NO300685B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO300685B1
NO300685B1 NO931656A NO931656A NO300685B1 NO 300685 B1 NO300685 B1 NO 300685B1 NO 931656 A NO931656 A NO 931656A NO 931656 A NO931656 A NO 931656A NO 300685 B1 NO300685 B1 NO 300685B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
neutralizing agent
compound
approx
formula
piperazine
Prior art date
Application number
NO931656A
Other languages
English (en)
Other versions
NO931656L (no
NO931656D0 (no
Inventor
Frank R Busch
Paul Bowles
Douglas J M Allen
Sabeto A Diroma
Dennis M Godek
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25468285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO300685(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO931656D0 publication Critical patent/NO931656D0/no
Publication of NO931656L publication Critical patent/NO931656L/no
Publication of NO300685B1 publication Critical patent/NO300685B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-etyl(eller butyl)-hetero-cykliske forbindelser og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
US-patent 4.831.031 angir at arylpiperazinyl-etyl(eller butyl)-heterocykliske forbindelser kan fremstilles ved å omsette et N-arylpiperazin med en kondensert, bicyklisk forbindelse. Denne koblingsreaksjonen utføres vanligvis i et polart oppløsningsmiddel (så som en lavere alkohol, dimetyl-formamid eller metylisobutylketon) og i nærvær av en svak base, og omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av også en katalytisk mengde natriumjodid og et nøytraliseringsmiddel for hydroklorid, så som natriumkarbonat.
Yevich et al., J. Med. Chem. 29, No. 3, s. 359-369 (1986) angår en fremgangsmåte for fremstilling av l-(l,2-benzisotiazol-3-yl)- og (1,2-benzisoksazol-3-yl)-piperazin-derivater. Mange reaksjonsskjemaer er angitt, innbefattet reaksjonsskjemaer hvor kobling skjer med fri base.
Alle dokumentene henvist til her, innbefattet det foregå-ende, inntas herved i sin helhet i søknaden.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny og nyttig fremgangsmåte til å utføre koblinger av piperazin-derivater med alkylhalogenid-derivater, som gir aryl-piperazinyl-etyl(eller butyl)-heterocykliske forbindelser i større utbytter enn kjente fremgangsmåter. Ifølge foreliggende oppfinnelse utfø-res koblingsreaksjonen i vann. Denne vann-baserte koblings-prosess er ikke bare mer effektiv, men den er også en meget mindre belastning på omgivelsene, eftersom håndtering og kasting av organiske oppløsningsmidler blir unødvendig. Fremgangsmåten har ikke vist dannelse av biprodukter, og krever ingen spesielle isolasjons-prosedyrer, som f.eks. ekstraksjo-ner, destillasjoner og omkrystallisasjoner.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formelen
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor
Ar er naftyl som eventuelt er substituert med én til fire substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano og nitro; kinolyl; 6-hydroksy-8-kinolyl; iso-kinolyl; kinazolyl; benzoisotiazolyl og et oksyd eller dioksyd derav, som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano og nitro; benzotiazolyl; benzotiadiazolyl; benzotriazolyl; benzoksazolyl; benzoksazolonyl; indolyl; indanyl som eventuelt er substituert med ett eller to fluor-atomer; 3-indazolyl som eventuelt er substituert med 1-tri-fluormetylfenyl; og ftalazinyl;
n er 1 eller 2; og
X og Y, sammen med fenyl-gruppen de er bundet til, danner et ringsystem valgt fra kinolyl; 2-hydroksykinolyl; benzotiazolyl; 2-aminobenzotiazolyl; benzoisotiazolyl; indazolyl; 2-hydroksyindazolyl; indolyl; spiro[cyklopentan-1,3'-indolinyl]; og oksindolyl; hvor ringsystemet eventuelt kan være substituert med én :til tre substituenter uavhengig valgt fra (C^)-alkyl, eller med en substituent valgt fra klor, fluor og fenyl som eventuelt er substituert med et klor- eller fluor-atom; benzoksazolyl; 2-aminobenzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl; benzotiazolonyl; benzoimi-dazolonyl; og benzotriazolyl;
som omfatter omsetning av et piperazin med formelen
hvor Z er fluor, klor, brom, jod, metansulfonat, trifluor-metansulfonat eller trifluoracetat; n' er 0 eller 1; og Ar er som angitt ovenfor, med en alkylhalogenid-inneholdende forbindelse med" formelen
hvor n, X og Y er som angitt ovenfor, og Hali er fluor, klor, brom eller jod, i vann med et reagens for å nøytralisere hydrogenhalogenidsyren, oppvarmning av blandingen under betingelser som er egnet for å utføre koblingen av piperazinet med forbindelsene som inneholder alkylhalogenid,
og, om ønsket, fremstilling av tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av reagens for å nøytralisere halogenhydrogensyren, og blandingen oppvarmes til ca. tilbakeløpstemperatur. Spesielt foretrukket omsettes forbindelsen med formel I med vandig saltsyre for å danne et hydroklorid-monohydrat.
Den eventuelle substitusjon på naftyl- og oksindolyl-gruppene kan være i hvilken som helst av ringene i henholdsvis naftyl- og oksindolyl-gruppen. Eksempler på slike substi-tusjoner er 6-fluornaftyl, 4-metoksynaftyl, 1-etyloksindolyl og 6-fluoroksindolyl. Den eventuelle substitusjon på indanyl-gruppen er i den mettede ringen til indanyl-gruppen. Foretrukket substitusjon med (C1.3)alkyl på oksindolyl-gruppen er én til tre metylengrupper, eller én etylgruppe.
Foretrukne forbindelser for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er de hvor n er 1, de hvor X og Y sammen med fenylgruppen de er bundet til, danner oksindolyl, de hvor Ar er naftyl eller benzoisotiazolyl, og de hvor n' er 1.
En spesielt foretrukket forbindelse som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl) -1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydroklorid-monohydrat.
Generelt utføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i nærvær av et nøytraliseringsmiddel, f.eks. en base omfattende, men ikke begrenset til, alkali- eller jordalkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; -bikarbonater så som natriumbikarbonat; -hydrider og tertiære aminer så som trietylamin eller diisopropyletylamin.
Både piperazinet og de alkylhalogenid-inneholdende forbindelsene betegnes her som substrater. For formålet med foreliggende oppfinnelse, kan substratene være til stede i like molare mengder, eller ett av substratene kan være tilstede i overskudd.
Ved en foretrukket utførelsesform innbefatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelse av fra én til fem molare ekvivalenter av et nøytraliseringsmiddel basert på substratet som ikke er tilstede i overskudd, og fra ca. tre til ti volumdeler vann basert på vekten, f.eks. gram, av substratet som ikke er tilstede i overskudd.
Ved en mer foretrukket utførelsesform innbefatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelse av ca. to til tre molare ekvivalenter av et nøytraliseringsmiddel, basert på substratet og ca. fem volumdeler vann, basert på vekten, f.eks. gram av substratet som ikke er til stede i overskudd. Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform, er nøytraliseringsmidlet natriumkarbonat.
Piperazin-derivatet og alkylhalogenid-derivatet blandes og oppvarmes i en tid som er tilstrekkelig til at reaksjonen skjer, vanligvis minst 8 til 12 timer, og fortrinnsvis minst 10 til 12 timer. Omsetningen utføres vanligvis ved en temperatur på 80-100°C, og fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsblandingen innbefattet oppløsnings-middel. Tilbakeløpstemperaturen vil vanligvis være ca. 100°C. Kolben avkjøles vanligvis til ca. romtemperatur (20-25°C) eller lavere, men ikke til frysing, og produktet filtreres fra. Denne reaksjonen har ikke gitt dannelse av biprodukter.
De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I fremstilles på vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie basen (I) med ca. én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk godtagbar syre. Konvensjonelle konsentrasjons- og omkrystallisasjons-teknikker anvendes for å isolere saltene. Eksempler på egnede syrer er eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, benzoesyre, kanelsyre, fumarsyre, svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre, hydrogenjodidsyre, sulfamidsyre, sulfonsyre, så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer.
Monohydratet kan fremstilles ved å omsette vannfri 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on med vandig saltsyre. Generelt finner omsetningen sted ved temperaturer fra romtemperatur til 100°C, vanligvis fra 60°C til 65°C. Avhengig av reaksjons-temperaturen og andre betingelser, er reaksjonstiden generelt fra 2 timer til 48 timer, hensiktsmessig 3 til 24 timer. Konsentrasjonen av saltsyre i reaksjons-oppløsningen er fra 0,3 til 3,OM, og fortrinnsvis ca. _0,7M.
Den neuroleptiske aktiviteten til forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør dem nyttige for behandling av psykotiske forstyrrelser hos mennesker. F.eks. er forbindelsene nyttige for behandling av psykotiske forstyrrelser av schizofren type, og spesielt er forbindelsene nyttige til å fjerne eller forbedre slike symptomer som angst, agitasjon, overdreven aggresjon, spenning og sosial eller emosjonell tilbaketrekning hos psykotiske pasienter.
De neuroleptiske forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter (herefter også betegnet "aktive forbindelser") kan administreres til et menneske enten alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler i et farmasøytisk preparat, i henhold til standard farmasøytisk praksis. En forbindelse kan administreres oralt eller parenteralt. Parenteral administrering omfatter spesielt intravenøs og intramuskulær administrering. I et farmasøytisk preparat som omfatter en aktiv bestanddel vil videre vektforholdet av aktiv bestanddel i forhold til bærer normalt være i området 1:6 til 2:1, og fortrinnsvis 1:4 til 1:1. I et gitt tilfelle vil imidlertid det valgte forhold avhenge av slike faktorer som oppløselighet av den aktive bestanddel, den antatte dosen og den eksakte administreringsveien.
For oral anvendelse av en aktiv forbindelse kan forbindelsen f.eks. administreres i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse omfatter bærere som kan anvendes, laktose og maisstivelse, og smøremidler så som magnesiumstearat kan tilsettes. For oral administrering i kapsel-form er nyttige fortynningsmidler laktose og tørret maisstivelse. Når vandige suspensjoner ønskes for oral anvendelse kan den aktive bestanddel blandes med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtningsmidler og/eller smaksgivende midler tilsettes. For intramuskulær og intravenøs anvendelse kan sterile oppløsninger av den aktive bestanddel fremstilles, og pH i oppløsningene må være passende regulert og bufret. For intravenøs anvendelse kontrolleres den totale konsentrasjonen av de oppløste stoffer for å gjøre preparatet isotonisk.
Når en aktiv forbindelse skal administreres til et menneske for å behandle en psykotisk forstyrrelse, vil den dagli-ge dose normalt foreskrives av behandlende lege. Videre vil dosen variere i henhold til alder, vekt og respons hos den individuelle pasient, så vel som med alvorlighetsgraden av pasientens symptomer. I de fleste tilfeller vil imidlertid en effektiv mengde for behandling av psykotiske forstyrrelser være en daglig dose i området fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 50 til 200 mg og eventuelt 50 til 100 mg, i enkle eller opp-delte doser, oralt eller parenteralt. I noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser.
De følgende eksempler er angitt bare som en ytterligere illustrasjon.
Eksempel 1
5-( 2-( 4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1- piperazinyl) etyl)- 6- klor-1. 3- dihydro- 2H- indol- 2- on- hydroklorid
I en ren, 12 liters 3-halset, rundbunnet kolbe ble plas-sert 500 g (2,28 mol) 3-piperazinyl-1,2-benzisotiazol; 525 g (2,28 mol) 2-kloretyl-6-kloroksindol; 535 g (5,05 mol) natriumkarbonat og 2,54 liter vann.
Materialene ble blandet og tilbakeløpsbehandlet ved 100°C natten over, dvs. i minst 9 til 12 timer. (Eftersom blandingen bobler opp efter 4 timer under tilbakeløp, må det være tilstrekkelig plass øverst).
Efter ca. 16 timer under tilbakeløp ble kolben avkjølt til romtemperatur, dvs. generelt 20-25°C, og blandingen ble omrørt i ca. én time og derefter filtrert.
863 g av en gyldenbrun, fri base ble gjenvunnet (91% vekt-utbytte). Høytrykks-væskekromatografi (HPLC) viser at dette produktet er 94,5% rent uten rensning. Det frie base-produktet ble karakterisert ved proton NMR, tynnskiktskromatografi og smeltepunkt, dvs. sm.p. 218-220°C.
Den frie basen ble derefter omdannet til hydroklorid-saltet og isolert i 86% vektutbytte, og ble karakterisert ved proton NMR, tynnskiktskromatografi, lav-oppløsnings masse-spektroskopi, høytrykks-væskekromatografi og smeltepunkt, dvs. sm.p. >300°C; MS (%) : 488 (1), 256(4), 232(100), 177(15); Analyse for C21H21C1N4 • OS • HC1 • H20: Beregnet: C 52,50; H 4,71; N 11,3 9 Funnet: C 52,83; H 4,93; N 11,42.
Produktet var 99,5% rent sammenlignet med analytisk standard.
Eksempel 2
Fremstillin<g> av 5- \ 2 -[ 4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1-piperazinyl] etyl]- 6- klor- l, 3- dihydro- 2H- indol- 2- on
En 20 gallon glass-fåret beholder ble under en nitrogen-atmosfære fylt med 33,5 liter vann og 9,4 kg natriumkarbonat (89,1 mol, 3,4 ekv.). Den resulterende blanding ble omrørt for å gi en oppløsning. Til oppløsningen ble satt 6,4 kg 2-kloretyl-6-kloroksindol (27,8 mol, 1,06 ekv.), fulgt av 6,7 kg 3-piperazinyl-l,2-benzisotiazol-hydroklorid (26,2 mol, 1,0 ekv.). Dette ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp (100°C). Efter 11 timer ble det tatt prøver av reaksjonsblandingen for høytrykks-væskekromatografi- (HPLC) analyse. Tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 2 timer, reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til 25°C, og oppslemningen ble omrørt i 1 time. Produktet ble undersøkt og funnet å være i det vesentlige fritt for klumper og gummiaktig stoff. Produktet ble oppsamlet ved filtrering på en 30" Lapp. 14 liter vann-vask ble satt til beholderen og avkjølt til 12°C, og derefter anvendt for å vaske produktet. Filterkaken ble gjort så tørr som mulig, og produktet ble returnert til beholderen sammen med 40 liter isopropylalkohol (IPO). Dette ble avkjølt og derefter omrørt i 2 timer, og produktet ble oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med 13,4 liter frisk IPO og derefter tørret under vakuum ved 30 til 40°C.
Efter tørring ble 17,3 kg av tittelforbindelsen oppnådd. Dette var mer enn teoretisk vekt-utbytte på grunn av noe gjenværende karbonat i råproduktet.
Eksempel 3
Omkrystallisering av 5- f2-[ 4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1-• piperazinvll etyll - 6- klor- l, 3- dihvdro- 2H- indol- 2- on
Til en ren og tørr 100 gallon glass-foret beholder ble satt 9,0 kg av materialet fra Eksempel 2 og 326 1 tetrahydro-furan (THF). Oppslemningen ble oppvarmet til tilbakeløp og holdt slik i 1 time. Den uklare oppløsningen ble derefter filtrert gjennom en 14" "sparkler" for-belagt med filterhjelp og med et Fulflo filter til en ren, tørr og "spec-fri" glass-foret beholder på et lavere nivå. Porsjonen ble konsentrert ved vakuum-destillasjon. Ytterligeer 8,3 kg av materialet fra Eksempel 2 ble oppløst i 314 1 THF in den øvre beholderen. Dette ble filtrert til den lavere beholderen. Beholder og "sparkler" ble skyllet med 3 8 1 THF. Porsjonen ble konsentrert til ca. 83 1 og derefter avkjølt til 5°C og omrørt i 1 time. Produktet ble oppsamlet under "spec-frie" betingelser ved filtrering på en 30" Lapp.
Derefter ble 76 1 frisk "spec-fri" IPO avkjølt i beholderen og anvendt for å skylle produkt-kaken. Produktet ble oppsamlet og tørret under vakuum ved 45°C, for å gi et utbytte på 9,05 kg produkt (83,8% utbytte for koblingen og omkrystalli-seringen).
Produktet var i overensstemmelse med standard NMR og viste korrekt retensjonstid ved HPLC med 99,7% analyse.
Eksempel 4
Fremstilling av 5-\ 2 - f4-( 1, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1-piperazinylletyll- 6- klor- l, 3- dihvdro- 2H- indol- 2- on
En 250 ml kolbe ble fylt med 25 ml vann og 6,91 g Na2C03 (65,3 mmol, 3,4 ekv.). Blandingen ble derefter omrørt for å gi en oppløsning. Til oppløsningen ble satt 4,68 g 2-klor-etyl-6-kloroksindol (20,35 mmol, 1,06 ekv.) og 4,90 g 3-piperazinyl-1,2-benzisotiazol-hydroklorid (19,2 mmol, 1 ekv.). Dette ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp (ca. 100°C). Det resulterende produkt ble ikke gummiaktig eller sammenklistret. Efter 14 timer ble det tatt prøve av reaksjonsblandingen for HPLC-analyse. Tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i ytterligere 2 timer, og reaksjonen ble derefter avkjølt til ca. 20°C, og oppslemningen ble omrørt i ca. 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering. Filter-kaken ble gjort så tørr som mulig, og produktet ble returnert til beholderen sammen med 25 ml isopropylalkohol (IPO). Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde IPO og tørret under vakuum.
Efter tørring ble 7,2 9 g av tittelforbindelsen oppnådd, noe som representerer et vekt-utbytte på 92,1%. Produktet stemte overens med standard kjernemagnetisk resonans-spektra
(NMR) og viste korrekt retensjonstid ved HPLC med 98,6% analyse .

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for fremstilling en forbindelse med formelen og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor Ar er naftyl som eventuelt er substituert med én til fire substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano og nitro; kinolyl; 6-hydroksy-8-kinolyl; iso-kinolyl; kinazolyl; benzoisotiazolyl og et oksyd eller dioksyd derav, som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, metoksy, cyano og nitro; benzotiazolyl; benzotiadiazolyl; benzotriazolyl; benzoksazolyl; benzoksazolonyl; indolyl; indanyl som eventuelt er substituert med ett eller to fluor-atomer; 3-indazolyl som eventuelt er substituert med 1-tri-fluormetylfenyl; og ftalazinyl; n er 1 eller 2; og X og Y, sammen med fenyl-gruppen de er bundet til, danner et ringsystem valgt fra kinolyl; 2-hydroksykinolyl; benzotiazolyl; 2-aminobenzotiazolyl; benzoisotiazolyl; indazolyl; 2-hydroksyindazolyl; indolyl; spiro[cyklopentan-1,3'-indolinyl] ; og oksindolyl; hvor ringsystemet eventuelt kan være substituert med én til tre substituenter uavhengig valgt fra ( Cx. 3) -alkyl, eller med en substituent valgt fra klor, fluor og fenyl som eventuelt er substituert med et klor- eller fluor-atom; benzoksazolyl; 2-aminobenzoksazolyl; benzoksazolonyl; 2-aminobenzoksazolinyl; benzotiazolonyl; benzoimi-dazolonyl; og benzotriazolyl; karakterisert ved omsetning av et piperazin med formelen hvor Z er fluor, klor, brom, jod, metansulfonat, tri-fluormetansulfonat eller trifluoracetat; n' er 0 eller 1; og Ar er som angitt ovenfor, med en alkylhalogenid-inneholdende forbindelse med formelen hvor n, X og Y er som angitt ovenfor, og Hal er fluor, klor, brom eller jod, i vann med et reagens for å nøytralisere halogenhydrogensyren, oppvarmning av blandingen under betingelser som er egnet for å utføre koblingen av piperazinet med forbindelsene inneholdende alkylhalogenid, og, om ønsket, fremstilling av tilsvarende farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at n' = 1 og piperazin-saltet er et hydroklorid- eller triflat-salt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at koblingen av piperazinet med forbindelsen inneholdende alkylhalogenid, utføres i nærvær av et nøytraliserings-middel .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at 1 til 5 molare ekvivalenter av et nøytraliseringsmiddel, basert på substratet som ikke er tilstede i overskudd, anvendes med fra 3 til 10 volumdeler vann, basert på vekten av det substrat som ikke er tilstede i overskudd .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at ca. 3 molare ekvivalenter nøytraliseringsmiddel og ca. 5 volumdeler vann anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nøytraliseringsmidlet er valgt fra gruppen beståen-de av alkalimetallkarbonater, jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater, -hydrider og tertiære aminer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at nøytraliseringsmidlet er natriumkarbonat.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at piperazinet, den alkylhalogenid-inneholdende forbindelsen, natriumkarbonat og vann blandes og oppvarmes til tilbakeløp.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at blandingen oppvarmes til ca. tilbakeløpstemperatur.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at tilbakeløpstemperaturen er ca. 100°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel I med vandig saltsyre for å danne 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydroklorid-monohydrat.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter omsetning av piperazinet med forbindelsen inneholdende alkylhalogenid i vann og et nøytraliserings-middel, tilbakeløpsbehandling av blandingen i minst 8 til 16 timer; avkjøling av blandingen og frafiltrering av produktet.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at fra 1 til 5 molare ekvivalenter av et nøytraliseringsmiddel basert på substratet som ikke er tilstede i overskudd anvendes med fra 3 til 10 volumdeler vann basert på vekten av substratet som ikke er tilstede i overskudd.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at n' = 1 og ca. 3 molare ekvivalenter av nøytraliseringsmidlet og ca. 5 volumdeler vann anvendes.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nøytraliseringsmidlet er natriumkarbonat.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at piperazin-saltet, forbindelsen inneholdende alkylhalogenid, natriumkarbonat og .vann blandes og oppvarmes til tilbakeløp.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at tilbakeløpstemperaturen er ca. 100°C.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel I med vandig saltsyre for å danne 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl)-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydroklorid-monohydrat.
NO931656A 1992-08-26 1993-05-06 Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser NO300685B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,179 US5206366A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO931656D0 NO931656D0 (no) 1993-05-06
NO931656L NO931656L (no) 1994-02-28
NO300685B1 true NO300685B1 (no) 1997-07-07

Family

ID=25468285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931656A NO300685B1 (no) 1992-08-26 1993-05-06 Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5206366A (no)
EP (2) EP1029861B1 (no)
JP (1) JP2742370B2 (no)
KR (1) KR0123441B1 (no)
CN (1) CN1033089C (no)
AT (2) ATE273976T1 (no)
AU (1) AU642836B1 (no)
BR (1) BR9302065A (no)
CZ (1) CZ281893B6 (no)
DE (2) DE69333597T2 (no)
DK (2) DK1029861T3 (no)
EG (1) EG20214A (no)
ES (2) ES2161703T3 (no)
FI (1) FI111641B (no)
HU (1) HU223312B1 (no)
IL (1) IL105622A (no)
MX (1) MX9302813A (no)
MY (1) MY109731A (no)
NO (1) NO300685B1 (no)
NZ (1) NZ247539A (no)
PL (1) PL173840B1 (no)
PT (2) PT584903E (no)
RU (1) RU2061695C1 (no)
SI (1) SI9300287A (no)
SK (1) SK280584B6 (no)
YU (1) YU48964B (no)
ZA (1) ZA936225B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5338846A (en) * 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
MX9709451A (es) * 1995-06-06 1998-02-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos.
IL126590A (en) * 1996-05-07 2001-11-25 Pfizer Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it
TW491847B (en) 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6040448A (en) * 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
CN100391455C (zh) * 1998-03-06 2008-06-04 阿斯特拉曾尼卡有限公司 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
BR0314393A (pt) * 2002-09-17 2005-07-19 Warner Lambert Co Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia
ES2297200T3 (es) * 2002-10-24 2008-05-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acilo de 5-(2-(4-(1,2 bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona que presentan actividad neuroleptica.
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7488729B2 (en) 2002-12-04 2009-02-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
US20050143396A1 (en) * 2003-04-11 2005-06-30 Hertero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
CA2528192A1 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7667037B2 (en) 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
ITMI20040944A1 (it) * 2004-05-11 2004-08-11 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7728136B2 (en) 2004-06-18 2010-06-01 Lupin Limited Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
CA2593497A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
EP1858891A2 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
JP4109709B1 (ja) * 2005-04-01 2008-07-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物
HU230479B1 (hu) * 2006-05-02 2016-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
WO2012020424A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Arch Pharmalabs Limited A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610988A (en) * 1982-04-09 1986-09-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
ZA936225B (en) 1995-02-27
YU56593A (sh) 1996-07-24
US5206366A (en) 1993-04-27
IL105622A0 (en) 1993-09-22
HUT65750A (en) 1994-07-28
SK280584B6 (sk) 2000-04-10
DK0584903T3 (da) 2001-12-03
EP1029861B1 (en) 2004-08-18
SI9300287A (en) 1994-03-31
KR940003952A (ko) 1994-03-14
KR0123441B1 (ko) 1997-11-24
JPH06184143A (ja) 1994-07-05
HU223312B1 (hu) 2004-05-28
NO931656L (no) 1994-02-28
CN1033089C (zh) 1996-10-23
RU2061695C1 (ru) 1996-06-10
CZ281893B6 (cs) 1997-03-12
DE69330853D1 (de) 2001-11-08
ATE273976T1 (de) 2004-09-15
DE69330853T2 (de) 2002-05-02
HU9301291D0 (en) 1993-07-28
FI932012A0 (fi) 1993-05-04
MY109731A (en) 1997-05-31
EG20214A (en) 1997-11-30
YU48964B (sh) 2003-01-31
ES2225015T3 (es) 2005-03-16
SK48593A3 (en) 1994-04-06
EP0584903B1 (en) 2001-10-04
JP2742370B2 (ja) 1998-04-22
DE69333597D1 (de) 2004-09-23
FI932012A (fi) 1994-02-27
IL105622A (en) 1998-06-15
FI111641B (fi) 2003-08-29
PT1029861E (pt) 2004-11-30
CN1083061A (zh) 1994-03-02
AU642836B1 (en) 1993-10-28
NZ247539A (en) 1995-09-26
DE69333597T2 (de) 2005-09-15
PT584903E (pt) 2002-02-28
MX9302813A (es) 1994-02-28
ATE206422T1 (de) 2001-10-15
PL299002A1 (en) 1994-03-21
EP1029861A1 (en) 2000-08-23
ES2161703T3 (es) 2001-12-16
NO931656D0 (no) 1993-05-06
DK1029861T3 (da) 2004-11-15
CZ87793A3 (en) 1994-04-13
PL173840B1 (pl) 1998-05-29
BR9302065A (pt) 1994-07-26
EP0584903A1 (en) 1994-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300685B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser
US5338846A (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
TW416953B (en) Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
US20090264473A1 (en) Novel Crystalline Forms of Antidiabetic Compounds
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
NO300270B1 (no) Monohydrat av 5(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-etyl)-6-klor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on hydroklorid
JP4776136B2 (ja) アミド化合物およびその用途
JP4664673B2 (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
CN111548345A (zh) 一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
NO170582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
KR20010072775A (ko) 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물
EP1927591A1 (en) Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670)
JPH01249779A (ja) 新規の塩基的に置換された５‐ハロゲン‐チエノイソチアゾール‐３‐（２ｈ）‐オン‐１，１‐オキシド、その製造方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物
CN110423213B (zh) 一种阿普斯特衍生物及其制备方法与应用
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
JPH01165577A (ja) 置換されたベンズイミダゾール類およびベンゾチアジアゾール類
US9242938B2 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
CN116535361A (zh) 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途