JP6927994B2 - 尿素系化合物、その製造方法及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
X、Yはそれぞれ独立にN又はC−BR1から選ばれ、
A、A1はそれぞれ独立にN又はC−BR1から選ばれ、
W、Zはそれぞれ独立にN又はC−BR1から選ばれ、
R1が存在しない場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基はさらに1つ又は複数のQ基により置換されてもよく、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−RuORx、−RuC(O)ORx、−RuN(Ry)(Rz)、−C(O)N(Ry)(Rz)、−RuS(O)nN(Ry)(Rz)、−RuS(O)nRxから選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基−ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、R4は水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はR4、R1は連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R2が水素である場合、Gはアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基から選ばれ、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
R2が水素ではない場合、GとR2はそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R3はQ基から選ばれ、
Ruは結合、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基から選ばれ、
Rxは水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選ばれ、又は、
−RuORx−に、酸素とそれが連結するRu及びRxはともに酸素を含有する3−7員複素環を形成し、前記複素環は1種又は複数種のQ基により置換されてもよく、
RyとRzはそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
Qは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
nは0−2の整数である。)
X、Y、A、A1は下記構造から選ばれる。
R1、B、Ry、Rzは一般式(I)における定義と同様である。)
X、Y、A、A1は下記構造から選ばれる。
R1、B、Ry、Rzは一般式(I)における定義と同様である。)
X、Y、A、A1は下記構造から選ばれる。
R1、B、Ry、Rzは一般式(I)における定義と同様である。)
R5 1、R5 2、R5 3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、−N(Ry)(Rz)、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ハロアルコキシ基から選ばれ、ここで、Ry、Rzはそれぞれ独立に水素、C1−C6アルキル基から選ばれる。
a)W、ZはCQであること、
b)W、ZはNであること、
c)WはCQで且つZはNであること、
d)ZはCQで且つWはNであること。
(ただし、Qは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、C5−C7アリール基、5−7員ヘテロシクリル基又は5−7員ヘテロアリール基から選ばれる。)
R1が存在せず、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ハロアルコキシ基から選ばれる。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、C1−C10アルキル基から選ばれ、前記アルキル基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、4〜6員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、C5〜C7ハロアリール基、5〜7員ヘテロアリール基、C3〜C6シクロアルキル基、 5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記4〜6員ヘテロシクリル基は好ましくは酸素又は窒素を含有する4〜6員ヘテロシクリル基であり、前記C5〜C7アリール基又はC5〜C7ハロアリール基は好ましくはフェニル基又はハロフェニル基であり、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−RuORxから選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、Rxは水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−C(O)N(Ry)(Rz)から選ばれ、ここで、RyとRzはそれぞれ独立に水素、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基、好ましくは6員ヘテロシクリル基又は6員ヘテロアリール基、より好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を形成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−RuN(Ry)(Rz)から選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、
RyとRzはそれぞれ独立に水素、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基、好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アザシクロヘプタン基、ピリジル基、ピリミジニル基を形成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立−RuC(O)ORxから選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、
Rxは水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、好ましくは−O−であり、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に5〜7員アリール基又は5〜7員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくはチアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、前記5〜7員アリール基又は5〜7員ヘテロアリール基はさらにC3〜C6シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、アミド基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は一般式(I)における定義と同様である。
R4は水素又はC1−C6アルキル基から選ばれ、又はR4、R1は連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を構成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよい。
R2が水素である場合、GはC5〜C7アリール基、5−7員ヘテロアリール基又は5−7員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは
前記C5〜C7アリール基、5−7員ヘテロアリール基又は5−7員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、C3〜C7シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、前記C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、5〜7員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ハロアルコキシ基、エステル基及びシアノ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
R2が水素ではない場合、GとR2はそれらが連結する窒素原子とともに5−7員ヘテロシクリル基又は5−7員ヘテロアリール基、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基を形成し、前記5−7員ヘテロシクリル基又は5−7員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C3〜C7シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよい。
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、シアノ基、C5〜C7員アリール基、5〜7員ヘテロシクリル基又は5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−イソキサゾール−3−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)− ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸−1−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルエステル;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4− [6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インドール−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インダゾール−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
1−[4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メチルイミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシプリン−9−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−ジメチルアミノ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジブチルアミノプロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−ブトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(4−モルホリン−4−イル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
4−(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1Hベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミン;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−メトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
4−{5−[3−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−ウレイド]−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル}−エチルベンゾアート;
1−(2−アクリリル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−尿素;
3−アミノ−5−メチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−シクロプロピルピラゾール−1−ギ酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4− [5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
4−(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素。
前記溶剤は好ましくはTHF、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、ピリジンであり、
X、Y、A、A1、Z、W、R1、B、R2、G、R3は一般式(I)における定義と同様である。
前記溶剤は好ましくはTHF、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、ピリジンであり、
X、Y、A、A1、Z、W、R1、B、R2、G、R3は一般式(I)における定義と同様である。
方法1:置換反応によるA部分であるアミン系中間体の合成
a)ベンズイミダゾール系中間体1又は中間体2又は中間体3を下記スキーム1のように合成する。
b)ほかのタイプの中間体の合成はスキーム2に示されるとおりである。
a)ベンズイミダゾール系中間体4、中間体5、中間体6及び中間体7の合成は下記スキーム3(方法1)とスキーム4(方法2)に示されるとおりである。
ステップ2:たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はH2/パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体M2の2つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体M3を得る。
ステップ3:たとえば塩酸の酸性条件下で、中間体M3とギ酸を高温で環化反応させて、中間体4を得る。
ステップ4:R0がメトキシ基から選ばれる場合、たとえばHBrの酸性条件下で、中間体4を加熱還流して中間体5を得る。
ステップ5:たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリの触媒下で、たとえばDMFなどの適切な溶剤において、適切な温度で、中間体5と対応した活性ハライドとを反応させて中間体6を得る。
ステップ2:中間体M5とp−ブロモニトロベンゼンを、好ましくはジオキサン、トルエンの適切な溶剤において、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウムであるアルカリ、好ましくは(pd)2(dba)3、酢酸パラジウム、pd(dba)2である触媒、及び好ましくはXphos、BINAPであるリガンドの作用下で、Buchwald反応させて中間体M6を得る。
ステップ3:たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はH2/パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体M6の2つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体M7を得る。
ステップ4:たとえば塩酸の酸性条件下で、中間体M7とギ酸を高温で環化反応させて、中間体7を得る、。
b)ほかのタイプの中間体の合成は下記スキーム5に示されるとおりである。
ステップ2:たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はH2/パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体M10の2つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体M11を得る。
ステップ3:たとえば塩酸の酸性条件と高温条件下で、中間体M11とギ酸を環化反応させて、中間体8を得る。
2、B部分である活性エステル中間体式(III)化合物の合成
1)ピラゾール系中間体の合成は下記スキーム6に示されるとおりである。
2)ほかのイソキサゾール系、オキサゾール系、チアゾール系、チアジアゾール系中間体はすべて市販品として入手される。
3)活性エステルの合成方法
B部分の中間体に1つだけの尿素形成部位がある場合、下記スキーム7に示されるように、活性エステルを製造する。
1)アルキル化剤、たとえばシスプラチン、オキサリプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、テモゾロミド、ブスルファン、ニトロソウレア系。
2)抗腫瘍抗生物質系、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン、ミトラマイシン;抗有糸分裂薬、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Poloキナーゼ阻害剤。
3)抗代謝及び抗葉酸剤、たとえばフルオロピリミジン、メトトレキセート、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、トムデックス、ヒドロキシ尿素、IDH1/IDH2突然変異株阻害剤。
4)トポイソメラーゼ阻害剤、たとえばポドフィロトキシン、カンプトテシン、イリノテカン。
5)細胞増殖阻害剤、たとえば、抗エストロゲン/抗アンドロゲン薬たとえばタモキシフェン、フフルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン;
LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト、たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン、プロゲストゲンたとえば酢酸メゲストロール;
アロマターゼ阻害剤、たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、5a−還元酵素阻害剤たとえばフィナステリド。
6)侵入阻害剤、たとえば、c−Srcキナーゼファミリー阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体。
7)細胞増殖機能阻害剤、たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤;及びたとえばRas/Rafシグナル伝達阻害剤、MEK及び/又はAKTキナーゼの細胞シグナル伝達阻害剤、c−Kit阻害剤、c−Met阻害剤、PDGFR阻害剤、ABLキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、EGFRファミリーキナーゼ阻害剤、FGFRファミリーキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤などのセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤たとえばCDK2及び/又はCDK4、CDK6阻害剤、カリオフェリンCRM1阻害剤、Wnt/beta−catenin阻害剤。
8)抗アポトーシスタンパク質阻害剤、たとえばBCL2阻害剤(Venetoclax)及びMCL1阻害剤。
9)PARP阻害剤、たとえばOlaparib及びRucaparibなど。
10)抗血管新生剤、たとえばVEGFR阻害剤。
11)エピジェネティック阻害剤、たとえばヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤とDNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害剤。
12)腫瘍免疫療法は、患者の腫瘍細胞の免疫原性を向上できる任意のインビトロ及びインビボ方法を含む。たとえば、サイトカインIL−2、IL−4又はGM−CSFに対するトランスフェクション;T細胞の無効エネルギーを低下させる方法、たとえば抗PD−1/PD−L単抗;トランスフェクションされた免疫細胞、たとえばサイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞を用いた方法;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いる方法;免疫抑制細胞たとえば制御性T細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、又はインドールアミン2,3−デオキシゲナーゼを発現させる樹状細胞の機能を低下させる方法;及び腫瘍関連抗原タンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを用いた方法。
13)キメラ抗原受容体T細胞免疫療法(CAR T)。
14)腫瘍遺伝子治療、たとえばCRISPR−Cas 9、 RNAi及び遺伝子導入。
以下、実施例にて本発明についてさらに説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限制しない。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−イソキサゾール−3−イル−尿素(化合物1)の製造
室温で、ベンズイミダゾール(23.6g、0.2mol)とp−フルオロニトロベンゼン(31.0g、0.22mol)をDMF300mlに溶解して、無水炭酸カリウム(69.0g、0.5mol)を加えた。混合物を90℃に加熱して、6時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水にゆっくりと注入して、室温で0.5時間撹拌して、濾過した。得られた固体を水洗して、一晩真空乾燥させた。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体状の1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾールを46g得た。
ステップ2:4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリンの製造
ステップ1で得られた1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール(46g、0.19mol)、還元鉄粉(53.9g、0.96mol)、塩化アンモニウム(81.3g、1.52mol)をエタノール(500ml)/水(125ml)に加えて、得られた混合物を80℃に加熱し、4h反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)にゆっくりと注入して、エチルアセテート(500ml×2)で抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として黄色固体状の4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリンを37g得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)の製造
3−アミノイソキサゾール(TCI)(840mg、10mmol)をTHF20mlに溶解して、室温でピリジン(2.37g、30mmol)を加えた。混合物を氷浴において0〜5℃に降温して、フェニルクロロホルメート(2.34g、15mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して、室温にゆっくりと昇温した。TLCで反応終了が検出されたとき、反応液を水に注入して、エチルアセテート(100×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、白色固体状のイソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを1.5g得た。
ステップ4:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−イソキサゾール−3−イル−尿素の製造
ステップ2で得られた4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリン(100mg、0.478mmol)、ステップ3で得られたイソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(146.4mg、0.717mmol)及びトリエチルアミン(145mg、1.43mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−イソキサゾール−3−イル−尿素を50mg得た。
1HNMR (DMSO−d6,400MHz) δ: 9.81 (s,1H), 9.36(s,1H), 8.76−8.77(d,1H), 8.52(s,1H), 7.77−7.79(m,1H), 7.70−7.72(d,2H), 7.60−7.63(d,2H), 7.57−7.60(m,1H), 7.29−7.36(m,2H), 6.88−6.89(d,1H)。
LC−MS(ESI): 320.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物2)の製造
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ: 9.55(s,1H), 9.09(s,1H), 8.51(s,1H), 7.76−7.79(m,1H), 7.68−7.71(d,2H), 7.60−7.62(d,2H), 7.57−7.60(m,1H), 7.30−7.34(m,2H), 6.57(d,1H), 2.38(s,3H)。
LC−MS(ESI): 334.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物3)の製造
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ:9.73(s,1H), 9.34(s,1H), 8.51(s,1H), 7.76−7.78(m,1H), 7.69−7.71(d,2H), 7.57−7.62(m,3H), 7.30−7.35(m,2H), 6.54(d,1H), 1.31(s,9H)。
LC−MS(ESI): 376.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物4)の製造
窒素ガス雰囲気下で、2−ニトロ−4−メトキシアニリン(1.5g、8.92mmol、達瑞社製)、p−ブロモニトロベンゼン(3.6g、17mmol)、Xphos(425mg)、Pd2(dba)3(408mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.71g、17.8mmol)をトルエン30mlに溶解して、90℃で3時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、ジクロロメタン100mlを加え、室温で5分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、赤黒色固体状の(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを2.5g得た。
ステップ2:(4−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミンの製造
ステップ1で得られた生成物の(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(2.5g、8.65mmol)、還元鉄粉(2.91g、52.0mmol)、塩化アンモニウム(4.62g、86.5mmol)をエタノール(50ml)/水(12.5ml)に加えて、得られた混合物を90℃に加熱して、1h反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入して、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として黄色固体状の(4−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミンを1.8g得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンの製造
ステップ2で得られた生成物の(4−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミン(1.8g、7.86mmol)を塩酸(4mol/L)60mlに溶解して、室温でギ酸2mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。反応液を冷却させて、氷浴下でアンモニア水を用いてPH>9に調整し、エチルアセテートで(80ml×2)抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黄色固体状の4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを1.2g得た。
ステップ4:1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールの製造
40%臭化水素酸15mlにおいて、ステップ3で得られた生成物の4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリン(875mg、3.66mmol)を120℃に加熱して、6h反応させた。反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた。固体を濾過して、水70mlに溶解した。濾過し、濾液をアンモニア水で約PH=7に調整して、白色固体を析出させて、濾過し、固体を水洗して真空乾燥させ、灰白色固体状の1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを600mg得た。
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ:9.13(s,1H), 8.19(s,1H), 7.23−7.25(d,1H), 7.19−7.22(d,2H), 7.02(d,1H), 6.76−6.79(dd,1H), 6.70−6.73(d,2H), 5.41(s,2H)。
LC−MS(ESI):226.1(M+H)+。
ステップ5:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
ステップ4で得られた1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(100mg、0.444mmol)、(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(173.3mg、0.666mmol)及びトリエチルアミン(137.5mg、1.332mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を80mg得た。
1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ: 9.60(s,1H),9.27(s,1H),9.11(s,1H),8.38(s,1H),7.66−7.68(d,2H),7.56−7.58(d,2H),7.37−7.39(d,1H),7.06−7.07(d,1H),6.81−6.84(dd,1H),6.52(s,1H),1.30(s,9H)。
LC−MS(ESI):392.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物5)の製造
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ: 9.59(s,1H), 9.06(s,1H), 8.44(s,1H), 7.67−7.69(d,2H), 7.58−7.60(d,2H), 7.46−7.48(d,1H), 7.29−7.30(d,1H), 6.94−6.97(dd,1H), 6.53(s,1H), 3.82(s,3H), 1.30(s,9H)。
LC−MS(ESI): 406.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物6)の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(実施例4のステップ4に合成したもの)(300mg、1.33mmol)、ヨードエタン(311mg、2.0mmo)、水酸化リチウム(96mg、3.98mmol)をエタノール20mlにおいて60℃で一晩反応させた。翌日、反応液を室温に冷却させて、水(80ml)に注入し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黒黄色固体状の4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを400mg得た。
ステップ2:1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR(DMSO−d6、400MHz)δ: 9.60(s,1H), 9.08(s,1H), 8.44(s,1H), 7.67−7.69(d,2H), 7.57−7.60(d,2H), 7.45−7.47(d,1H), 7.27−7.28(d,1H), 6.93−6.96(dd,1H), 6.53(s,1H), 4.05−4.11(q,2H), 1.34−1.38(t,3H), 1.31(s,9H)。
LC−MS(ESI): 420.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物7)の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(実施例4のステップ4に合成したもの)(300mg、1.33mmol)、1−クロロヘキサン(240mg、2.0mmol、TCI)、水酸化ナトリウム(160mg、4mmol)をDMF20mlに加えて、混合物を90℃に加熱して、2h反応させた。反応液を室温に冷却させて、水(80ml)に注入し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを400mg得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ2:1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ: 9.60(s,1H), 9.07(s,1H), 8.44(s,1H), 7.67−7.69(d,2H), 7.58−7.60(d,2H), 7.45−7.47(d,1H), 7.28−7.29(d,1H), 6.94−6.96(dd,1H), 6.53(s,1H), 4.00−4.03(t,2H), 1.72−1.76(m,2H), 1.41−1.46(m,2H), 1.32−1.36(m,4H), 1.31(s,9H), 0.87−0.91(t,3H)。
LC−MS(ESI): ESI 476.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物8)の製造
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ: 9.60(s,1H), 9.07(s,1H), 8.46(s,1H), 7.68−7.70(d,2H), 7.58−7.61(d,2H), 7.45−7.47(d,1H), 7.31−7.32(d,1H), 6.93−6.95(dd,1H), 6.53(s,1H), 4.61−4.67(m,1H), 1.31(s,9H), 1.29−1.30(d,6H)。
LC−MS(ESI): 434.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物9)の製造
1HNMR(DMSO−d6,400MHz) δ: 9.59(s,1H), 9.07(s,1H), 8.45(s,1H), 7.68−7.70(d,2H), 7.58−7.60(d,2H), 7.47−7.49(d,1H), 7.35−7.36(d,1H), 6.99−7.01(dd,1H), 6.53(s,1H), 4.52−4.54(d,2H), 4.32−4.34(d,2H), 4.11(s,2H), 1.40(s,3H), 1.31(s,9H)。
LC−MS(ESI): ESI 476.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物10)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.58−7.60 (d, 2H), 7.45−7.48 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.16−4.22 (m, 1H), 3.95−4.04 (m, 2H), 3.78−3.83 (m, 1H), 3.67−3.72 (m, 1H), 1.98−2.05 (m, 1H), 1.81−1.93 (m, 2H), 1.68−1.73 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 476.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物11)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.58−7.60 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.95−6.98 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.87−4.90 (t, 1H), 4.02−4.06 (m, 2H), 3.73−3.77 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 436.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物12)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 8.27 (s, 1H), 7.32−7.35 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22−7.24 (d, 2H), 6.90−6.93 (dd, 1H), 6.72−6.74 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.12−4.15 (m, 2H), 3.67−3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。
LC−MS(ESI): 284.1(M+H)+。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.59−7.62 (d, 2H), 7.47−7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98−7.01 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.13−4.15 (t, 2H), 3.68−3.71 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 450.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物13)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.58−7.60 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.96−6.99 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.13−4.16 (t, 2H), 3.72−3.74 (t, 2H), 3.50−3.55 (q, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.13−1.17 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): ESI 464.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素(化合物14)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.59−7.61 (d, 2H), 7.47−7.49 (d, 1H), 7.32−7.33 (d, 1H), 6.96−6.99 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.15−4.16 (t, 2H), 3.77−3.79 (t, 2H), 3.49−3.52 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 480.1(M+H)+。
モルホリン−4−カルボン酸−1−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルエステル(化合物15)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.60−7.63 (d, 2H), 7.54−7.56 (d, 1H), 7.52−7.53 (d, 1H), 7.10−7.13 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.58−3.62 (m,8H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 505.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物16)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 8.27 (s, 1H), 7.32−7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22−7.24 (d, 2H), 6.89−6.92 (dd, 1H), 6.72−6.74 (d, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.11−4.14 (t, 2H), 3.58−3.60 (t, 4H), 2.70−2.73 (t, 2H), 2.48−2.50 (m, 4H)。
LC−MS(ESI):339.1(M+H)+。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H,), 7.75−7.77 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 2H), 7.38−7.41 (d, 1H), 7.35−7.36 (d, 1H), 6.99−7.02 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.20−4.23 (t, 2H), 3.76−3.79 (t, 4H), 2.86−2.89 (t, 2H), 2.62−2.64 (t, 4H), 1.39 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 505.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物17)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.57−7.59 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.11−4.14 (t, 2H), 2.67−2.70 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.48−1.54 (m, 4H), 1.38−1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 503.3(M+H)+。
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物18)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.57−7.59 (d, 2H), 7.45−7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.11−4.14 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 517.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素(化合物19)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.57−7.59 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.27−7.28 (d, 1H), 6.93−6.96 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.04−4.07 (t, 2H), 2.43−2.46 (t, 2H), 2.35 (m,8H), 2.16 (s, 3H), 1.87−1.90 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 532.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物20)の製造
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71−7.73 (d, 2H), 7.41−7.43 (d, 2H), 7.34−7.36 (m, 2H), 6.99−7.02 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.20−4.22 (t, 2H), 2.89−2.92 (t, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 463.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物21)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシアニリンに変更する以外、実施例4のステップ1〜3と同様に、4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
実施例4のステップ5と同様に、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H,), 7.79−7.80 (d, 1H), 7.70−7.72 (d, 2H), 7.61−7.64 (m, 3H), 7.32−7.35 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 460.0(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物22)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−4−フルオロアニリンに変更する以外、実施例4のステップ1〜3と同様に、4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
実施例4のステップ5と同様に、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.68−7.71 (d, 2H), 7.56−7.62 (m, 4H), 7.20−7.23 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 394.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物23)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−4−トリフルオロメチルアニリンに変更する以外、実施例4のステップ1〜3と同様に、4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.75−7.77 (d, 1H), 7.71−7.73 (d, 2H), 7.63−7.66 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 444.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物24)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−4−メチルアニリンに変更する以外、実施例4のステップ1〜3と同様に、4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.58−7.60 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.14−7.17 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 390.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物25)の製造
窒素ガス雰囲気下で、2−ニトロ−5−メトキシアニリン(1.5g、8.92mmol)、p−ブロモニトロベンゼン(3.6g、17mmol)、Xphos(425mg)、Pd2(dba)3(408mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.71g、17.8mmol)をトルエン30mlに溶解して、混合物を90℃に加熱して、3時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン100mlを加え、室温で5分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、赤黒色固体状の(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを1.7g得た。
ステップ2:(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミンの製造
ステップ1で得られた(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(1.7g、5.88mmol)、還元鉄粉(2.63g、47.0mmol)、塩化アンモニウム(3.15g、58.8mmol)をエタノール(50ml)/水(12.5ml)において90℃に加熱して、1h反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入し、エチルアセテート(100ml×2)で抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品1.3gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンの製造
ステップ2で得られた(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミン(1.3g、5.67mmol)を塩酸(4mol/L)50mlに溶解して、室温でギ酸1.5mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整して、エチルアセテート(80ml×2)で抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黒黄色固体状の4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを到1.0g得た。
ステップ4:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.63−7.66 (d, 1H), 7.59−7.62 (d, 2H), 7.01−7.02 (d, 1H), 6.90−6.93 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 406.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物26)の製造
窒素ガス雰囲気下で、2−ニトロ−5−メトキシアニリン(1.5g、8.92mmol)、p−ブロモニトロベンゼン(3.6g、17mmol)、Xphos(425mg)、Pd2(dba)3(408mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.71g、17.8mmol)をトルエン30mlに溶解して、混合物を90℃に加熱して、3時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン100mlを加え、室温で5分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、赤黒色固体状の(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを1.7g得た。
ステップ2:(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミンの製造
ステップ1で得られた生成物(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(1.7g、5.88mmol)、還元鉄粉(2.63g、47.0mmol)、塩化アンモニウム(3.15g、58.8mmol)をエタノール(50ml)/水(12.5ml)において90℃に加熱して、1h反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入し、エチルアセテート(100ml×2)で抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品1.3gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンの製造
ステップ2で得られた生成物(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミン(1.3g、5.67mmol)を塩酸(4mol/L)50mlに溶解して、室温でギ酸1.5mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整して、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黒黄色固体状の4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを1.0g得た。
ステップ4:3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−オールの製造
40%臭化水素酸15mlにおいて、ステップ3で得られた生成物4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリン(600mg、3.66mmol)を120℃に加熱して、6h反応させた。次に、反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた、濾過し、得られた固体を水70mlに溶解した。濾過して、濾液をアンモニア水で約PH=7に調整して、その過程に白色固体を析出させた。濾過して、固体を水洗し、真空乾燥させて、灰白色固体状の3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−オールを485mg得た。
ステップ5:4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンの製造
ステップ4で得られた生成物3−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(300mg、1.33mmol)、2−クロロエチルメチルエーテル(372.0mg、2.0mmol)、水酸化ナトリウム(160mg、4mmol)をDMF20mlにおいて90℃に加熱して、2h反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水(80ml)に注入して、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品360mgを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ6:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
ステップ5で得られた4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(100mg、0.295mmol)、(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(115.3mg、0.443mmol)及びトリエチルアミン(90mg、0.888mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を60mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68−7.70 (d, 2H,), 7.63−7.65 (d, 1H), 7.59−7.61 (d, 2H), 7.03−7.04 (d, 1H), 6.91−6.94 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.11−4.13 (m, 2H), 3.65−3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 450.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4− [6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物27)の製造
窒素ガス雰囲気下で、2−ニトロ−5−メトキシアニリン(1.5g、8.92mmol、達瑞社製)、p−ブロモニトロベンゼン(3.6g、17mmol)、Xphos(425mg)、Pd2(dba)3(408mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.71g、17.8mmol)をトルエン30mlに溶解して、混合物を90℃に加熱して、3時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン100mlを加え、室温で5分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、赤黒色固体状の(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを1.7g得た。
ステップ2:(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミンの製造
ステップ1で得られた生成物(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(1.7g、5.88mmol)、還元鉄粉(2.63g、47.0mmol)、塩化アンモニウム(3.15g、58.8mmol)をエタノール(50ml)/水(12.5ml)において90℃に加熱sて、1h反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入して、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品1.3gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンの製造
ステップ2で得られた生成物(5−メトキシ−2−アミノ−フェニル)−(4−アミノ−フェニル)−アミン(1.3g、5.67mmol)を塩酸(4mol/L)50mlに溶解して、室温でギ酸1.5mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黒黄色固体状の4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを1.0g得た。
ステップ4:3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−オールの製造
40%臭化水素酸15mlにおいて、ステップ3で得られた生成物4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリン(600mg、3.66mmol)を120℃に加熱して、6h反応させた。次に、反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた、濾過し、得られた固体を水70mlに溶解した。濾過して、濾液をアンモニア水で約PH=7に調整して、その過程に白色固体を析出させた。濾過して、固体を水洗し、真空乾燥させて、灰白色固体状の3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−オールを485mg得た。
ステップ5:4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンの製造
ステップ4で得られた生成物3−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(300mg、1.33mmol)、4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン塩酸塩(372.0mg、2.0mmol)、水酸化ナトリウム(160mg、4mmol)をDMF20mlにおいて90℃に加熱して、2h反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水(80ml)に注入して、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品360mgを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ6:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
ステップ5で得られた生成物4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(100mg、0.295mmol)、(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(115.3mg、0.443mmol)及びトリエチルアミン(90mg、0.888mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を60mg得た。
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H,), 7.74−7.79 (m, 3H), 7.45−7.49 (d, 2H), 6.97−7.01 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.12−4.15 (t, 2H), 3.74−3.77 (t, 4H), 2.83−2.86 (t, 2H), 2.60−2.62 (t, 4H), 1.39 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 505.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素(化合物28)の製造
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(2.5g、0.016mol、TCI)、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(2.45g、0.024mmol)、無水炭酸カリウム(6.8g、0.048mol)をDMF50mlにおいて90℃に加熱して、3時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、水に注入し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、黄色固体を得た。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体2.66gを得た。
ステップ2:N1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N1−メチル−4−ニトロ−N3−(4−ニトロ−フェニル)−ベンゼン−1,3−ジアミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ1で得られた生成物(2.66g、0.011mmol)、p−ブロモニトロベンゼン(4.70g、0.023mmol)、Xphos(530mg)、Pd2(dba)3(510mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.2g、0.023mmol)をトルエン80mlに溶解して、90℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を室温に冷却させて、并ジクロロメタン100mlを加え、室温で撹拌5分間、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、赤黒色固体を1.3g得た。
ステップ3:N2−(4−アミノ−フェニル)−N4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N4−メチル−フェニル−1,2,4−トリアミンの製造
ステップ2で得られた生成物(1.3g、3.62mmol)、還元鉄粉(1.01g、18.1mmol)、塩化アンモニウム(1.55g、29.0mmol)をエタノール(40ml)/水(10ml)において90℃に加熱して、1h反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製品1.1gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ4:N−[3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N,N,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミンの製造
ステップ3で得られた生成物(1.1g、4.37mmol)を塩酸(4mol/L)40mlに溶解して、室温でギ酸1.1mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整し、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、製品を500mg得た。
ステップ5:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素の製造。
ステップ4で得られたN−[3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N,N,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(100mg、0.323mmol)、イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(168mg、0.647mmol)及びトリエチルアミン(100mg、0.99mmol)をTHFに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体を32mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.56−7.58 (d, 2H), 7.53−7.55 (d, 1H), 6.80−6.82 (dd, 1H), 6.67−6.68 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.37−2.40 (t, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 476.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物29)の製造
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(2.5g、0.016mol)、N−メチルピペラジン(2.4g、0.024mmol、達瑞社製)、無水炭酸カリウム(6.8g、0.048mol)をDMF50mlに溶解して90℃に加熱し、3時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、水に注入し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、黄色固体を得た。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体状の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリンを3g得た。
ステップ2:[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ1で得られた5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−アニリン(2.5g、0.011mmol)、p−ブロモニトロベンゼン(4.28g、0.021mmol)、Xphos(480mg)、Pd2(dba)3(460mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(2g、0.021mmol)をトルエン80mlに溶解して、90℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を室温に冷却させて、ジクロロメタン100mlを加え、室温で5分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、赤黒色固体状の[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミンを1.8g得た。
ステップ3:N2−(4−アミノ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼン−1,2−ジアミンの製造
ステップ2で得られた生成物[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−フェニル]−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(1.8g、5.04mmol)、還元鉄粉(2.26g、40.3mmol)、塩化アンモニウム(2.70g、50.4mmol)をエタノール(40ml)/水(10ml)において90℃に加熱し、1h反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)にゆっくりと注入し、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製品1.3gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ4:4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンの製造
ステップ3で得られた生成物N2−(4−アミノ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.3g、4.37mmol)を塩酸(4mol/L)50mlに溶解して、室温でギ酸1.5mlを加え、混合物を120℃に加熱して、1h反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整し、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンを600mg得た。
ステップ5:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
ステップ4で得られた4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(100mg、0.326mmol)、イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(127mg、0.490mmol)及びトリエチルアミン(100mg、0.99mmol)をTHFに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.56−7.60 (m, 3H), 7.03−7.05 (dd, 1H), 6.91−6.92 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 474.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物30)の製造
実施例4のステップ1−4と同様に、ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−アミノ−3−ニトロフェノールに変更する以外、3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−4−オールを得た。
ステップ2:4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンの製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを3−(4−アミノ−フェニル)−3H−ベンズイミダゾール−4−オールに変更し、且つ1−クロロヘキサンをN−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩に変更する以外、実施例7のステップ1と同様に、4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンを得た。
ステップ3:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.57 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58−7.60 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 2H), 7.32−7.34 (d, 1H), 7.15−7.19 (t, 1H), 6.84−6.86 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.06−4.09 (t, 2H), 3.43−3.45 (t, 4H), 2.45−2.47 (t, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 505.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物31)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを5,6−ジメトキシベンズイミダゾール(達瑞社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H,), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.59−7.61 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 436.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物32)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを5,6−ジメチルベンズイミダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.57−7.59 (d, 2H), 753 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 403.9(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物33)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−4−フルオロ−6−メチルアニリン(TCI)に変更する以外、実施例4のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62−7.65 (d, 2H), 7.49−7.51 (d, 2H), 7.37−7.40 (dd, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 408.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物34)の製造
ステップ1における2−ニトロ−4−メトキシアニリンを2−ニトロ−3−フルオロアニリンに変更する以外、実施例4のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
実施例4のステップ5と同様に、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.62 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55−7.65 (m,5H), 7.25−7.30 (m, 1H), 7.12−7.17 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 394.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物35)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを2−メチルベンズイミダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(2−メチルベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
実施例4のステップ5と同様に、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(2−メチルベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.46−7.48 (d, 2H), 7.16−7.23 (m, 2H), 7.10−7.12 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 389.9(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物36)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを2−クロロベンズイミダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.64 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.70−7.73 (m, 3H), 7.50−7.53 (d, 2H), 7.29−7.34 (m, 2H), 7.17−7.19 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 410.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物37)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを3−メチル−4−フルオロニトロベンゼン(潤捷社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−アニリンを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80−7.83 (m, 1H), 7.61−7.62 (d, 1H), 7.48−7.51 (dd, 1H), 7.35−7.38 (d, 1H), 7.29−7.31 (m, 2H), 7.15−7.17 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 390.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物38)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−アニリンを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.77 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03−8.04 (d, 1H), 7.76−7.79 (m, 1H), 7.60−7.63 (d, 1H), 7.51−7.54 (dd, 1H), 7.29−7.31 (m, 2H), 7.20−7.21 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 410.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物39)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを3,4−ジフルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.74 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80−7.84 (dd, 1H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.63−7.67 (t, 1H), 7.30−7.39 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 393.9 (M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物40)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−アニリンを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.91 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78−7.81 (m, 1H), 7.55−7.58 (d, 2H), 7.31−7.35 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 412.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物41)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを2−クロロ−4−フルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39−8.41 (d, 1H), 7.90−7.91 (d, 1H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.67−7.69 (dd, 1H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.30−7.37 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 410.1(M+H)+。
1−(6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物42)の製造
ステップ1におけるp−フルオロニトロベンゼンを2−クロロ−5−ニトロピリジンに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イルアミンを製造した。
ステップ2:1−(6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イルアミンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68−8.69 (d, 1H), 8.19−8.22 (m, 2H), 7.89−7.91 (d, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.33−7.38 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 377.1(M+H)+。
1−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物43)の製造
室温で、2−クロロ−5−ニトロピリミジン(118mg、1mmol)とベンズイミダゾール(175.5mg、1.1mmol)をアセトニトリル15mlに溶解して、無水炭酸カリウム(414mg、3mmol)を加え、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を水に注入して、エチルアセテート(50×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて黄黒色固体を得た。精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ2:2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イルアミンの製造
ステップ2における1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾールを1−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾールに変更する以外、実施例1のステップ2と同様に、2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イルアミンを得た。
ステップ3:1−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イルアミンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.01 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.51−8.53 (d, 1H), 7.78−7.80 (d, 1H), 7.42−7.46 (m, 1H), 7.35−7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 378.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インドール−1−イル−フェニル)−尿素(化合物44)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールをインドールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−インドール−1−イル−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インドール−1−イル−フェニル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−インドール−1−イル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インドール−1−イル−フェニル)−尿素を製造した。
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.46 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69−7.71 (m, 3H), 7.53−7.55 (d, 1H), 7.48−7.51 (d, 2H), 7.32−7.33 (d, 1H), 7.16−7.26 (m, 2H), 6.69−6.70 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 374.9 (M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インダゾール−1−イル−フェニル)−尿素(化合物45)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールをインダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−インダゾール−1−イル−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インダゾール−1−イル−フェニル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−インダゾール−1−イル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インダゾール−1−イル−フェニル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88−7.90 (d, 1H), 7.79−7.81 (d, 1H), 766−7.71 (m, 4H), 7.47−7.51 (m, 1H), 7.25−7.28 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 376.0(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物46)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを6−フルオロインダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92−7.95 (m, 1H), 7.65−7.70 (m, 4H), 7.57−7.59 (m, 1H), 7.13−7.18 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 394.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物47)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを7−フルオロインダゾールに変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.16−9.17 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.03−8.05 (d, 2H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.59−7.61 (d, 1H), 7.05−7.13 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 394.1(M+H)+。
1−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物48)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールをベンゾトリアゾール(TCI)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ベンゾトリアゾール−1−イル−アニリンを製造した。
ステップ2:1−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ベンゾトリアゾール−1−イル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.65 (s, 1H), 8.16−8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82−7.85 (d, 2H), 7.73−7.79 (m, 3H), 7.55−7.59 (m, 1H), 7.44−7.48 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 376.9(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素(化合物49)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(潤捷社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.30−8.32 (m, 1H), 8.07−8.09 (m, 1H), 7.90−7.91 (d, 1H), 7.80−7.82 (d, 2H), 7.61−7.63 (d, 2H), 7.18−7.22 (m, 1H), 6.70−6.71 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 376.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素(化合物50)の製造
2−クロロ−3−ニトロピリジン(1g、6.3mmol、TCI)、(4−アミノ−フェニル)−tert−ブチルカルバメート(達瑞社製)(1.6g、7.56mmol)、トリエチルアミン(3.2g、31.5mmol)をDMSO(30ml)において85℃で一晩反応させた。翌日、反応液を水(100mg)に注入して、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、[4−(3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメートを1.25g得た。
ステップ2:[4−(3−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメートの製造
[4−(3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメート(1.25g、3.81mol)、還元鉄粉(1.1g、19.05mmol)、塩化アンモニウム(1.63g、30.48mmol)をエタノール(40ml)/水(10ml)において2h還流して反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品1gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンの製造
室温で、[4−(3−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメート(1g、3.33mmol)を塩酸(4mol/L)30mlに溶解して、ギ酸1mlを加え、混合物を120℃に加熱して1h反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗製品340mgを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ4:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素の製造
実施例4のステップ5と同様に、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43−8.44 (dd, 1H), 8.20−8.22 (dd, 1H), 7.85−7.87 (d, 2H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.37−7.41 (q, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 377.2(M+H)+。
1−[4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素(化合物51)の製造
2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジン(1g、4.23mmol、TCI)、(4−アミノ−フェニル)−tert−ブチルカルバメート(1.06g、5.08mmol、達瑞社製)、トリエチルアミン(2.14g、0.021mol)をDMSO(30ml)において80℃で4h反応させた。反応液を室温に冷却させて、水(100mg)に注入し、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:石油エーテル/エチルアセテート)で精製して、[4−(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメートを700mg得た。
ステップ2:[4−(3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメートの製造
ステップ1で得られた[4−(5−ブロモ−3−ニトロ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメート(700mg、1.72mol)、還元鉄粉(480mg、8.58mmol)、塩化アンモニウム(734mg、1.37mmol)をエタノール(30ml)/水(8ml)において1h還流して反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品550mgを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンの製造
室温で、ステップ2で得られた[4−(3−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−tert−ブチルカルバメート(550mg、1.45mmol)を塩酸(4mol/L)20mlに溶解して、ギ酸0.5mlを加え、混合物を120℃に加熱して1h反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でPH>9に調整し、エチルアセテート(50ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黄色固体状の4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンを230mg得た。
ステップ4:1−[4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−[4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80−7.82 (d, 2H), 7.67−7.69 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 455.0\457.0(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物52)の製造
ステップ1における2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジンを5−トリフルオロメチル−3−ニトロピリジン(達瑞社製)に変更する以外、実施例51のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.82−7.84 (d, 2H), 7.69−7.71 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 445.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物53)の製造
ステップ1における2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジンを2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(TCI)に変更する以外、実施例51のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25−8.27 (d, 1H), 7.75−7.77 (d, 2H), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 411.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物54)の製造
ステップ1における2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジンを6−メチル−3−ニトロピリジン(達瑞社製)に変更する以外、実施例51のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.59 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05−8.07 (d, 1H), 7.81−7.83 (d, 2H), 7.65−7.68 (d, 2H), 7.23−7.25 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 391.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メチルイミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物55)の製造
ステップ1における2−クロロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジンを2−クロロ−3−ニトロ−4メチルピリジン(潤捷社製)に変更する以外、実施例51のステップ1−ステップ3の製造方法と同様に、4−(7−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メチルイミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(7−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メチルイミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.58 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28−8.29 (d, 1H), 7.84−7.86 (d, 2H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.21−7.22 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 391.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素(化合物56)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを4−アザベンズイミダゾール(達瑞社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51−8.52 (dd, 1H), 8.03−8.05 (dd, 1H), 7.70−7.72 (d, 2H), 7.63−7.66 (d, 2H), 7.35−7.38 (q, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 377.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素(化合物57)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを6−メトキシプリン(泰坦社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−アニリンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79−7.81 (d, 2H), 7.67−7.69 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 408.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシプリン−9−イル)−フェニル]−尿素(化合物58)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62−7.64 (d, 2H), 7.56−7.58 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 407.9(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−ジメチルアミノ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素(化合物59)の製造
ステップ1におけるベンズイミダゾールを6−ジメチルアミノプリン(達瑞社製)に変更する以外、実施例1のステップ1−ステップ2の製造方法と同様に、[7−(4−アミノ−フェニル)−7H−プリン−6−イル]−ジメチル−アミンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−ジメチルアミノ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素の製造
1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オールを[7−(4−アミノ−フェニル)−7H−プリン−6−イル]−ジメチル−アミンに変更する以外、実施例4のステップ5と同様に、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−ジメチルアミノ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76−7.78 (d, 2H), 7.64−7.66 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.49 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 421.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−尿素(化合物60)の製造
3−アミノイソキサゾールを2−アミノチアゾール(TCI)に変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、チアゾール−2−イル−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)をチアゾール−2−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)に変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.65 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.73−7.75 (d, 2H), 7.62−7.64 (d, 2H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.39−7.40 (d, 1H), 7.29−7.34 (m, 2H), 7.13−7.14 (d, 1H)。
LC−MS(ESI): 336.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−尿素(化合物61)の製造
3−アミノイソキサゾールを2−アミノ−4−メチルチアゾール(TCI)に変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)を(4−メチル−チアゾール−2−イル)−フェニルカルバメート(活性エステル)に変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76−7.79 (m, 1H), 7.73−7.75 (d, 2H), 7.61−7.63 (d, 2H), 7.57−7.59 (m, 1H), 7.29−7.35 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.24 (s, 3H)。
LC−MS(ESI): 350.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−尿素(化合物62)の製造
3−アミノイソキサゾールを2−アミノチアジアゾール(泰坦社製)に変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニルカルバメートを製造した。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)を[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)に変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 11.10 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73−7.79 (m, 3H), 7.58−7.65 (m, 3H), 7.29−7.36 (m, 2H)。
LC−MS(ESI): 337.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素(化合物63)の製造
3−アミノイソキサゾールを2−アミノ−5−tert−ブチルチアジアゾール(達瑞社製)に変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素を得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)を(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニルカルバメート(活性エステル)に変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 11.09 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80−7.82 (m, 1H), 7.75−7.77 (d, 2H), 7.61−7.64 (d, 2H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.30−7.36 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 393.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物64)の製造
4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリン(実施例1のステップ2に合成したもの)(10.0g、0.048mol)、ピリジン(11.33g、0.143mol)をTHF100mlに溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート(11.23g、0.072mol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して室温にゆっくりと昇温して3時間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、褐色固体を得た。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテル/石油エーテル(1:1)でスラリー化して、黄色固体状の(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメートを14g得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素の製造
ステップ1で得られた(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメート(100mg、0.304mmol)、トリエチルアミン(92mg、0.912mmol)、3−アミノ−5−メチルピラゾール(50.7mg、0.365mmol、TCI)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素を40mg得て、同時に、化合物113(実施例113参照)を10mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 11.97 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.56−7.59 (m, 3H), 7.28−7.35 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 2.20 (s, 3H)。
LC−MS(ESI): 333.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物65)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71−7.79 (m,5H), 7.58−7.61 (m, 3H), 7.45−7.48 (m, 2H), 7.29−7.38 (m, 3H), 6.72 (s, 1H)。
LC−MS(ESI): 395.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物66)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.79 (m, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.56−7.59 (m, 3H), 7.30−7.34 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 1.85−1.89 (m, 1H), 0.91−0.95 (m, 2H), 0.66−0.70 (m, 2H)。
LC−MS(ESI): 359.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物67)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 13.30 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.70−7.72 (d, 2H), 7.57−7.62 (m, 3H), 7.28−7.36 (m, 2H), 6.42 (s, 1H)。
LC−MS(ESI): 387.1 (M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物68)の製造
4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリン(実施例1のステップ2に合成したもの)(10.0g、0.048mol)、ピリジン(11.33g、0.143mol)をTHF100mlに溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート(11.23g、0.072mol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して室温に緩やかに昇温して3時間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて褐色固体を得た。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテル/石油エーテル(1:1)でスラリー化して、黄色固体状の(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメートを14g得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素の製造
ステップ1で得られた(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメート(100mg、0.304mmol)、トリエチルアミン(92mg、0.912mmol)、3−tert−ブチル−ピラゾール−5−アミン(50.7mg、0.365mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素を40mg得た。同時に、化合物116を12mg得た(実施例116参照)。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.57−7.59 (m, 3H), 7.28−7.35 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 375.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物69)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H), 7.55−7.60 (m, 4H), 7.17−7.22 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 393.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物70)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.75−7.77 (d, 1H), 7.70−7.72 (d, 2H), 7.64−7.67 (dd, 1H), 7.60−7.63 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 443.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物71)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 405.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物72)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.44−7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.92−6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.06−4.11 (q, 2H), 1.34−1.38 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 419.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物73)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 1H), 7.27−7.28 (d, 1H), 6.92−6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.00−4.03 (t, 2H), 1.70−1.76 (m, 2H), 1.41−1.47 (m, 2H), 1.30−1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.87−0.91 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 475.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物74)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 1H), 7.27−7.28 (d, 1H), 6.91−6.94 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.61−4.67 (m, 1H), 1.28−1.30 (d, 6H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 433.1(M+H)+。
1−[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物75)の製造
室温で、1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(実施例4のステップ4で製造したもの)(300mg、1.22mol)をDMF(20ml)に溶解して、水酸化ナトリウム(98mg、2.44mmol)を加え、室温で30分間撹拌し、その過程に固体が析出された。室温で、2−クロロブタン(TCI)(170g、1.83mmol)を加えて、混合物を90℃に加熱して、1.5時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水100mlにゆっくりと注入して、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。黄黒色油状物を350mg得て、精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ2:[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−フェニルカルバメートの製造
ステップ1で得られた4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アニリン(350g、1.24mmol)、ピリジン(294mg、3.72mmol)をTHF(100ml)に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート(291g、1.86mol)を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して1.5h反応させた後、水を100ml加えてクエンチさせ、エチルアセテート(60ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−フェニルカルバメートを350mg得た。
ステップ3:1−[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素の製造
(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメートを[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例68のステップ2と同様に、1−[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素を製造した。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 1H), 7.27−7.28 (d, 1H), 6.92−6.95 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.38−4.45 (m, 1H), 1.54−1.74 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.25−1.26 (d, 3H), 0.94−0.97 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 447.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物76)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.26−7.27 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.80−3.81 (d, 2H), 2.02−2.08 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.00−1.02 (d, 6H)。
LC−MS(ESI): 447.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物77)の製造
室温で、1−(4−アミノフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−オール(実施例4のステップ4で製造したもの)(18.0g、0.08mol)をDMF(200ml)に溶解して、水酸化ナトリウム(9.6g、0.24mol)を加え、室温で30分間撹拌し、その過程に固体が析出された。室温で、クロロエチルメチルエーテル(11.34g、0.12mol)を加えて、混合物を90℃に加熱して、1.5時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、ゆっくりと水600mlに注入して、固体を析出させ、室温で30分間撹拌した。濾過して、得られた固体を水洗して、真空乾燥させて、ピンク色固体状の4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンを20.5g得た。
ステップ2:{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−フェニルカルバメートの製造
ステップ1で得られた4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(10.0g、0.035mol)、ピリジン(8.37g、0.106mol)をTHF(100ml)に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート(6.63g、0.042mol)を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して1.5h反応させた後、水を200ml加えてクエンチさせ、エチルアセテート(100ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−フェニルカルバメートを15g得た。LC−MS(ESI): 404.1(M+H)+。
ステップ3:1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素
ステップ2における(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメートを{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例68のステップ2と同様に、1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。同時に、化合物120を得た(実施例120参照)。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.65−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.48 (d, 1H), 7.30−7.31 (d, 1H), 6.95−6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14−4.16 (m, 2H), 3.68−3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 449.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物78)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95−6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.13−4.16 (m, 2H), 3.72−3.74 (m, 2H), 3.50−3.55 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.13−1.17 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 463.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物79)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.58 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.28−7.29 (d, 1H), 6.95−6.98 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.03−4.06 (t, 2H), 3.75−3.76 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 435.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物80)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.55−7.58 (d, 2H), 7.46−7.48 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96−6.99 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.93−4.02 (m, 3H), 3.42−3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 479.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素化合物81)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.69 (d, 2H), 7.54−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.04−4.07 (t, 2H), 2.41−2.45 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.87−1.90 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 476.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジブチルアミノプロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物82)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.54−7.56 (d, 2H), 7.47−7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95−6.97 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11−4.14 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.29−1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.88−1.92 (t, 6H)。
LC−MS(ESI): 560.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物83)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.57−7.59 (d, 2H), 7.53−7.55 (d, 1H), 7.51−7.52 (d, 1H), 7.06−7.08 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 430.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物84)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.64−7.67 (d, 1H), 7.59−7.61 (d, 2H), 7.32−7.35 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 459.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物85)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.55−7.58 (d, 2H), 7.47−7.49 (d, 1H), 7.35−7.36 (d, 1H), 6.98−7.01 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52−4.54 (d, 2H), 4.32−4.34 (d, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 475.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物86)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.69 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.16−4.22 (m, 1H), 3.95−4.04 (m, 2H), 3.78−3.84 (m, 1H), 3.67−3.72 (m, 1H), 1.98−2.07 (m, 1H), 1.81−1.95 (m, 2H), 1.66−1.75 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 475.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物87)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.27−7.28 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.89−3.97 (m, 3H), 3.63−3.69 (m, 1H), 3.47−3.41 (m, 1H), 1.82−1.84 (m, 1H), 1.67−1.70 (m, 1H), 1.46−1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 489.2(M+H)+。
(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート(化合物88)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.47−7.49 (d, 1H), 7.26−7.27 (d, 1H), 6.98−7.01 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16−4.21 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.21−1.25 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 477.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物89)の製造
4−[5−(3−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(実施例16のステップ1に合成したもの)(300mg、0.887mmol)、ピリジン(210mg、2.66mmol)をTHF(20ml)に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート(277.6mg、1.74mmol)を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して2h反応させた後、水を50ml加えてクエンチさせ、エチルアセテート(30ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、{4−[5−(3−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−フェニルカルバメートを280mg得た。LC−MS(ESI):459.2(M+H)+。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素
(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−フェニルカルバメートを4−[5−(3−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例68のステップ2の製造方法と同様に、1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。同時に、化合物119を得た(実施例119参照)。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.31−7.32 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14−4.17 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 504.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物90)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.53−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12−4.14 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.49−1.54 (m, 4H), 1.39−1.42 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 502.2(M+H)+。
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素)化合物91の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.30−7.31 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12−4.15 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 516.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素(化合物92)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.54−7.56 (d, 2H), 7.44−7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.92−6.95 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.03−4.06 (t, 2H), 2.25−2.46 (m,10H), 2.17 (s, 3H), 1.85−1.92 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 531.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物93)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.42−7.50 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 3H), 7.14−7.18 (m, 1H), 7.05−7.07 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 499.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−ブトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素(化合物94)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66−7.68 (d, 2H), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.30−7.31 (d, 1H), 6.93−6.96 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.38−4.45 (m, 1H), 4.08−4.11 (t, 2H), 2.99−3.02 (t, 2H), 1.66−1.98 (m,12H), 1.39−1.48 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 597.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(4−モルホリン−4−イル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物95)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75−7.76 (d, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.60−7.63 (m, 3H), 7.29−7.32 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.76−3.78 (t, 4H), 3.55−3.57 (t, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 560.1(M+H)+。
4−(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1Hベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミン(化合物96)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77−8.80 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51−8.52 (d, 1H), 763−7.72 (m, 6H), 7.39−7.40 (d, 1H), 7.18−7.21 (d, 2H), 6.03 (s, 1H), 2.77−2.79 (d, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 525.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物97)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61−7.64 (d, 2H), 7.45−7.48 (d, 2H), 7.36−7.39 (dd, 1H), 6.93−6.96 (dd, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 407.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物98)の製造
ステップ5における4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン塩酸塩を2−クロロエチルメチルエーテルに変更する以外、実施例27のステップ1−ステップ5の製造方法と同様に、4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンを得た。
ステップ2:1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素
ステップ1における4−ベンズイミダゾール−1−イル−アニリンを4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリンに変更する以外、実施例68の製造方法と同様に、1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を得た。同時に、化合物128を得た(実施例128参照)。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H,), 7.63−7.65 (d, 1H), 7.56−7.59 (d, 2H), 7.03−7.04 (d, 1H), 6.91−6.94 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.11−4.13 (m, 2H), 3.65−3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 449.1(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素(化合物99)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 12.02 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H,), 8.27 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.56−7.58 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 435.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物100)の製造
ステップ3における3−アミノイソキサゾールを5−アミノ−3−tert−ブチル−1−メチルピラゾール(達瑞社製)に変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメート(活性エステル)を(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(活性エステル)に変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.69−7.72 (d, 2H), 7.57−7.60 (m, 3H), 7.29−7.36 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 389.2(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物101)の製造
4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(実施例77のステップ1で製造したもの)(107mg、0.378mmol)、(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(実施例100のステップ1で製造したもの)(156.0mg、0.571mmol)及びトリエチルアミン(115mg、1.14mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体として1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を56mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.16 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67−7.69 (d, 2H,), 7.56−7.58 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.29−7.30 (d, 1H), 6.94−6.97 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.14−4.16 (t, 2H), 3.68−3.70 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
LC−MS: ESI 463.3(M+H)+。
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−メトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素(化合物102)の製造
4−[5−(2−モルホリン−4−イル−メトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−アニリン(実施例16のステップ1で製造したもの)(125mg、0.368mmol)、(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメート(実施例100のステップ1で製造したもの)(152.0mg、0.555mmol)及びトリエチルアミン(112mg、1.11mmol)をTHF10mlに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−メトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素を60mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67−7.70 (d, 2H,), 7.55−7.57 (d, 2H), 7.45−7.47 (d, 1H), 7.30−7.31 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.13−4.16 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58−3.60 (t, 4H), 2.71−2.74 (t, 2H), 2.49−2.51 (m, 4H), 1.22 (s, 9H)。
LC−MS: ESI 518.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素(化合物103)の製造
2−ヒドラジノエタノール(6.69g、0.088mol、泰坦社製)、シアノピナコロン(10g、0.08mol、達瑞社製)、濃塩酸(0.2ml)をエタノール80mlにおいて5時間還流反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた油状物を一晩放置して、翌日、固体を析出させた。得られた固体をメチルtert−ブチルエーテルでスラリー化して、黄白固体状の2−(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル)−エタノールを12g得た。
ステップ2:5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルアミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ1で得られた2−(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル)−エタノール(6.6g、0.0361mol)、TBDMSCl(6.49g、0.0433mmol)、イミダゾール(6.13g、0.09mol)をDMF100mlに溶解して、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を水に注入して、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品6gを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ3:{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−フェニルカルバメートの製造
ステップ3における3−アミノイソキサゾールを5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イルアミンに変更する以外、実施例1のステップ3の製造方法と同様に、{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−フェニルカルバメートを製造した。
ステップ4:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−尿素の製造
ステップ4におけるイソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例1のステップ4の製造方法と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−尿素を得た。
ステップ5:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素の製造
室温で、ステップ4で得られた1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−{5−tert−ブチル−2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−エチル]−2H−ピラゾール−3−イル}−尿素(1.05g、1.97mmol)をTHF30mlに溶解して、TBAF(1M THF溶液)3mlを滴下して、滴下終了後、室温で15分間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート(80ml×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、黄色固体状の1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素を930mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.57−7.60 (m, 3H), 7.31−7.33 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.11−5.13 (t, 1H), 4.00−4.02 (m, 2H), 3.68−3.73 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 418.9(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物104)の製造
、2−ヒドラジノエタノールをフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例103のステップ1と同様に、5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを得た。
ステップ2:(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメートの製造
3−アミノイソキサゾールを5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミンに変更する以外、実施例1のステップ3と同様に、(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ3:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例1のステップ4と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.64−7.66 (d, 2H), 7.54−7.58 (m,7H), 7.41−7.44 (m, 1H), 7.30−7.35 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 451.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物105)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.63−7.66 (d, 2H), 7.55−7.59 (m, 3H), 7.41−7.43 (d, 2H), 7.29−7.36 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 465.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素(化合物106)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.63−7.66 (d, 2H), 7.55−7.59 (m, 3H), 7.42−7.46 (d, 2H), 7.28−7.34 (m, 1H), 7.08−7.12 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 481.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素(化合物107)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78−7.80 (m, 1H), 7.65−7.72 (m, 4H), 7.54−7.59 (m,5H), 7.29−7.36 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 1.30 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 535.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素(化合物108)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.64−7.66 (d, 2H), 7.55−7.61 (m,5H), 7.37−7.41 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 1.29 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 469.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素(化合物109)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.63−7.65 (d, 2H), 7.55−7.60 (m,5H), 7.53−7.48 (m, 1H), 7.39−7.43 (m, 1H), 7.28−7.35 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 469.2(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物110)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 11.32 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50−8.52 (m, 1H), 8.01−8.05 (m, 1H), 7.92−7.94 (d, 1H), 7.77−7.79 (m, 3H), 7.59−7.64 (m, 3H), 7.29−7.37 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 452.2(M+H)+。
4−{5−[3−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−ウレイド]−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル}−エチルベンゾアート(化合物111)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09−8.11 (d, 2H), 7.75−7.78 (m, 3H), 7.64−7.67 (d, 2H), 7.55−7.58 (m, 3H), 7.28−7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.32−4.37 (q, 2H), 1.32−1.36 (t, 3H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 523.2(M+H)+。
1−(2−アクリリル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−尿素(化合物112)の製造
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素(化合物68)(150mg、0.40mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(77.4mg、0.60mmol)をTHF10mlに溶解して、氷浴下(0−5℃)で塩化アクリロイル(43.4mg、0.48mmol)を滴下した。滴下終了後、氷浴下で30分間反応させた後、水(30ml)を加えてクエンチさせ、エチルアセテート(50×2)で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール)で精製して、白色固体状の1−(2−アクリリル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−尿素を80mg得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.36 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.72−7.75 (d, 2H), 7.61−7.63 (d, 2H), 7.58−7.60 (m, 1H), 7.48−7.55 (q, 1H), 7.31−7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.61−6.66 (m, 1H), 6.20−6.23 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 429.1(M+H)+。
3−アミノ−5−メチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド(化合物113)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92−7.94 (d, 2H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.62−7.65 (d, 2H), 7.59−7.61 (m, 1H), 7.31−7.34 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.48 (d, 3H)。
LC−MS(ESI): 333.1(M+H)+。
5−アミノ−3−シクロプロピルピラゾール−1−ギ酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド(化合物114)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94−7.96 (d, 2H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.65−7.67 (d, 2H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.31−7.34 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 1.83−1.88 (m, 1H), 0.88−0.93 (m, 2H), 0.70−0.74 (m, 2H)。
LC−MS(ESI): 359.1(M+H)+。
5−アミノ−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド(化合物115)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92−7.95 (d, 2H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.68−7.71 (d, 2H), 7.62−7.64 (m, 1H), 7.30−7.37 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.76 (s, 1H)。
LC−MS(ESI): 387.0(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド(化合物116)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91−7.94 (d, 2H), 7.77−7.79 (m, 1H), 7.68−7.70 (d, 2H), 7.62−7.64 (m, 1H), 7.31−7.35 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 375.0(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド(化合物117)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.67 (d, 2H), 7.49−7.51 (d, 1H), 7.28−7.29 (d, 1H), 6.94−6.96 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.01−4.04 (t, 2H), 1.71−1.76 (m, 2H), 1.43−1.47 (m, 2H), 1.31−1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.87−0.91 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 475.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−アミド(化合物118)の製造
1HNMR(CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78−7.80 (d, 2H), 7.49−7.52 (d, 2H), 7.39−7.41 (d, 1H), 7.34−7.35 (d, 1H), 6.97−7.00 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.10−4.13 (t, 2H), 2.50−2.70 (m,10H), 2.37 (s, 3H), 2.01−2.08 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 531.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物119)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.67 (d, 2H), 7.50−7.52 (d, 1H), 7.32−7.33 (d, 1H), 6.96−6.98 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.15−4.17 (t, 2H), 3.59−3.61 (t, 4H), 2.73−2.76 (t, 2H), 2.49−2.51 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 504.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物120)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.68 (d, 2H), 7.51−7.53 (d, 1H), 7.31−7.32 (d, 1H), 6.96−6.99 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.15−4.17 (m, 2H), 3.69−3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 449.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物121)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.68 (d, 2H), 7.51−7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.97−6.99 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.89−4.92 (t, 1H), 4.04−4.06 (t, 2H), 3.74−3.78 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 435.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物122)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89−7.91 (d, 2H), 7.65−7.67 (d, 2H), 7.50−7.52 (d, 1H), 7.28−7.29 (d, 1H), 6.96−6.98 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.89−3.98 (m, 3H), 3.63−3.69 (m, 1H), 3.34−3.42 (m, 1H), 1.82−1.84 (m, 1H), 1.67−1.70 (m, 1H), 1.46−1.54 (m, 4H), 1.26 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 489.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物123)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.68 (d, 2H), 7.50−7.53 (d, 1H), 7.31−7.32 (d, 1H), 6.96−6.99 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.18−4.20 (m, 1H), 3.98−4.02 (m, 2H), 3.78−3.82 (m, 1H), 3.69−3.71 (m, 1H), 1.67−2.07 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 475.1(M+H)+。
(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート(化合物124)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H), 7.65−7.67 (d, 2H), 7.52−7.54 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99−7.02 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16−4.21 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.21−1.25 (t, 3H)。
LC−MS(ESI): 477.1(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド(化合物125)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91−7.93 (d, 2H), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.58−7.64 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 1.26 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 393.2(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド(化合物126)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94−7.96 (d, 2H), 7.80−7.82 (d, 1H), 7.71−7.73 (d, 2H), 7.66−7.68 (dd, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 443.1(M+H)+。
4−(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(化合物127)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.82 (s, 1H), 8.78−8.79 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50−8.52 (d, 1H), 7.93−7.95 (d, 2H), 7.72−7.75 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.39−7.40 (d, 1H), 7.18−7.23 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 2.77−2.79 (d, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 525.1(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド(化合物128)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91−7.93 (d, 2H,), 7.68−7.70 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.95−6.98 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.13−4.15 (m, 2H), 3.66−3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 449.1(M+H)+。
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド(化合物129)の製造
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90−7.92 (d, 2H,), 7.67−7.69 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): ESI 435.1(M+H)+。
3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド(化合物130)の製造
1HNMR (CDCl3−d, 400MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.23−8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89−7.92 (m, 1H), 7.86−7.88 (d, 2H), 7.54−7.57 (m, 3H), 7.36−7.38 (m, 2H), 6.40−6.41 (d, 1H), 1.39 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 360.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素(化合物131)の製造
3−アミノイソキサゾールを3,4−ジメチル−5−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例1のステップ3の製造方法と同様に、(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例1のステップ4の製造方法と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 9.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.69−7.71 (d, 2H), 7.57−7.61 (m, 3H), 7.30−7.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
LC−MS(ESI): 348.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−尿素(化合物132)の製造
3−アミノイソキサゾールを3−イソプロピル−5−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例1のステップ3の製造方法と同様に、(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−尿素
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例1のステップ4の製造方法と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76−7.78 (m, 1H), 7.70−7.72 (d, 2H), 7.61−7.63 (d, 2H), 7.57−7.59 (m, 1H), 7.28−7.36 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 2.90−2.96 (m, 1H), 1.21−1.23 (d, 6H)。
LC−MS(ESI): 362.1(M+H)+。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素(化合物133)の製造
3−アミノイソキサゾールを3−tert−ブチル−5−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例1のステップ3の製造方法と同様に、(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートを得た。
ステップ2:1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素の製造
イソキサゾール−3−イル−フェニルカルバメートを(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例1のステップ4の製造方法と同様に、1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素を得た。
1HNMR (DMSO−d6, 400MHz) δ: 10.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.76−7.79 (m, 1H), 7.70−7.73 (d, 2H), 7.61−7.63 (d, 2H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.29−7.35 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 1.27 (s, 9H)。
LC−MS(ESI): 376.1(M+H)+。
(1)本発明の化合物を100mg−1000mg秤量して、50ml一つ口フラスコに投入した。
(2)メタノール2−12mlを投入して室温で撹拌し、濁った分散系を得た。
(3)対応した酸を3当量秤量して、少量のメタノールに溶解し、それに滴下して、滴下過程に系が溶解して澄明になった。
(4)室温で2h撹拌し続けた。
(5)後処理
1)固体が析出させる場合、メタノールの体積量に対して10倍のエチルアセテートを加えて30min撹拌し、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄して、乾燥させて製品を得た。
2)固体が析出されていない場合、反応系を濃縮させて粗製品を得て、粗製品を少量のメタノール(溶解して澄明になった程度)に溶解して、メタノールの体積量に対して10倍のエチルアセテート又はメチルtert−ブチルエーテルを滴下して固体を析出させ、1h−2h撹拌して、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄し、乾燥させて製品を得た。
3)固体が析出されていない場合、反応系を濃縮させて粗製品を得て、粗製品を少量のメタノール(溶解して澄明になった程度)に溶解して、メタノールの体積量に対して10倍のエチルアセテート又はメチルtert−ブチルエーテルを滴下して、固体が析出されておらず又は析出された固体の性状が悪い(粘稠)場合、濃縮させ続け、完全に濃縮させた後、オイルポンプで30min−1h排気して、得た粗製品にエチルアセテート又はメチルtert−ブチルエーテルを加えた後、緩やかい圧延して顆粒状にし、スラリー化して均一な分散系を得て、エチルアセテートの体積量に対して1/20倍のメタノールを加え、30min撹拌し続けて、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄して、乾燥させて製品を得た。
(1)水溶性実験
微細粉末に粉砕した試料を秤量して、25℃±2℃の所定容量の水に投入し、5分間おきに30秒間激しく振とうさせ、30分間内の溶解状況を観察した。目視により視認可能な溶質粒子がないと、完全に溶解したと見なされる。易溶系とは試料1gが水1ml〜10mlに溶解できることを意味し、溶解系とは試料1gが水10ml〜30mlに溶解できることを意味し、微溶系とは試料1gが水30ml〜100mlに溶解できることを意味し、略溶系とは試料1gが水100ml〜1000mlに溶解できることを意味し、略不溶又は不溶系とは試料1gが溶剤10000mlに完全に溶解できないことを意味する。
(2)安定性実験
1)高温試験
試料を開口したままで総合薬物安定試験箱(永生儀器社製)に入れて、60℃で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
2)高湿度試験
試料を開口したまま総合薬物安定試験箱(永生儀器社製)に入れて、25℃、相対湿度90%±5%の条件下で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
3)強光照射試験
試料を開口したまま総合薬物安定試験箱(永生儀器社製)に入れて、4500LX±500LXの光照射条件下で10日間放置し、5日目と10日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
(3)HPLC検出
適量の試料を取り、アセトニトリル−水(1:1)で溶解して、定量的希釈をして約0.3mg/mlの溶液を調製し、20ulを液体クロマトグラフ(アジレント1260 Infinity)に注入して、クロマトグラムを記録し、面積百分率法で算出した。移動相をリン酸塩バッファーとアセトニトリル水溶液として、勾配溶出を行った。
表1は本発明の化合物の塩形成後の水溶性及び安定性の実験結果であった。
本発明の化合物の、FLT3野生型と内部タンデムリピート(ITD)突然変異型を発現させた白血病細胞系に対するインビトロ50%増殖阻害活性(GI50)の濃度範囲の測定
実験材料及び方法
1、細胞系及び細胞培養
腫瘍細胞系は腫瘍のインビトロ増殖阻害を研究するための有効細胞モデルである。本発明では、代表的な腫瘍細胞系を選択して、本発明の化合物の細胞増殖阻害活性の測定に用いる。使用されるすべての細胞系はそれぞれATCC、DSMZ及び中国科学院細胞バンクから入手される。細胞培養条件及び方法は、細胞系毎の要件に従って決定される。インビトロ培養ごとに3回継代以下にして、必要に応じて、細胞系についてモノクローナル精製と同定を行ってもよい。
細胞培地として、それぞれRPMI1640(Gibco)、MEM(Gibco)、McCOY’S5A(Gibco)、IMDM(Gibco)を用いて、5−20%ウシ胎仔血清(Gibco)、1%二重抗体、2mMグルタミン又は1mMピルビン酸ナトリウムを添加した。
(1)FLT3野生型(WT)と内部タンデムリピート(ITD)突然変異型を発現させた白血病細胞系
ヒト急性リンパ芽球性単球性白血病細胞系MV4−11(FLT3 ITD+/+突然変異型、ATCC)を1×IMDMに10%FBSを添加した完全培地で培養した。ヒト急性骨髄性白血病細胞系MOLM−13(FLT3 ITD−/+突然変異型、DSMZ)、ヒト急性リンパ性白血病細胞系RS4;11(FLT3 野生型、ATCC)、ヒト慢性骨髄性白血病細胞系K562(FLT3発現陰性、BCR−ABL融合タンパク質発現陽性、ATCC)、ヒト前骨髄球性白血病細胞系HL−60(FLT3野生型、 ATCC)、ヒトBリンパ細胞白血病細胞系RAMOS(Brutonsカゼインキナーゼ発現陽性、ATCC)、ヒト急性骨髄性白血病細胞系Kasumi−1(c−Kit N822K突然変異型、ATCC)、ヒト急性単球性白血病細胞系U937(FLT3野生型、ATCC)、ヒト急性骨髄性白血病細胞系OCI−AML3(NPMc+突然変異型、ATCC)、及びヒト急性骨髄性白血病細胞系KG−1(FGFR1OP2−FGFR1融合タンパク質発現、ATCC)はすべて1×RPMI1640に10%FBSを添加した完全培地で培養した。
(2)EGFR発現細胞系
ヒト表皮癌細胞系A431(EGFR野生型/高発現、中科院上海細胞バンク);ヒト肺癌細胞系NCI−H292(EGFR野生型、中科院上海細胞バンク);非小細胞肺癌細胞PC−9(ATCC)及びHCC827 細胞(中科院上海細胞バンク)はEGFR Exon19 (E746−A750)欠損型突然変異細胞系であり、ヒト非小細胞肺腺癌細胞NCI−H1975は、EGFR L858R/T790Mの二重突然変異(ATCC)を発現させ、第一世代のEGFR阻害剤に対して耐性を発生させた。以上の細胞は1×RPMI1640に10%FBSを添加した完全培地で培養した。
(3)HER2/ErbB2遺伝子増幅/高発現又は突然変異をした腫瘍細胞系
ヒト胃癌細胞系NCI−N87(HER2/ErbB2 amp、ATCC)、ヒト乳癌細胞系HCC1954(HER2/ErbB2 amp、ATCC)及びZR−75−30(HER2/ErbB2 amp、ATCC)、ヒト腺癌細胞系AU565(HER2/ErbB2 amp、ATCC)、ヒト肺癌扁平上皮癌細胞系NCI−H2170(HER2/ErbB2 amp、ATCC)、ヒト気管支肺胞腺癌細胞系NCI−H1781(HER2/ErbB2 Ins G776V、C突然変異型、ATCC)はそれぞれ1×RPMI1640完全培地(10% FBS)で培養し、ヒト肺腺癌細胞系Calu−3(HER2/ErbB2 amp、ATCC)の培地は、1×MEM、10% FBS、1%二重抗体、1% NEAA(Gibco)、2mMグルタミン及び1mMピルビン酸ナトリウムであった。ヒト乳癌細胞系SK−BR−3(HER2/ErbB2 amp、ATCC)はMcCOY’S5A完全培地(10%FBS)で培養した。
(4)c−METチロシンプロテインキナーゼ遺伝子増幅/過剰発現をした腫瘍細胞系
ヒト胃癌細胞系MKN−45(c−MET amp、ATCC)と非小細胞肺癌細胞系NCI−H1993(c−MET amp、ATCC)は、それぞれ1×RPMI1640に10%FBSを添加した完全培地で培養した。
(5)ALK融合タンパク質とALK遺伝子突然変異を発現させた腫瘍細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞系NCI−H2228(EML4−ALK融合遺伝子、ATCC発現)とヒト未分化大細胞型リンパ腫細胞系Karpas−299(NPM−ALK融合遺伝子発現、ATCC)はそれぞれ1xRPMI1640(10% FBS)完全培地で培養した。神経芽細胞腫細胞SH−SY5Y(ALK F1174L突然変異タンパク質発現、中科院上海細胞バンク)は、MEM完全培地(1xMEM、10%FBS、1%NEAA、1mMピルビン酸ナトリウム)で培養した。
(6)FGFR1遺伝子増幅/高発現をした腫瘍細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞NCI−H1581(FGFR1 amp、ATCC)は、FGFR1遺伝子増幅/過剰発現をした腫瘍細胞系であり、1xRPMI1640(10% FBS)完全培地で培養した。
(7)RASとRAF遺伝子突然変異を発現させた腫瘍細胞系
ヒト大細胞肺癌細胞NCI−H460(KRAS G61H突然変異型、ATCC)、ヒト非小細胞肺癌細胞系H1299(NRAS Q61K突然変異型、ATCC)、ヒト黒色腫細胞系A375 (BRAF V600E突然変異型、中科院上海細胞バンク)、ヒト結腸癌細胞系HCT116(KRAS G13D突然変異型、中科院上海細胞バンク)は、1xRPMI1640(10% FBS)完全培地で培養した。ヒト非小細胞肺癌細胞A549(KRAS G12S突然変異型、中科院上海細胞バンク)は1×Ham’S F12Kに、10%FBS、1%二重抗体、2mMグルタミンを添加した完全培地で培養した。
2、薬物処理
接着細胞を0.25%トリプシン−EDTA(Gibco)で消化した。細胞を懸濁培養して直接遠心収集し(1700rpm、3分間)、上清を捨てて、細胞(Countess自動セルカウンター、Invitrogen)をカウントした。各種細胞の生長周期に応じて、異なる細胞濃度(1ミリリットルあたり5−10×104細胞)を調製して、1ウェルに100マイクロリットル接種するように、96ウェルプレート(Corning)に接種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。翌日、被測定化合物を培養細胞(2ウェル並行)に加え、溶剤対照ウェルに同一体積の溶剤を加え、ただし、溶剤の最終濃度は千分の一未満であった。細胞を3−5日間培養し続けて、MTT測定をした。測定すべき本発明の化合物と対照化合物を、それぞれDMSO(Sigma)で溶解し、化合物の純度を98%以上にした。化合物を、保存濃度10mM、−20℃で保存して、使用時、2倍又は10倍で段階希釈を行った。
本発明では、対照化合物として、本社が原研公司の製造方法で合成したFLT3−ITD 高特異性化合物AC220を用いた(Chao Qら,Identification of N−(5−tert−butyl−isoxazol−3−yl)−N’−{4−[7−(2−morpholin−4−yl−ethoxy)imidazo[2,1−b][1,3]benzothiazol−2−yl]phenyl}urea dihydrochloride (AC220), a uniquely potent, selective, and efficacious FMS−like tyrosine kinase−3 (FLT3) inhibitor. J Med Chem.2009;52(23):7808−16)。
3、MTT検出及びGI50計算
MTT検出試薬はDojindo CCK8キット、マイクロプレートリーダーはTHERMO MULTISKAN FC装置を用いた。
接着細胞培地を吸引した直後、調製したばかりの10% CCK8含有完全培地(5% FBS)を、1ウェルに100ulとなるように加えた。懸濁細胞に直接CCK8試薬を、最終濃度が10%となるように加えて、1−4時間し続け、溶剤対照ウェルが暗黄色になったとき、OD450nmの光吸収値を測定して、以下の式により細胞増殖率を計算した。
細胞増殖率(%)=100*(T−T0)/(C−T0)
T=薬物処理細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値;T0=薬物処理前の細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値;C=溶剤対照細胞ウェルの光密度−空白対照ウェルの光密度値。薬物濃度と細胞増殖率の曲線により、細胞増殖が50%阻害されたときの薬物濃度であるGI50を計算した。試験を1〜3回繰り返して、データについて生物学的統計分析を行った。
4、実験結果
表2は、本発明の化合物の、FLT3−ITD突然変異型と野生型を発現させた白血病細胞系への増殖阻害活性GI50での濃度範囲の測定結果をまとめる。GI50値が小さいほど、細胞増殖阻害活性は強かった。化合物のFLT3−ITD発現細胞(MV4−11とMOLM−13)への増殖阻害活性(即ちGI50が低い)が強く、FLT3野生型高発現(如RS4;11)又は低発現又は無発現(たとえばK562)細胞への増殖阻害が弱く又は作用しない場合(即ちGI50濃度が高い)、このような化合物は、FLT3−ITD活性化型突然変異に対する選択性が高く、FLT3−ITD関連疾患を治療するために、開発価値が期待できた。
本発明の化合物の、各種腫瘍細胞に対するインビトロ50%増殖阻害活性値(GI50)の測定
本発明の化合物4、11、12、16、27、68、71、77、79、89及び116を代表例として、各種タイプの腫瘍細胞の増殖阻害試験を行った。化合物につついて、5,000nMを開始濃度として、2倍又は10倍で段階希釈を0.01nMになるまで行って、GI50測定及び計算方法により試験化合物ごとにGI50値を取得した。試験を1〜3回繰り返して、データについて生物学的統計分析を行って、結果を表3に示す。
腫瘍細胞に対するインビボ増殖阻害実験
免疫不全マウスの異種移植は、試験化合物動物のインビボ抗腫瘍活性の有効モデルである。Bab/c免疫不全マウスは一般的に使用されている腫瘍細胞異種移植動物の1つである。本発明の化合物がFLT3−ITD発現陽性白血病細胞のインビボ増殖を効果的に阻害できるか否かをテストするために、本発明は、MV4−11細胞Bab/cヌードマウス腫瘍モデルを用いて試験を行った。成長対数期にあるMV4−11細胞を50ml遠心分離管(Corning)に集めて、1700rmで3分間遠心分離して、上清を捨てた。50ml 1xRPMI1640無血清培地で細胞を懸濁させて、遠心分離し、上清を捨てて、再懸濁させ、細胞(Countess自動セルカウンター、Invitrogen)をカウントして、10x107細胞/ミリリットルに調製し、氷に置いて、10x106(0.2ml)細胞を6〜8週齢(体重約20グラム)の雌Bab/cヌードマウスの右側背部に皮下接種した(上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入、上海中医薬大学動物センターで飼育、上海中医薬大学倫理委員会により承認された)。腫瘍塊が大きさ100−200mm3の体積に生長すると、ランダムにグループ化して、耳にラベルを付けて、体重を秤量した。治療群では、1群を3〜6匹のヌードマウスにし、薬物として溶剤PTP液(30%ポリエチレングリコール400、0.5%ツイーン−80、2.5%プロピレングリコール)を用いて薬物濃度が異なる乳状懸濁液を調製して、0.1ml/10グラム体重で、0.1〜200mg/kg(本発明の試験化合物は純度が99%以上、任意の不純物が0.1%以下である)の投与量で1日に1回強制経口投与するように、連続的に投与した。対照群では、1群を3〜6匹のヌードマウスにし、同一体積(0.1ml/10グラム体重)の溶剤PTP液を投与して、1週間ごとに腫瘍を3〜4回測定し、対照群腫瘍の平均体積が1500mm3になった又は28日間投与したとき、実験を終了して、腫瘍塊を秤量して分子病理学的分析を行った。
腫瘍阻害率=(1−治療群の相対腫瘍体積TRTV/対照群の相対腫瘍体積CRTV)×100%。腫瘍体積は、V=1/2a×b2で計算され、aが長さ、bが幅である。計算式RTV=Vt/V0により、定結果から、相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)を算出した。式中、V0はケージごとに投与したとき(即ちd0)に測定した腫瘍体積、Vtは測定ごとの腫瘍体積である。結果は表4に示される。
hERG試験
本発明の化合物77を代表例として、全細胞モードhERG試験を行い、30μMキニジン(Sigma)を陽性対照とした。
具体的な方法として、hERGカリウムイオンチャネルを過剰発現させたHEK−293細胞(科瑞斯生物社製)を、37℃、5%CO2インキュベータで培養した。培地はDMEMに15%ウシ胎仔血清と1%ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したものである。安定トランスフェクションをした細胞をスライドガラスに接種して、細胞密度を50%未満にして、一晩培養した。実験用細胞を倒立顕微鏡プラットフォーム(Diaphot、Nikon)に嵌め込まれた約1mLの浴槽に移して、細胞外液を灌流速度2.7mL/minで灌流した。5分間安定化させて細胞を沈殿させた後、実験を始めた。HEKA EPC−10パッチクランプアンプとPATCHMASTER収集システムを用いて、膜電流(HEKA Instruments Inc., D−67466 Lambrecht/Pfalz Germany)を記録した。すべての実験は室温(22−24℃)で行われた。実験にはP−97マイクロピペットプーラー(Sutter Instrument Company、One Digital Drive、Novato、CA 94949)で電極(BF150−110−10)をストレートに引いた。電極は、内径が1−1.5mmで、内液で満ちた後の水中抵抗が2−4MΩであった。hERGカリウムチャネルの電気生理学的刺激スキーム:まず、膜電圧を−80mVに制御しながら、細胞に連続的に2s、+20mVの電圧刺激を印加して、hERGカリウムチャネルを活性化させ、次に−50mVになるまで分極して5s持続させ、外向きテール電流を発生させて、刺激頻度について15sあたりに一回とした。電流値はテール電流のピーク値である。パラメータ分析を行い、対照群と薬物処理群の電流最大値を測定して、処理群の最大電流値が対照群の最大電流値に占める比率(Mean±SE)を計算することにより、測定化合物の試験濃度でのhERGカリウムイオンチャネルへの作用効果を評価した。実験データについて、Origin 8.5(OriginLab Corporation 、Northampton、MA)ソフトウェアを用いて分析して統計した。各種濃度の化合物77のhERGカリウムチャネルを阻断した後の電流比率結果は表5に示される。
本発明の化合物のラット肝細胞での安定性の研究
本発明の化合物77を代表例として、ラット肝細胞の安定性実験を行った。
具体的な方法として、ラット肝細胞William’s Medium E 混合反応液(2*106cells/mL、BD Gentest)を二酸化炭素インキュベータに入れて、所定体積の被試験物又は対照品を反応系に加えて反応を開始させ、最終的な反応系において被試験物又は陽性対照であるテストステロンの濃度はいずれも1μMであった。反応後0、5、15、30、45、60及び120minに、サンプリングして新しい遠心分離管(時刻ごとに3つ並行で準備した)に投入した直後、内部標準物を含む氷メタノール溶液をその体積に対して3倍加えて反応を停止した。次に15000rpmで5分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた後、100μL上清液を自動注入バイアルに取り、LC−MS/MS分析(Waters社ACQUITY UPLC、米国アプライドバイオシステムズ社の質量分析計API 400)を行った。時刻毎に化合物77の平均ピーク面積と内部標準物の平均ピーク面積との比値を算出し、該比値の0時刻に対する百分率を算出し、この百分率の変化として化合物77の代謝安定性を表示した。データ処理システムは米国アプライドバイオシステムズ社製Analyst 1.5ソフトウェアである。
結果から、化合物77のラット肝細胞での半減期が120minより長いことが示されている。
本発明の化合物のラット肝ミクロソームでの代謝安定性の研究
本発明の化合物77を代表例として、ラット肝ミクロソームでの安定性実験を行った。
具体的な方法として、所定比率で、還元型補酵素II(1mg/ml、 Roche 10621706001)、ラット肝ミクロソーム(0.5mg/ml、BD Gentest社製)、リン酸塩バッファー(0.1M)及び脱イオン水を含有した混合反応液を調製して、次に反応液を37℃の水浴釜に入れて2分間予熱した。所定体積の化合物77又は対照品を調製済みの混合反応液に投入して反応を開始させた。最終的な反応系において化合物77又は陽性対照であるミダゾラム(中国薬品生物製品検定所)の濃度はともに2μMであり還元型補酵素IIを水に変更して陰性対照とした。それぞれ反応後0、10、15、30、45及び60minに、反応溶液からサンプリング(50μl)して新しい遠心分離管に投入し、時刻ごとに2つ並行で準備し、その直後、内部標準物を含む氷メタノール溶液をその体積に対して3倍加えて反応を停止した。次に15000rpmで5分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた後、100μLの上清液を自動注入バイアルに取り、LC−MS/MS分析を行った(Waters社製ACQUITY UPLC、米国アプライドバイオシステムズ社質量分析計API4000)。時刻ごとに化合物77の平均ピーク面積と内部標準物の平均ピーク面積との比値を算出し、該比値の0時刻に対する百分率を算出し、この百分率の変化として化合物77の代謝安定性を表示した。データ処理システムは米国アプライドバイオシステムズ社製Analyst1.5ソフトウェアであった。
結果から、化合物77のラット肝ミクロソーム安定性のフィッティング曲線がy=−0.0031x−2.3407(R2=0.9454)、排除速度定数が0.0031、半減期が224minであることが示されている。
本発明の化合物とラット血漿タンパク質との結合率の試験
透析法を用いて、ラット血漿中濃度が2μMであるときに、本発明の化合物77の血漿タンパク質との結合率を評価した。
具体的な方法として、所定体積の化合物77試料のDMSOストック溶液(10mM)又は陽性対照であるプロプラノロール(USP)を空白血漿500μLに投入して、血漿中の試料の最終濃度を2μM、陽性対照の最終濃度を1μMとして、3つ並行で調製した。調製済みの血漿サンプル300μLを血漿室に入れて、バッファー室に透析バッファー(リン酸塩バッファーPBSに100mMリン酸ナトリウムと150mM塩化ナトリウムを含有したもの、PH7.2)500μLを投入した。密閉させて、37℃の条件下において、100rpmで振とうさせて4hインキュベートした。インキュベート終了後、血漿室及びバッファー室からサンプルを50μL取り、50μLPBSを血漿室のサンプルに投入して、50μL空白血漿をバッファー室のサンプルに投入した。すぐに内部標準物を含むメタノール溶液をその体積に対して3倍加えて、血漿タンパク質を沈殿させた。遠心分離した上清液についてLC/MS/MS分析を行った。下式により血漿タンパク質の結合率を算出した。%遊離状態=(バッファー室のピーク面積比/血漿室のピーク面積比)×100%、%結合状態=100%−%遊離状態。化合物77及びプロプラノロールのラット血漿タンパク質との結合率は表6に示される。
本発明の化合物によるP450酵素阻害活性の測定
本発明の化合物77を代表例として、ヒト肝ミクロソームの8種類のシトクロムp450酵素阻害反応の実験を行った。
主な反応系と過程は以下のとおりである。37℃の水浴条件下で、試験化合物について7個の濃度(0、0.25、0.5、5、10、25、50μM;系中のメタノールの最終濃度はすべて1%である)でヒト肝ミクロソーム(BD Gentest)(0.5mg/mL)と還元型補酵素II(Roche 10621706001)(1mg/mL)及び対応したシトクロムp450酵素のプローブ基質を5〜20分間共インキュベートした。その中、(1)CYP1A2のプローブ基質としてフェナセチン(Phenacetin、20μμM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるα−ナフトフラボン(alpha−naphthoflavone、2μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(2)CYP2b6のプローブ基質としてブプロピオン(Bupropion、40μM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるチクロピジン(Ticlopidine、10μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(3)CYP2C8のプローブ基質としてアモディアキン(Amodiaquine、1μM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるモンテルカスト(Montelukast、10μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(4)CYP2C9のプローブ基質としてジクロフェナク(Diclofenac、2.5μM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるスルファフェナゾール(Sulphaphenazole、10μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(5)CYP2C19のプローブ基質としてメフェニトイン(Mephenytoin、40μM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるチクロピジン(Ticlopidine、10μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(6)CYP2D6のプローブ基質としてデキストロメトルファン(Dextromethorphan、5μM)(Sigma)を用い、選択的阻害剤であるキニジン(Quinidine、10μM)(Sigma)について平行検出を行って陽性対照とし、20分間共インキュベートした。(7)CYP3A4−TとCYP3A4−Mのプローブ基質としてそれぞれテストステロン(Testosterone、5μM)(Sigma)とミダゾラム(Midazolam、5μM)(Sigma)、を用い、選択的阻害剤であるケトコナゾール(Ketoconazole、1μM)(Sigma)について、平行検出を行って陽性対照とし、5分間共インキュベートした。上記反応系に対応した内部標準物を含むメタノールを加えて反応を停止し、内部標準化合物はトルブタミド(Tolbutamide)(Sigma)であった。LC/MS/MSで対応した代謝産物の濃度を測定した。データ分析には、化合物77を添加した標本代謝産物のピーク面積の、溶剤対照標本の代謝産物のピーク面積に対する減少を用いて、IC50(50%阻害時の被試験物の濃度)を算出した。各種濃度の化合物77及び選択的阻害剤を添加した後、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4−T及びCYP3A4−Mプローブ基質の代謝産物のピーク面積の、溶剤対照のピーク面積に対する百分率は表7に示される。
化合物の、Caco−2単層細胞モデルでの二方向膜貫通輸送及びP−gp流出特性の研究
本発明の化合物77を代表例として、Caco−2細胞輸送実験を行った。
主な過程は以下のとおりである。Caco−2細胞(ATCC、HTB−37)を10%ウシ胎仔血清(GIBCO)とストレプトマイシン(それぞれ100単位/mL)(Sigma)を含有する高糖DMEM培養液(Hyclone)において培養し、細胞を37℃の5%CO2を含むインキュベータに培養した。輸送実験に、Caco−2細胞を2x105個/ウェルの密度で12ウェルTranswell培養板(Corning Costar、品目番号#3401、1.12cm2、0.4μm孔径)の濾過膜に接種して、接種後のCaco−2細胞は、21日後に、P−gp流出輸送体の発現と経上皮電気抵抗(TEER)形成を含む完全な細胞単層の形成を完了し、その間、1日おきに培養液を1回交換し、Transwell濾過膜の頂端側(Apical Side、A)と基底外側(Basolateral Side、B)の培養液容量をそれぞれ0.5mLと1.5mLとした。輸送実験開始前(21日目)に、まず予熱したHBSSバッファー(137mM NaCl、4.17mM NaHCO3、0.34mM Na2HPO4、5.37mM KCl、0.44mM KH2PO4、1.26mM CaCl2、0.49mM MgCl2、0.41mM MgSO4、5.55mM D−Glucose、10mM HEPES、pH7.4)を用いて、Caco−2細胞単層を3回洗浄して、37℃で30分間インキュベートし、次にセル抵抗計(Millicell−ERS2)を用いてTEER値を測定することで細胞単層の完全性と緻密性を確認した。Transwell濾過膜のA側又はB側にあるHBSSバッファーが試験化合物に変わった後、輸送実験は開示されており、最後に、37℃で2時間インキュベートして、輸送実験を終了し、Transwell濾過膜の両側からそれぞれサンプル溶液50μLを取って、内部標準化合物を含むアセトニトリル100μLに加えて均一に混合し、次に13000rpm、4℃で10min遠心分離して、最後に、上清液を10μL(又は特定体積)吸い取り、LC−MS/MSサンプル分析に用いた。化合物ごとに、A→BとB→A方向の輸送実験を3本管分繰り返して、即ちn=3とした。
LC−MS/MSサンプル分析:本研究に使用されている高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムは、2つのポンプ(島津LC−20AD)及び1つのオートサンプラー(島津SIL−20AC)からなる。高速液体クロマトグラフィーシステムは直列接続によりAPI4000トリプル四重極質量分析計(Applied Biosystems)に接続され、ここで、API4000トリプル四重極質量分析計にはエレクトロスプレーイオン化(ESI)源が配置されている。超高純度窒素ガスは、カーテンガス、GAS1、補助ガス(GAS2)及び衝突ガスとして用いられ、流速がそれぞれ20L/h、55L/h、65L/h及び6L/hrであった。イオン源の霧化温度は500℃に設定された。データはAnalyst 1.5 ソフトウェアで収集された。
データ分析:見かけ透過係数(Papp)は化合物がCaco−2細胞単層を透過した速度により計算され、数値の大きさが該化合物のインビボでの吸収に繋がり、LC−MS/MS方法を用いてA側とB側の化合物濃度を測定した後、下式によりA→B又はB→A方向のPapp値を計算した。
Papp(A→B) or Papp(B→A)=(dQ/dt)/(A*C0)=(C2h*V)/(t*πr2*C0)
上記式中、dQ/dtは透過速度、即ち、dt時間内に透過した化合物量、C0は投与側の薬物初期濃度、Aは細胞単層の表面積である膜面積である。
化合物のPapp(A→B)とPapp(B→A)値が取得された後、化合物の流出比(Efflux Ratio、ER)は下式により算出できる。
Efflux Ratio(ER)=Papp(B→A)/Papp(A→B)。
流出比≧2の場合、該化合物が輸送体の基質を流出すると見なされる。
本発明の化合物のラットインビボ薬物動態学の研究
本発明の化合物77を代表例として、ラットインビボ薬物動態学実験を行った。
具体的な方法として、6匹のSD雄ラット(〜200g、上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入)を選択して、実験設計表に従って2群(表9)に分けて、それぞれ静脈内投与と経口投与を介して、投与当日に、それぞれ投与用量5mg/kgと10mg/kgで1回投与した。
薬物は、所定量の試料を取り、一定体積の40% HP−β−CD水溶液に投入して、加熱して撹拌し溶解させ(温度25〜45℃)、次に同体積の脱イオン水を加えて、NaOHでpHを5に調整し、所望した薬物濃度を有する20% HP−β−CD澄明な水溶液を調製する方法により調製された。
WinNonlin Professional v 5.2 (Pharsight、USA)を用いて、薬物動態学パラメータとして。AUC(0−t)、AUC(0−∞)、T1/2、MRT(0−∞)、Cmax、Tmax、Fを計算した。また、生物利用度(F)は下式により計算された。
本発明の化合物によるマウス血球への影響
本発明の化合物77を代表例として、マウスの長期経口投与時の毒性実験を行った。
具体的な方法として、健康な6週齢のICRマウス(上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入)を雌雄それぞれ半分で選択して、ランダムに組分けして、1群に6匹とした。試験群と対照群は、1日に経口強制経口により1回投与して、連続して40日間投与し、毎日、マウスの体重と生理的・病理学的特徴を測定して記録した。試験群の薬物用量はそれぞれ500mg/kg、350mg/kg及び250mg/kgの化合物77のメタンスルホン酸塩/20%HP−β−CD澄明な水溶液(調製方法は試験例10と同様である)、対照群は20%HP−β−CD水溶液であった。
結果から明らかなように、化合物77のメタンスルホン酸塩を連続して40日間投与したとき、500mg/kg、350mg/kg及び250mg/kgの3個の薬物用量では、死亡率はそれぞれ66.7%、16.7%及び0%であった。対照群に比べて、体重はそれぞれ34.7%、23.1%及び8.2%減少された。血球パラメータを分析した結果、化合物77のメタンスルホン酸塩は、網状赤血球へ一定の影響を及ぼすだけであり(10〜30%減少)、ほかの血球数には有意な影響がなかった。
Claims (24)
- 一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R5 1及びR5 2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシル基から選ばれ、
W、Zはそれぞれ独立にN又はC−BR1から選ばれ、
R1が存在しない場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基、及びC1−C6ハロアルコキシ基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−RuORx、−RuC(O)ORx、−RuN(Ry)(Rz)、−C(O)N(Ry)(Rz)、−RuS(O)nN(Ry)(Rz)、−RuS(O)nRxから選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基はさらに、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基−ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、R4は水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はR4、R1は連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R2が水素である場合、Gは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記5員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
R2が水素ではない場合、GとR2はそれらが連結する窒素原子とともに5員ヘテロアリールを形成し、前記5員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R3は水素であり、
Ruは結合、アルキレン基から選ばれ、
Rxは水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基から選ばれ、又は、
−RuORx−に、酸素とそれが連結するRu及びRxは共に酸素を含有する3−7員複素環を形成し、前記複素環は1種又は複数種のQ基により置換されてもよく、
RyとRzはそれぞれ独立に水素、アルキル基、シクロアルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
Qは水素、ハロゲン、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基から選ばれ、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基はさらにヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
nは0−2の整数である。) - W、Zは下記4種類の形態から選ばれる請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
a)W、ZはCQであること、
b)W、ZはNであること、
c)WはCQで且つZはNであること、
d)ZはCQで且つWはNであること。
(ただし、Qは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、C5−C7アリール基、5−7員ヘテロシクリル基又は5−7員ヘテロアリール基から選ばれる。) - R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、水素、C1−C10アルキル基から選ばれ、前記アルキル基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、4〜6員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、C5〜C7ハロアリール基、5〜7員ヘテロアリール基、C3〜C6シクロアルキル基、5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記4〜6員ヘテロシクリル基が酸素又は窒素を含有する4〜6員ヘテロシクリル基である、請求項3に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記C5〜C7アリール基またはC5〜C7ハロアリール基がフェニルまたはハロフェニルである、請求項3に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−RuORxから選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、Rxは水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−C(O)N(Ry)(Rz)から選ばれ、ここで、RyとRzはそれぞれ独立に水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、及びC3−C7シクロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基を形成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともに6員ヘテロシクリル基を形成する請求項7に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともにモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基を形成する請求項7に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−RuN(Ry)(Rz)から選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、
RyとRzはそれぞれ独立に水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C3−C7シクロアルキル基から選ばれ、又は、
RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基を形成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - RyとRzはそれらが連結する窒素原子とともにモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、またはアゼパニル基を形成する請求項10に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−RuC(O)ORxから選ばれ、ここで、RuはC1−C6アルキレン基から選ばれ、
Rxは水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1が存在しない場合、Bは水素、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれ、
R1が存在する場合、Bは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−O−又は−NR4−から選ばれ、且つ、R1は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、及びピリミジニル基であり、さらにC3〜C6シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、アミド基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよく、
R4は請求項1における定義と同様である請求項1または2に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R4は水素又はC1−C6アルキル基から選ばれ、又は
R4、R1は連結する窒素原子とともに5〜7員ヘテロシクリル基を形成し、前記5〜7員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよい請求項3−9のいずれかに記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R4、R1は連結する窒素原子とともにピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基を形成する、請求項14に記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2が水素である場合、Gは以下:
R2が水素ではない場合、GとR2はそれらが連結する窒素原子とともにピロリル基、ピラゾリル基、またはイミダゾリル基であり、さらにハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C3〜C7シクロアルキル基、5〜7員ヘテロシクリル基、C5〜C7アリール基、5〜7員ヘテロアリール基から選ばれる1種又は複数種の基により置換されてもよい請求項1−15のいずれかに記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 以下から選ばれる化合物。
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−イソキサゾール−3−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸−1−{4−[3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルエステル;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−{6−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(4−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(2−クロロベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−メチル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3−フルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−2−クロロ−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(6−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリジン−3−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(2−ベンズイミダゾール−1−イル−ピリミジン−5−イル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インドール−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−インダゾール−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−フルオロ−インダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンゾトリアゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル−フェニル)−尿素;
1−[4−(6−ブロモ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−トリフルオロメチル−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−クロロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(5−メチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(7−メチルイミダゾール[4,5−b]ピリジン−3−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−メトキシプリン−9−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−[4−(6−ジメチルアミノ−プリン−7−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−チアゾール−2−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−エトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−[4−(5−sec−ブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−エトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−ジブチルアミノプロポキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−{4−[5−(2−アザシクロヘプタン−1−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−{5−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−ブトキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(4−モルホリン−4−イル−[1,2,5]チアジアゾール−3−イルオキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
4−(1−{4−[3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−1Hベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミン;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5−フルオロ−7−メチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−メトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−[5−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−尿素;
4−{5−[3−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−ウレイド]−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−イル}−エチルベンゾアート;
1−(2−アクリリル−5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−尿素;
3−アミノ−5−メチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−シクロプロピルピラゾール−1−ギ酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−トリフルオロメチルピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズイミダゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−エチルアセテート;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−フルオロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
4−(1−{4−[(5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸{4−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズイミダゾール−1−イル]−フェニル}−アミド;
5−アミノ−3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸[4−(5,6−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;
3−tert−ブチル−ピラゾール−1−カルボン酸(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−イソプロピル−イソキサゾール−5−イル)−尿素;
1−(4−ベンズイミダゾール−1−イル−フェニル)−3−(3−tert−ブチル−イソキサゾール−5−イル)−尿素。 - 医薬組成物であって、治療有効量の請求項1−17のいずれかに記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1−17のいずれかに記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項20に記載の医薬組成物の、FLT3チロシンプロテインキナーゼ阻害剤の製造における使用。
- 請求項1−17のいずれかに記載の一般式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項20に記載の医薬組成物の、ヒトを含む哺乳動物の癌を予防及び/又は治療する薬物の製造における使用。
- 前記癌は、非固形腫瘍及び固形腫瘍を含む請求項22に記載の使用。
- 前記癌は、皮膚癌、黒色腫、肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、及び結腸癌を含む請求項23に記載の使用。
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