ES2225015T3 - Derivado de benzisotiazol-piperazinil y su uso como neuroleptico. - Google Patents
Derivado de benzisotiazol-piperazinil y su uso como neuroleptico.Info
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Abstract
Monohidrato de hidrocloruro de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Description
Derivado de
benzisotiazol-piperazinil y su uso como
neuroléptico.
La presente invención se refiere a un compuesto
monohidrato específico como se menciona en la reivindicación 1, su
composición farmacéutica y el uso del compuesto para la fabricación
de un medicamento para tratar un trastorno psicótico. El compuesto
de la reivindicación 1 queda definido por la fórmula general I y se
prepara mediante el procedimiento que se describe en la presente
memoria.
La patente de los Estados Unidos nº. 4.831.031
indica que los compuestos
arilpiperazinil-etil(o
butil)-heterocíclico se pueden preparar haciendo
reaccionar una N-arilpiperazina con un compuesto
bicíclico fusionado. Esta reacción de acoplamiento se realiza
generalmente en un disolvente polar (tal como un alcohol inferior,
dimetilformamida o metilisobutilcetona) y en la presencia de una
base débil, y preferiblemente la reacción está en la presencia
adicional de una cantidad catalítica de yoduro de sodio y un agente
neutralizante para hidrocloruro tal como carbonato de sodio.
Yevich y col., J. Med. Chem., 29,
nº. 3, pp. 359-369 (1986), se refiere a un
procedimiento de producir derivados de
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)-
y
(1,2-benzoisoxazol-3-il)piperidina.
Se describen algunos esquemas de reacción, incluyendo esquemas de
reacción en los que el acoplamiento ocurre en una base libre.
Todos los documentos citados en el presente
documento, incluyendo los precedentes, están incorporados a la
presente solicitud en su totalidad.
El presente procedimiento es útil para llevar a
cabo reacciones de acoplamiento de los derivados de piperazina con
derivados de haluros de alquilo que proporcionan compuestos
arilpiperazinil-etil(o
butil)-heterocíclico en rendimientos mayores que
los procedimientos conocidos. En el procedimiento presente, la
reacción de acoplamiento se lleva a cabo en agua. Este
procedimiento de acoplamiento en base acuosa no es sólo más
eficiente sino que también tiene una carga ambiental mucho menor
dado que se elimina el manejo y desecho de los disolventes
orgánicos. Este procedimiento no ha mostrado formación de
subproductos y no requiere procedimientos de aislamiento
especiales, por ejemplo, extracciones, destilaciones y
recristalizaciones.
El presente procedimiento se refiere a la
preparación de compuestos de la fórmula
y las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Ar es naftilo
opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de fluoro, cloro, trifluorometilo,
metoxi, ciano y nitro; quinolilo; isoquinolilo;
6-hidroxi-8-quinolilo;
benzoisotiazolilo y un óxido o dióxido de los mismos, cada uno
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi,
ciano, y nitro; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzoxazolilo;
benzoxazolonilo, indolilo, indanilo opcionalmente sustituido son
uno o dos fluoros; 3-indazolilo opcionalmente
sustituido con 1-trifluorometilfenilo; y
ftalazinilo;
n es 1 ó 2; y
X e Y, conjuntamente con el fenilo al cual están
fijados, forman un sistema anillo seleccionado de quinolilo;
2-hidroxiquinolilo; benzotiazolilo;
2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo;
indazolilo; 3-hidroxindazolilo; indolilo;
espiro[ciclopentano-1,3'-indolinilo];
y oxindolilo; en el que dicho sistema anillo puede estar sustituido
opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente de
alquilo(C_{1}-C_{3}), o con un
sustituyente seleccionado de cloro, fluoro, benzoxazolilo,
2-aminobenzoxazolilo, benzoxazolonilo,
2-aminobenzoxazolinilo, benzotiazolonilo,
benzoimidazolonilo, benzotriazolilo, y fenilo opcionalmente
sustituido con un cloro o fluoro;
lo cual comprende hacer reaccionar una piperazina
de la fórmula
en la que Z es fluoro, cloro,
bromo, yodo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o
trifluoroacetato; n' es 0 ó 1; y Ar es como se definió
anteriormente, con un haluro de alquilo que contiene un compuesto de
la
fórmula
en la que n, X e Y son como se
definen anteriormente y el Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo, en
agua con un reactivo para neutralizar el ácido halhídrico,
calentando la mezcla bajo condiciones que son adecuadas para llevar
a cabo el acoplamiento de dicha piperazina con dicho haluro de
alquilo que contiene compuestos, y, si se desea preparar la sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable correspondiente.
Preferiblemente, un exceso de reactivo se utiliza para neutralizar
el ácido halhídrico, y la mezcla se calienta a aproximadamente la
temperatura de reflujo. Preferiblemente especialmente, el compuesto
de fórmula I se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso para
formar un monohidrato de
hidrocloruro.
La sustitución opcional en el grupo naftilo y
oxindolilo puede estar en bien el anillo del naftilo o bien el
grupo oxindolilo, respectivamente. Ejemplos de tales sustituciones
son 6-fluoronaftilo,
4-metoxinaftilo, 1-etiloxindolilo y
6-fluorooxindolilo. La sustitución opcional en el
indanilo está en el anillo sustituido del grupo indanilo. La
sustitución preferida del oxindolilo mediante
alquilo(C_{1}-C_{3}) es por de uno a tres
grupos metileno, o uno etilo.
Compuestos preferidos para usar en el
procedimiento de la presente invención son aquellos en los que n es
1, aquellos en los que X e Y conjuntamente con el fenilo al cual se
han anclado forma oxindolilo, aquellos en los que Ar es naftilo o
benzoisotiazolilo, y aquellos en los que n' es 1.
Un compuesto específicamente preferido el cual se
puede preparar de acuerdo con la presente invención es monohidrato
de hidrocloruro de
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Generalmente, el procedimiento de la presente
invención se lleva a cabo en la presencia de un agente
neutralizante, por ejemplo, una base que incluye pero no se limita
a carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como
carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos tales como
bicarbonato de sodio; hidruros y aminas terciarias tales como
trietilamina o diisopropiletilamina.
Tanto la piperazina y el haluro de alquilo
contienen compuestos que se mencionan en el presente documento como
sustratos. Para los propósitos de la presente invención, los
sustratos pueden estar presentes en cantidades equimolares o un
sustrato puede estar presente en exceso.
En una realización más preferida, el
procedimiento de esta invención implica el uso de aproximadamente
de dos a tres equivalentes molares de un agente neutralizante
basado en el sustrato con aproximadamente cinco volúmenes de agua
basados en el peso, por ejemplo gramos, del sustrato los cuales no
están presentes en exceso. En una realización adicional preferida,
el agente neutralizante es carbonato de sodio.
El derivado piperazina y el derivado de haluro de
alquilo se combinan y calientan durante un tiempo suficiente para
permitir proceder a la reacción, generalmente al menos de 8 a 12
horas aproximadamente, y preferiblemente durante al menos de 10 a
12 horas. La reacción se dirige generalmente a una temperatura de
aproximadamente 80-100ºC, y preferiblemente a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción incluyendo un
disolvente. La temperatura de reflujo será generalmente de
aproximadamente 100ºC. El matraz se enfría generalmente a
aproximadamente temperatura ambiente (20-25ºC) o por
debajo de ella pero no hasta congelación y el producto se filtra.
Esta reacción no ha mostrado formación de subproductos.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I se preparan en una forma
convencional tratando una disolución o suspensión de la base libre
(I) con aproximadamente un equivalente químico de un ácido
farmacéuticamente aceptable. La concentración convencional y las
técnicas de recristalización se emplean en aislar las sales.
Ilustrativos de los ácidos adecuados son acético, láctico,
succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico,
benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico, tal como
metanosulfónico, bencenosulfónico, y ácidos relacionados.
El monohidrato se puede preparar haciendo
reaccionar
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
anhídrida con ácido clorhídrico acuoso. En general, esta reacción
tiene lugar a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente
a aproximadamente 100ºC, usualmente de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 65ºC. Dependiendo de la temperatura de reacción y
otras condiciones, el tiempo de reacción varía generalmente de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas,
convenientemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas.
La concentración del ácido clorhídrico en los intervalos de
disolución de la reacción es de aproximadamente 0,3 a
aproximadamente 3,0 M, y preferiblemente aproximadamente 0,7 M.
La actividad neuroléptica de los compuestos
preparados mediante el procedimiento de esta invención los hace
útiles para tratar trastornos psicóticos en sujetos humanos. Por
ejemplo, estos compuestos son útiles para tratar trastornos
psicóticos de los tipos esquizofrénicos, y en particular los
compuestos son útiles para eliminar o mejorar síntomas tales como
ansiedad, agitación, agresión excesiva, tensión, y retraimiento
social o emocional en pacientes psicóticos.
Los compuestos neurolépticos de fórmula I y sus
sales de ácidos farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante
también referidos como los "compuestos activos"), se pueden
administrar a un sujeto humano bien solo, o, preferiblemente, en
combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la
práctica farmacéutica estándar. Un compuesto se puede administrar
oralmente o parenteralmente. La administración parenteral incluye
especialmente administración intravenosa e intramuscular.
Adicionalmente, en una composición farmacéutica que comprende un
compuesto activo la razón de peso del ingrediente activo al
vehículo estará normalmente en el intervalo de 1:6 a 2:1, y
preferiblemente de 1:4 a 1:1. Sin embargo, en cualquier caso dado,
la razón escogida dependerá de factores tales como la solubilidad
del ingrediente activo, la dosificación contemplada y la ruta de
administración precisa.
Para uso oral de un compuesto activo el compuesto
se puede administrar, por ejemplo, en la forma de comprimidos o
cápsulas, o como una disolución o suspensión acuosa. En el caso de
comprimidos para uso oral, los vehículos que se pueden usar
incluyen lactosa y almidón de maíz, y se pueden añadir agentes
lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración
oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles son lactosa y
almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren
para uso oral, el ingrediente activo se puede combinar con agentes
emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir
ciertos agentes endulzantes y/o aromatizantes. Para el uso
intramuscular e intravenoso, se pueden preparar las disoluciones
estériles del ingrediente activo, y el pH de las disoluciones
debería ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para el uso
intravenoso, la concentración total de los solutos debería
controlarse para presentar la preparación isotónica.
Cuando un compuesto activo es para usarse en un
sujeto humano para tratar un trastorno psicótico, la dosis diaria
se determinará normalmente mediante el médico que prescribe.
Además, la dosificación variará de acuerdo con la edad, peso y
respuesta del paciente individual igual que la severidad de los
síntomas de los pacientes. Sin embargo, en muchos casos, una
cantidad efectiva para tratar un trastorno psicótico será una dosis
diaria en el intervalo de 5 a 500 mg, y preferiblemente de 50 a 200
mg, y opcionalmente de 50 a 100 mg, en dosis individuales o
divididas, oralmente y parenteralmente. En algunos casos puede ser
necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente con el propósito de ilustración adicional.
En un matraz limpio de fondo redondo de tres
cuellos de 12 litros estaban situados 500 gramos (2,28 moles) de
3-piperazinil-1.2-benzisotiazol;
525 gramos (2,28 moles) de
2-cloroetil-6-clorooxindol;
535 gramos (5,05 moles) de carbonato de sodio y 2,54 litros de
agua.
Los materiales se combinaron y sometieron a
reflujo a 100º centígrados durante toda una noche, es decir,
durante al menos aproximadamente de 9 a 12 horas. (Debido al hecho
de que esta mezcla burbujea después de 4 horas a reflujo, se
requiere un espacio superior adecuado).
Después de aproximadamente 16 horas el matraz a
reflujo se enfrió a temperatura ambiente, es decir, generalmente de
aproximadamente 20-25ºC y la mezcla se agitó
durante aproximadamente una hora y después se filtró.
Se recuperaron 863 gramos de una base libre de
color canela (91% de rendimiento en peso). La cromatografía líquida
de alta presión (HPLC) muestra que este producto es 94,5% puro sin
purificación. Este producto base libre se puede caracterizar por
RMN de protones, cromatografía en capa fina, y punto de fusión, es
decir, p.f.: 218-220ºC.
La base libre se convirtió después en la sal
clorhidrato y se aisló en un rendimiento del 86% en peso y se
caracterizó mediante RMN de protones, cromatografía en capa fina,
espectroscopia de masas de baja resolución, cromatografía líquida
de alta presión y punto de fusión, es decir, p.f. > 300ºC;
MS(%): 488(1), 256(4), 232(100),
177(15); análisis de
C_{21}H_{21}CIN_{4}\cdotOS\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 52,50,
H 4,71, N 11,39. Encontrado C 52,83, H 4,93, N 11,42. Este producto
fue 99,5% puro comparado al estándar analítico.
Un tanque graduado de cristal de 20 galones
(72,7002 litros), bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó con
33,5 litros de agua y 9,4 kilogramos (kg) de carbonato de sodio
(denso, 89,1 moles, 3,4 eq.). La mezcla resultante se agitó para
dar una disolución. Se cargaron a la disolución 6,4 kg de
2-cloroetil-6-cloroxiindol
(27,8 moles, 1,06 eq.), seguidos por 6,7 kg de hidrocloruro de
3-piperazinil-1,2-benzisotiazol
(26,2 moles, 1,0 eq.). Esto se agitó y se calentó a reflujo
(100ºC). Después de 11 horas se tomaron muestras de la reacción
para un ensayo de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). El
reflujo se continuó durante otras 2 horas después de que la reacción
se enfriara a 25ºC y la suspensión se agitó durante 1 hora. El
producto se observó y se encontró que está esencialmente libre de
grumos y materia pegajosa. El producto se recogió mediante
filtración en un Lapp de 30º. Se añadieron al tanque 14 litros de
agua de lavado y el tanque se enfrió a 12ºC y después se usó para
lavar el producto. La torta se tomó tan seca como fue posible, y el
producto se devolvió al tanque junto con 40 litros de alcohol
isopropílico (IPO). Esto se enfrió y después se agitó durante 2
horas y el producto se recogió mediante filtración. La torta se
lavó con 13,4 litros de IPO fresco, después se secó al vacío a
30-40ºC.
Después de secar, se obtuvieron 17,3 kg del
compuesto título. Esto estaba en exceso del rendimiento teórico en
peso debido a algún carbonato residual en el producto en bruto.
En un tanque limpio seco graduado de cristal de
100 galones (378,501 litros) se cargaron 9,0 kg del material del
ejemplo 2 y 86 galones (325,511 litros) de tetrahidrofurano (THF).
La suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo así durante una
hora. La disolución turbia se filtró después a través de una fuente
de chispa prerrecubierta de coadyuvante de filtro y retrocedió con
un filtro Fulflo a un tanque graduado de cristal en un nivel
inferior, limpio, seco y "sin descripciones detalladas". El
lote se concentró mediante destilación al vacío. Otros 8,3 kg del
material del ejemplo 2 se disolvieron en 83 galones (314,156
litros) de THF en el tanque superior. Esto se filtró al tanque
inferior. La graduación del tanque y la fuente de chispa se
aclararon con 10 galones (37,8501 litros) de THF. El lote se
concentró a aproximadamente 22 galones (83,2702 litros), después se
enfrió a 5ºC y se agitó durante 1 hora. El producto se recogió y
secó al vacío a 45ºC, rindiendo 9,05 kg de producto (83,8% de
producción para el acoplamiento y la recristalización).
El producto coincidió con los espectros de una
RMN estándar y mostró la retención correcta mediante HPLC con un
ensayo del 99,7%.
Un matraz de 250 mililitros (ml) se cargó con 25
ml de agua y 6,91 gramos (gm) de Na_{2}CO_{3} (65,3 mmol, 3,4
eq.). La mezcla se agitó entonces para dar una disolución. A la
disolución se cargaron 4,68 gm de
2-cloroetil-6-clorooxindol
(20,35 mmol, 1,06 eq.) y 4,90 gm de hidrocloruro de
3-piperazinil-1,2-benzisotiazol
(19,2 mmol, 1 eq.). Esto se agitó y calentó a reflujo
(aproximadamente 100ºC). El producto resultante no llegó a ser
conjuntamente pegajoso o masivo. Después de 14 horas, se tomaron
muestras de la reacción para un ensayo HPLC. El reflujo se continuó
durante otras 2 horas que la reacción se enfrió a aproximadamente
20ºC y la suspensión se agitó durante aproximadamente 1 hora. El
producto se recogió mediante filtración. La torta se tomó tan seca
como fue posible y el producto se devolvió al matraz conjuntamente
con 25 ml de alcohol isopropílico (IPO). El producto se recogió por
filtración, se lavó con una pequeña cantidad de IPO y se secó al
vacío.
Después de secar, se obtuvieron 7,29 gm del
compuesto título, representando un rendimiento en peso del 92,1%.
El producto coincidió con los espectros de una resonancia magnética
nuclear estándar (RMN) y mostró el tiempo de retención correcto
mediante HPLC con un ensayo del 98,6%.
Claims (4)
1. Monohidrato de hidrocloruro de
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
2. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la reivindicación 1 para su
uso como medicamento.
4. El uso de un compuesto de reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno
psicótico.
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| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
| ATE199147T1 (de) * | 1995-06-06 | 2001-02-15 | Aventis Pharma Inc | Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika |
| TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
| TR199802241T2 (es) * | 1996-05-07 | 1999-02-22 | Pfizer Inc. | |
| US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
| US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| WO1999044608A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Astrazeneca Ab | New use |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| JP2006503106A (ja) * | 2002-09-17 | 2006-01-26 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン |
| RU2005112254A (ru) * | 2002-10-24 | 2006-01-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Ацильные производные 5-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, обладающие нейролептической активностью |
| BR0316108A (pt) * | 2002-11-08 | 2005-09-27 | Warner Lambert Co | Derivados de fenilalquil e piridilalquil piperazina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
| WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
| EP1530570A2 (en) * | 2003-06-03 | 2005-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF |
| US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
| US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| CN1934108A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-03-21 | 特瓦制药工业有限公司 | 齐拉西酮碱的多晶型b2 |
| PT1720867E (pt) * | 2004-02-27 | 2010-01-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a preparação de ziprasidona |
| ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
| US20060270684A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Judith Aronhime | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
| WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
| EA200701856A1 (ru) * | 2005-04-01 | 2008-02-28 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Тетрагидропиридоазепин-8-оны и родственные соединения для лечения шизофрении |
| HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
| HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
| US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
| EP2569301A1 (en) | 2010-05-12 | 2013-03-20 | Abbvie Inc. | Indazole inhibitors of kinase |
| PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
| WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
| US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
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