d), 158.3, 148.7, 140.8 (d), 138.6,
133.3, 129.5 (d), 125.6, 124.5 (d), 117.6, 115.8 in 115.5 (d), 114.0 in 113.7 (d),
110.1, 62.2, 54.6, 53.1, 52.9, 37.8 in 20.6 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 237-240°C (dec.).
PRIMER 33
4.7- dimetil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
4.7- dimetil-1 H-indol-2,3-dion (7Q0mg) v suhem DMF (10ml) smo ohladili na 0°C in dodali natrijev hidrid (80% disperzija v mineralnem olju, 120mg). Po 30 min pri 0°C smo dodali 1-(2-kloroetil)-4-(fenilmetil)piperazin (1g) v suhem DMF (5ml). Mešanico smo segrevali pri 80°C 2 uri in jo evaporirali pri znižanem tlaku. Preostanek smo podvrgli flash-kromatografiji in ga obdelali s HCI v etanolu, kar da 4,7-dimetil-1 -(2-(4-(f enil metil)-1 -piperazini l)etil)-1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid, m.p. 223-227°C (dec.).
m/z 377 (M + H+).
1H Nmr (dg-DMSO) 2.5 in 2.55 (vsak 3H, s), 3.3-4.0 (10H, m), 4.3 (2H, t), 4.45 (2H, br s), 6.9 in 7.4 (vsak 1H, d), 7.5 (3H, m) in 7.7 (2H, m) ppm.
Spojine iz primerov 34 do42 smo pripravili po metodi kot v primeru 33 z uporabo primerno substituiranih 1 H-indol-2,3-dionov.
PRIMER 34
4- metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 228-230°C (dec.).
m/z 363 (M+), 189 in 91.
Ugotovitev: C, 59.0; H, 6.1; N, 9.5.
C22H25N3O2-2HCI-0.5H2O zahteva C, 59.3; H, 6.3; N, 9.4%.
PRIMER 35
5- kloro-7-metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion 13C Nmr (d6-DMSO) 199.3, 169.6, 150.6, 138.3, 135.4, 130.5, 129.8, 129.1,
128.3, 127.1, 120.9, 120.4, 62.3, 57.9, 52.8, 52.7, 44.0 in 20.0 ppm. Dihidroklorid. m.p. 241-243°C (dec.).
m/z399 in 397 (M+), 189 in 91.
PRIMER 36
5-kloro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid
M.p. 240-243°C (dec.).
PRIMER 37
5-iodo-1-(2-(4-(fenilmetil)-t-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
M.p. 226-229°C (dec.).
1H Nmr (d6-DMSO) 3.3-4.0 (10H, m), 4.2 (2H, br s), 4.45 (2H, br s), 7.3 (1H, d),
7.5 (3H, m), 7.7 (2H, m), 7.9 (1H, d) in 8.05 (1H, dd) ppm.
PRIMER 38
4.7-dikloro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion dihidroklorid
M.p. 248-252°C (dec.).
13C Nmr (d6-DMSO) 177.8, 158.6, 145.7, 139.5, 131.4, 130.3, 129.5, 129.1,
128.7, 125.7, 117.8, 114.2 in 35.4 ppm.
PRIMER 39
-nitro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion 1H Nmr (d6-DMSO) 2.4-2.6 (8H, m), 2.7 (2H, t), 3.5 (2H, t), 3.55 (2H, s), 7.0 (1H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 8.2 (1H, dd) in 8.6 (1H, d) ppm.
Dihidroklorid. m.p. 240-245°C (dec.).
PRIMER 40
5-metoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion 1H Nmr (d6-DMSO) 2.3 (4H, br s), 2.4-2.6 (6H, m), 3.4 (2H, s), 3.7-3.8 (5H, m), 7.15-7.2 (2H, m) in 7.25-7.4 (6H, m) ppm.
Dihidroklorid. m.p. 235-245°C (dec.).
Ugotovitev: C, 58.1; H, 5.9; N, 9.1.
C22H25N3O3-2HCI zahteva C, 58.4; H, 6.0; N, 9.3%.
PRIMER 41
7-metoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 226-229°C (dec.).
PRIMER 42
-(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-5-trifluorometil-1 H-indol-2,3-dion 1H Nmr (CDCI3) 2.3-2.6 (10H, m), 3.4 (2H, s), 3.8 (2H, t), 7.0 (1H, d), 7.25 (5H, br s) in 7.8 (2H, m) ppm.
Dihidroklorid. m.p. 235-239°C (dec.).
PRIMER 43
5-metil-1 -(3-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)propil)-1 H-indol-2,3-dion
5-metil-1H-indol-2,3-dion (1.54g) v suhem DMF (tOml) smo obdelali pri 0°C z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 300mg). Mešanico smo segreli na sobno temperaturo in po 10 min dodali 1 -(3-kloropropil)-4(fenilmetil)piperazin (2.53g) v suhem DMF (10ml). Mešanico smo segrevali pri 80°C 3 ure in jo evaporirali pri znižanem tlaku. Preostanek smo prečistili s flashkromatografijo in dobili naslovno spojino.
1H Nmr (CDCI3) 1.85 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.3-2.5 (10H, m), 3.5 (2H, s), 3.75 (2H, t), 6.9 (1H, d) in 7.2-7.4 (7H, m) ppm.
Obdelava s HCl v etanolu je dala 5-metil-1-(2-(4-(fenilmeti!)-1-piperazinil)propil)1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid, m.p. 256-261°C (dec.).
PRIMER 44
1-(3-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)propil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid Naslovno spojino dobimo, če uporabimo metodo iz primera 43 in kot izhodno spojino vzamemo 1 H-indol-2,3-dion.
M.p. 233-236°C (dec.).
13C Nmr (d6-DMSO) 183.6, 158.8, 150.6, 138.7, 131.6, 130.0, 129.6, 129.3,
124.9, 123.8, 117.9, 111.0, 59.0, 53.3, 48.2, 47.6, 36.7 in 21.5 ppm.
PRIMER 45
5-metil-1-(4-(4-(fenilmetin-1-Dioerazinil)butin-1H-indol-2.3-dion
5-metil-1H-indol-2,3-dion (1.6g) v suhem DMF (20ml) pri 0°C smo obdelali z natrijevim hidridom (80% disperzija v mineralnem olju, 300mg). Po 30 min pri 0°C smo dodali 4-bromo-1-klorobutan (6.8g) in mešanico segrevali 2 uri pri 90°C. Zmes smo nato evaporirali do suhega pod znižanim tlakom in preostanek obdelali s 1-benzilpiperazinom (1.76g) v suhem DMF (20ml). Dobljeno mešanico smo nato segrevali 4 ure pri 90°C, potem pa smo jo pustili stati pri sobni temperaturi čez noč. Zmes smo evaporirali pri znižanem tlaku do suhega in preostanek prečistili s flash-kromatografijo, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr (CDCI3) 183.9, 158.2, 148.7, 138.7, 137.9, 133.5, 129.2, 128.2, 127.1,
125.8, 117.6, 110.1, 63.0, 57.66, 53.1, 53.0, 39.9, 25.0, 24.0 in 20.7 ppm Obdelava s HCl v etanolu je dala 5-metil-1-(4-(4-(fenilmetil)-l-piperazinil)butil)1 H-indol-2,3-dion dihidroklorid, m.p. 235-238°C (dec.).
PRIMER 46
-(3-(4-(fenilmetil)-1 -(heksahidro-1 H-1.4-diazepinil))propil)-1 H-indol-2,3-dion
Natrijev hidrid (80% disperzija v mineralnem olju, 140mg) smo dodali raztopini 1 H-indola-2,3-diona (660mg) v suhem DMF (6ml) pri 0°C. Mešanico smo pustili, da se je ogrela na sobno temperaturo in ji po 30 min dodali raztopino 1-(3kloropropil)-4-(fenilmetil)-heksahidro-1H-1,4-diazepin (1.3g) v suhem DMF (8 ml). Mešanico smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi, nato pa še 1 uro pri 80°C. Zmes smo evaporirali do suhega pod znižanim tlakom in preostanek prečistil s flash-kromatografijo, kar je dalo naslovno spojino kot rdeče olje (820mg, 48%).
1H Nmr (de-DMSO) 1.6-1.7 (4H, mO, 2.4-2.7 (10H, m), 3.5 (2H, s), 3.7 (2H, t) in 7.1-7.7 (9H, m) ppm.
PRIMER 47
5,6-dimetoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion dihidroklorid
Brezvodni kalijev karbonat (2.44g) smo dodali v raztopino 5,6-dimetoksi-1Hindol-2,3-diona (1.2g) v suhem DMF (5 ml). Dodali smo še 2-bromo-1-kloroetan (4.1 g) in mešanico segrevali 2 uri pri 70°C. Mešanico smo evaporirali do suhega pri zmanjšanem tlaku in preostanek prečistili s flash-kromatografijo na silikagelu. Tako pridobljen 1-(2-kloroetil)-5,6-dimetoksi-1H-indol-2,3-dion smo raztopili v suhem DMF ( 5ml) in še dodali brezvodni kalijev karbonat (2.44g), kalijev jodid (100mg) in 1-(fenilmetil)piperazin (3.06g). Mešanico smo mešali pri 70°C 2 uri. Mešanico smo evaporirali do suhega pri zmanjšanem tlaku in preostanek prečistili s flash-kromatografijo, kar je dalo rdeče olje, ki je po obdelavi s HCI v etanolu smo dobili 5,6-dimetoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol2,3-dion dihidroklorid (33%), m.p. 205-207°C (dec.).
Z uporabo splošnega postopka iz primera 47 in z ustrezno substituiranimi 1Hindol-2,3-dioni pripravimo spojine iz primerov 48 in 49.
PRIMER 48
6-metoksi-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etii)-1 H-indol-2.3-dion
M.p. 136-138°C.
PRIMER 49
7-metil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperaziniDetih-l H-indol-2.3-dion 13C Nmr (dg-DMSO) 200.6, 170.6, 151.9, 138.3, 136.5, 132.2, 129.2, 128.4,
127.2, 127.1, 120.1, 117.5, 62.3, 58.1, 52.7, 52.6, 44.2 in 20.3 ppm.
Dihidroklorid, m. p. 248-249°C (dec.).
PRIMER 50
1.3- dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
V raztopino 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.12g) v suhem DMF (5ml) pri 0°C smo dodali natrijev hidrid (80% disperzija v mineralnem olju, 250mg). Mešanico smo pustili, da se je segrela na sobno temperaturo in ji po 50 min dodali 1-(2kloroetil)-4-(fenilmetil)piperazin (2.02g) v suhem DMF (6ml). Reakcijsko mešanico smo segrevali 2 uri na 80°C. Mešanico smo evaporirali do suhega pri zmanjšanem tlaku in preostanek prečistili s flash-kromatografijo na silikageiu, kar je dalo naslovno spojino (1.1 g, 40%) kot olje.
13C Nmr (dg-DMSO) 174.1, 144.2, 138.1, 128.7, 128.0, 127.4, 126.7, 124.6,
124.1, 121.5, 108.3, 62.0, 54.6, 52.7, 52.5, 36.9 in 35.0.
Obdelava s HCI v etanolu je dala 1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid, m.p. 253-256°C (dec.).
PRIMER 51
1.3- dihidro-3,3-dimetil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid
Z uporabo splošne metode iz primera 50 in z uporabo 1,3-dihidro-3,3-dimetil-2Hindol-2-ona kot izhodiščno spojino smo pridobili t,3-dihidro-3,3-dimetil-1 -(2-(4(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid, m.p. 218-220°C (dec.). Ugotovitev: C, 62.0; H, 7.4; N, 9.3.
Ο23Η29Ν3Ο'2ΗΟΙ·1.5Η2Ο zahteva C, 62.0; H, 7.2; N, 9.4%.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 50 in z ustrezno substituiranimi 1,3dihidro-2H-indol-2-oni pripravimo spojine iz primerov 52 do 54.
PRIMER 52
1.3- dihidro-7-metil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 234-236°C (dec.).
m/z 349 (M+), 189 in 91.
PRIMER 53
1.3-dihidro-5-metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 1H Nmr (CDCI3) 2.3 (3H, s), 2.4-2.7 (10H, m), 3.4 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.75 (2H, t), 6.5 (1H, d), 7.0 (2H, m) in 7.2-7.35 (5H, m) ppm.
Dioksalat. m.p. 219-223°C (dec.).
Ugotovitev: C, 57.3; H, 5.9; N, 7.5.
C22H27N3°2-2(CO2H)2,H2° zahteva C, 57.0; H, 6.1; N, 7.7%.
PRIMER 54
5-cikloheksil-l .3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 1H Nmr (CD2CI2) 1.1-1.4 (5H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 2.2-2.55 (11 H, m), 3.3 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.65 (2H, t), 6.65 (1H, d), 6.95 (1H, dd), 7.0 (1H, d) in 7.1-7.25 (5H, m) ppm.
Dihidroktorid. m. p. 218-220.5°C (dec.).
Ugotovitev: C, 64.1; H, 7.7; N, 8.0.
Ο27Η35Ν3Ο·2ΗΟΙ·Η2Ο zahteva C, 63.8; H, 7.7; N, 8.3%.
PRIMER 55
1.3- dihidro-1-(3-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)propil)-2H-indol-2-on dioksalat
Z uporabo postopka iz primera 43 in z izhodiščno spojino 1,3-dihidro-2H-indol-2on dobimo naslovno spojino.
M.p. 216-217°C.
Ugotovitev: C, 56.9; H, 5.7; N, 7.5.
θ22*“*27Ν3θ'202Η2θ4·Η2Ο zahteva C, 57.0; H, 6.1; N, 7.7%.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 50 in z ustrezno substituiranimi 1,3dihidro-2H-indol-2-oni pripravimo spojine iz primerov 56 do 59.
PRIMER 56
5-ciklopentil-1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
13C Nmr (CDCI3) 174.6, 142.0, 140.1, 137.7, 128.8, 127.8, 126.7, 125.8,
124.3, 123.0, 107.6, 62.7, 54.6, 52.9, 52.6, 45.3, 37.3, 35.5, 34.4 in 25.2 ppm.
PRIMER 57
1.3- dihidro-5-(1-metilpropil)-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 174.5, 142.0, 141.3, 137.5, 128.8, 127.8, 126.7, 125.9,
124.3, 122.8, 107.6, 62.5, 54.5, 52.8, 52.5, 41.0, 37.2, 35.4, 31.0, 21.9 in 12.0 ppm.
PRIMER 58
1,3-dihidro-5-etil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 174.9, 142.1, 138.3, 137.5, 129.2, 128.2, 127.1, 126.8, 124.6,
124.1, 108.0, 62.8, 54.7, 53.0, 52.8, 37.5, 35.7, 24.8 in 16.0 ppm.
PRIMER 59
1,3-dihidro-5-nitro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
M.p. 134-136°C.
13C Nmr (CDCI3) 174.7, 150.3, 143.0, 137.6, 129.2, 128.2, 127.1, 125.1, 125.0, 120.2, 107.9, 62.8, 54.9, 53.2, 52.9, 38.1 in 35.2 ppm.
Dioksalat. m.p. 205-208°C (dec.).
Z uporabo splošnega postopka iz primera 14 in z ustrezno substituiranimi 1Hindol-2,3-dioni pripravimo spojine iz primerov 60 do 67.
PRIMER 60
5-ciklopentil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion 13C Nmr(CDCI3) 183.9, 158.5, 148.9, 142.4, 137.9, 137.1, 129.2, 128.2, 127.1,
123.9, 117.7, 110.0, 63.0, 54.7, 53.2, 52.9, 45.1,37.9, 34.5 in 25.3 ppm. Dihidroklorid. m. p. 232-240°C (dec.).
m/z 418 (M + H+).
PRIMER 61
7-ciklopentil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion 13C Nmr (CDCI3) 184.0, 160.6, 147.6, 138.0, 137.5, 131.6, 129.1, 128.1, 127.0,
124.1, 123.1, 119.8, 62.9, 55.2, 53.1, 53.0, 41.3, 39.0, 34.9 in 25.5 ppm.
PRIMER 62
5-cikloheptil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
13C Nmr(CDCI3) 183.8, 158.4, 148.7, 145.7, 137.2, 136.6, 129.1, 128.1, 127.0,
123.4, 117.6, 110.0, 62.9, 54.6, 53.2, 52.9, 46.1, 37.8, 36.6, 27.7 in 26.9 ppm.
PRIMER 63
7-cikloheptil-1 -(2-(4-(tenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion 13C Nmr(CDCl3) 184.0, 160.1, 145.8, 137.9, 137.8, 134.6, 129.2, 128.2, 127.0,
124.2, 123.1, 119.5, 63.0, 55.3, 53.2, 53.0, 41.1, 39.2, 36.6, 27.4 in 26.8 ppm.
PRIMER 64
5-fenoksi-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 233-236°C (dec.).
m/z 442 (M + H+)
Ugotovitev: C, 61.8; H, 5.6; N, 8.0.
^27Η27Ν3°3·2ΗΟ|·θ·5Η2° zahteva C, 61.95; H, 5.8; N, 8.0%.
PRIMER 65
5-ciano-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinihetii)-1 H-indol-2.3-dion dihidroklorid
M.p. 244-246°C (dec.).
m/z 375 (M + H+).
PRIMER 66
5-fluoro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1l-l-indol-2.3-dion dihidroklorid m/z 368 (M + H+)
Ugotovitev: C, 57.0; H, 5.6; N, 9.5.
C2-|H22N3O2F*2HCI zahteva C, 57.3; H, 5.5; N, 9.5%.
PRIMER 67
5-etoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperaziniBetiO-1H-indol-2,3-dion 13C Nmr(CDCl3) 183.8, 158.2, 155.5, 144.6, 137.9, 129.0, 128.0, 126.8, 125.0,
117.8, 111.2, 109.9, 64.1, 62.8, 54.6, 52.9, 52.7, 37.7 in 14.5 ppm.
PRIMER 68
5-amino-1.3-dihidro-l -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on l, 3-dihidro-5-nitro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on (200mg) v etanolu (100ml), ki vsebuje 5% paladija na ogljiku (60mg), smo stresali v vodikovi atmosferi pri standardnem pritisku 1 uro. Katalizator smo odstranili s filtracijo, filtrat smo evaporirali do suhega in preostanek prečistili s flashkromatografijo na silikagelu.
13C Nmr(CDCI3) 174.3, 141.8, 137.9, 136.4, 129.1, 128.1, 126.9, 125.8, 113.5,
12.7, 108.6, 62.9, 54.8, 53.1, 52.8, 37.5 in 35.9 ppm.
Trihidroklorid. m.p. 205-220°C (dec.).
PRIMER 69
5-acetilamino-1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojino iz primera 68 in trietilamin v suhem diklorometanu smo obdelali z acetil kloridom. Po dveh urah pri sobni temperaturi je bila reakcija končana, produkt smo očistili z flash-kromatografijo na silikagelu, kar je dalo naslovno spojino,
m. p. 145-147°C.
13C Nmr (CDCI3) 174.7, 168.5, 141.0, 137.9, 132.8, 129.2, 128.2, 127.0, 125.2,
119.9, 118.0, 108.2, 62.9, 54.8, 53.2, 52.9, 37.7, 35.9 in 24.3 ppm.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 50 in z ustrezno substituiranimi 1,3dihidro-2H-indol-2-oni in uporabo 1 -(2-kloroetil)-4-((4-fluorofenil)metil)piperazina pripravimo spojine iz primerov 70 do 74.
PRIMER 70
LS-dihidro-l-iZ-^-i^-fluorofenihmetih-l-piperazinirietin^H-indol-Z-on dioksalat
M.p. 202-205°C (dec.).
m/z 354 (M + H+).
Ugotovitev: C, 55.5; H, 5.3; N, 7.8.
C2iH24N3OF-2oksalat-0.5H2O zahteva C, 55.35; H, 5.4; N, 7.75%.
PRIMER 71
1.3-dihidro-1-(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1-piperazinil)etil)-5-metil-2H-indol-2-on dioksalat
M.p. 206-208°C (dec).
m/z 368 (M + H+).
Ugotovitev: C, 55.6; H, 5.5; N, 7.1.
C22H26N3OF‘2oksa|at,H2O zahteva C, 55.2; H, 5.7; N, 7.4%.
PRIMER 72
5-cikloheksil-1.3-dihidro-1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol2-on
13C Nmr (CDCI3) 174.6, 163.4 in 159.8 (dublet), 142.0, 133.4, 130.3, 130.2, 125.6, 124.3, 122.8, 114.8 in 114.5 (dublet), 107.7, 61.8, 54.6, 52.9, 52.5, 43.9,
37.2, 35.5, 34.4, 26.5 in 26.0 ppm.
PRIMER 73
1,3-dihidro-5-fluoro-1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 227-235°C (dec.).
Ugotovitev: C, 54.8; H, 5.7; N, 8.8.
c21H23F2N3O-2HCI-H2O zahteva C, 54.6; H, 5.9; N, 9.1%.
PRIMER 74
1,3-dihidro-5-etil-1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 242-243°C (dec.).
Ugotovitev: C, 58.4; H, 6.4; N, 8.6.
C23H28N3OF-2HCI-H2O zahteva C, 58.5; H, 6.8; N, 8.9%.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 50 in z ustrezno substituiranimi 1,3dihidro-2H-indol-2-oni pripravimo spojine iz primerov 75 do 88.
PRIMER 75
1.3- dihidro-5-fluoro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etiO-2l-l-indol-2-on
13C Nmr (CDCI3) 174.5, 160.8 in 157.0 (dublet), 140.5, 137.8, 129.2, 128.2, 127.0, 126.1 in 126.0 (dublet), 114.1 in 113.7 (dublet), 112.7 in 112.3 (dublet),
108.7 in 107.6 (dublet), 62.9, 54.8, 53.2, 52.9, 37.8 in 35.9 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 214-219°C (dec.).
PRIMER 76
1.3- dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-5-trifluorometil-2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 233-237°C (dec.).
PRIMER 77
1.3-dihidro-7-f luoro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etilV2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 240-247°C.
Ugotovitev: C, 56.6; H, 6.3; N, 9.5.
C2iH24FN3O-2HCI-H2O zahteva C, 56.8; H, 6.3; N, 9.5%.
PRIMER 78
5-bromo-1,3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmeti0-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidroklorid
M.p. 260-264°C (dec.).
PRIMER 79
5-ciano-1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etiO-2H-indol-2-on
13C Nmr(CDCI3) 174.1, 148.3, 137.7, 132.9, 128.9, 127.9, 127.4, 126.8, 125.2,
119.0, 108.6, 104.8, 62.7, 54.7, 53.0, 52.7, 37.7 in 34.8 ppm.
Dihidrokiorid. m.p. 247-252°C (dec.).
PRIMER 80
7-cikloheptil-1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 175.9, 139.6, 137.9, 132.4, 129.2, 128.1, 127.0, 126.9, 125.3,
122.4, 121.7, 63.0, 55.9, 53.3, 53.0, 40.4, 38.8, 37.2, 35.4, 27.5 in 27.2 ppm. Dihidrokiorid. m.p. 210-215°C (dec.).
PRIMER 81
5-cikloheptil-1,3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on dihidrokiorid
M.p. 212-216°C (dec.).
PRIMER 82
5-dietilamino-1.3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 174.5, 144.5, 137.9, 134.7, 129.2, 128.2, 127.0, 126.0, 111.9,
111.1, 108.8, 63.0, 54.9, 53.3, 53.0, 44.9, 37.6, 36.4 in 12.5 ppm.
Trihidroklorid. m.p. 188-193°C (dec.).
m/z406 (M+), 189, 91.
PRIMER 83
1,3-dihidro-1 -(2-(4-(f enilmetil)-1 -ptperazinil)etil)-5-( 1 -pirolidinil)-2H-indol-2-on
13C Nmr (CDCI3) 174.3, 144.7, 137.9, 134.0, 129.2, 128.2, 127.0, 125.9, 109.8,
109.2, 108.8, 63.0, 54.9, 53.4, 52.9, 48.0, 37.6, 36.3 in 25.3 ppm.
Trihidroklorid. m.p. 233-239°C.
m/z404 (M+), 189, 91.
Ugotovitev: C, 57.7; H, 7.3; N, 10.4.
Ο25Η32ν4Ο·3ΗΟΙ·0.5Η2Ο zahteva C, 57.4; H, 6.9; N, 10.7%.
PRIMER 84
1, 3-dihidro-1 -(2-(4-(1 enilmetiD-1 -piperazinil)etil)-5-( 1 -piperidinil)-2H-indol-2-on 13C Nmr(CDCI3) 174.6, 148.7, 137.9, 137.5, 129.2, 128.1, 127.0, 125.4, 116.2,
115.4, 108.3, 62.9, 54.9, 53.2, 53.0, 52.2, 37.6, 36.1, 26.0 in 24.0 ppm.
PRIMER 85
1.3-dihidro-5-etoksikarbonil-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr(CDCl3) 175.0, 166.2, 148.5, 137.8, 130.3, 129.0, 128.0, 126.9, 125.5,
124.3, 124.2, 107.7, 62.8, 60.6, 54.8, 53.1, 52.8, 37.8, 35.2 in 14.2 ppm.
PRIMER 86
1.3- dihidro-5-metoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
13C Nmr (CDCI3) 174.2, 155.3, 137.75, 137,7, 128.9, 127.9, 126.7, 125.6,
111.7, 111.6, 108.2, 62.7, 55.4, 54.6, 53.0, 52.7, 37.4 in 35.8 ppm.
PRIMER 87
1.3- dihidro-6-metoksi-1 -(2-(4-(fenilrnetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr(CDCl3) 175.3, 159.7, 145.2, 137.6, 128.8, 128.0, 126.7, 124.5, 116.0,
105.5, 96.1, 62.6, 55.1, 54.6,,,, 52.9, 52.5, 37.1 in 34.7 ppm.
PRIMER 88
1.3- dihidro-4,5-dimetoksi-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 173.9, 147.6, 145.5, 138.3, 137.6, 128.7, 127.9, 126.7, 115.6,
111.2, 102.1, 62.6, 59.4, 55.9, 54.5, 53.0, 52.6, 37.4 in 33.8 ppm.
PRIMER 89
5-benzoilamino-1,3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojino iz primera 68 in trietilamin v suhem diklormetanu smo obdelali z benzoil kloridom. Reakcija je potekala eno uro pri sobni temperaturi, produkt smo prečistili s flash-kromatografijo_na silikagelu in dobili naslovno spojino.
13C Nmr(CDCI3) 174.8, 165.8, 141.1, 137.8, 134.7, 133.0, 131.8, 129.0, 128.5, 128.0, 127.1, 127.0, 125.1, 120.3, 118.2, 108.2, 62.9, 54.7, 53.1, 52.7, 37.7 in
35.8 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 253-256°C (dec.).
PRIMER 90
1.3- dihidro-5-metilsulfonamido-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2on
Spojino iz primera 68 v dietiletru smo obdelali z metansulfonil kloridom. Reakcija je potekala dve uri pri sobni temperaturi, produkt smo prečistili s flashkromatografijo.na silikagelu in dobili naslovno spojino.
M.p. 196-196°C.
m/z 428 (M+), 189 in 91.
PRIMER 91
1.3-dihidro-5-hidroksi-t-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojino iz primera 86 v suhem diklormetanu pri -70°C smo obdelali v atmosferi suhega dušika z borovim tribromidom (3.5 ekvivalentov). Reakcijsko mešanico smo pustili, da se je ogrela na sobno temperaturo, jo stresali dve uri ter jo evaporirali pri zmanjšanem tlaku. Preostanek smo stresali pri sobi temperaturi z metanolom eno uro, po običajni nadaljni obdelavi smo dobili naslovno spojino. 13C Nmr(CDCt3) 175.1, 152.5, 137.3, 136.2, 129.3, 128.2, 127.1, 125.8, 113.9,
112.9, 108.5, 62.8, 54.7, 52.9, 52.2, 36.9 in 36.1 ppm.
PRIMER 92
1.3-dihidro-4,5-dihidroksi-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojino iz primera 88 smo obdelali po splošni metodi iz primera 91 in dobili naslovno spojino.
13C Nmr (d6-DMSO) 173.8, 142.1, 141.3, 137.7, 136.8, 128.8, 128.1, 126.9,
113.7, 110.5, 99.0, 61.8, 54.6, 52.5, 52.3, 36.9 in 33.4 ppm.
PRIMER 93
5'-cikloheksil-spiro(1,3-dioksolan-2.3'-(3H)-indol)-2'(1'H)-on
5-cikloheksil-1H-indol-2,3-dion (1 ekvivalent), etan-1,2-diol (5 ekvivalentov) in ptoluensulfonsko kislino (0.02 ekvivalenta) v suhem toluenu smo čez noč segrevali pod refluksom in obenem azeotropno odstranjevali vodo. Reakcijsko mešanico smo ohladili, sprali z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata ter jo obdelali na običajen način, kar da naslovno spojino.
M.p. 178-180°C.
13C Nmr (CDCI3) 175.8, 143.4, 139.6, 129.9, 124.1, 123.4, 110.5, 102.6, 65.7,
44.1, 34.5, 26.8 in 26.0 ppm.
PRIMER 94
5'-fenil-spiro(1,3-dioksolan-2.3'-(3H)-indol)-2l(1 'H)-on
5'-bromo-spiro(1,3-dioksolan-2,3'-(3H)-indol)-2'(1,H)-on (5.3g) v dimetoksietanu (130ml) in etanol (33ml) smo obdelali s fenilboronsko kislino (7.2g), tetakis(trifenilfosfin)paladijem (0) (0.5g), trietilaminom (4.1 ml) in 2M vodnim natrijevim karbonatom. Mešanico smo refluksirali čez noč, ohladili in filtrirali skozi blazinico silikagela. Filtrat smo evaporirali do suhega in preostanek kristalizirali iz etil acetata.
M.p. 189-191 °C.
m/z 267.
13C Nmr (d6-DMSO) 174.4, 142.1, 139.5, 134.6, 129.8, 128.8, 127.0, 126.1,
125.5, 123.0, 110.8, 101.6 in 65.5 ppm.
PRIMER 95
5'-(biciklo(2.2.1)hept-2-il)-SDiro(1.3-dioksolan-2,3l-(3H)-indol)-2'(1'H)-on 5'-jodo-spiro(1,3-dioksolan-2,3‘-(3H)-indol)-2’(rH)-on (3.5g), biciklo(2.2.1)hepten (1.15g), piperidin (3.2g) in bis(trifenilfosfin)paladij (II) acetat (0.35g) v DMF (5ml) in mravljično kislino (1.1ml) smo segrevali in stresali pri 60°C v dušikovi atmosferi eno uro. Mešanico smo ohladili in dodali vodo (50ml) in etil acetat (50ml), po 5 min smo ločili organsko fazo, jo sprali, osušili in jo evaporirali do suhega. Preostanek smoprečistili s flash-kromatografijo in dobili naslovno spojino (60%).
M.p. 159-262°C.
PRIMER 96 ^-fenil-l-f^-f^-ifenilmetin-l-piperazininetiO-spirod.S-dioksolan^.S-iSHl-indol)2'(1Ή)-οη
Z uporabo splošne metode iz primera 14 je spojina 5'-fenil-spiro(1,3-dioksolan2,3'-(3H)-indol)-2'(1'H)-on reagirala s spojino 1 -(2-kloroetil)-4(fenilmetil)piperazin, dobili smo naslovno spojino.
13C Nmr (d6-aceton) 173.9, 144.5, 141.0, 139.6, 136.6, 130.7, 129.7, 129.6,
128.9, 127.9, 127.6, 127.3, 126.2, 124.1, 110.6, 102.7, 66.5, 63.3, 55.6, 54.0,
53.8 in 38.0 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 252-254°C (dec.).
PRIMER 97
5-fenil-l -(2-(4-(feriilmetil)-1 -piperazinihetilM H-indol-2.3-dion
Spojino iz primera 96 v mešanici tetrahidrofurana (40ml) in 3M HCI (20ml) smo čez noč segrevali pod refluksom. Mešanico smo ohladili, bazirali z dodatkom nasičene vodne raztopine natrijevega karbonata in ekstrahirali z diklormetanom, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr (d6-aceton) 184.0, 158.5, 150.9, 139.5, 139.1, 136.7, 136.5, 129.3,
129.2, 128.4, 127.9, 127.1, 126.8, 122.8, 118.6, 111.8, 62.8, 55.0, 54.4, 53.3 in 38.0 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 262-265°C (dec.).
PRIMER 98
5-(biciklo(2.2.1)hept-2-il)-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2.3-dion
Po postopkih iz primerov 96 in 97 smo spojino 5‘-(biciklo(2.2.1)hept-2-il)spiro(1,3-dioksolan-2,3,-(3H)-indol)-2,(1,H)-on pretvorili v 5'-(biciklo(2.2.1)hept-236 il)-1 '-(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-spiro(1,3-dioksolan-2,3'-(3H)-indol)2'(1’H)-on, to pa v naslovno spojino.
13C Nmr (CDCI3) 183.9, 158.4, 148.6, 143.4, 137.3, 137.0, 129.3, 128.2, 127.3,
123.5, 117.5, 110.0, 62.7, 54.5, 52.8, 52.7, 46.4, 42.7, 39.0, 37.7, 36.8, 35.9,
30.3 in 28.6 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 242-245°C (dec.).
PRIMER 99
1,3-dihidro-5-fenil-1 -(2-(4-(fenilmetin-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on Spojino iz primera 97 (400mg), etan-1,2-ditiol (100mg) in p-toluensulfonsko kislino (500mg) in ledoct (10ml) smo stresati pri sobni temperaturi čez noč. Mešanico smo evaporirali do suhega. Preostanek smo obdelali z vodno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahirali z diklormetanom. Ekstrakt smo sprali, posušili in evaporirali in dobili 1,3-dihidro-3,3-etilenditio-5-fenil-1-(2-(4(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on.
Temu produktu (500mg) v metanolu (13ml) in tetrahidrofuranu (4ml) smo dodali nikelj (II) klorid hekshidrat (1.6g). Mešanico smo ohladili na 0°C in po 5 min dodali natrijev borohidrid (760mg). Po nadaljnih 30 min pri 0°C smo mešanico filtrirali skozi Celit. Filtrat smo evaporirali do suhega. Preostanek smo raztopili v metanolu (30ml), dodali 3M HCl (20ml) in mešanico segrevali pod refluksom 2 uri. Metanol smo odstranili pri zmanjšanem tlaku in preostalo vodno raztopino bazirali z dodatkom nasičene vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Mešanico smo ekstrahirali z diklormetanom. Tako pridobljen material smo prečistili s flash-kromatografijo in tako dobili naslovno spojino.
13C Nmr (ύθ-aceton) 175.5, 145.7, 142.3, 140.1, 136.1, 130.2, 130.1, 129.4,
128.1, 128.0, 127.8, 127.5, 126.9, 124.4, 109.9, 63.9, 56.3, 54.6, 54.4, 38.7 in
36.4 ppm.
Dihidroklorid, m.p. 256-258°C (dec.).
PRIMER 100
5-(biciklo(2.2.1 )hept-2-il)-1,3-dihidro-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2Hindol-2-on
Po splošnem postopku iz primera 99 smo spojino 5‘-(biciklo(2.2.1)hept-2-il)-1-(2(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion pretvorili v 5(biciklo(2.2.1) hept-2-il)-1,3-dihidro-3,3-etilenditio-1 -(2-(4-(fenilmetil)-1 piperazinil)etil)-2H-indol-2-on in iz tega v naslovno spojino.
13C Nmr (d6-aceton) 174.8, 143.2, 141.7, 139.5, 129.6, 128.8, 127.5, 126.6,
125.5, 124.0, 108.6, 63.3, 55.8, 54.0, 53.8, 47.7, 44.0, 39.7, 38.0, 37.4, 36.4,
35.9, 31.0 in 29.3 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 253-254°C (dec.).
PRIMER 101
5'-metil-1l-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-spiro(1.3-dioksolan-2.3l-(3H)-indol)2'(1'H)-on
5'-metil-spiro(1,3-dioksolan-2,3,-(3H)-indol)-2'(rH)-on (1 ekvivalent) v suhem DMF (5ml) smo po kapljicah dodajali v natrijev hidrid (3 ekvivalente) v suhem DMF (2ml) pri 0°C. Po 20 min smo počasi dodali 4-(2-kloroetil)-1(fenilmetil)piperidin hidroklorid (1.5 ekvivalenta) v suhem DMF (15ml). Mešanico smo segreli na 80°C in jo pri tej temperaturi stresali tri ure, nato smo jo pustili pri sobni temperaturi čez noč. Mešanico smo evaporirali do suhega pri zmanjšanem tlaku in preostanek prečistili s flash-kromatografijo, kar je dalo naslovno spojino (53%).
13C Nmr(CDCI3) 173.1, 141.5, 138.5, 132.8, 131.8, 129.2, 128.1, 126.9, 125.6, 124.0, 108.6, 102.1,65.8, 63.4, 53.6, 37.5, 33.6, 33.4, 32.1 in 20.9 ppm.
PRIMER 102
5-metil-1-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-1H-indol-2.3-dion
Spojino iz primera 101 (850mg) v tetrahidrofuranu (30ml) smo obdelali s 3M HCl (17ml). Mešanico smo segrevali pod refluksom čez noč, jo ohladili in nevtralizirali z dodatkom vodne raztopine natrijevega bikarbonata. Mešanico smo ekstrahirali z diklormetanom. Ekstrakt smo oprali, posušili in evaporirali in preostanek prečistili s flash-kromatografijo, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr(CDCI3) 183.9, 158.1, 148.6, 138.7, 138.4, 133.5, 129.2, 128.1, 126.9,
125.8, 117.6, 109.9, 63.4, 53.6, 37.9, 33.7, 33.3, 32.1 in 20.7 ppm.
Dihidroklorid. m.p. 195-197°C (dec.).
Z uporabo splošnih postopkov iz primerov 101 in 102 in z ustrezno substituiranimi spiro(1,3-dioksolan-2,3'-(3H)-indol)-2'(rH)-oni, kot izhodiščnimi spojinami pripravimo spojine iz primerov 103 in 104.
PRIMER 103
5-metoksi-1-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-1H-indol-2,3-dion
13C Nmr(CDCI3) 183.7, 158.0, 156.3, 144.5, 138.3, 129.0, 128.0, 126.8, 124.4,
117.9, 110.9, 109.6, 63.2, 55.8, 53.4, 37.8, 33.5, 33.2 in 32.0 ppm.
PRIMER 104
5-cikloheksil-l -(2-(1 -(fenilmetil)-4-piperidinil)etiD-1 H-indol-2.3-dion
13C Nmr (CDCI3) 183.8, 158.3, 148.7, 143.9, 136.8, 129.5, 128.2, 127.4, 123.6,
117.7, 109.8, 62.9, 53.2, 43.7, 37.8, 34.2, 33.5, 33.0, 31.4, 26.6 in 25.8 ppm. Dihidroklorid, m.p. 211-213θΘ.
PRIMER 105
1.3- dihidro-5-metil-1-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojina iz primera 102 je reagirala po splošnem postopku iz primera 99, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr(CDCl3) 174.6, 142.0, 138.3, 131.4, 129.1, 128.3, 127.9, 126.7, 125.5,
124.6, 107.8, 63.2, 53.5, 37.6, 35.6, 33.7, 33.5, 31.9 in 20.9 ppm.
PRIMER 106
1.3- dihidro-5-metoksi-1-(2-( 1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-2H-indol-2-on Spojina iz primera 103 je reagirala po splošnem postopku iz primera 99, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr(CDCl3) 174.2, 155.5, 138.2, 137.8, 129.0, 128.0, 126.7, 125.9, 112.0,
111.8, 108.2, 63.2, 55.6, 53.4, 37.6, 35.9, 33.7, 33.3 in 32.0 ppm.
PRIMER 107
5-cikloheksil-l .3-dihidro-1-(2-(1-(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-2H-indol-2-on
Spojina iz primera 104 je reagirala po splošnem postopku iz primera 99, kar je dalo naslovno spojino.
13C Nmr(CDCl3) 174.8, 142.4, 142.3, 138.4, 129.1, 128.1, 126.8, 125.8, 124.7,
123.1, 107.9, 63.4, 53.6, 44.2, 37.7, 35.9, 34.8, 33.9, 33.5, 32.1, 26.9 in 26.1 ppm.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 1 in z ustrezno substituiranim anilinom, kot izhodiščnimo spojino, pripravimo spojine iz primerov 108 do 111.
PRIMER 108
5-ciklopentil-1 H-indol-2,3-dion
M.p. 138-140°C.
13C Nmr (CDCI3) 183.8, 160.2, 147.5, 142.7, 137.8, 124.0, 117.9, 112.5, 45.1,
34.4 in 25.3 ppm.
PRIMER 109
7-ciklopentil-1 H-indol-2,3-dion
13c Nmr (CDCI3) 1.5-1.9 (6H, m), 2.1 (2H, m), 3.0 (1H, m), 7.05 (1H, t), 7.45 (2H, m) in 9.0 (1H, br s) ppm.
PRIMER 110
5-cikloheptil-1 H-indol-2.3-dion
13c Nmr (CDCI3) 1.5-1.9 (12H, m), 2.65 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.4 (1H, dd), 7.45 (1H, d) in 8.6 (1H, br s) ppm.
PRIMER 111
7-cikloheptil-1 H-indol-2.3-dion
13c Nmr (CDCI3) 1.5-2.0 (12H, m), 2.65 (1H, m), 7.05 (1H, t), 7.45 (2H, d) in
8.6 (1H, br s) ppm.
Z uporabo splošnega postopka iz primera 3 in z ustrezno substituiranim 1Hindol-2,3-dionom pripravimo spojine iz primerov 112 do 114.
PRIMER 112
5-ciklopentil-1.3-dihidro-2H-indol-2-on 13C Nmr (CDCI3) 1.5-1.9 (6H, m), 2.05 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.55 (2H, s), 6.8 (1H, d), 7.1 (2H, m) in 8.6 (1H, br s) ppm.
PRIMER 113
5-cikloheptil-1.3-dihidro-2H-indol-2-on
13c Nmr (CDCI3) 1.5-2.0 (12H, m), 2.65 (1 H, m), 3.55 (2H, s), 6.8 (1H, d), 7.05 (2H, m) in 8.0 (1 H, br s) ppm.
PRIMER 114
7-cikloheptil-1.3-dihidro-2H-indol-2-on
13c Nmr (CDCI3) 1.5-2.0 (12H, m), 2.65 (1H, m), 3.55 (2H, s), 6.95-7.1 (3H, m) in 8.4 (1H, br s) ppm.
PRIMER 115
1,3-dihidro-5-(1-pirolidtnil)-2H-indol-2-on
2-metil-4-(1-pirolidinil)-anilin smo pretvorili v derivat N-(tert-butoksikarbonil) in nato v naslovno spojino z uporabo metodologije R.D. Clark in ostalih, Synthesis 1991, 871-878.
13c Nmr (d6-DMSO) 175.7, 143.8, 133.1, 126.7, 110.0, 109.4, 47.8, 36.2 in
24.7 ppm.
PRIMER 116
1,3-dihidro-5-(1-piperidinil)-2H-indol-2-on
Naslovno spojino smo pripravili iz 2-metil-4-(1 -piperidinil)-anilina z metodo iz primera 115.
M.p. 154-156°C.
13C Nmr (CDCI3) 177.8, 148.3, 136.2, 126.2, 117.0, 115.4, 109.9, 52.6, 36.7,
25.8 in 24.0 ppm.
PRIMER 117
5-dietilamino-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Naslovno spojino smo pripravili iz 4-dietlamino-2-metilanilina z metodo iz primera 115.
M.p. 122-124°C.
13C Nmr (CDCI3) 1.1 (6H, t), 3.25 (4H, q), 3.35 (2H, s), 6.6 (1H, dd), 6.75 (2H, m) in 9.0 (1H, br s) ppm.
Za
AKTIEBOLAGET ASTRA:
PAIEHTNA HSARMa LJUBLJANA a

Claims (21)

1. Spojina, predstavljena s splošno formulo (1) x
o
CH —(CH )=-Z
2 2 n / \ 7. t (cn2)p
N —(CH ) / ' 2Z w
kjer je:
n je 1,2 ali 3;
p je 1 ali 2;
q je 1 ali 2;
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NRjR2 (R-| in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi cikloalkenil ali bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
in predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed; vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen;
in stereo in optične izomere in racemate, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine;
z obveznim pogojem, da sta izvzeti naslednji spojini:
spojina s splošno formulo (1), kjer je n=1, p=1, q=1, X=H, Y=CO
W m \ .../ je nesubstituiran fenil in še spojina s splošno formulo (1), kjer je n=2, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N W in je 4- klorofenil.
2. Spojina po prvem zahtevku, označena s tem, da ima splošno formulo (2) kjer je : Z=N in p, X in W so definirani kot v prvem zahtevku.
3. Spojina po prvem zahtevku, označena s tem, da ima splošno formulo (2) kjer je: Z=CH in p, X in W so definirani kot v prvem zahtevku.
4. Spojina po prvem zahtevku, označena s tem, da ima splošno formulo (3) (3) kjer je : Z=N in p, X in W so definirani kot v prvem zahtevku.
5. Spojina po prvem zahtevku, označena s tem, da ima splošno formulo (3) (3) kjer je: Z=CH in p, X in W so definirani kot v prvem zahtevku.
6. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 5, označena s tem, da je X substituent na 5 mestu.
7. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov od 2 do 6, označena s tem, da je: p je 1,
W je H ali F in
X je nižji alkil, nižji alkoksr, cikloatkil, F, aril ali NR-| R2 (R-| in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč).
8. Spojina po sedmem zahtevku, označena s tem, da je:
W je H ali 4-F in X je metil, etil, metoksi, etoksi, C5 do C7 ctkloalkil, F aril, posebej fenil, ali NR1R2, posebej 1 -pirolidinil ali 1-piperidinil.
9. Spojina po prvem zahtevku, označena s tem, da se sestoji iz:
- 1,3-dihidro-5-metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1H-indol-2,3-dion
-1,3-dihidro-1 -(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1 -piperazinil)etil)-5-metil-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1-piperazinil)etil)-2H-indol44
2-οη
- 5-metil-1-(2-(4-(fenilmetil)-1 -piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
- 1-(2-(4-((4-fluorofenil)metil)-1-piperazinil)etil)-5-metil-1 H-indol-2,3-dion
- 5-cikloheksil-t,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-l-piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 5-fluoro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-1 H-indol-2,3-dion
-1,3-dihidro-5-f luoro-1 -(2-(4-(f enilmetil)-1 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 1,3-dihidro-1-(2-(4-(fenilmetil)-1-piperazinil)etil)-5-(1-pirperidinil)-2H-indol-2-on -1,3-dihidro-5-f enil-1 -(2-(4-(1 enilmetil)-4 -piperazinil)etil)-2H-indol-2-on
- 5-cikloheksil-1,3-dihidro-1 -(2-(1 -(fenilmetil)-4-piperidinil)etil)-2H-indol-2-on in farmacevtsko sprejemljivimi kislinskimi solmi in raztopinami.
10. Proces za pripravo spojin iz kateregakoli od doslej navedenih zahtevkov, ki je označen s tem, da reagirata spojini iz (a) ali iz (b):
(a) spojina s splošno formulo (4) kjer je: Z, W, n, p in q so definirani kot v zahtevku 1, Hal je halogen, in spojina s splošno formulo (5)
H (5) kjer sta X in Y definirana kakor v prvem zahtevku;
ali, če je Z=N, (b) spojina s splošno formulo (6), ki jo dobimo iz spojine s splošno formulo (5) z obdelavo z 1,(n+1)-dihaloalkenom, (6) kjer je: X, Y in n so definirani kakor v prvem zahtevku, Hal je halogen; reagira s spojino s splošno formulo (7) kjer je: W, p in q so definirani kakor v prvem zahtevku.
11. Spojina, ki je označena s tem, da ima splošno formulo kjer je: Z je N ali CH, Hal je halogen, n=p=q=1 in W=Me, OMe ali F W ali \ / je cikloheksil, z obveznim pogojem, da je izvzeta spojina kjer je: Z=N in \ ···/ je 2-metilfenit.
12. Spojina, ki je označena s tem, da ima splošno formulo (5) kjer je: X je cikloalkil, cikloalkenil ali bicikloalkil (vsak od teh je lahko nadalje substituiran z nižnjim alkilom) ali pa je X
C in Y je CH2 ali CO ali (CHoJm kjer je m= 2 do 4 z obveznim pogojem, da je izvzeta spojina, kjer je X=5-cikloheksil in Y=CO.
13. Farmacevtska formulacija, ki je označena s tem, da vsebuje spojino s splošno formulo (1) kjer je:
n je 1, 2 ali 3;
p je 1 ali 2;
q je 1 ali 2;
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NR-|R2 (R-| in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi cikloaikenil ali bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
W in predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen;
in stereo in optične izomere in racemate, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine;
z obveznim pogojem, da je izvzeta naslednja spojina:
spojina s splošno formulo (1), kjer je n=2, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N
W in je 4- klorofenil kot aktivno sestavino in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
14. Spojina, ki ima spološno formulo (1)
X
O
CH—(CH b-Z 2 ' 2 n (1) kjer je:
n je 1, 2 ali 3;
p je 1 ali 2;
q je 1 ali 2;
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NR-|R2 (R-( in R2 sta neodvisno vodik ali nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi ciktoalkenil alt bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
in
W predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji aikii, nižji alkoksi ali halogen;
in stereo in optične izomere in racemate, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine;
z obveznim pogojem, da je izvzeta naslednja spojina:
spojina s splošno formulo (1), kjer je n=2, p=1, q=1, X=H, Y=CO, Z=N m v ,./ je 4- klorofenil, ki je označena s tem, da jo uporabljamo za terapijo.
15. Spojina iz štirinajstega zahtevka, ki je označena s tem, da jo uporabljamo kot sredstvo za zdravljenje simptomov, ki jih povzroči zmanjšana holinergična funkcija.
16. Spojina iz štirinajstega zahtevka, ki je označena s tem, da jo uporabljamo kot sredstvo za zdravljenje ali preprečevanje kognitivnih motenj.
17. Uporaba spojine, ki je označena s tem, da ima splošno formulo (1)
0I><
CH2-(CH2)-Z
ΡΗ2)ρ
N—(CH (1) kjer je:
n je 1, 2 ali 3;
p je 1 ali 2;
g je 1 ali 2;
X predstavlja eno ali več substituent, neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, aril, ariloksi, CN, nižji alkoksi, halogen, hidroksi, nitro, trifluorometil, alkilsulfonamido, NHCOR (R je nižji alkil ali aril), NRjR2 (R-| in R2 sta neodvisno vodik alt nižji alkil ali pa skupaj tvorita obroč), CO2R (kjer je R nižji alkil ali cikloalkil, kot tudi cikloalkenil ali bicikloalkil, poljubno dodatno substituiran z nižjim alkilom);
Y je CO ali CR3R4, kjer sta R3 in R4 neodvisno vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali pa skupaj tvorita ciklični acetal;
Z je N ali CH;
W /k in \.--Z predstavlja poljubno substituirano fenilno ali cikloheksilno skupino, kjer
W predstavlja eno ali več substituent neodvisno izbranih izmed: vodik, nižji alkil, nižji alkoksi ali halogen;
in stereo in optične izomere in racemate, kjer take izomere obstajajo, prav tako pa tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine ki se uporablajo za proizvodnjo zdravil za zdravljenje simptomov, ki jih povzroči zmanjšana holinergična funkcija.
18. Spojina iz zahtevka 17, kot tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine, je označena s tem, da proizvajamo zdravilo, s katerim zdravimo simptome kot sta glaucoma ali myastenia gravis.
19. Uporaba spojine iz zahtevka 17, ki je označena s tem, da proizvajamo zdravila za preprečevanje ali zdravljenje simptomov, ki jih povzročijo holinergične motnje.
20. Spojina iz zahtevka 17, kot tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine, je označena s tem, da proizvajamo zdravilo, s katerim preprečujemo ali zdravimo kognitivno disfunkcijo.
21. Spojina iz zahtevka 17, kot tudi farmacevtsko sprejemljive kislinske soli in tudi raztopine, je označena s tem, da proizvajamo zdravilo, s katerim preprečujemo ali zdravimo kognitivno disfunkcijo, povazano s stanji, kot je Alzheimerjeva bolezen, senilnost in sorodnimi boleznimi, kot so Dementias, Parkinsonova bolezen, Dovvnov sindrom in Hungtlngton Ghorea.
SI19929200405A 1991-12-18 1992-12-18 New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same SI9200405A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103752A SE9103752D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9200405A true SI9200405A (en) 1993-06-30

Family

ID=20384648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI19929200405A SI9200405A (en) 1991-12-18 1992-12-18 New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5585378A (sl)
EP (1) EP0624156A1 (sl)
JP (1) JPH07502272A (sl)
CN (1) CN1034939C (sl)
AP (1) AP389A (sl)
AU (1) AU675055B2 (sl)
BG (1) BG98815A (sl)
CA (1) CA2124826A1 (sl)
CZ (1) CZ146694A3 (sl)
EE (1) EE9400428A (sl)
FI (1) FI942913A (sl)
HU (1) HUT69704A (sl)
IL (1) IL104107A0 (sl)
IS (1) IS3958A (sl)
MX (1) MX9207382A (sl)
NO (1) NO942316D0 (sl)
PL (1) PL170736B1 (sl)
SE (1) SE9103752D0 (sl)
SI (1) SI9200405A (sl)
SK (1) SK278321B6 (sl)
TN (1) TNSN92114A1 (sl)
WO (1) WO1993012085A1 (sl)
ZA (1) ZA929700B (sl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
SE9504267D0 (sv) * 1995-11-29 1995-11-29 Astra Ab New therapeutic use
GB2308362A (en) 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1998007431A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
AU735381B2 (en) * 1998-03-06 2001-07-05 Astrazeneca Ab New use
GB9810886D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-22 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9820489D0 (en) * 1998-09-22 1998-11-11 Steiger Malcolm J Compounds for improved treatment of parkinson's disease
CN1163224C (zh) 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
EP2130538A1 (en) * 2000-03-03 2009-12-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the delaying the onset of Alzheimer's disease
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
US6770638B2 (en) 2001-04-20 2004-08-03 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroindolone and purine derivatives linked to arylpiperazines
EP1764134B1 (en) * 2001-07-30 2009-01-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives linked to arylpiperazines
DE60223031T2 (de) * 2001-07-30 2008-07-24 Spectrum Pharmaceuticals, Inc., Irvine Arylpiperazin gebundene tetrahydroindolonderivate
JP4964593B2 (ja) * 2003-09-25 2012-07-04 セノメド バイオサイエンシーズ，エルエルシー 神経学的病状の治療用のテトラヒドロインドロン誘導体
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
JP2009502140A (ja) 2005-07-22 2009-01-29 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 光活性化陽イオンチャネルおよびその使用
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8398692B2 (en) 2007-01-10 2013-03-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
WO2008101128A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
WO2008106694A2 (en) 2007-03-01 2008-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
WO2009062134A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Cenomed Biosciences, Llc Treatment of post-traumatic stress disorder with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
ES2608498T3 (es) 2008-04-23 2017-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Sistemas, métodos y composiciones para la estimulación óptica de células diana
CN102076866A (zh) 2008-05-29 2011-05-25 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 光学控制第二信使的细胞系、系统和方法
WO2009155369A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and methods for controlling cellular development
WO2010006049A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
EP2547762B1 (en) 2010-03-17 2018-04-25 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
CN101863823B (zh) * 2010-06-03 2012-02-08 山东大学 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用
CN103476456B (zh) 2010-11-05 2017-10-03 斯坦福大学托管董事会 奖赏相关行为的光遗传学控制
ES2684307T3 (es) 2010-11-05 2018-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Proteínas estabilizadas de tipo opsina de función escalonada y métodos de uso de las mismas
AU2011323237B2 (en) 2010-11-05 2015-11-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled CNS dysfunction
CN103298480B (zh) 2010-11-05 2016-10-12 斯坦福大学托管董事会 记忆功能的控制和表征
AU2011323226B2 (en) 2010-11-05 2015-03-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated chimeric opsins and methods of using the same
CN110215614A (zh) 2010-11-05 2019-09-10 斯坦福大学托管董事会 用于光遗传学方法的光的上转换
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
CA2859364C (en) 2011-12-16 2019-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
JP6537826B2 (ja) 2012-02-21 2019-07-03 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨盤底の神経性障害を処置するための組成物および方法
CN103006642B (zh) * 2013-01-04 2014-10-22 中国药科大学 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
ES2742492T3 (es) 2013-03-15 2020-02-14 Univ Leland Stanford Junior Control optogenético del estado conductual
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
WO2014179331A2 (en) 2013-04-29 2014-11-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
CN103242332B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
CA2921221A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
CN103420941B (zh) * 2013-08-26 2015-09-23 浙江大学 2-甲氧基苯基-二甲胺基甲酸酯衍生物及制备和用途
WO2016209654A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN117624015A (zh) * 2023-12-06 2024-03-01 广东医科大学 一种取代靛红-褪黑激素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPS62294654A (ja) * 1986-06-13 1987-12-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
FR2651230B1 (fr) * 1989-08-25 1992-03-13 Synthese Rech Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments.
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
SE9302080D0 (sv) * 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0624156A1 (en) 1994-11-17
FI942913A (fi) 1994-08-17
US5585378A (en) 1996-12-17
AU3175993A (en) 1993-07-19
TNSN92114A1 (fr) 1993-06-08
JPH07502272A (ja) 1995-03-09
WO1993012085A1 (en) 1993-06-24
CN1034939C (zh) 1997-05-21
BG98815A (bg) 1995-05-31
CN1079464A (zh) 1993-12-15
CZ146694A3 (en) 1995-06-14
HU9401844D0 (en) 1994-09-28
SE9103752D0 (sv) 1991-12-18
SK73494A3 (en) 1995-03-08
AU675055B2 (en) 1997-01-23
IL104107A0 (en) 1993-05-13
EE9400428A (et) 1996-04-15
IS3958A (is) 1993-06-19
PL170736B1 (pl) 1997-01-31
ZA929700B (en) 1993-08-10
NO942316L (no) 1994-06-17
SK278321B6 (en) 1996-10-02
AP9200464A0 (en) 1993-01-31
FI942913A0 (fi) 1994-06-17
HUT69704A (en) 1995-09-28
MX9207382A (es) 1993-07-01
CA2124826A1 (en) 1993-06-24
AP389A (en) 1995-08-02
NO942316D0 (no) 1994-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9200405A (en) New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
KR100191258B1 (ko) 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법
KR900003492B1 (ko) 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물
EP0464558B1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
KR910006863B1 (ko) 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
EP0703901A1 (en) 1-substituted isatin and oxindole derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase
NO300809B1 (no) Tricykliske kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse
EA004925B1 (ru) 2-(1h-индол-3-ил)-2-оксоацетамиды, обладающие противоопухолевой активностью
AU707770B2 (en) Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl- pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
SA05260390B1 (ar) مشتقات بنزدايوكسان ببرازين ذات الفة مشتركة تجاه مستقبلات دوبامين - d2 ومواقع إعادة امتصاص السيروتونين
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
WO2005108388A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
AU2005240843B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
EP1751106B1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU211641A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-14., 17-18. igénypontokra vonatkozik
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof