SK278321B6 - Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú terapeutický účinok, medziproduktov na ich výrobu, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a lekárskeho použitia týchto zlúčenín a podobných známych zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Hlavným charakteristickým znakom Alzheimerovej choroby (senilnej demencie, SDAT) je výrazná centrálna cholínergná dysfunkcia. Tento cholínergný deficit sa uvádza vo vzájomnom vzťahu s narušeným vedomím (P. T. Francis a kol., New Engl. J. Med. 313, 7 /1985/). Dodnes sa len s obmedzeným úspechom stretli rôzne pokusy zvýšiť centrálnu cholínergnú aktivitu, a tým obrátiť deficity vedomia.

Sú určité dôkazy, že použitie alkaloidu fyzostigmínu môže byť v niektorých prípadoch okrajovo užitočné, ale použitie tejto zlúčeniny v klinickej praxi je kompromisom medzi nízkym terapeutickým pomerom, krátkou životnosťou a malou biologickou dostupnosťou. Inhibítor cholínesterázy 9-amino-l,2,3,4-tetrahyd roakridín (THA) sa uvádza ako terapeuticky hodnotná látka pri ošetrovani malej skupiny pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou (W. K. Summers a kol., New Engl. J. Med. 315, 1241 /1986/). Ďalšie klinické skúšky 9amino-1,2,3,4-tetrahydroakridínu viedli k určitým povzbudzujúcim výsledkom, ale tie sú obmedzené pri liečivej látke určitými toxickými účinkami.

Iné zlúčeniny, štruktúrne príbuzné buď s íyzostigmínom alebo 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridínom, sú predmetom pokračujúcich skúšok.

Ukazuje sa naliehavá potreba mať bezpečnú a klinicky účinnú látku na symptomatické ošetrovanie Alzheimerovej choroby a príbuzných stavov.

Zlúčenina štruktúrne podobná zlúčeninám podľa tohto vynálezu, a to l-l/-(4-benzylpiperazinyl) metyl/izatín, je uvedená v Chemical Abstracts 98 (3), 16650w, kde je zmienka o Boli Chim. Farm.121 (5), 221 - 229 /1982/). Uvádza sa, že táto zlúčenina má mať farmakologický účinok.

Japonská patentová prihláška č. 138 443/86 (číslo publikácie Kokai JP 62-294 654 A2) sa zmieňuje o 1 -12-(4-benzylpiperazinyl)-etyl/izatíne ako o medziprodukte na syntézu izatínových derivátov, ktoré sú vhodné ako prostriedok na ošetrovanie žalúdočného a dvanástnikového vredu u cicavcov, vrátane človeka. Táto jediná zlúčenina je vyňatá z rozsahu tohto vynálezu, vyznačeného v nároku č. 1.

Okrem toho európska patentová prihláška EH 0 010 398 sa týka izatínových derivátov vhodných na ošetrovanie príznakov alergie. Medzi všetkými špecifickými zlúčeninami, ktoré sú tu opísané, len jedna patrí pod všeobecný vzorec (1) zlúčenín podľa tohto vynálezu, a to l-[3-/4-(4-chlórbenzyl)-l50

-piperazinyl/propyljizatín. Táto jediná zlúčenina je vyňatá z rozsahu tohto vynálezu, vyznačeného v nároku 1.

Podstata vynálezu

Prvý' predmet tohto vynálezu poskytuje štruktúrne nové zlúčeniny, ktoré vďaka svojmu farmakologickému profilu zvyšujú cholínergnú funkciu a sú hodnotné pri ošetrovaní dysfúnkcií vedomia, ktoré môžu byť spojené so starnutím alebo stavmi, ako je Alzheimerova choroba, senilita alebo príbuzné demencie, Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea a pri ošetrovaní stavov, ako je glaukóm alebo ťažká myasténia. Táto využiteľnosť je doložená napríklad schopnosťou týchto zlúčenín inhibovať enzým acetylcholínesterázu. Okrem toho zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú všeobecne veľmi silné a selektívne, majú zlepšené trvanie účinku a sú všeobecne menej toxické ako dosiaľ známe zlúčeniny.

Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

v ktorom n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, p predstavuje číslo 1 alebo 2, q predstavuje číslo 1 alebo 2,

X znamená jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, íurylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, tri fluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde

R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, fúrylu a tienylu, skupiny vzorca NR*R², kde

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO2R, kde

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, alebo bicykloalkylové skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých ľubovoľná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou

SK 278321 Β6 s 1 až 6 atómami uhlíka,

Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR³R⁴, kde

R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupina vzorca

v ktorom p, X, W a Z majú uvedené významy, a zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (3)

predstavuje pripadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde

W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, jej stereoméry, optické izoméry a racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solváty, s výnimkou zlúčeniny, kde n znamená číslo 1, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka,

Y znamená skupinu vzorca CO,

Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca

znamená nesubstituovaný fenyl a ďalej zlúčeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka,

Y znamená skupinu vzorca CO,

Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca

W

znamená 4-chlórfenyl.

Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (2) v ktorom p, X, W a Z majú uvedené významy.

V tomto opise a pripojených patentových nárokoch každý uvedený chemický vzorec alebo názov má zahŕňať všetky stereoméry, optické izoméry a racemáty zlúčeniny, ak takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a solváty', ako napríklad hydráty takejto zlúčeniny.

Ďalej uvedené vymedzenie sa má aplikovať na opis a pripojené patentové nároky.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz alkylová skupina alebo nižší alkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, tere.-butyl a priamy alebo rozvet- vený pentyl a hexyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz cykloalkylovú skupina alebo cykloalkyl označuje cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu kruh s veľ- kosťou od 3 do 7 atómov uhlíka, ktorý je prípadne navyše substituovaný nižšou alkylovou skupinou. Príklady cykloalkylových skupín zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, metylcyklohexyl a cykloheptyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz cykloalkenylová skupina alebo cykloalkenyl označuje cyklickú alkenylovú skupinu, obsahujúcu kruh s veľkosťou od 3 do 7 atómov uhlíka, ktorý je prípadne navyše substituovaný nižšou alkylovou skupinou. Príklady cykloalkenylových skupín zahŕňajú cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, metylcyklohexenyl a cykloheptenyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz fenoxyskupina obsahuje fenylový kruh, ktorý je prípadne ďalej substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz

SK 278321 Β6 alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec. Príklady takých nižších alkoxyskupín zahŕňajú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu a priamu alebo rozvetvenú pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz atóm halogénu má znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, arylová skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho fenylovú, furylovú, alebo tienylovú skupinu, v ktorých kruh je prípadne ďalej substituovaný nižšou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómom halogénu.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz bicykloalkylová skupina alebo bicykloalkyl označuje bicyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje od 6 do 9 atómov uhlíka a ktorá je prípadne dodatočne substituovaná nižšou alkylovou skupinou. Príklady takých bicykloalkylových skupín obsahujú bicyklo[2,2,IJheptyl, bicyklo[2,2,2]oktyl a bicyklo[2,2,3]-nonyl.

Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz cyklická acetálová skupina alebo cyklický acetál označuje cyklickú acetálovú skupinu, obsahujúcu kruh s veľkosťou od 5 do 7 atómov uhlíka. Príklady takých cyklických acetálových skupín obsahujú 1,3-dioxolanyl a 1,3dioxanyl.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (2) alebo všeobecného vzorca (3), kde p predstavuje číslo 1,

W znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru, zvlášť atóm fluóru v polohe 4,

X znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metyl alebo etyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, obzvlášť cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, atóm fluóru, vymedzenú arylovú skupinu, predovšetkým fenyl alebo skupinu vzorca NR’R², predovšetkým 1-pyrolidinyl alebo 1-piperidinyl.

Výhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (2) alebo všeobecného vzorca (3), kde substituent X je v polohe 5.

Medzi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa tohto vynálezu patrí -l,3-dihydro-5-metyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl /etyl]- 2H-indol-2-ón,

-5-cyklohexyl-1,3 -dihydro- l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl /- etyl]-2H-indol-2-ón, -l,3-dihydro-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyfletyl]- -5-metyl-2H-indol-2-ón, -5-cyklohexyl-1,3-dihydro-l-[2-[/4-(4-fluórfenyl)metyl/-1-pipe- razinyl]-etyl]-2H-indol-2-ón,

-5-mety 1-1 -[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny 1/ety 1]-1H-indol-2,3-dión,

-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]-etyl]-5-metyl-1 H-indol-2,3-dión,

-5-cyklohexyl-1 -[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/ety 1]-lH-indol-2,3-dión,

-5-fluór-1 -(2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyl/ety 1]-1H- indol-2,3-dión,

-1,3-dihydro-5-fluór-1 - [2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/-etyl]-2H-indol-2-ón,

-l,3-dihydro-5-fenyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/-etyl]-2H-indol-2-ón,

-1,3-dihydro- l-[2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny l/ety 1] - 5-(l-piperidinyl)-2H-indol-2-ón,

-5-cyklohexyl-1,3-dihydro-1 -[2-/l-(fenylmetyl)-4-pipcridinyl/-etyl]-2H-indol-2-ón, a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo solváty týchto zlúčenín.

Tento vynález sa taktiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1). Tieto zlúčeniny sa môžu vyrobiť tým, že sa

a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (4)

(4 >

v ktorom

Z, W, n, p a q majú uvedený význam a

Hal predstavuje atóm halogénu so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)

H (5) v ktorom

X a Y majú uvedený význam alebo

b) v prípade, že Z znamená atóm dusíka, pôsobí sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (5)

H (5) v ktorom

X a Y majú uvedený význam , l,(n + l)-dihalogénalkánom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (6)

Íh₂—(CHJ,-- Hal

C 6) v ktorom

X, Y a n majú uvedený význam a

Hal predstavuje atóm halogénu, a zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)

(7) v ktorom

W, p a q majú uvedený význam.

Spôsob a) sa môže dosiahnuť napríklad tým, že sa nechá reagovať zlúčenina štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom (4) alebo adičná soľ tejto zlúčeniny s kyselinou, so zlúčeninou štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom (5) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, 3-metyl-2-butanón, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, za prítomnosti bázy, ako je hydroxid draselný, trietylamín alebo bezvodý uhličitan draselný, prípadne za pridania katalytického množstva jodidu draselného. Táto reakcia môže prebiehať pri vhodnej teplote, zvyčajne od 0 do 100 °C, prípadne pod inertnou atmosférou. Pri výhodnom spôsobe uskutočnenia sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (5) v dimetylformamide pri teplote 0 °C spracuje so silnou bázou, výhodne s nátriumhydridom. Po vhodnom reakčnom čase sa zlúčenina všeobecného vzorca (4) alebo jej adičná soľ s kyselinou pridá k reakčnej zmesi a reakčný postup sa nechá prebiehať pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať použitím štandardných technických postupov.

Spôsob b) sa môže uskutočniť napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (5) s l,oo-dihalogénalkánom, zvyčajne l-bróm-2-chlóretánom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, 3-metyl-2-butanón, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo bezvodý uhličitan draselný. Takáto reakcia prebieha pri vhodnej teplote, zvyčajne od 0 do 100 °C, prípadne v inertnej atmosfére. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (6) sú známe z literatúry. Medziprodukty všeobecného vzorca (6) sa potom môžu izolovať, čistiť a charakterizovať použitím štandardných technických postupov alebo sa môžu nechať reagovať v surovej forme so zlúčeninou všeobecného vzorca (7). Táto reakcia sa výhodne môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, za prítomnosti bázy, ako trietylamín alebo bezvodý uhličitan draselný, prípadne pridaním katalytického množstva jodidu draselného. Reakcia sa môže uskutočňovať pri vhodnej teplote, zvyčajne od 0 do 100 °C, prípadne v inertnej atmosfére. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (1) sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať použitím štandardných technických postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca(4), v ktorom Hal ako substituent predstavuje atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu, sú v závislosti od povahy substituenta W buď známe zlúčeniny, alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť použitím známych spôsobov. Aplikácia takýchto spôsobov na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (4) je zrejmá odborníkovi v odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorom Y znamená skupinu vzorca CO, sú známe ako izatíny (podľa systematického označenia lH-indol-2,3-dióny). Izatíny všeobecného vzorca (5) sú v závislosti od povahy substituentu X buď zlúčeniny, ktoré už skôr boli opísané v literatúre, alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou známych spôsobov. Pri obzvlášť výhodnom spôsobe sa použije Sandmeyerova reakcia (Organic Synthesis, zväzok I, str. 327), pri ktorej sa nechá spolu reagovať anilín, chloralhydrát a hydroxylamín, ako medziprodukt sa získa izonitrózoacetanilid, ktorý sa potom cyklizuje na izatín spracovaním so silnou kyselinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorom Y znamená skupinu vzorca CHj, sú známe ako oxindoly (podľa systematického názvu 1,3-dihydro-2H-indol-2-óny). Oxindoly všeobecného vzorca (5) sú v závislosti od povahy substituenta alebo substituenta X buď známe zlúčeniny, alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť priamou aplikáciou známych spôsobov. Gassmanova reakcia (P. G. Gasman a kol., J. Am. Chem. Soc. 96, 5508 a 5512 /1974/) predstavuje veľmi známu a všeobecnú syntézu oxindolov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorom Y predstavuje acetálovú alebo cyklickú acetálovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca CO, priamou aplikáciou známych metód spôsobom, ktorý je zrejmý odborníkovi v odbore.

Tento vynález sa tiež týka určitých nových medziproduktov všeobecného vzorca (4) a (5), a to zlúčeniny všeobecného vzorca (4)

T

Hal — CH;—[CH;],,—[01,1,—— (4>

v ktorom

Z a Hal majú vymedzený význam, n = p = q a znamenajú číslo 1, W predstavuje metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm fluóru alebo skupina vzorca

SK 278321 Β6 znamená cyklohexyl, s podmienkou, že je vylúčená zlúčenina, kde

Z predstavuje atóm dusíka a skupina vzorca

znamená 2-metylcyklohexyl, a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (5)

H (5) v ktorom

W predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami ₃q uhlíka v kruhu, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých každá je prípadne ďalej substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

X znamená skupinu vzorca

N (CH₂) ti kde n predstavuje číslo 4 až 7 a

Y znamená skupinu vzorca CH₂, CO alebo

H

C (CH₂}_m m znamená číslo 2 až 4, s podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, kde

X znamená 5-cyklohexyl a 65

Y znamená skupinu vzorca CO.

Za určitých okolností je výhodné vyrábať oxindoly zo zodpovedajúcich izatínov. Táto transformácia sa môže dosiahnuť použitím známych spôsobov, medzi ktoré patrí:

a) katalytická hydrogenácia a/alebo hydrogenolýza,

b) výroba zodpovedajúceho 3-hydrazónu s nasledujúcou reduktívnou elimináciou v bázických podmienkach (Wolff-Kischnerova reakcia) alebo

c) výroba zodpovedajúceho 3-ditioacetálu s nasledujúcou redukciou pri použití Raneyovho niklu alebo boridu niklu.

Spôsob c) predstavuje výhodný spôsob na konverziu určitých izatínov všeobecného vzorca (1) (v ktorom Y znamená skupinu vzorca CO) alebo izatínov všeobecného vzorca (5) (v ktorom Y znamená skupinu vzorca CO) na zodpovedajúce oxindoly všeobecného vzorca (1) (v ktorom Y znamená skupinu vzorca CH₂), alebo na oxindoly všeobecného vzorca (5) (v ktorom Y znamená skupinu vzorca CH₂).

Tento vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú látku a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.

Ďalším znakom tohto vynálezu je zlúčenina podľa nároku 1 na použitie v terapii.

Iným ďalším znakom tohto vynálezu je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) ^x—w ^'l F¹?²¹ z+\

CHj—[CHJ.—Z b-tCH₃!,—ŕTX (i) v ktorom n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, p predstavuje číslo 1 alebo 2, q predstavuje číslo 1 alebo 2,

X znamená jeden alebo dva substituenty nezávisle vybratých z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, furylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, tri- fluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, skupiny vzorca NR’R², kde R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami ulhlíka alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO₂R, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, alebo bicykloalkylenovej skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých

SK 278321 Β6 ľubovoľná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR³R⁴, kde

R³ R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupinu vzorca

W

predstavuje prípadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde

W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, ich stereoizomérov, optických izomérov a racemátov, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátov, na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov, ako je glaukóm a ťažká myasténia a špeciálne na prevenciu alebo na ošetrovanie dysfunkcií vedomia, ktoré môžu byť spojené so starnutím, alebo stavov ako je Alzheimerova choroba, senilita a príbuzné demencie, Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea.

Okrem toho sa tento vynález týka spôsobu ošetrovania cholínergnej dysfunkcie, pri ktorom sa farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 podáva pacientovi vyžadujúcemu takéto ošetrenie.

Farmakológia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa tohto vynálezu sú vhodné na ošetrovanie rôznych dysfunkcií vedomia, aké sa vyskytujú pri Alzheimerovej chorobe. Toto použitie je manifestované schopnosťou týchto zlúčenín inhibovať enzým acetylcholínesterázu.

Skúška inhibície acetylcholínesterázy

Schopnosť zlúčenín všeobecne inhibovať aktivitu acetylcholínesterázy v homogenáte mozgu krysy sa stanoví použitím spektrofotometrickej metódy, ktorú opísal Ellman a kol. v Biochem. Pharmacol. 7, 88 /1961/. Výsledky sa vyjadrujú ako IC₅₀ v nanomóloch (to znamená nanomolámych koncentráciách testovanej zlúčeniny, ktoré sú potrebné na inhibíciu aktivity enzýmu na 50 %).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu ďalej potenciujú cholínergnú funkciu v mozgu tak, že ak sa podávajú hlodavcom, tieto zlúčeniny vyvolávajú výrazné cholínergné účinky, ako je triaška. Tieto možnosti použitia sú ďale demonštrované schopnosťou týchto zlúčenín účinky, ako je triaška. Tieto možnosti použitia sú ďale demonštrované schopnosťou týchto zlúčenín obnoviť cholínergnú deficitnú pamäť pri podrobení sa skúške pri podmienkach odloženia neporovnateľných k vzorke (a delayed non-matched to sample task).

Stanovenie pri podmienkach odloženia neporovnateľných k vzorke

Krysy sa vycvičia pri podmienkach odloženia neporovnateľných k vzorke, podobne ako to opísal Murray a kol. v Psychopharmacology 105, 134 - 136 /1991/. Anticholínergná látka, skopolamín, o ktorej je známe, že je príčinou narušenia pamäti, vyvoláva poškodenie pri uskutočňovaní tejto skúšky. Toto poškodenie sa zruší pôsobením zlúčenín typu, ktorý je opísaný v tomto vynáleze.

Využiteľnosť

Podávanie pri novom spôsobe ošetrenia podľa tohto vynálezu môže byť zvyčajne orálne, rektálne alebo parentálne, pri množstve dávky napríklad približne od 0,001 do 1,0 mg/kg, a predovšetkým výhodne asi od 0,01 do 0,2 mg/kg a môže sa vykonávať v režime 1 až 4 hodín za deň. Dávka bude závisieť od spôsobu podania, pričom predovšetkým výhodné je orálne podanie. Pritom sa musí zobrať do úvahy, že závažnosť choroby, vek pacienta a ďalšie okolnosti, spravidla stanovené ošetrujúcim lekárom, budú ovplyvňovať individuálny režim a najvhodnejšiu dávku pre jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu môžu zvyčajne mať formu tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podanie, sterilných parentálnych roztokov alebo suspenzií na parenterálne podanie alebo môžu mať formu čapíka na rektálne podanie.

Na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu podľa tohto vynálezu vo forme dávkovej jednotky na orálne podanie sa účinná látka môže zmiešať s pomocnou alebo nosnou látkou, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spojivá, ako je želatína alebo polivinylpyrolidón a klzné látky, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne, a potom sa zlúčenina podľa vynálezu a takéto látky zlisujú do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá vyrobené ako je opísané, môžu sa potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podľa iného uskutočnenia sa môžu tablety poťahovať polymérom známym odborníkovi v odbore, ktorý je rozpustený v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi takýchto organických rozpúšťadiel. K poťahom sa môžu pridávať farbivá pre ľahké rozlíšenie medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných zlúčenín.

SK 278321 Β6

Na výrobu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej látky s ktoroukoľvek z uvedených pomocných látok na tablety, napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu tiež plniť kvapalné alebo polotuhé produkty z liečivej látky.

Dávkovými jednotkami na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie, alebo sa môžu pripravovať vo forme čapíkov, obsahujúcich účinnú zmes s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsúl, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým.

Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,02 do približne 20 % hmotnostných účinnej látky tu opísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovaci prostriedok alebo iné pomocné látky, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.

Roztoky na parentálne použitie v injekciách sa môžu vyrábať vo vodnom roztoku farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustnej vo vode, predovšetkým v koncentrácii od približne 0,5 do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu sa zvyčajne spracovávať v rôznych dávkových jednotkách do ampúl.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob výroby 5-(l-metyletyl)-lH-indol-2,3-diónu

6,75 g 4-(l-metyletyl)anilínu sa rozpustí v 30 ml vody, ktorá obsahuje 4,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. K roztoku sa pridá 16,9 g hydrochloridu hydroxylamínu v 48 ml vody a 100 g dekahydrátu síranu sodného v 120 ml vody, a potom 16,5 g chloralhydrátu v 180 ml etanolu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa vyleje do vody. Tuhý medziprodukt, izonitrózoacetanilid, sa odfiltruje, premyje a vysuší. Táto látka sa ochladí v kúpeli, tvorenom chloridom sodným a ľadom, a počas miešania sa k nej prikvapká 48 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po ukončení pridávania sa zmes zahrieva pri teplote 80 °C počas 20 minút a potom sa vyleje na rozdrvený ľad. Výsledná červená látka sa odfiltruje, premyje, vysuší a potom rekryštalizuje zo zmesi toluénu a petroléteru. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 127 až 129 °C.

m/z 207 (M + NH₄ ⁺) a 190 (M + H⁺).

'H NMR spektrum (CDClj): 1,16 (6H, d), 2,95 (1H, septuplet), 6,9 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,5 (1H, d) a 9,0 (1H,široký s) ppm.

Príklad 2

Spôsob výroby 5-tetradecyl-lH-indol-2,3-diónu

Spôsobom z príkladu 1, pri ktorom sa vychádza zo 4-tetradecylanilínu, sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹⁰ Teplota topenia: 87 až 89 °C.

m/z 361 (M + NH/) a 344 (M + H⁺).

Príklad 3

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu

3,4 g 5-cyklohexyl-lH-indol-2,3-diónu v 100 ml metanolu sa spracuje s 1,5 g 1,2-etánditiolu a 2 ml bór2Q trifluorid-dietyléterátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí pri zníženom tlaku dosucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou a poskytne zodpovedajúci ditioacetál. Táto lát25 ka, rozpustená v 100 ml etanolu, sa spracuje so 40 g 50 % suspenzie Raneyovho niklu vo vode a zmes sa varí pri zníženom tlaku pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa potom filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celite) a odparok sa starostlivo premyje etanolom. Spojené 3θ filtráty sa odparia a poskytnú zlúčeninu pomenovanú v nadpise, ako bielu tuhú látku s hmotnosťou 2,9 g. Výťažok zodpovedá 88 % teórie. Zlúčenina má teplotu topenia 153 až 155 °C.

'H NMR spektrum (d₆DMSO): 1,2 -1,5 (5H, m), 1,7 - 2,0 (5H, m), 2,5 (1H, m), 3,5 (2H, s), 6,8 (lH,d), 7,08 (1H, dd) a 7,15 (1H, d) ppm.

Príklad 4

Spôsob výroby 5-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina, pomenovaná v nadpise, sa vyrába z 5-etyl-lH-indol-2,3-diónu podľa spôsobu z príkladu 3. Teplota topenia: 136 až 137°C.

⁴⁵ ‘H NMR spektrum (CDC1₃): 1,25 (3H, t), 2,6 (2H, q) 3,55 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,05 (III, dd), 7,1 (1H, d) a

8,9 (1H, široký s) ppm.

Príklad 5

Spôsob výroby l-(2-chlóretyl)-4-/(2- metoxyfenyl) metyl/piperazínu g 2-metoxybenzylchloridu a 13 g l-(2-hydroxy55 etyl)piperazínu v 50 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný olej sa vedie cez vrstvu silikagélu a vymýva 10 % metanolickým amoniakom v dichlórmetáne. Vo forme bezfarebného oleja sa získa 1-(2-hydroxyetyl)-4-/(2- metoxyfenyl) metyl/piperazín. Výťažok zodpovedá 80 % teórie.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 157,4, 130,3, 127,8,

125,2, 119,8, 110,0, 59,5, 57,6, 55,2, 54,8, 52,7, a 52,4 65 ppm.

g tejto látky sa spracuje s 15 ml tionylchloridu pri teplote 0°C. Zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá toluén a zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Výsledná tuhá látka sa zachytí a starostlivo premyje. Získa sa dihydrochlorid zlúčeniny, pomenovanej v nadpise, vo forme bielej tuhej látky. Zlúčenina má teplotu topenia 276 až 279 °C (rozklad).

Analýza pre C₁₄H₂₁C1N₂O . 2 HC1.0,5 H₂O: nájdené: 48,1 % C, 6,8 % H, 8,0 % N, vypočítané: 47,95 % C, 6,9 %H, 8,0 %N.

Táto tuhá látka sa suspenduje v dichlórmetáne a dvakrát extrahuje 1-normálnym roztokom hydroxydu sodného. Organická fáza sa potom premyje vodou, vysuší a odparí. Vo forme oleja sa získa l-(2-chlórety 1)-4-/(2-metoxyfenyl)-metyl/piperazín.

^I3C NMR spektrum (CDClj): 157,6, 130,3, 127,9, 125,5, 120,0, 110,2, 59,6, 55,6, 55,1, 52,9, 52,6 a 40,7 ppm.

Ďalej uvedené zlúčeniny z príkladov 6 až 12 sa vyrobia analogickým spôsobom ako v príklade 5, s tým rozdielom, že sa vychádza z príslušného l-(2-hydroxyetyljpiperazínu a vhodného chloridu.

Príklad 6

Spôsob výroby l-(2-chlórety 1)-4-/(3- metoxyfenyl) mety 1/piperazínu ^l3C NMR spektrum (CDClj): 159,4, 139,5, 128,9,

121,2, 114,3, 112,2, 62,6, 59,6, 54,9, 52,9, 52,7 a 40,7 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 282 až 289 °C (rozklad) Analýza pre C₁₄H₂₁C1N₂O . 2 HC1.0,5 H₂O:

nájdené: 48,1 % C, 6,65 % H, 7,9 %N, vypočítané: 47,95 % C, 6,9 % H, 8,0 %N.

Príklad 7

Spôsob výroby l-(2-chlórety 1)-4-/(3- metylfenyl) metyl/ piperazínu ^l3C NMR spektrum (de-DMSO): 137,9, 137,0, 129,3, 128,0, 127,4, 125,7, 61,9, 59,1, 52,4, 41,3 a 20,8 ppm. Dihydrochlorid:

Analýza pre C₁₄H₂₁C1N₂. 2 HC1.0,5 H₂O: nájdené: 50,6 % C, 7,1 % H, 8,3 % N, vypočítané: 50,2 % C, 7,2 % H, 8,4 %N.

Príklad 8

Spôsob výroby l-(2-chlóretyl)-4-/(4- fluórfenyl)metyl/ piperazínu ^l3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 162,9 a 159,34 (d, J = 241 Hz), 134,20 a 134,15 (d, J = 3,4 Hz), 130,46 a 130,34 (d, J = 8,1 Hz), 114,81 a 114,50 (d, J = 21 Hz), 61,0, 59,0, 52,4, 52,3 a 41,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 253 až 256 “C (rozklad) Analýza pre C₁₃H₁₈C1FN₂.2 HC1:

nájdené: 47,4 % C, 5,9 % H, 8,5 % N, 5,8 % F, vypočítané: 47,4 % C, 6,1 % H, 8,5 % N, 5,8 % F.

Príklad 9

Spôsob výroby l-(2-chlóretyl)-4-(cyklohexylmetyl/piperazínu ¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 64,7, 59,1, 53,0,52,5, 41,4, 34,3, 31,1, 26,3 a 25,4 ppm.

Príklad 10

Spôsob výroby l-(2-chlórety 1)-4-(2- fény lety 1) piperazínu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 140,1, 128,5, 128,2,

125,9, 60,3, 59,6, 53,0, 52,8, 40,7 a 33,4 ppm.

Príklad 11

Spôsob výroby l-(2-chlórety 1)-4-/(3- fluórfenyljmetyl/ piperazínu 'H NMR spektrum (CDClj): 2,3 - 2,6 (8H, m), 2,7 (2H, t), 3,5 (2H, s), 3,55 (2H, t), 6,9 (1H, m), 7,1 (2H, m) a 7,2 - 7,3 (1H, m) ppm.

Príklad 12

Spôsob výroby l-(2-chlóretyl)-4-/(2- fluórfenyljmetyl/ piperazínu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 162,3 a 158,7 (d), 130,6 (d), 128,8 (d), 123,9 (d), 123,0 (d), 114,5 a 114,2 (d), 64,0, 54,2, 52,3, 51,8, 40,2 ppm.

Dihydrochlorid:

Analýza pre C|₃H₁₈C1FN₂. 2 HC1.0,5 H₂O: nájdené: 46,1 % C, 6,2 % H, 8,0 % N, vypočítané: 46,1 % C, 6,25 % H, 8,3 % N.

Príklad 13

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-mety 1-1-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

12,85 g 5-metyl-lH-indol-2,3-diónu v 50 ml suchého dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 0 až 5 °C s 2,53 g 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa pridá počas ďalších 10 minút 20g l-(2chlórctyl)-4-(fenylmetyl)piperazínu v 70 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na teplotu 70° C počas 3 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli. Získa sa 17,75 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Spracovaním s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou sa získa 16,8 g dihydrochloridu 5-mety 1- 1 -[2-/4-(feny lmety 1)- 1-piperaziny 1/ety 1]-1H-indol-2,3-diónu.

Teplota topenia: 270 až 275 °C (rozklad).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 2,4 (3H, s), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,2 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,3 (1H, d), 7,45 - 7,6 (5H, m) a 7,75 (2H, m) ppm.

Príklad 14

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/-etyl]-1 H-indol-2,3-diónu

3,45 g 5-cyklohexyl-lH-indol-2,3-diónu v suchom dimetylformamide sa spracuje pri teplote 0 °C s 550 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa pridá 3,9 g l-(2-chlóretyl)-4-(fenylmetyl)piperazínu v

SK 278321 Β6 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na olejovom kúpeli pri teplote 70 °C počas 2 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa vedie cez vrstvu silikagélu. Získa sa 4,2 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, vo forme červeného oleja. Výťažok zodpovedá 65 % teórie.

¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,8, 158,3, 148,9,

143,7, 137,9, 136,8, 129,0, 128,1, 126,9, 123,4, 117,6, 110,0, 62,8, 54,6, 53,1, 52,8, 43,6, 37,7, 34,2, 26,5 a

25,7 ppm.

g tohto oleja v 50 ml etanolu sa spracuje s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou a vo forme oranžovej tuhej látky sa získa dihydrochlorid 5-cyklohexyl-1 -[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny 1/ety 1] -1 H-indol-2,3-diónu, ktorý má teplotu topenia 251 až 254 °C (rozklad).

Zlúčeniny z príkladu 15 až 21 sa vyrobia rovnakým spôsobom ako v príkladoch 13 a 14. Pritom sa vychádza z l-(2-chlóretyl)-4-(fenylmetyl)piperazínu a príslušne substituovaného 1 H-indol-2,3-diónu.

Príklad 15

Spôsob výroby 5-butyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny l/-ety 1 ]-1 H-indol-2,3-diónu

Ή NMR spektrum (CDClj): 0,85 (3H, t), 1,25 (2H, m), 1,5 (2H, m), 2,4 - 2,9 (12H, m), 3,65 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,8 (1H, d) a 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm. Dihydrochlorid: teplota topenia: 217 až 220 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₅H₃iN₃O₂.2 HC1. H₂O: nájdené: 60,5 % C, 7,0 % H, 8,7 %N, ypočítané: 60,5 % C, 7,1 % H, 8,5 % N.

Príklad 16

Spôsob výroby 5-(l-metyletyl)-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu m/z 391 (M*), 189 a91.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 233 až 234 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₄H₂₉N₃O₂.2 HC1. 1,5 H₂O: nájdené : 58,7 % C, 6,7 % H, 8,6 % N, vypočítané: 58,7 % C, 7,0 % H, 8,55 % N.

Príklad 17

Spôsob výroby 5-hexyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny 1/ety 1]- 1 H-indol-2,3-diónu m/z 433 (M⁺), 189 a 91.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 223 až 225 °C (rozklad).

’H NMR spektrum (d₆-DMSO): 0,9 (3H, t), 1,35 (6H, široký s), 1,6 (2H, m), 2,6 (2H, t), 3,4 - 3,9 (10H, m), 4,15 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,5 - 7,6 (4H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Príklad 18

Spôsob výroby 5-etyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu m/z 377 (M⁺), 189 a 91.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 243 až 245 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₃H₂7NjO₂.2 HC1:

₅ nájdené : 60,9 % C, 6,1 % H, 9,2 % N, vypočítané: 61,3 % C, 6,5 % H, 9,3 % N.

Príklad 19

Spôsob výroby l-[2-/4-(fenylmetyl)-l- piperazinyl/ θ etyl]-5-tetradecyl-1 H-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 67 až 68 °C.

m/z 545 (M*), 189 a 91.

Analýza pre C₃5H₅iNjO₂.0,5 H₂O :

nájdené : 75,5 % C, 9,65 % H, 7,55 % N, vypočítané: 75,8 % C, 9,45 % H, 7,6 % N.

Príklad 20

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-(l-metylpropyl)-l-

- [2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperaziny 1/ety 1]- lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 235 až 236 °C (rozklad).

'H NMR spektrum (d_e-DMSO): 0,75 (3H, t), 1,15 (3H, d), 1,5 (2H, m), 2,6 (1H, m), 3,3 - 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, široký s), 4,4 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,35- 7,6 (5H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Analýza pre C₂₅H₃₁N₃O₂.2 HCl:

³⁰ nájdené : 62,5 % C, 6,9 % H, 8,55 % N, 14,5 % Cl, vypočítané: 62,75 % C, 6,95 % H, 8,8 % N, 14,8 % Cl.

Príklad 21

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-(l,l-dimetyletyl)-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 241 až 242 °C (rozklad).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 1,3 (9H, s), 3,3 -

- 3,9 (10H, m), 4,1 (2H, široký s), 4,35 (2H, široký s), 7,25 (1H, d), 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (2H, m) a7,7(lH, d) ppm.

⁴⁵ Príklad 22

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[2-/4-(cyklohexyl-mety 1)-1 -piperazinyl/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu

2,4 g lH-indol-2,3,diónu v 8 ml suchého dimetyl- formamidu sa spracuje s 500 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá 4 g l-(2-chlóretyl)-4-(cyklohexylmetyl)piperazínu v 8 ml sujj chého dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na teplotu °C počas 90 minút a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli a potom sa spracuje s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa dihydrochlorid l-[2-/4(cyklohexy lmety 1)-1 -piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu, ktorý má teplotu topenia 256 až 258 °C.

Analýza pre C₂₁H₂₉N₃O₂. 2 HCl .0,5 H₂O:

nájdené : 57,9 % C, 7,6 % H, 9,5 % N, vypočítané: 57,7 % C, 7,4 % II, 9,6 % N.

Rovnakým spôsobom ako je opísaný v príklade 22,

SK 278321 Β6 ale ak sa vychádza z príslušného 4-substituovaného l-(2-chlóretyljpiperazínu, získajú sa zlúčeniny z príkladov 23 až 27.

Príklad 23

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[2-/4-(2-fenyletyl)-l-piperaziny 1/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 252 až 254°C (rozklad).

Analýza pre C₂₂H_2SN₃O₂.2 HC1.0,5 H₂O: nájdené : 59,7 % C, 6,2 % H, 9,2 % N, vypočítané: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 %N.

Príklad 24

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[2-[4-/(2-metoxyfeny ljmctyl/-1 -piperaziny 1 ]ety 1] -1 H-indol-2,3 -diónu Teplota topenia: 224 až 225 °C (rozklad).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 3,4 - 4,0 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (2H, široký s), 4,4 (2H, široký s), 7,1 (1H, t), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, d) a 7,75 (2H, m) ppm.

Príklad 25

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[2-[4-/(2-metoxyfeny l)metyl/- l-piperazinyl]etyl]-5-(l-metyletyl)-1 H-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 215 až 220 °C (rozklad), m/z 422 (M + H⁴).

Analýza pre C₂₅H₃|N₃O₃.2 HC1.0,5 H₂O: nájdené : 59,9 % C, 6,8 % H, 8,4 % N, ypočítané: 59,6 % C, 6,8 % H, 8,35 % N.

Príklad 26

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[2-[4-/(3-metoxyfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-lH-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 241 až 244 °C (rozklad), m/z 380 (M + H⁺).

Analýza pre C22H2₅N₃O3.2 HC1: nájdené : 58,0 % C, 6,0 % H, 9,1 % N, vypočítané: 58,4 % C, 6,0 % H, 9,3 % N.

Príklad 27

Spôsob výroby dihydrochloridu 1-(2-(4-/(3- metylfenyl)-mety 1/-1 -piperaziny I ]ety 1] -1 H-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 242 až 245 °C (rozklad), m/z 364 (M + H⁺).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 2,4 (3H, s), 3,35 - 4,05 (10H, m), 4,25 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,25 (1H, t), 7,3 - 7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,65 (1H, d) a 7,75 (1H, t) ppm.

Analýza pre C₂₂H₂5N₃O₂.2 HC1.0,5 H₂O: nájdené : 59,4 % C, 6,2 % H, 9,4 % N, vypočítané: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 %N.

Príklad 28

Spôsob výroby 1-(2-(47(4-fluórfcnyl)metyl/-1-piperazinyl]etyl]-lH-indol-2,3-diónu

2,9 g lH-indol-2,3-diónu v 5 ml suchého dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 0 °C so 600 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Zmes sa zahreje na teplotu 40 °C a po 45 minútach sa pridá roztok 5,1 g l-(2-chlóretyl)-4-/(4-fluórfenyl)-metyl/)piperazínu v 8 ml suchého dimetylformamidu. Raekčná zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 5 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa dvakrát rekryštalizuje a získa sa l-[2-[4/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-lH-indol-2,3-diónu, ktorý má teplotu topenia 146 až 147 °C.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 183,4, 162,9 a 159,3 (d), 157,9, 150,7, 138,1, 134,2 (d), 130,4 (d),

124.3, 123,0, 117,3, 114,8 a 114,5 (d), 110,9, 61,0,

54,2, 52,6, 52,4 a 37,2 ppm.

Analýza pre C₂₁H₂₂FN₃O2: nájdené : 68,4 % C, 6,3 % H, 11,4 %N, vypočítané: 68,65 % C, 6,0 % H, 11,4 % N.

Podľa rovnakej všeobecnej metódy, ako je uvedená v príklade 28, a s použitím vhodne substituovaných východiskových látok sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 29 až 32.

Príklad 29

Spôsob výroby l-[2-[4-/(4-chlórfenyl)metyl/-l-piperazinyljetyl] -lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 126 až 128 °C (rozklad).

^I3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 183,4, 157,9,

150,7, 138,1, 137,1, 131,3, 130,4, 128,0, 124,3, 123,0,

117.3, 110,9, 60,9, 54,1, 52,5, 52,4 a 37,2 ppm.

Príklad 30

Spôsob výroby l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-lH-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,7, 163,6 a 160,0 (d),

158.3, 148,7, 138,6, 133,6 (d), 133,3, 130,5 (d), 125,6,

117,6, 115,0 a 114,7 (d), 110,1, 62,0, 54,5, 53,1, 52,9,

37,7 a 20,5 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 238 až 240°C (rozklad).

Analýza pre C₂₂H₂₄FN₃O₂.2 HC1.0,5 H₂O: nájdené : 57,1 % C, 5,7 % H, 9,2 % N, vypočítané: 57,0 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Príklad 31

Spôsob výroby l-[2-[4-/(2-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyljetyl]- 5-metyl-lH-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 104 až 106° C.

'H NMR spektrum (CDC1₃): 2,25 (3H, s), 2,3 - 2,6 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t), 6,75 (1H, d) a 6,9 -7,4 (6H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 240 až 246 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₂H₂₄FN₃O₂.2 IIC1.0,5 H₂O: nájdené : 57,3 % C, 5,6 % H, 8,9 %N, vypočítané: 57,0 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Príklad 32

Spôsob výroby l-[2-[4-/(3-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyljetyl]- 5-metyl-lH-indol-2,3-diónu

SK 278321 Β6 ¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,7, 164,6 a 161,0 (d), 158,3, 148,7, 140,8 (d), 138,6, 133,3, 129,5 (d),

125,6, 124,5 (d), 117,6, 115,8 a 115,5 (d), 114,0 a 113,7 (d), 110,1, 62,2, 54,6, 53,1, 52,9, 37,8 a 20,6 ppm. Dihydrochlorid: teplota topenia: 237 až 240 °C (rozklad).

Príklad 33

Spôsob výroby dihydrochloridu 4,7-dimetyl-1-(2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu

700 mg 4,7-dimetyl-lH-indol-2,3,diónu v 10 ml suchého dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 120 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Po 30 minútach sa pri teplote 0 °C pridá 1 g l-(2-chlóretyl)-4-(fenylmetyl)piperazínu v 5 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 2 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii a spracuje sa etanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 4,7-dimetyl-1 -[2-/(4-feny lmety 1)-1 -piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-dión, ktorý má teplotu topenia 223 až 227 °C (rozklad).

m/z 377 ( M + H⁺).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 2,5 a 2,55 (každý 3H, s), 3,3 - 4,0 (10H, m), 4,3 (2H, t), 4,45 (2H, široký s), 6,9 a 7,4 (každý 1H, d), 7,5 (3H, m) a 7,7 (2H, m) ppm.

Ak sa vychádza z príslušne substituovaného 1H-indol- 2,3-diónu, spôsobom podľa príkladu 33 sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 34 až 42.

Príklad 34

Spôsob výroby dihydrochloridu 4-mety 1-1-(2-/4-fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 228 až 230 °C (rozklad).

m/z 363 (M⁺), 189 a 91.

Analýza pre C₂2H₂₅N₃O₂.2 HC1.0,5 H₂O:

nájdené : 59,0 % C, 6,1 % H, 9,5 %N, vypočítané: 59,3 % C, 6,3 % H, 9,4 % N.

Príklad 35

Spôsob výroby 5-chlór-7-metyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/ety lj-1 H-indol-2,3-diónu ^l3C NMR spektrum (d₆-DMSO): 199,3,169,6, 150,6,

138.3, 135,4, 130,5, 129,8, 129,1, 128,3, 127,1, 120,9,

120.4, 62,3, 57,9, 52,8, 52,7, 44,0 a 20,0 ppm. Dihydrochlorid: teplota topenia: 241 až 243 °C (rozklad).

m/z 399 a 397 (M⁴), 189 a 91.

Príklad 36

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-chlór-1-(2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 240 až 243 °C (rozklad).

Príklad 37

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-jód-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 226 až 229 °C (rozklad).

'H NMR spektrum (d₆-DMSO): 3,4 - 4,0 (10H, m), 4,2 (2H, široký s), 4,45 (2H, široký s), 7,3 (1H, d), ₅ 7,5 (3H, m), 7,7 (2H, m), 7,9 (1H, d) a 8,05 (1H, dd) ppm.

Príklad 38

Spôsob výroby dihydrochloridu 4,7-dichlór-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/-ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 248 až 252°C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 177,8, 158,6,

145,7, 139,5, 131,4, 130,3, 129,5, 129,1, 128,7, 125,7, 15 117,8,114,2 a 35,4 ppm.

Príklad 39

Spôsob výroby 5-nitro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l20 -piperaziny 1 /-ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu ‘H NMR spektrum (d₆-DMSO): 2,4 - 2,6 (8H, m),

2.7 (2H, t), 3,5 (2H, t), 3,55 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,3 -7,5 (5H, m), 8,2 (1H, dd) a 8,6 (1H, d) ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 240 až 245 °C (rozklad).

Príklad 40

Spôsob výroby 5-metoxy-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l5 θ -piperaziny 1 /ety 1] -1 H-indol-2,3-diónu ‘H NMR spektrum (d₆-DMSO): 2,3 (4H, široký s),

2,4 - 2,6 (6H, m), 3,4 (2H, s), 3,7 - 3,8 (5H, m), 7,15 -7,2 (2H, m) a 7,25 - 7,4 (6H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 235 až 245 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₂H₂₅N₃O₃.2 HC1: nájdené : 58,1 %C, 5,9 %H, 9,1 %N, ₄₀ vypočítané: 58,4 % C, 6,0 % H, 9,3 % N.

Príklad 41

Spôsob výroby dihydrochloridu 7-metoxy-1-(2-/4-(feny lmety 1)-1 - piperaziny 1/etyl]-1 H-indol-2,3-diónu 4$ Teplota topenia: 226 až 229 °C (rozklad).

Príklad 42

Spôsob výroby l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazi50 nyl/etyl]-5-trifluórmetyl-lH-indol-2,3-diónu ‘H NMR spektrum (CDClj): 2,3 - 2,6 (10H, m), 3,4 (2II, s), 3,8 (2ΙΊ, t), 7,0 (1H, d), 7,25 (5H, široký s) a

7.8 (2H, m) ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 235 až 239 °C (rozklad).

Príklad 43

Spôsob výroby 5-metyl-l-[3-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny 1/p ropy 1] -1 H-indol-2,3-diónu

1,54 g 5-metyl-lH-indol-2,3-diónu v 10 ml suchého dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 0 °C s 300 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. 65 Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a po ďalších 10 minútach sa pridá 2,53 g l-(3-chlórpropyl)12

-4-(fenylmetyl)piperazinu v 10 ml suchého di- metylformamidu. Zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 3 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

'H NMR spektrum (CDClj): 1,85 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,3 - 2,5 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,9 (1H, d) a 7,2 - 7,4 (7H, m) ppm.

Spracovaním s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou sa získa dihydrochlorid 5-metyl-l-[3-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/propyl]-lH-indol-2,3-diónu, ktorý má teplotu topenia 256 až 261 °C (rozklad).

Príklad 44

Spôsob výroby dihydrochloridu l-[3-/4-fenylmetyl)-l-piperazinyl/- propyl]-lH-indol-2,3-diónu

Spôsobom z príkladu 43, ale s použitím lH-indol-2,3-diónu ako východiskovej látky, sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

Teplota topenia: 233 až 236 °C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 183,6, 158,8, 150,6,

138,7, 131,6, 130,0, 129,6, 129,3, 124,9, 123,8, 117,9, 111,0, 59,0, 53,3, 48,2, 47,6, 36,7 a21,5 ppm.

Príklad 45

Spôsob výroby 5-metyl-l-[4-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/butyl]-lH-indol-2,3-diónu

1,6 g 5-metyl-lH-indol-2,3-diónu v 20 ml suchého dimetyl formamidu sa spracuje pri teplote 0 °C s 300 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Po 30 minútach sa pri teplote 0 °C pridá 6,8 g 4-bróm-l-chlórbutánu a zmes sa potom zahrieva pri teplote 90 °C počas 2 hodín. Získaná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a odparok sa spracuje s 1,76 g 1-benzyl-piperazínu v 20 ml suchého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 90 °C počas 4 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou. Tak sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,9, 158,2, 148,7,

138,7, 137,9, 133,5, 129,2, 128,2, 127,1, 125,8, 117,6,

110,1, 63,0, 57,6, 53,1, 53,0, 39,9, 25,0, 24,0 a 20,7 ppm.

Spracovaním s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou sa získa dihydrochlorid 5-metyl-l-[4-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny 1/butyl]-1 H-indol-2,3-diónu, ktorý má teplotu topenia 235 až 238 °C (rozklad).

Príklad 46

Spôsob výroby l-[3-/4-(fenylmetyl)-l-(hexahydro-lH-l,4-diazepinyl)/propyl]-lH-indol-2,3-diónu

140 mg 80 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji sa pridá k roztoku 660 mg lH-indol-2,3-diónu v 6 ml suchého dimetylformamidu pri teplote 0° C. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá roztok 1,3 g

-(3-chlórpropy l)-4-feny lmety Ijhexahydro-1 H-1,4-diazepínu v 8 ml suchého dimetyl formamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom pri teplote 80 °C počas ďalšej jednej hodiny. Potom sa zmes odparí do sucha pri zníženom tlaku a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou. Získa sa 820 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, vo forme červeného oleja. Výťažok zodpovedá 48 % teórie.

‘H NMR spektrum (d₆-DMSO): 1,6 - 1,7 (4H, m),

2,4 - 2,7 (10H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (2H, t) a 7,1 - 7,7 (9H, m) ppm.

Príklad 47

Spôsob výroby dihydrochloridu 5,6-dimetoxy-l-[2-/4-(fenylmetyl)- l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

2,44 g bezvodého uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 1,2 g 5,6-dimetoxy-lII-indol-2,3-diónu v 5 ml suchého dimetyl formamidu. K reakčnej zmesi sa pridá 4,1 g 2-bróm-l-chlóretánu a zmes sa zahrieva pri teplote 70° C počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Takto získaný 1-(2-chlóretyl)-5,6-dimetoxy-lH-indol-2,3-dión sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 2,44 g bezvodého uhličitanu draselného, 100 mg jodidu draselného a 3,06 g l-(fenylmetyl)-piperazinu. Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 70 °C počas 2 hodín a potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou. Tak sa získa červený olej, ktorý po spracovaní s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou poskytne dihydrochlorid 5,6-dimetoxy-l-[2-/4(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/etyl]-1H-indol-2,3-diónu. Táto zlúčenina má teplotu topenia 205 až 207 °C (rozklad). Výťažok zodpovedá 33 % teórie.

Všeobecným postupom podľa príkladu 47, ale s použitím príslušne substituovaného lH-indol-2,3-diónu, sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 48 a 49.

Príklad 48

Spôsob výroby 6-metoxy-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 136 až 138 °C (rozklad).

Príklad 49

Spôsob výroby 7-metyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (d₆.DMSO): 200,6, 170,6,

151,9, 138,3, 136,5, 132,2, 129,2, 128,4, 127,2, 127,1,

120,1, 117,5, 62,3, 58,1, 52,7, 52,6,44,2 a 20,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 248 až 249 °C (rozklad).

Príklad 50 Spôsob výroby l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/-etyl]-2H-indol-2-ónu

K roztoku 1,12 g l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu v 5 ml suchého dimetylformamidu sa pridá 250 mg 80 %

SK 278321Β6 disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a po 50 minútach sa pridá roztok 2,02 g l-(2-chlóretyl)-4-(fenylmetyl) piperazínu v 6 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote 80°C počas 2 hodín a potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Vo forme oleja sa získa 1,1 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 40 % teórie.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 174,1,144,2, 138,1,

128,7, 128,0, 127,4, 126,7, 124,6, 124,1, 121,5, 108,3, 62,0, 54,6, 52,7, 52,5, 36,9 a 35,0 ppm.

Spracovaním s etanolovou kyselinou chlorovodíkovou sa získa dihydrochlorid 1,3-dihydro-l-[2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperazinyl/-etyl]-2H-indol-2-ónu, ktorý má teplotu topenia 253 až 256 °C (rozklad).

Príklad 51

Spôsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-3,3-dimetyl-1 -[2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indo 1- 2-ónu

Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 50, ak sa vychádza z l,3-dihydro-3,3-dimetyl-2H-indol-2-ónu, získa sa dihydrochlorid 1,3-dihydro-3,3-dimetyl-1-(2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperazinyl/ety l]-2H-indol-2-ónu, ktorý má teplotu topenia 218 až 220°C (rozklad).

Analýza pre C₂₃H₂₉N₃O . 2 HC1. 1,5 H₂O: nájdené : 62,0 % C, 7,4 % H, 9,3 % N, vypočítané: 62,0 % C, 7,2 % H, 9,4 % N.

Ak sa vychádza z príslušne substituovaného 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, všeobecným spôsobom podľa príkladu 50 sa získajú zlúčeniny z príkladov 52 až 54. z príslušne substituovaného l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, všeobecným spôsobom podľ a príkladu 50 sa získajú zlúčeniny z príkladov 52 až 54.

Príklad 52

Spôsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-7-metyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 234 až 236 °C (rozklad), m/z 349 (M⁺), 189 a 91.

Príklad 53

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-mctyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu 'H NMR spektrum (CDC1₃): 2,3 (3H, s), 2,4 - 2,7 (10H, m), 3,4 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, t), 6,5 (1H, d), 7,0 (2H, m) a 7,2 - 7,35 (5H, m) ppm.

Dioxalát: teplota topenia: 219 až 223 °C (rozklad). Analýza pre C₂₂H₂₇N₃O₂.2 (CO₂H)₂ . H₂O: nájdené : 57,3 % C, 5,9 % H, 7,5 % N, vypočítané: 57,0 % C, 6,1 % H, 7,7 % N.

Príklad 54

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu

Ή NMR spektrum (CD₂C1₂): 1,1-1,4 (5H, m), 1,6-1,8 (5H, m), 2,2 - 2,55 (11H, m), 3,3 (2H, s), 3,35 (2H, s), 3,65 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,95 (1H, dd), 7,0 5 (1 H, d) a 7,1 - 7,25 (5H, m) ppm. Dihydrochlorid: teplota topenia: 218 až 220,5 °C (rozklad).

Analýza pre C₂₇H₃₅N₃O . 2 HC1. H₂O: nájdené : 64,1 % C, 7,7 % H, 8,0 % N, vypočítané: 63,8 % C, 7,7 % H, 8,3 %N.

Príklad 55

Spôsob výroby dioxalátu l,3-dihydro-l-[3-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny 1/propy l]-2H-indol-2-ónu

Ak sa vychádza z l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsobom z príkladu 43 sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 216 až 217 °C. Analýza pre C₂₂H₂₇N₃O . 2 C₂H₂O₄. H₂O:

nájdené : 56,9 % C, 5,7 % H, 7,5 % N, vypočítané: 57,0 % C, 6,1 % H, 7,7 %N.

Ak sa vychádza z príslušne substituovaného 1,3-dihydro -2H-indol-2-ónu, podľa spôsobu z príkladu 50 sa získajú zlúčeniny z príkladov 56 až 59.

Príklad 56

Spôsob výroby 5-cyklopentyl-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu ^{30 13}C NMR spektrum (CDC1₃): 174,6, 142,0, 140,1,

137.7, 128,8, 127,8, 126,7, 125,8, 124,3, 123,0, 107,6,

62.7, 54,6, 52,9, 52,6, 45,3, 37,3, 35,5, 34,4 a 25,2 ppm.

Príklad 57

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-(l-metylpropyl)-l-[2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny l/etyl]-2H-indol-2-ónu ₄₀ ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,5, 142,0, 141,3,

137.5, 128,8, 127,8, 126,7, 125,9, 124,3, 122,8, 107,6,

62.5, 54,5, 52,8, 52,5, 41,0, 37,2, 35,4, 31,0, 21,9 a 12,0 ppm.

⁴⁵ Príklad 58

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-ctyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,9, 142,1, 138,3,

137,5, 129,2, 128,2, 127,1, 126,8, 124,6, 124,1, 108,0,

62.8, 54,7, 53,0, 52,8, 37,5, 35,7, 28,4 a 16,0 ppm.

Príklad 59

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-nitro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 134 až 136 °C.

^I3C NMR spektrum (CDC1₃): 174,7, 150,3, 143,0,

137,6, 129,2, 128,2, 127,1, 125,1, 125,0, 120,2, 107,9, ⁶⁰ 62,8, 54,9, 53,2, 52,9, 38,1 a 35,2 ppm.

Dioxalát: teplota topenia: 205 až 208 °C.

Ak sa vychádza z príslušne substituovaného 1H-indol-2,3-diónu, všeobecným spôsobom z príkladu 14, 65 získajú sa zlúčeniny z príkladov 60 až 67.

Príklad 60

Spôsob výroby 5-cyklopentyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l- piperaziny l/-ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDC1,): 183,9, 158,5, 148,9,

142.4, 137,9, 137,1, 129,2, 128,2, 127,1, 123,9, 117,7, 110,0, 63,0, 54,7, 53,2, 52,9, 45,1, 37,9, 34,5 a 25,2 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 232 až 240 °C (rozklad).

m/z 418 (M + H⁺).

Príklad 61

Spôsob výroby 7-cyklopentyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny l/-ety l] -1 H-indol-2,3-diónu ^,3C NMR spektrum (CDC1₃): 184,0, 160,6, 147,6, 138,0, 137,5, 131,6, 129,1, 128,1, 127,0, 124,1, 123,1,

119.8, 62,9, 55,2, 53,1, 53,0, 41,3, 39,0, 34,9 a 25,5 ppm.

Príklad 62

Spôsob výroby 5-cykloheptyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny l/-ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,8, 158,4, 148,7,

145,7, 137,9, 136,6, 129,1, 128,1, 127,0, 123,4, 117,6, 110,0, 62,9, 54,6, 53,2, 52,9, 46,1, 37,8, 36,6, 27,7 a

26,9 ppm.

Príklad 63

Spôsob výroby 7-cykloheptyl -l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny l/-etyl]-1 H-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 184,0, 160,1, 145,8,

137.9, 137,8, 134,6, 129,2, 128,2, 127,0, 124,2, 123,1,

119.5, 63,0, 55,3, 53,2, 53,0, 41,1, 39,2, 36,6, 27,4 a

26,8 ppm.

Príklad 64

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-fenoxy-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/ety 1] -1 H-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 233 až 236 C (rozklad), m/z 442 (M + H⁺).

Analýza pre C₂₇H₂₇N₃O₃.2 HCI. 0,5 H₂O: nájdené : 61,8 % C, 5,6 % H, 8,0 %N, vypočítané: 61,95 % C, 5,8 % H, 8,0 % N.

Príklad 65

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-kyán-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu Teplota topenia: 244 až 246 °C (rozklad), m/z 375 (M + H’).

Príklad 66

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-fluór-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu m/z 368 (M + H⁺).

Analýza pre C₂iH₂₂N₃O₂F . 2 HCI: nájdené : 57,0 % C, 5,6 % H, 9,5 % N, vypočítané: 57,3 % C, 5,5 % H, 9,5 % N.

Príklad 67

Spôsob výroby 5-etoxy-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 183,8, 158,2, 155,5,

144,6, 137,9, 129,0, 128,0, 126,8, 125,0, 117,8, 111,2,

109.9, 64,1, 62,8, 54,6, 52,9, 52,7, 37,7 a 14,5 ppm.

Príklad 68

Spôsob výroby 5-amino-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny l/etyl]-2H-indol-2-ónu

200 g l,3-dihydro-5-nitro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny 1/etyl]-2H-indol-2-ónu sa mieša v 100 ml etanolu s obsahom 60 g 5 % paládia na uhlí vo vodíkovej atmosfére pri štandardnej teplote a tlaku počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli.

^I3C NMR spektrum (CDC1₃): 174,3, 141,8, 137,9,

136,4, 129,1, 128,1, 126,9, 125,8, 113,5, 112,7, 108,6,

62.9, 54,8, 53,1, 52,8, 37,5 a 35,9 ppm. Trihydrochlorid: teplota topenia: 205 až 220 °C (rozklad).

Príklad 69

Spôsob výroby 5-acetylamino-l,3-dihydro-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 - piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 68 a trietylamín sa spracujú v suchom dichlórmetáne s acetylchloridom. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti je spracovanie reakčnej zmesi ukončené a získaná látka sa čisti veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 145 až 147 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,7, 168,5, 141,0,

137.9, 132,8, 129,2, 128,2, 127,0, 125,2, 119,9, 118,0,

108,2, 62,9, 54,8, 53,2, 52,9, 37,7, 35,9 a 24,3 ppm.

Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, ale ak sa vychádza z príslušne substituovaného l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a s použitím l-(2-chlórety 1)-4-/(4-fluórfenyljmetyl/piperazínu, sa získajú zlúčeniny z príkladov 70 až 74.

Príklad 70

Spôsob výroby dioxalátu 1,3-dihydro- l-[2-[4-/(4-fluórfenyljmetyl/-1 -piperaziny ljety l]-2H-indol-2-ónu Teplota topenia: 202 až 205 °C (rozklad). m/z354(M + H⁺).

Analýza pre C₂₁H₂₄N₃OF . 2 oxalát. 0,5 H₂O: nájdené : 55,5 % C, 5,3 % H, 7,8 % N , vypočítané: 55,35 % C, 5,4 % H, 7,75 % N.

Príklad 71

Spôsob výroby dioxalátu l,3-dihydro-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-5-metyl-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 206 až 208 °C (rozklad), m/z 368 (M + H⁺).

Analýza pre C₂₂H₂₆N₃OF . 2 oxalát. 0,5 H₂O:

SK 278321Β6 nájdené : 55,6 % C, 5,5 % H, 7,1 %N, vypočítané: 55,2 % C, 5,7 % H, 7,4 % N.

Príklad 72

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-1-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDCI₃): 174,6, 163,4 a 159,8 (dublet), 142,0, 133,4, 130,3, 130,2, 125,6, 124,3, 122,8,

114.8 a 114,5 (dublet), 107,7, 61,8, 54,6, 52,9, 52,5,

43,9, 37,2, 35,5, 34,4, 26,5 a 26,0 ppm.

Príklad 73

Spôsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-5-fluór-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]etyl]-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 227 až 235 °C (rozklad). Analýza pre C₂iH₂jF₂N₃O . 2 HC1. H₂O: nájdené : 54,8 % C, 5,7 % H, 8,8 % N, vypočítané: 54,6 % C, 5,9 % H, 9,1 % N.

Príklad 74

Spôsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-5-etyl-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)-metyl/-1 -piperazinyl]etyl]-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 242 až243°C (rozklad). Analýza pre C₂₃H₂₈N₃OF . 2 HC1. H₂O: nájdené : 58,4 % C, 6,4 % H, 8,6 % N, vypočítané: 58,5 % C, 6,8 % H, 8,9 % N.

Ak sa vychádza z príslušne substituovaného 1,3-dihydro -2H-indol-2-ónu, podľa všeobecného spôsobu z príkladu 50 sa získajú zlúčeniny z príkladov 75 až 88.

Príklad 75

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-fluór-l-[2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyl/ety l]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,5, 160,8 a 157,0 (dublet), 140,5, 137,8, 129,2, 128,2, 127,0, 126,1 a 126,0 (dublet), 114,1 a 113,7 (dublet), 112,7 a 112,3 (dublet), 108,7 a 108,6 (dublet), 62,9, 54,8, 53,2, 52,9,

37.8 a 35,9 ppm.

Dihydrochlorid: Teplota topenia: 214 až 219 °C (rozklad).

Príklad 76

Spôsob výroby dihydrochloridu 1,3-dihydro-l-[2-/4-(feny Imety 1) -1 -piperaziny l/etyl]-5-trifluórmetyl-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 233 až 237 °C (rozklad).

Príklad 77

Spôsob výroby dihydrochloridu l,3-dihydro-7-fluór-l- [2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny l/etyl]-2H-indol-2-ónu Teplota topenia: 240 až 247 °C (rozklad).

Analýza pre C₂]H₂₄FN₃O . 2 HC1. H₂O: nájdené : 56,6 % C, 6,3 % H, 9,5 %N, vypočítané: 56,8 % C, 6,3 % H, 9,5 % N.

Príklad 78

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-bróm-l,3-dihydro-l

-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu Teplota topenia: 260 až 264°C (rozklad).

Príklad 79

Spôsob výroby 5-kyán-l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 174,1, 148,3, 137,7,

132,9, 128,9, 127,9, 127,4, 126,8, 125,2, 119,0, 108,6,

104,8, 62,7, 54,7, 53,0, 52,7, 37,7 a 34,8 ppm.

'θ Dihydrochlorid: Teplota topenia: 247 až 252 °C (rozklad).

Príklad 80

Spôsob výroby 7-cykloheptyl-1,3-dihydro-1-(2-/4-(feny lmetyl)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 175,9, 139,6, 137,9,

132.4, 129,2, 128,1, 127,0, 126,9, 125,3, 122,4, 121,7,

63,0, 55,9, 53,3, 53,0, 40,4, 38,8, 37,2, 35,4, 27,5 a

27,2 ppm.

Dihydrochlorid: Teplota topenia: 210 až 215 °C (rozklad).

Príklad 81

Spôsob výroby dihydrochloridu 5-cykloheptyl-l,3-dihydro-1 -[2-/4-(feny Imety 1)-1 -piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Teplota topenia: 212 až 216 °C (rozklad).

Príklad 82

Spôsob výroby 5-dietylamino-l,3-dihydro-l-[2-/43 5 -(fény Imety 1)-1 -piperaziny l/etyl]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 174,5, 144,5, 137,9,

134,7, 129,2, 128,2, 127,0, 126,0, 111,9, 111,1, 108,8, 63,0, 54,9, 53,3, 53,0, 44,9, 37,6, 36,4 a 12,5 ppm. Trihydrochlorid: Teplota topenia: 188 až 193 °C (rozklad), m/z 406 (M⁴), 189 a 91.

Príklad 83

Spôsob výroby l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny 1/- ety 1]-5-( 1 -pyrolidiny l)-2H-indol-2-ónu ¹⁵C NMR spektrum (CDClj): 174,3, 144,7, 137,9, 134,0, 129,2, 128,2, 127,0, 125,9, 109,8, 109,2, 108,8,

63,0, 54,9, 53,4, 52,9, 48,0, 37,6, 36,3 a 25,3 ppm.

Trihydrochlorid: Teplota topenia: 233 až 239 °C (rozklad), m/z 404 (M⁺), 189 a 91.

Analýza pre C25H₃₂N₄O . 3 HC1.0,5 H₂O: nájdené : 57,7 % C, 7,3 % H, 10,4 % N, vypočítané: 57,4 % C, 6,9 % H, 10,7 % N.

Príklad 84

Spôsob výroby l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/- etyl]-5-( 1 -piperidinyl)-2H-indol-2-ónu ^,3C NMR spektrum (CDClj): 174,6, 148,7, 137,9,

137.5, 129,2, 128,1, 127,0, 125,4, 116,2, 115,4, 108,3,

62,9, 54,9, 53,2, 53,0, 52,2, 37,6, 36,1, 26,0 a 24,0 ppm.

Príklad 85

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-etoxykarbonyl-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,0, 166,2, 148,5,

137,8, 130,3, 129,0, 128,0, 126,9, 125,5, 124,3, 124,2,

107.7, 62,8, 60,6, 54,8, 53,1, 52,8, 37,8, 35,2 a 14,2 ppm.

Príklad 86

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-metoxy-1-(2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ^BC NMR spektrum (CDClj): 174,2, 155,3,

137.75.137.7, 128,9, 127,9, 126,7, 125,6, 111,7, 111,6,

108.2, 62,7, 55,4, 54,6, 53,0, 52,7, 37,4 a 35,8 ppm.

Príklad 87

Spôsob výroby l,3-dihydro-6-metoxy-1-(2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/ety l]-2H-indol-2-ónu ^I3C NMR spektrum (CDC1₃): 175,3, 159,7, 145,2,

137.6, 128,8, 128,0, 126,7, 124,5, 116,0, 105,5, 96,1,

62,6,55,1, 54,6, 52,9, 52,5, 37,1 a 34,7 ppm.

Príklad 88

Spôsob výroby l,3-dihydro-4,5-dimetoxy-l-[2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu ^l3C NMR spektrum (CDClj): 173,9, 147,6, 145,5,

138.3, 137,6, 128,7, 127,9, 126,7, 115,6, 111,2, 102,1,

62.6, 59,4, 55,9, 54,5, 53,0, 52,6, 37,4 a 33,8 ppm.

Príklad 89

Spôsob výroby 5-benzoylamino-l,3-dihydro-l-[2-/4(fenylmety 1)-1 - piperaziny 1/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 68 a trietylamín v suchom dichlórmetáne sa spracujú s benzoylchloridom. Reakčná zmes sa nechá stáť počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa spracuje a čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,8, 165,8, 141,1,

137,8, 134,7, 133,0, 131,8, 129,0, 128,5, 128,0, 127,1, 127,0, 125,1, 120,3, 118,2, 108,2, 62,9, 54,7, 53,1, 52,7, 37,7 a 35,8 ppm.

Dihydrochlorid: Teplota topenia: 235 až 256°C (rozklad).

Príklad 90

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-metylsulfónamido-l-[2-/4-(feny lmety I)-1 -piperaziny 1/ety lj-2H-indol-2-ónu

Na zlúčeninu z príkladu 68 v dietylétere sa pôsobí metánsulfonylchloridom. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes spracuje a získaná látka sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli. Tak sa získa zlúčenina nazvaná v nadpise.

Teplota topenia: 196 až 198 °C. m/z 428 (M⁺), 189 a 91.

Príklad 91

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-hydroxy-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperaziny l/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 86 v suchom dichlórmetáne sa pri teplote -70 °C spracuje v atmosfére suchého dusíka s 3,5 ekvivalentmi bromidu boritého. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, mieša počas 2 hodín a potom odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa mieša pri teplote miestnosti s metanolom počas 1 hodiny a potom sa spracuje zvyčajným spôsobom na zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 175,1, 152,5, 137,3,

136,2, 129,3, 128,2, 127,1, 125,8, 113,9, 112,9, 108,5,

62.8, 54,7, 52,9, 52,2, 36,9 a 36,1 ppm.

Príklad 92

Spôsob výroby l,3-dihydro-4,5-dihydroxy-l-[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 88 sa spracuje všeobecným spôsobom z príkladu 91 za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise.

^I3C NMR spektrum (d_č-DMSO): 173,8, 142,1, 141,3,

137,7, 136,8, 128,8, 128,1, 126,9, 113,7, 110,5, 99,0,

61.8, 54,6, 52,5, 52,3, 36,9 a 33,4 ppm.

Príklad 93

Spôsob výroby 5'-cyklohexyl-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]-indol)-2'( 1 'H)-ónu ekvivalent 5-cyklohexyl-l H-indol-2,3-diónu, 5 ekvivalentov etán-l,2-diolu a 0,02 ekvivalentu kyseliny p-toluénsulfónovej sa v suchom toluéne varí pod spätným chladičom cez noc pri azeotropickom odstraňovaní vody. Reakčná zmes sa ochladí, premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom spracuje zvyčajným spôsobom za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise.

Teplota topenia: 178 až 180°C ^,3C NMR spektrum (CDC₃): 175,8, 143,4, 139,6,

129,9, 124,1, 123,4, 110,5, 102,6, 65,7, 44,1, 34,5,

26,8 a 26,0 ppm.

Príklad 94

Spôsob výroby 5'-fenyl-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)-2’-(l'H)-ónu

5,3 g 5'-bróm-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)-2'-(l'H)-ónu v 130 ml dimetoxyetánu a 33 ml etanolu sa spracuje so 7,2 g kyseliny fenylboritej, 0,5 g tetrakis-(trifenylfosfín)paládia(O), 4,1 ml trietylamínu a 19,6 ml 2-normálneho vodného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc, ochladí a filtruje cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa odparí do sucha a odparok rekryštalizuje z etylacetátu.

Teplota topenia: 189 až 191 °C. m/z 267.

¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 174,4, 142,1,

139,5, 134,6, 129,8, 128,8, 127,0, 126,1, 125,5, 123,0,

110.8, 101,6 a 65,5 ppm.

Príklad 95

Spôsob výroby 5'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-spiro( 1,317

SK 278321 Β6

-dioxolán-2,3'- [3H]indol)-2'( 1 'H)-ónu

3,5 g 5'-jód-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)-2'-(l'H)-ónu, 1,15 g bicyklo[2,2,l]heptánu, 3,2 g piperidínu a 0,35 g bis(trifenylfosfín)paládium(II) acetátu v 5 ml dimetylformamidu a 1,1 ml kyseliny mravčej sa zahrieva počas miešania v dusíkovej atmosfére pri teplote 60 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí, pridá sa k nej 50 ml vody a 50 ml etylacetátu a po 5 minútach sa organická vrstva oddelí, premyje, vysuší a odparí do sucha. Odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise. Výťažok zodpovedá 60 % teórie..

Teplota topenia: 159 až 161 °C.

Príklad 96

Spôsob výroby 5'-fenyl-ľ-[2/4-(fenylmetyl)-l-piperaziny l/'-ety l]-spiro( 1,3-dioxolán-2,3'-[3H] indol)-2'( 1Ή)-ónu

5'-fenyl-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)-2’(l'H)-ón a l-(2-chlóretyl)-4-(fenylmetyl)piperazín sa nechajú spolu reagovať podľa všeobecného spôsobu z príkladu 14 a poskytnú zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

¹³C NMR spektrum (d₆-acetón): 173,9, 144,5, 141,0,

139,6, 136,6, 130,7, 129,7, 129,6, 128,9, 127,9, 127,6,

127.3, 126,2, 124,1, 110,6, 102,7, 66,5, 63,3, 55,6, 54,0,

53,8 a 38,0 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 252 až 254 °C (rozklad).

Príklad 97

Spôsob výroby 5-fenyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/-etyl]-lH-indol-2,3-diónu

Zlúčenina z príkladu 96 v zmesi 40 ml tetrahydrofuránu a 20 ml 3-normálnej kyseliny chlorovodíkovej sa varí pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa ochladí, zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

’³C NMR spektrum (d₆-acetón): 184,0, 158,5 150,9,

139,5, 139,1, 136,7, 136,5, 129,3, 129,2, 128,4, 127,9,

127,1, 126,8, 122,8, 118,6, 111,8, 62,8, 55,0, 54,4, 53,3 a 3 8,0 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 262 až 265 “C (rozklad).

Príklad 98

Spôsob výroby 5-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperaziny 1/etyl]-1 H-indol-2,3-diónu

Spôsobmi z príkladov 96 a 97 sa konvertuje 5'-(bicy klo [2-2,1 ]hept-2-y l)-spiro( 1,3 -dioxolán-2,3' [3 H]-indol)-2'(l’H)-ón na 5'-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-ľ-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/-etyl]-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)-2'(l'H)-ón a potom na zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

^,3C NMR spektrum (CDC1₃): 183,9, 158,4, 148,6,

143.4, 137,3, 137,0, 129,3, 128,2, 127,3, 123,5, 117,5, 110,0, 62,7, 54,5, 52,8, 52,7, 46,4, 42,7, 39,0, 37,7,

36,8, 35,9, 30,3 a 28,6 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 242 až 245°C (rozklad).

Príklad 99

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-fenyl-l-[2-/4-(feny lmety 1)-1 -piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

400 mg zlúčeniny z príkladu 97, 100 mg etán-1,2-ditiolu a 500 mg kyseliny p-toluénsulfónovej v 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa odparí do sucha, odparok sa spracuje s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a ex15 trahuje dichlórmetánom. Extrakty' sa premyjú, vysušia a odparia. Získa sa l,3-dihydro-3,3-etylén-ditio-5-fenyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ón.

K 500 mg tejto zlúčeniny v 13 ml metanolu a 4 ml tetrahydrofúránu sa pridá 1,6 g hexahydrátu chloridu nikelnatého. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po 5 minútach sa pridá 760 mg nátriumbórhydridu. Po ďalších 30 minútach pri teplote 0 °C sa zmes filtruje cez vrstvu rozsievkovej zeminy (Celíte). Filtrát sa odparí do sucha. Odparok sa rozpustí v 30 ml metanolu, k roztoku sa pridá 20 ml 3-molámej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku a zostávajúci vodný roztok sa zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Látka takto získaná sa čistí veľmi tychlou chromatografiou. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise ¹³C NMR spektrum (d₆acetón): 175,5, 145,7, 142,3, 140,1, 136,1, 130,2,

130,1, 129,4, 128,1, 128,0, 127,8, 127,5, 126,9, 124,4, ₄₀ 109,9, 63,9, 56,3, 54,6, 54,4, 38,7 a 36,4 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia 256 až 258 °C (rozklad).

Príklad 100

Spôsob výroby 5-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l,3-dihydro-l-[2-/-4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 99 sa konvertu50 je 5-(bicyklo[2,2,1 ]hept-2-y 1)-1 -[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-dión na 5-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yl)-l,3-dihydro-3,3-etylénditio-1 -[2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyl/ety l]-2H-indol-2-ón 5 j a tento potom na zlúčeninu pomenovanú v nadpise.

^I3C NMR spektrum (d₆-acetón): 174,8, 143,2,

141,7, 139,5, 129,6, 128,8, 127,5, 126,6, 125,5, 124,0,

108,6, 63,3, 55,8, 54,0, 53,8, 47,7, 44,0, 39,7, 38,0,

37,4, 36,4,35,9, 31,0 a 29,3 ppm.

Dihydrochlorid: teplota topenia: 253 až 254 °C (rozklad).

Príklad 101

Spôsob výroby 5'-metyl-ľ-[2-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl/etyl]-spiro(l,3-dioxolán-2,3'-[3H]indol)18

-2'(l'H)-ónu ekvivalent 5'-metyl-spiro(l,3-dioxolán-2,3'[3H]indol)-2'-(l'H)-ónu v 5 ml suchého dimetylformamidu sa prikvapká k 3 ekvivalentom nátriumhydridu v 2 ml suchého dimetylformamidu pri teplote 0°C. Po 20 minútach sa k reakčnej zmesi pomaly pridá roztok 1,5 ekvivalentu hydrochloridu 4-(2- chlóretyl)-l-(fenylmetyljpiperidínu v 15 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa za hreje na teplotu 80 °C, pri tejto teplote sa mieša počas 3 hodín a potom sa nechá pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise. Výťažok zodpovedá 53 % teórie.

¹³C NMR spektrum (CDClj): 173,1, 141,5, 138,5,

132.8, 131,8, 129,2, 128,1, 126,9, 125,6, 124,0, 108,6,

102,1, 65,8, 63,4, 53,6, 37,5, 33,6, 33,4, 32,1 a 20,9 ppm.

Príklad 102

Spôsob výroby 5-metyl-l-[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidiny l/-ety 1] -1 H-indol-2,3-diónu

850 mg zlúčenimy z príkladu 101 v 30 ml tetrahydrofuránu sa nechá reagovať so 17 ml 3-molámej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc, potom sa ochladí a neutralizuje prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú, vysušia a odparia, a odparok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise.

^I3C NMR spektrum (CDCl₃): 183,9, 158,1, 148,6,

138,7, 138,4, 133,5, 129,2, 128,1, 126,9, 125,8, 117,6,

109.9, 63,4, 53,6, 37,9, 33,7, 33,3, 32,1 a 20,7 ppm.Hydrochlorid: teplota topenia: 195 až 197 °C.

Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 101 a 102 použitím príslušne substituovaného spiro(l,3-dioxolán-2,3'- [3H]indol)-2'(l'H)-ónu ako východiskovej látky, sa získajú zlúčeniny z príkladov 103 a 104.

Príklad 103

Spôsob výroby 5-metoxy-l-[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidiny 1/ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,7, 158,0, 156,3,

144.5, 138,3, 129,0, 128,0, 126,8, 124,4, 117,9, 110,9,

109.6, 63,2, 55,8, 53,4,37,8, 33,5, 33,2 a 32,0 ppm.

Príklad 104

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l-[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl/-ety 1]-1 H-indol-2,3-diónu ¹³C NMR spektrum (CDClj): 183,8, 158,3, 148,7,

143.9, 136,8, 129,5, 128,2, 127,4, 123,6, 117,7, 109,8,

62.9, 53,2, 43,7, 37,8, 34,2, 33,5, 33,0, 31,4, 26,6 a 25,8 ppm.

Hydrochlorid: teplota topenia: 211 až 213 °C.

Príklad 105

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-metyl-l-[2-/l-(fenylme metyl)-4-piperidinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 102 sa nechá reagovať podľa všeobecného spôsobu z príkladu 99 za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDClj): 174,6, 142,0, 138,3,

131.4, 129,1, 128,3, 127,9, 126,7, 125,2, 124,6, 107,8,

63,2, 53,5, 37,6, 35,6, 33,7, 33,5, 31,9a 20,9 ppm.

Príklad 106

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-metoxy-l-[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 103 sa nechá reagovať podľa všeobecného spôsobu z príkladu 99 za vzniku zlúčeninypomenovanej v nadpise ¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,2, 155,5, 138,2,

137,8, 129,0, 128,0, 126,7, 125,9, 112,0, 111,8, 108,2,

63,2, 55,6, 53,4, 37,6, 35,9, 33,7, 33,3 a 32,0 ppm.

Príklad 107

Spôsob výroby 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-l-[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl/etyl]-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina z príkladu 104 sa nechá reagovať podľa všeobecného spôsobu z príkladu 99 za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃): 174,8, 142,4, 142,3,

138.4, 129,1, 128,1, 126,8, 125,8, 124,7, 123,1, 107,9,

63.4, 53,6, 44,2, 37,7, 35,9, 34,8, 33,9, 33,5, 32,1, 26,9 a 26,1 ppm.

Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 1 a pri použitia príslušne substituovaného anilínu sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 108 až 111.

Príklad 108

Spôsob výroby 5-cyklopentyl-lH-indol-2,3-diónu

Teplota topenia: 138 až 140 °C.

^,3C NMR spektrum (CDClj): 183,8, 160,2, 147,5,

142,7, 137,8, 124,0, 117,9, 112,5, 45,1, 34,4 a 25,3 ppm.

Príklad 109

Spôsob výroby 7-cyklopentyl-lH-indol-2,3-diónu 'H NMR spektrum (CDC13): 1,5 - 1,9 (6H, m), 2,1 (2H, m), 3,0 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,45 (2H, m) a 9,0 (1H, široký s) ppm.

Príklad 110

Spôsob výroby 5-cykloheptyl-lH-indol-2,3-diónu ‘H NMR spektrum (CDClj): 1,5 - 1,9 (12H, m),

2,65 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 7,45 (1H, d) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Príklad 111

Spôsob výroby 7-cykloheptyl-lH-indol-2,3-diónu ‘H NMR spektrum (CDClj): 1,5 - 2,0 (12H, m),

2,65 (1H, m), 7,05 (1H, t), 7,45 (2H, d) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 3 a pri použití príslušne substituovaného lH-indol-2,3-diónu

SK 278321Β6 sa vyrobia zlúčeniny z príkladov 112 až 114.

Príklad 112

Spôsob výroby 5-cyklopentyl-l,3-dihydro-2H-indol-2- 5 -ónu ‘H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 1,9 (6H, m), 2,05 (H, m), 2,95 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,1 (2H, m) a 8,6 (1H, široký s) ppm.

Príklad 113

Spôsob výroby 5-cykloheptyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu 'H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 15 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,8 (1H, d), 7,05 (2H, m) a 8,0 (1H, široký s) ppm.

Príklad 114 20

Spôsob výroby 7-cykloheptyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu ’H NMR spektrum (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (12H, m), 2,65 (1H, m), 3,55 (2H, s), 6,95 -7,1 (3H, m) a 8,4 (1H, šíro- _2J ký s) ppm.

Príklad 115

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-(l-pyrolidinyl)-2H-indol-2-ónu 30

2-Metyl-4-(l-pyrolidinyl)anilín sa konvertuje na N-(terc.-butoxykarbónový) derivát a potom na zlúčeninu pomenovanú v nadpise pri použití spôsobu, ktorý opísal R. D. Clark a kol. v Synthesis 871 - 878 /1991/. 35 ¹³C NMR spektrum (d₆-DMSO): 175,7, 143,8, 133,1,

126,7, 110,0, 109,4, 109,1,47,8, 36,2 a 24,7 ppm.

(D

Príklad 116

Spôsob výroby l,3-dihydro-5-(l-pyperidinyl)-2H-indol-2-ónu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí z 2-metyl-4-(l-piperidinyl)anilínu pri použití spôsobu z príkladu 115.

Teplota topenia: 154 až 156 °C.

^,3C NMR spektrum (CDC1₃): 177,8, 148,3,

136,2,126,2, 117,0, 115,4, 109,9, 52,6, 36,7, 25,8 a 24,0 ppm.50

Príklad 117

Spôsob výroby 5-dietylamino-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu55

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí z 4-dietylamino-2-metylanilínu pri použití spôsobu z príkladu 115.

Teplota topenia: 122 až 124 °C.

’H NMR spektrum (CDClj): 1,1 (6H, t), 3,25 (4H, ⁶⁰

q), 3,55 (2H, s), 6,6 (1H, dd), 6,75 (2H, m) a 9,0 (1H, široký s) ppm.

Claims (21)

PATENTOVÉ NÁROKY 65
1. - 1,3-dihy dro-5-fluór-1 -[2-/4-(fenylmety 1)-1 -piperazi-nyl/- etyl]-2H-indol-2-ón,

   - l,3-dihydro-5-fenyl-l-[2-/4-(fenylmctyl)-l-piperazinyl/- etyl]-2H-indol-2-ón,

   - l,3-dihydro-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-5-(l-piperidinyl)-2H-indol-2-ón,

   - 1 - [2-[4-/(4-fluórfeny ljmetyl/-1 -piperaziny 1]-ety 1 ]-5 -metyl-1 H-indol-2,3-dión,

   - 1,3-dihy dro-5-mety 1-1 - [2-/4-(feny Imety 1)-1 -piperazinvl/- etyl]-2H-indol-2-ón,

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) v ktorom n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, p predstavuje číslo 1 alebo 2 q predstavuje číslo 1 alebo 2,

   X znamená jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, furylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, skupiny vzorca NR’R², kde

   R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO₂R, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylové skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých ľubovolná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR³R⁴, kde R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

   Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupina vzorca predstavuje prípadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, jej stereoméry, optické izoméry a racemáty, pokiaľ takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solváty, s výnimkou zlúčeniny, kde n znamená číslo 1, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka, Y znamená skupinu vzorca CO, Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca

   W znamená nesubstituovaný fenyl a ďalej zlúčeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka, Y znamená skupinu vzorca CO, Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca

   W znamená 4-chlórfenyl.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom

   Z znamená atóm dusíka a p, X a W majú význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom

   Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a p, X a W majú význam uvedený v nároku 1.
4. 4, Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec (3) v ktorom

   Z znamená atóm dusíka a p, X a W majú význam uvedený v nároku 1.
5. - 5-cyklohexyl-1,3-dihydro-1 -[2-/l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl/etyl]-2H-indol-2-ón, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich solváty.

   - 5-fluór-1 -[2-/4-(fenyImety 1)-1 -piperaziny 1 /ety 1]-1H-indol-2,3-dión,

   - 5-cyklohexyl-1 -[2-/4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyl/etylj-1 H-indol-2,3-dión,

   - 5-metyl-l-[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-lH-indol-2,3-dión,

   - 5-cyklohexyl-l,3-dihydro-l-[2-[/4-(4-fluórfenyl) mety 1/-1 -piperaziny 1] ety l]-2H-indol-2-ón,

   - 5-cyklohexyl-1,3-dihydro-1 -[2-/4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl/etyl]-2H-indol-2-ón,

   - l,3-dihydro-l-[2-[4-/(4-fluórfenyl)metyl/-l-piperazinyl]- etyl]-5-metyl-2H-indol-2-ón,

   5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má všeobecný vzorec v ktorom

   Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a p, X a W majú význam uvedený v nároku 1.
6. 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorej je substituent X v polohe 5.
7. 7°Á c (CH₂>„ \J kde m znamená číslo 2 až 4, s podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny, kde X znamená 5-cyklohexyl a Y znamená skupinu vzorca CO, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1).

   7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 2 až 6, v ktorej p predstavuje číslo 1,

   W znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru a

   X znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, atóm fluóru, arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu alebo skupinu vzorca NR'R², kde R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo tvoria spolu kruh.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej

   W znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru v polohe 4 a

   X znamená metyl, etyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, cyklo - cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, atóm fluóru, arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, predovšetkým fenyl alebo skupinu vzorca NR’R², najmä 1-pyrolidinyl alebo 1-piperidinyl.
9. 9. Zlúčenina podľanároku 1, ktorou je
10. 10. Spôsob výroby zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že sa

    a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (4) /-ICHJp

    Hal — CH _:-[CH₂]„—Z^N-{CH,], (4) v ktorom

    Z, W, n, p a q majú význam uvedený v nároku 1 a

    Hal predstavuje atóm halogénu, so zlúčeninou všeobecného vzorca(5)

    H (5) v ktorom

    X a Y majú význam uvedený v nároku 1 alebo

    b) v prípade, že Z znamená atóm dusíka, pôsobí sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (5)

    H (5) v ktorom

    X a Y majú význam uvedený v nároku 1, s l,(n + l)-dihalogénalkánom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (6) kj-lCHJn -- Häl (6) v ktorom

    X, Y a n majú význam uvedený v nároku 1 a

    Hal predstavuje atóm halogénu, a zlúčenina všeobecného vzorca (6) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (7) v ktorom

    Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH, ¹⁰ Hal predstavuje atóm halogénu n = p = q a znamenajú číslo 1,

    W predstavuje metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo atóm fluóru, alebo
11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (4) kde n predstavuje číslo 4 až 7 a

    Y znamená skupinu vzorca CH₂, CO alebo

    SK 278321 Β6
12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (5)

    45 v ktorom

    X predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých každá je prípadne ďalej substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

    X znamená skupinu vzorca (71 ktorom

    W, p a q majú význam uvedený v nároku 1.
13. 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (1) v ktorom n predstavuje číslo 1,2 alebo 3, p predstavuje číslo 1 alebo 2, q predstavuje číslo 1 alebo 2,

    X znamená jeden alebo väčší počet substituentov nezávisle vybratých z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, furylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamidoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, skupiny vzorca NR'R², kde R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami ulhlíka, alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO₂R, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylenovej skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých ľubovoľná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

    Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR’R⁴, kde R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

    Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupinu vzorca predstavuje prípadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, jej stereoméry, optické izoméry a racemáty, ak takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solvátmi, s výnimkou zlúčeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka, Y znamená skupinu vzorca CO, Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca znamená 4-chlórfenyl, ako účinnú látku a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) v ktorom n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, p predstavuje číslo 1 alebo 2, q predstavuje číslo 1 alebo 2,

    X znamená jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, furylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamido skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, skupiny vzorca NR’R², kde R¹ a R znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO₂R, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylovej skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylovej skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých ľubovoľná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

    Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR³R⁴, kde R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

    Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupina vzorca predstavuje prípadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 30 atómami uhlíka a atómu halogénu, jej stereoméry, optické izoméry a racemáty, ak takéto izoméry existujú, rovnako ako jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solváty, 35 s výnimkou zlúčeniny, kde n znamená číslo 2, p znamená číslo 1, q znamená číslo 1, X predstavuje atóm vodíka, Y znamená skupinu vzorca CO, Z znamená atóm dusíka a skupina vzorca

    W p predstavuje číslo 1 alebo 2, q predstavuje číslo 1 alebo 2,

    X znamená jeden alebo dva substituenty nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovej skupiny vybranej z fenylu, furylu a tienylu, fenoxyskupiny, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylsulfónamido skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny vzorca NHCOR, kde R predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu vybranú z fenylu, furylu a tienylu, skupiny vzorca NR'R², kde R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria kruh, skupiny vzorca CO₂R, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu, cykloalkenylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v kruhu alebo bicykloalkylové skupiny so 6 až 9 atómami uhlíka v kruhu, z ktorých ľubovoľná skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,

    Y znamená skupinu vzorca CO alebo CR³R⁴, kde R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spolu tvoria cyklickú acetálovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu,

    Z znamená atóm dusíka alebo skupinu vzorca CH a skupina vzorca.

    W znamená 4-chlórfenyl, na použitie v terapii.
15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14 na použitie ako prostriedok na ošetrovanie stavov, ktorých následkom je zníženie cholínergnej funkcie.

    15 skupina vzorca s podmienkou, že je vylúčená zlúčenina, kde Z predstavuje atóm dusíka a skupina vzorca znamená 2-metylfenyl, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14 na použitie ako prostriedok na prevenciu alebo ošetrovanie dysfunkcií vedomia. 55
17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

    CTj-ÍCHJ, — (D predstavuje prípadne substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, kde W predstavuje jeden alebo väčší počet substituentov, nezávisle od seba zvolených z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, ich stereomérov, optických izomérov a racemátov, ak takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátov, na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov, ktorých následkom je zníženie cholínergnej funkcie.
18. 18. Použitie podľa nároku 17 na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov,ako je glaukóm alebo ťažká myasténia.
19. 19. Použitie podľa nároku 17 na výrobu liečiva, na prevenciu alebo ošetrovanie dysfunkcií vedomia.

    v ktorom n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3,

    SK 278321 Β6
20. 20. Použitie podľa nároku 19 na výrobu liečiva na prevenciu alebo ošetrovanie dysfunkcií vedomia spojených so starnutím.
21. 21. Použitie podľa nároku 19 na výrobu liečiva na ošetrovanie dysfunkcií vedomia spojených so stavmi, ako je Alzheimerova choroba, senilita alebo príbuzné demencie, Parkinsonova choroba, Downova choroba a Huntingtonova chorea