KR20190003242A - 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체 - Google Patents

변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 융합 피리미딘 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 엑손 19결실, L858R 변이, 엑손 20삽입, T790M 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제를 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체는 상기 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제의 활성화에 의해 유발되는 암 치료에 이용할 수 있다.

Description

변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해제로서 융합 피리미딘 유도체{Fused pyrimidine derivative as a mutant Epidermal Growth Factor Receptor kinase inhibitor}
본 발명은 변이 상피세포성장인자 수용체 (Mutant Epidermal Growth Factor Receptor) 키나아제 저해제로 융합 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상피세포성장인자 수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)의 키나아제 영역에서 변이 (mutation)는 일부 비소세포성 폐암 환자에서 발암유전자로 발견되고 있으며,이를 치료하기 위한 저분자 상피세포성장인자 수용체 (EGFR)키나아제 저해제로 게피티닙 (Gefitnib), 얼로티닙 (Erlotinib) 등이 치료제로 사용되고 있다(Science 2004;304:1497-500. EGFRmutations in lung cancer: correlation with clinical response to getinibtherapy; NewEngland Journal of Medicine 2004;350:2129-39.Activating mutations in the epidermal growth factor receptorunderlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to getinib).
변이 상피세포성장인자 수용체가 확인된 비소세포성 폐암환자에 상기 게피티닙 (Gefitnib), 얼로티닙 (Erlotinib)을 치료제로 사용하면 대부분의 환자가1년안에 약물에 대한 내성을 발현하게 된다(Clinical Cancer Research 2013;19:2240-7. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKItherapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers). 이러한 내성 기전 중 상피세포성장인자 수용체의 T790M 변이 비율이 최대 60% 정도에서 관찰되며, 따라서T790M 변이를 치료할 수 있는 약물 개발이 필요하다. 또한 상기 게피티닙 (Gefitinib), 얼로티닙 (Erlotinib)은 엑손20 삽입 상피세포성장인자 수용체 변이 폐암에는 효과가 없기 때문에 이를 치료할 수 있는 약물 개발이 필요하다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 상피세포 성장인자 수용체 변이암 (엑손 19 결손, L858R 변이, 엑손 20 삽입, T790M변이암 포함)을 효과적으로 억제하는 변이 상피세포 성장인자 수용체 키나아제 (Mutant EGFR kinase)저해제인 신규 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제의 활성을 선택적으로 억제하는 융합 피리미딘 유도체를 제조하였고, 상기 화합물이 다양한 암 세포의 성장을 억제함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 융합 피리미딘 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 피리미딘 유도체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 치료를 위한 신규한 융합 피리미딘 유도체의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 피리미딘 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서, X는 N 또는 CH이며;
상기 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 내지C3알콕시,
Figure pat00002
(Y는 NZ 또는 O이고, 상기 Z는 C1 내지 C3알킬이다), 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이고;
상기 헤테로사이클릴은 1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클로알킬 (4-8 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 7-12 원자 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C6알킬 또는 다이(C1-C6)알킬아미노기로 치환될 수 있으며;
상기 R2은 수소, 할로겐, 다이(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1 이상의N, O및/또는 S를 포함하는 C3 내지C5 헤테로아릴, 또는 1 이상의N, O및/또는 S를 포함하는 C5 내지C8 헤테로사이클로알킬, C4 내지C6 헤테로사이클로알케닐알킬이며, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐알킬은 1-2개의 C1 내지C3알킬로 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C3 알킬이다.
본 발명자들은 상피세포 성장인자 수용체 변이암 (엑손 19 결손, L858R 변이, 엑손 20 삽입, T790M변이암 포함)을 효과적으로 억제하는 변이 상피세포 성장인자 수용체 키나아제 (Mutant EGFR kinase)저해제인 신규 화합물을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, T790M 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제의 활성을 선택적으로 억제하는 융합 피리미딘 유도체를 제조하였고, 상기 화합물이 다양한 암 세포의 성장을 억제함을 확인하였다. 본 발명의 화합물은 T790M 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제 저해를 통해 이와 관련된 암 치료에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산으로 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산,글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산,석신산, 글루타르산,푸마르산, 말산,만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산,팔미트산,말레산,벤조산,하이드록시벤조산,페닐아세트산,신남산,살리실산,메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 “본 발명에 따른 화합물” 또는 "화학식 I의 화합물"은, 화합물그 자체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 개념으로 사용된다.
본 명세서에서 용어 “할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 등을 포함한다. C1-3 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “알콕시” 는 -O 알킬기를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 “헤테로사이클릴”은 환형구조로서, 1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클로알킬 (4-8 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 7-12 원자 헤테로사이클릴이다. 본 발명에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 질소원자를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알킬 (5-6 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1-2 개의 N, O 및/또는 S를 포함하는 7-10 원자 헤테로사이클릴이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-6 원자 헤테로사이클로알킬 (5-6 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1-2 개의 N, O 및/또는 S를 포함하는 7-8 원자 헤테로사이클릴이다.
상기 “스피로(spiro) 원자를 포함하며1-2 개의 N, O 및/또는 S를 포함하는 7-12 원자 헤테로사이클릴”은 환형구조로서, 7-12 개의 탄소원자 및/또는 헤테로원자 (헤테로원자 중 적어도 하나는 질소이다)를 포함하고, 적어도 1개의 원자를 공유하는 적어도 2 개의 고리를 가진다.
한편, 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C6알킬 또는 다이(C1-C6)알킬아미노기로 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C3알킬 또는 다이(C1-C3)알킬아미노기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본 발명에서 C5-C8 헤테로사이클로알킬“은 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 본 발명에 따르면, 상기 헤테로원자는 산소 또는 질소이다. 헤테로 원자의 개수는 1-3 또는 1-2 이다. 본 발명에서 헤테로아릴은 5각 고리 또는 6각고리이며, 상기 헤테로아릴은 다양한 위치에서 1-2개의 직쇄 또는 분쇄의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있다. 본 발명에서 C3 내지C5 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 “헤테로사이클로알케닐알킬”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하며, 1-2개의 이중 결합을 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 헤테로원자는 산소 또는 질소이다. 헤테로 원자의 개수는 1-3 또는 1-2 이다. 헤테로사이클로알케닐알킬에서 알킬은 C1 내지C3 알킬이다. C4 내지C6 헤테로사이클로알케닐알킬은 헤테로사이클로알케닐알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 발명의 화학식 I-1에서, 상기 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 내지 C3알콕시,
Figure pat00003
(Y는 NZ 또는 O이고, 상기 Z는 C1 내지 C3알킬이다), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이다.
한편, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 R2 은 수소, 다이(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1 이상의 N을 포함하는 6 원자 (6 membered) 헤테로아릴, 1 이상의 N을 포함하는 C6 헤테로사이클로알킬 또는 1 이상의 N을 포함하는 5-6 원자 (5-6 membered) 헤테로사이클로알케닐알킬이고; 상기 R3은 수소, 또는 할로겐이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 I은 다음 화학식 I-1로 표시할 수 있다:
[화학식 I-1]
Figure pat00004
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I-1에서 R1’은 C1 내지C3 알콕시일 수 있고, R1''은 C1 내지 C3 알콕시,
Figure pat00005
(Y는 N-CH3 또는 O이다), 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이며, 상기 헤테로사이클릴은 1 이상의 N 또는 O 를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클로알킬 (4-8 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1 이상의 N 또는 O를 포함하는 7-8 원자 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C3알킬 또는 다이(C1-C3)알킬아미노기로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 R1''은 다음으로 구성된 군에서 될 수 있다:
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
, 또는
Figure pat00010
.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1: N-(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
2: N-(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
3:N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
4: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
5: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
6: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
7: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아크릴아미드;
8: N-(5-((4-(1H-인돌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
9: N-(5-((4-(1H-인다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
10: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
11: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드
12: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
13: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
14: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)부트-2-엔아미드.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 화학식 I 또는 그의 염을 유효성분으로 이용하기 때문에, 공통된 사항은 본 명세서의 과도한 중복성을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 T790M변이 상피세포성장인자 수용체 카이네이즈를 효과적으로 억제한다. 이에, 본 발명자들은 활성성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, T790M변이 폐암 치료용 약학적 조성물을 개발하였으며, 상기 화학식 I 의 화합물로써 암 세포성장 및/또는 세포증식을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암은 폐암이다. 본 발명의 다른구현예에 따르면, 상기 암은 비소세포성 폐암(non-small-cell lung cancer)이다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 폐암은 변이 상피세포성장인자 수용체에 기인한 폐암으로서, 엑손 19 결실, L858R 변이,엑손 20 삽입 및 T790M 변이 상피세포성장인자 수용체를 발현하는 폐암이다 (Oncogene (2009) 28, S24-S31; Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31; Annu Rev Pathol. 2011;6:49-69; www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr).
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있으며,정제,환제,산제,캅셀제,시럽,에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 주입, 조직에 직접 주입하는 방법와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스,규산칼슘,락토스,덱스트로스,옥수수전분,수크로스,인산칼슘,스테아르산,스테아르산 마그네슘,스테아르산 칼슘,젤라틴,탈크,계면활성제,유화제, 현탁제,희석제 등을 들 수 있다.본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우,상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 주입량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정하는 것이 좋으며, 화학식 1의 화합물을 기준으로 하였을 때 0.0001 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중)으로 주입할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신규 융합 피리미딘 유도체 화합물에 관한 것이다.
(b) 본 발명의 화합물은 변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제를 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 융합 피리미딘 유도체는 상기 T790M변이 상피세포성장인자 수용체 키나아제의 활성화에 의해 유발되는 암 치료에 이용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명하다.
실시예
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규 융합피리미딘 유도체로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
합성예1: N-(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예2: N-(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예3 N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예4: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예5: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
합성예6: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예7: N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아크릴아미드;
합성예8: N-(5-((4-(1H-인돌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예9: N-(5-((4-(1H-인다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예10: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
합성예11: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드
합성예12:(E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
합성예13: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
합성예14: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)부트-2-엔아미드.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1의 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1: 화학식 I의 제조 방법]
Figure pat00011
상기 식에서, X, Y, R1', R1'', R2및 R3는 하기 정의된 바와 같다. Y는 OH 또는 Cl이다.
X는 N 또는 CH이며;
R3은 수소 또는 플루오로이고;
상기 R1'은 각각 독립적으로 수소, 메톡시이고, R1''은
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
, 또는
Figure pat00016
이고;
상기 R2은 수소, 다이메틸아미노,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
, 또는
Figure pat00020
이다.
반응식 1의 제조 방법은 다음과 같다.
화학식 9과 8의 출발물질을 탄산칼륨 존재하에 반응시켜 중간체 7을 얻는다. 이어서, 중간체 7을 팔라듐 촉매 존재하에 화학식 6과 반응하여 중간체 5를 얻는다. 이어서, 염기조건하에 중간체 5와 R1를 반응시켜 중간체 4를 얻는다. 이어서, 중간체 4를 암모늄 클로라이드 존재하에 아연과 반응시켜 중간체 3을 얻는다. 이어서 화학식 2와 중간체 3의 축합반응을 통하여 화학식 1을 얻는다.
본 발명에 따른 상기 반응식2에서 화학식 2의 화합물은 시그마-알드리치에서 구매하였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
합성예 1: N -(5-((4-(1H-벤조[ d ]이미다졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00021
반응식1의 구조 8번 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (Aldrich 구매) 2.03 g을 아세토니트릴15ml에 녹인후 1H-벤조[d]이미다졸 (Aldrich구매)1.20g과 탄산칼슘(potassium carbonate) 2.0 g을 넣은후 온도를 올려 70도 에서 8시간동안 교반하였다. 반응 종료후 상온으로 냉각한후 물 30ml를 서서히 가하고 생성된 고체를 감압하에 여과한후 물 50ml로 씻고 열풍건조 하였다.
얻어진 중간체중 1.34 g을 1,4-디옥산 10ml에 녹인후 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline, 중국Reliable chem 구매) 1.86g과 팔라듐 아세테이트(Aldrich구매, 0.05당량), BINAP(2,2'-bis(디페닐포스파네일)-1,1'-바이나프탈렌, Aldrich구매) 0.1당량을 넣고 온도를 올려 100도에서 12시간 환류교반하였다. 상온 냉각후 감압하에서 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
정제한 상기의 화합물 850 mg에 N1, N1, N2-트리메칠렌에탄-1,2-디아민 (Aldrich구매) 1.5 g과탄산칼슘(potassium carbonate) 2.2 g을 넣고 아세트니트릴20 ml를 가한후 80도로 온도를 올려 12시간 이상 환류하였다. 상온 냉각후 감압하에서 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
상기의 화합물에 아세톤 30ml를 가하고 아연 분말(Zinc powder, Aldrich구매) 8 g을 가한후 포화 염화암모늄 수용액 15 ml를 가하고 3.5시간 동안 환류하였다. 상온 냉각후 셀라이트를 통과하여 아연분말을 제거하고 감압 하에 용매를 제거하고, 얻어진 물층에 에틸아세테이트 20 ml를 가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 갑압하에서 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
상기 정제 결과물에 디클로로메탄 10ml를 가하고 온도를 0도 부근까지 낮춘후, 아크릴로일클로라이드 (acryloyl chloride, Aldrich구매)과 디이소프로필에틸아민(Diisopropyl ethylamine)을 가하고 동일온도에서 4시간 교반하였다.
반응종료 후 포화 염화암모늄 수용액 10ml를 가하고 디클로로메탄 10ml를 추가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 갑압하에서 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하여 상기 화합물 N-(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노-4-메톡시페닐)아크릴아미드를 황색 고체로총 17%수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.45 - 6.39 (m, 2H), 5.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 8H). MS (ESI) m/z 542.0 [M+H]+
합성예2: N -(5-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00022
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조를 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 2.6, 5.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.2, 3.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 1.8, 15.2 Hz), 6.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10.1 Hz), 5.70 (dd, J = 1.7, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 8H). MS (ESI) m/z 530.1 [M+H]+.황색 고체, 22%수율
합성예 3: N -(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00023
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (Br, s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 10.1, 16.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 2.0, 10.1, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ESI) m/z 544.1 [M+H]+.황색 고체, 23%수율
합성예 4: N -(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00024
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H). MS (ESI) m/z 531.1 [M+H]+.황색 고체, 26%수율
합성예 5: N -(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00025
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 3.7, 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.65 (Br, s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI) m/z 542.1 [M+H]+.황색 고체, 32%수율
합성예 6: N -(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00026
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.57 (Br, s 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 9.9, 16.7 Hz), 6.14 (dd, J = 2.0, 17.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.01 (m. 1H), 1.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z 556.0 [M+H]+.황색 고체, 15% 수율
합성예 7: N -(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00027
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.70 (m, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.03 (s, 4H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 540.9 [M+H]+.황색 고체, 16% 수율
합성예 8: N-(5-((4-(1H-인돌-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00028
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.45 - 6.39 (m, 2H), 5.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 8H). MS (ESI) m/z 542.0 [M+H]+.황색 고체, 25% 수율
합성예 9: N-(5-((4-(1H-인다졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00029
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 2H), 9.91 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 6.6, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 8H). MS (ESI) m/z 543.0 [M+H]+. 황색 고체, 11% 수율
합성예 10:(E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00030
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.05 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01~8.25 (m, 3H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 -7.70(m, 3H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 3H), 6.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 8H). MS (ESI) m/z621.0 [M+H]+.황색 고체, 24 % 수율
합성예 11: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드
Figure pat00031
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.32 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (td,J = 8.0, 15.7 Hz,1H), 5.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68(m, 4 H), 2.70(m, 4 H)2.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.90(m, 2 H). MS (ESI) m/z641.1 [M+H]+.황색 고체, 19% 수율
합성예 12: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
Figure pat00032
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (td,J = 8.0, 7.9 Hz,1H), 5.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.58 (s, 6H). MS (ESI) m/z601.1 [M+H]+. 황색 고체, 17% 수율
합성예 13: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((4-(5-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00033
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H). MS (ESI) m/z 562.1 [M+H]+.황색 고체, 16% 수율
합성예 14: (E)-N-(5-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)부트-2-엔아미드
Figure pat00034
합성예 1에서 상기 상세 기술한 각 각 중간체의 제조 단계 방법과 동일한 방법으로 화합물 합성을 진행하여 제조 및 구조 확인을 완료하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.20 (m, 7H), 7.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (td,J = 15.8, 7.9 Hz,1H), 5.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H). MS (ESI) m/z624.4 [M+H]+. 황색 고체,16% 수율
실험예: 키나아제 억제활성 및 암세포 성장 억제효과 측정
상기 합성예 1 내지 14에서 얻어진 화합물에 대하여 EGFR 키나아제및L858R-T790M 키나아제 억제활성; 및 천연형 상피세포 성장인자 수용체 (wild type epidermal growth factor receptor, WT EGFR)발현 암세포주 A-431,활성 변이 EGFR 세포주 (activating mutant EGFR)HCC827및T790M변이 상피세포 성장인자 수용체 (L858R-T790M mutant epidermal growth factor receptor, T790M EGFR)발현 암세포주 H-1975에서의 암세포 성장 억제효과를 측정하였다.
EGFR 키나아제 및 L858R-T790M 키나아제 활성은 Eurofins Pharma DiscoveryService를 이용하여 측정하였으며, 20 mM MOPS, 1 mM EDTA, 0.01% Brij-35, 5% Glycerol, 0.1% β-머캅토에탄올, 1 mg/mL BSA완충용액 (buffer solution)조건하에 Eurofins사의 내부 시험 프로토콜 기준하에 상기 합성예 1 내지 14에 얻어진 화합물에 대하여 측정하였다(하기 표 1참조).
세포 성장 조건은 A-431의 경우 10% FBS와 1% 페니실린/스트랩토마이신 (Gibco BRL)을 함유하는 고-글루코스DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지에서 성장되었고, PC-9, H-1975 세포주의 경우 10%FBS, 1% 페니실린/스트랩토마이신 및 1% 소디움 파이루베이트를 함유하는 RPMI 배지에서 성장되었다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37 ℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37 ℃, 5% 이산화탄소조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's PhosphateBuffered Saline)로 세척한 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 회수하였다. 이때, A-431의 경우 1 ×105세포/ml 가 되도록, 그리고 HCC827, H-1975의 경우 5 × 104 세포/ml 되도록 배양 배지로 희석하였다. 96-웰(96-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰(well) 당 100 μl씩 분주하여 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 1 일간 배양하였다. 단, H-1975는 다음날 세포가 시험 약물에 반응하는 정도를 극대화하기위해 0.1% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 세포를 하루 동안 굶겼다.
상기 합성예 1 내지 14에서 제조된 화합물들을 각각 99.5 % 다이메틸술폭사이드 (이하 DMSO, 세포 배양급)에25 mM이 되도록 용해시켰으며, 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 100 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
상기 배양시킨 96-웰 플레이트로부터 배양액을 제거한 후, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당100 μl씩 가하여 37 ℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다 (단, H-1975세포주의 경우 48 시간 배양하였다). 배지를 제거한 후, 10% 삼염화아세트산을 50 μl씩 넣고 4 ℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트바닥에 고정시켰다. 각 웰로부터 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조시킨후, 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% SRB (sulforhodamine-B) 염료 용액 100 μl을 가하여 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 염료 용액을 제거한 후, 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰으며, 이때 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 각 웰에 10 mM 트라이즈마 베이스 (trisma base) 150 μl를 가하여 충분하게 섞어준 뒤 마이크로플레이트리더 (microplate reader)로 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. H-1975세포주의 경우 세포 생존율을 Celltiter 96 Aqueous One Solution (MTS, promega)을 이용하여 490 nm 파장에서의 흡광도로 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을100 %로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50 % 억제한 농도로 GI50 값을 산출하였다. 각 화합물의 GI50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 대조약물로는 1세대 약물인 게피티닙 (Gefitnib)과 T790M변이 H-1975에 활성이 있는 3세대 약물인 오시머티닙 (Osimertinib)을 사용하였다.
키나아제 억제 (IC50) 및 암세포 성장억제 효과 측정(GI50).
합성예 키나아제 억제 (IC50, nM) 암세포 성장 억제 (GI50, nM)
EGFR 키나아제 L858R
EGFR
키나아제		 L858R-T790M 키나아제 A-431 (wild type EGFR) HCC827
(exon 19 deletion		 H-1975 (L858R-T790M mutant EGFR) Ba/F3
(D770_N771
Ins NPG)
엑손20 삽입 세포주
1 A C C D G G G
2 A B B D G G -
3 A C C D G G G
4 A C C D G G F
5 A B C D G F F
6 A B C D G F F
7 A B C D G F -
8 A C C D G F G
9 A B C D F F F
10 A - A D F E -
11 A - B D F F -
12 A B B D F F -
13 A B C D G G -
14 A - A D E E -
게피티닙 B C A F D D D
오시머티닙 B B C F F F F
- 키나아제 억제 농도 범위(IC50) A: 100 nM 이상; B: 100 nM - 15 nM; C: 15 nM 이하.
- 암세포 성장 억제 농도 범위 (GI50 D: 1000 nM 이상: E: 1000 nM - 500 nM; F: 500 nM - 100 nM; G: 100 nM 이하.
표 1 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에서 제조된 화합물 1-14는 천연형 상피세포 성장인자 수용체 (WT EGFR)에는 활성이 약하고, 활성형 변이 EGFR 수용체 (엑손 19결실, L858R 변이,엑손 20삽입, T790M 변이)에 선택적으로 매우 우수한 암세포 성장 억제효과를 나타내었다.천연형 상피세포 성장인자 수용체 (WT EGFR)는 피부 및 위장관에 많이 분포되어 있으며, 이를 저해할 경우 발진 이나 설사 등의 부작용을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 기존 1세대 약물인게피티닙 (Gefitnib), 얼로티닙 (Erlotinib)의 부작용을 개선하면서, 이들 1세대 약물의 내성변이암에도 효과적인 신규 티에노피리미딘 유도체를 제시한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00035

    상기 화학식 I에서, X는 N 또는 CH이며;
    상기 R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 내지 C3 알콕시,
    Figure pat00036
    (Y는 NZ 또는 O이고, 상기 Z는 C1 내지 C3 알킬이다), 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이고;
    상기 헤테로사이클릴은 1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클로알킬 (4-8 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1 이상의 N, O 및/또는 S를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C6알킬 또는 다이(C1-C6)알킬아미노기로 치환될 수 있으며;
    상기 R2은 수소, 할로겐, 다이(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1 이상의N, O및/또는 S를 포함하는 C3 내지C5 헤테로아릴, 또는 1 이상의N, O및/또는 S를 포함하는 C5 내지C8 헤테로사이클로알킬, C4 내지C6 헤테로사이클로알케닐알킬이며, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐알킬은 1-2개의 C1 내지 C3 알킬로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1 내지 C3 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I은 다음 화학식 I-1로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 I-1]
    Figure pat00037

  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R1’은 C1 내지 C3 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 R1'은 C1 내지 C3 알콕시, R1''은
    Figure pat00038
    (Y는 N-CH3 또는 O이다), 또는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이며, 상기 헤테로사이클릴은 1 이상의 N 또는 O 를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클로알킬 (4-8 membered heterocycloalkyl), 또는 스피로(spiro) 원자를 포함하며1 이상의 N 또는 O를 포함하는 4-8 원자 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴은 1-2개의 C1 내지 C3알킬 또는 다이(C1-C3)알킬아미노기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 R1''은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pat00039
    ,
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    ,
    Figure pat00042
    , 또는
    Figure pat00043
    .
  6. 제 1 항 에 있어서, 상기 R2 은 수소, 다이(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1 이상의 N을 포함하는 6 원자 (6 membered) 헤테로아릴, 1 이상의 N을 포함하는 C6 헤테로사이클로알킬 또는 1 이상의 N을 포함하는 5-6 원자 (5-6 membered) 헤테로사이클로알케닐알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 에 있어서, 상기 R3은 수소, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1 내지 14로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 1
    Figure pat00044

    화학식 2
    Figure pat00045

    화학식 3
    Figure pat00046

    화학식 4
    Figure pat00047

    화학식 5
    Figure pat00048

    화학식 6
    Figure pat00049

    화학식 7
    Figure pat00050

    화학식 8
    Figure pat00051

    화학식 9
    Figure pat00052

    화학식 10
    Figure pat00053

    화학식 11
    Figure pat00054

    화학식 12
    Figure pat00055

    화학식 13
    Figure pat00056

    화학식 14
    Figure pat00057

  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 암은 폐암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 암은 비소세포성 폐암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 비소세포성 폐암은 상피세포성장인자수용체 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)의 엑손 19결실, L858R 변이, 엑손 20삽입 또는 T790M 변이가 나타나는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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