Sposób wytwarzania nowych, podstawionych alkoholi o-anilinofenyloetylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych alkoholi o-anilinofeny¬ loetylowych o korzystnych wlasnosciach farmako¬ logicznych.Pochodne alkoholi o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru, grupe, metylowa lub etylowa, atom fluoru, chlorowca, bromu allbo grupe tnjófluorómetylowa, R2 i Rs oznaczaja, niezaleznie od siebie, grujpe metylowa lub etylowa, atom flu¬ oru, chloru lub bromu, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, atom fluoru, chloru, bromu lub grupe metoksylowa, nie byly dotychczas opisane w literaturze.Stwierdzono, ze nowe zwiazki wykazuja korzy¬ stne wlasnosci farmakologiczne, szczególnie dziala¬ nie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgora¬ czkowe. Wykazuja one równiez korzystny wska¬ znik leczniczy i sa dobrze znoszone przez uklad zoladkowo-'jelitowy. Skutecznosc przeciwbólowa nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 przy po¬ dawaniu per os oznacza sie na przyklad na my¬ szach wedlug metody E. Siegmund'a, R. Cad- mus' a i G/Lu, Proc. Soc. Exp. Biel. Med. 95, 729 (1957), przez ustalenie ilosci substancji koniecznej do zahamowania wystapienia objawów, wywola¬ nych dootrzewnowym zastrzyknieciem 2-fenylo-l,4- -benzochinonu. Skutecznosc przeciwzapalna po- choidnydi alkoholi o-anilinofenyloetylowych o wzo¬ rze ogólnym 1 oznacza sie na przyklad podajac je per os swinkom morskim wedlug metody UV-Ery- 2 them G. Wilhelm^ego, Schweiz. Med. Wochen- schrift 79, 577 (1949), a takze na szczurach wetdlug metody Boius alba — Oedem G, Wilhelmi'ego, Jap.J.Pharmacol. 16, 187 (1965) i wedlug metody 5 Carrageenin-Oedem. Wedlug metody Carrageenin- Oedem, badana substancje podaje sie per os szczurom w ustalonych dawkach. Po 60 minutach od podskórnego zastrzykniecia 0,05 ml !•/• zawie- 10 siny Carrageenin w wodzie destylowanej w stro¬ ne plantarna prawej tylnej lapy szczurów dos¬ wiadczalnych i okreslonej liczby szczurów kon¬ trolnych, wywoluje sie u nich obrzek, który osia¬ ga swoje maksymalne irozmiary po uplywie kolej¬ nych 5 godzin. Wówczas zwierzeta usmierca sie, 15 natychmiast amputuje sie im tylne lapy w stawie sikoikowo-piszczelowym i wazy je. Przez porówna¬ nie wagi prawej i lewej tylnej lapy szczura, okresla sie wielkosc obrzeku u zwierzat doswiad¬ czalnych i kontrolnych, a z róznicy wielkosci 20 obrzeków u obu grup zwierzat oblicza sie zdol¬ nosc hamowania w °/o . Skutecznosc przeciwzapal¬ na mozna oznaczac irówniiez wedlug metody Wat- teirgranulem. Szczurom znajdujacym sie pod narko¬ za eterowa wszczepia sie podskórnie na grzbiecie 25 dwa waleczki waty o dlugosci okolo 1 cm kazdy Nastepnie podaje sie im badana substancje w rów¬ nych dawkach w ciajgu kolejnych 10 dni. Jedenastego dnia zwierzeta usmierca sie, wyluszcza sie otwo¬ rzony ziarniak i wazy go w stanie mokrym ii su- 30 ehym. Poprzez porównanie wagi wysuszonych ziar- 80 869'•W* \ ¦: W 869 ¦¦¦¦ ii niaisAtfotiftctfi *b*dinej W {wynikiu tych bad^ ctomzenie temperatury niaków, pobranych od szczurów doswiadczalnych i kontrolnych, oblicza sie skutecznosc hamowania badanytch substancji. W celu ustalenia wlasnosci praeciwgoraczkowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 podaje sie je per os szczurom w odpowiednich dawkach. Na 16-^18 godzin przed podaniem sub¬ stancji badanej zwierzetom doswiadczalnym wlsftrzykiuje sie sródmiesniowo zawiesine 15°/o droz¬ dzy piekarniczych z il°/o gumy tragakanitowej i l°/o chlorku sodowego w wodzie destylowanej w ilosci 1 ml na 100 g wagi ciala. Goraczke, wywolana dzialaniem drozdzy, imierzy sie w odbycie na godzine oraz pól godziny przed podaniem substancji ba- daiyajy a n^fiftqjpnio jw ciagu kolejnych 3 gadzin. ustala sie maksymalne | oraz srednia arytmetyczna jw ciagu 5 godzin po poda- w porównaniu ze srednia obu pomiarów temperatury przed jej podaniem. - Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne a!koholi o-anilinofenyloetylcwych o wzo¬ rze ogólnym 1 stosuje sie jako substancje biologi¬ cznie czynne w preparatach farmaceutycznych po¬ dawanych doustnie albo doodbytniczo w celu la¬ godzenia i usuwania stanów bólowych róznego pochodzenia, a takze podawanych doustnie, do- cdibyltiniczo, miejisicowo i pirzez skóre w celu le¬ czenia chorób artretycznych, reumatycznych i in¬ nych, powodujacych stan zapalny.W sposobie -wedlug wynalazku otrzymywania po¬ chodnych alkoholi onanilinofenyloetylowych o wzo¬ rze ogólnym 1 poddaje isie redukcji kwas o-anili- nofenyloootowego lub jego ester o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza atom wodoru albo nizsza grujpe alkilowa, a Rlf R2, R8 i R4 maja takie same znaczenie, jak we wteorze ogólnym 1, za pomoca wodorków zespolonych albo w przypadku, kiejdy Rlf R2, Rs i R4 niie oznaczaja atomu chlorowca, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, takze za pomo¬ ca sodu i nizszego alkanolu.Jako wodorek zespolony stosuje ,sie na przyklad wodorek litowo-glinowy albo borowodorek litowy i przeprowadza sie reakcje redukcji w temperatu¬ rze 0a-^100°iC.Reakcja ta korzystnie przebiega w srodowisku czterowodorocfiuranu, chociaz mozna stosowac do tego celu inine rozpuszczailniki, zawierajace eterowy atom tlenu takie, jak eter etylowy, dioksan, eter diwuimetylowy glikolu etylenowego albo eter diwu- metylciwy glikolu dwuetyilenowego. Do redukcji kwaisów o wzorze ogólnym 2 jako wodorek zes¬ polony moze byc uzyty boroetan, który na przy¬ klad moze byc wytwarzany in situ z borowodorku soidowego i eteratu trójfluorku borowego albo ko- rzyistniej moze byc wytwarzany w oddzielnej apa- ratuirze i wiprowadzany do mieszaniny reakcyjnej.Reidukoje estiru alkilowego o wzorze ogólnym 2 koirzylsjtmie przeprowadza sie takze za pomoca borowodonku metalu alkalicznego takiego, jak bo¬ rowodorek sodowy w srodowisku metanolu, w tem¬ peraturze ód temperatury otoczenia do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Nizsze estry alkilowe o wzorze ogólnym 2 nie zawierajace ato¬ mów chlorowca, redukuje sie za pomoca sodu 10 30 35 50 55 65 i nizszego alkanolu w temperaiUme $dj SoAC .cls temjperaftury wrzenia zastosowanego alkacpfy.W tylm celu stosuje sie korzystnie beznfrodny etanol albo bezwodny n^butanol w duzym nad¬ miarze ewentualnie lacznie z innymi obojetnymi rozpuszczalnikami takimi, jak toluen albo ksylen ewentualnie tylko w malym nadmiarze:Wjslpsiifliku do sodu. Ilosc uzytego sodu wynosi &—Tla^iAjko- rzystniej okolo 10 gramoatomów /$p&&bl esitru alkilowego o wzorze ogóflnylm 2. V ? Niektóre substianoje wyjisciowe o wzorze ogólnym 2 sa znane, a inne wytwarza sie w sposób analo¬ giczny do znanych zwiazków.Znane kwasy karboksylowe o wscofz0 ogólnym 2 otrzymuje sie na przyklad w wyniku, aflealgccnej hydrolizy odpowiedniej pochodnej l-fenylk^24n4lo- liinonu, nitrylu kwasu o-ainilinofienyloocto(wego albo nitrylu kwasu o^(N^cetyloaniUiiotferiy{lo)-octo- wego. Z kolej pochodne i lnfenyio-2HiinidoliTiionu otrzymuje sie na przyklad z odjpowiediniej pocho¬ dnej dwufenyloaminy, zawierajacej £rupy ozna¬ czone symbolami Rx, R2 R3 i R4. W wyniku reakcji tych zwiazków z chlorkiem chloroacetyiu powstaja odpowiednie pochodne 2-chloro^N-fenyloace(tan'ili- du, które poddane reakcji z chlorkiem ^Linowym w temperaturze okolo 160°C przechodza w odpo¬ wiednie pochodne l-fenylo-2-indoliinonu.W celu otrzymania nitryli przeksztalcajacych sie w wyniku alkallioznej hydrolizy w kwasy kar¬ boksylowe o wzorze ogólnym 2 wstepnie redukuje sie nizsze esJtry alkilowe odpowiedniej pochodnej kwasu N-fenyloantranilowego, zawierajace grupy oznaczone syinbolami Rlf R2, R8 i R4 do odpowie- dinich alkoholi o-anilinobenzylowych. Otrzymane alkohole, poidl3ane reakcji z chlorkiem acetylu, po podstawieniu grupy N-fenyiowej przez odpowie¬ dnia pochodna a^cMoro-N-fenylo-owtoluo^fyny ta¬ kiej, jak chlorek o-aniilinobenzylu albo jej pocho¬ dna N-acetylowa, przechodza w odpowiednie cnchlo ro-iN^fenyloaceltylo-o-toluidydy- a-chloro-N-fenylo- -o-toluidyny mozna takze otrzymac w wyniku reakcji alkoholu o-alnilinobenzylowego z chlorkiem tionyllu i pirydyna w srodowisku eteru albo z ete¬ rowym: roztworem chlorowodoru. Poddajac otrzymane zwiazki a-chlorowe reakcji z cy¬ jankiem sodowym lub potasowym przeprowadza sie je w pochodne nijtryliu kwasu o-anilinofenylo- octowego lub ich pochodne N-acetylowe.Inny sfposób nadaje sie szczególnie do otrzymy¬ wania kwasów karfbokjsylowych o wzorze ogólnym 2, w któryfm grupa oznaczona symbolem Rt znaj¬ duje sie w polozeniu orto w stosunku do atomu azotu. W sposobie tym wychodzi sie równiez z od¬ powiedniej pochodnej dwufenyloamdiny, kitóra prze¬ prowadza sie najpierw za pomoca chlorku oksalilu w odpowiednia pochodna chlorku N-fenylooklsani- loilowego. Otrzymane zwiazki poddaje sie reakcji z chlorkiem glinowym, w obojetnym rozpuszczal¬ niku takim, jak czterochloroetan, w wyniku której przechodza one juz w temjperaturze otoczenia w odpowiednie pochodne l-fenyloindolo-2,3-.dionu.Z kolei produkty reakcji z chlorkiem glinowym redukuje sie za pomoca hydrazyny albo wódziami hydrazyny i wodorotlenku metalu alkalicznego w odpowiednim, wystikowrzacym rozpuiszczalniku80 869 6 organicznym takim, jak eter jednometylowy gliko¬ lu diwuetylenowego w temperaturze okolo 140°— 200°C, bezposrednio do odpowiednich pochodnych kwasu o^nilhnofenylooctowegio o wzerze ogól¬ nym 2.Mozna takze pochodne l-fenyiloiiidolo-2,3-dionu wstepnie przeprowadzic przez ich hydrolize w sole metali alkalicznych odpowiednich pochodnych kwasu o-aniiMnofenylogiioksylowego, po czym zre¬ dukowac je za pomoca hydrazyny albo wodzianu hydrazyny i wodorotlenku metalu alkalicznego.Eisitry pochodnych kwasu o-anilinofenylooctowe- go, stosowane jako substancje wyjsciowe w re¬ akcji rediukcji za pomoca wodorków zespolonych moga byc otrzymane z odpowiednich kwasów w znanych reakcjach esforyfikacji.Kwasy karbokisylowe o wzorze ogólnym 2 mozna zestryifikowac nizszymi dwuazoaLkanami w oboje¬ tnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak eter.Kwasy karbokisylowe o wzorze ogólnym 2 moga byc takze przeprowadzene w sole, na przyklad w sole metali alkalicznych, po czym poddaje sie je reakcji z reaktywnymi estrami nizszych adka- nofi takimi, jak siarczan metylu, siarczan etylu, jodek metylu, jodek etylu, bromek propylu, lub brcmek butylu, w rozpuszczalniku organicznym, nackorzysitniej w dwumetyloformaimidzie.Preparaty farmaceutyczne zawieraja jako sub¬ stancje biologicznie czynna co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogólnym 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku w mieszaninie z obojetnym nosnikiem i ewentualnie z innymi substancjami.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace jako sub¬ stancje biologicznie czynna zwiazki o rwzorze 1 wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, najkorzy¬ stniej sa podawane doustnie lub doodbytniczo w dawkach dziennych 1—30 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 na kg wagi ciala organizmu stalo-cie- pfaiego. Leki stosowane doustnie lub doodbytniczo w postaci ulatwiajacej dawkowanie takie, jak dra¬ zetki, tabletki, kapsulki lub czapki zawieraja naj¬ korzystniej 25—300 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1. Wymienione leki zawieraja najkorzystniej 10—SHWo substancji biologicznie czynnej. W celu otrzymania tabletek albo rdzeni drazetek, miesza sie na przyklad suJbstanoje biologicznie czynna ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami takimi, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziem¬ niaczana lub kukurydziana, amyiopekityna, krze¬ mionka o wysokim stopniu rozdrobnienia, wysu¬ szony i sproszkowany ekstrakt z rosliny Lamina- ria oloustoni, proszek z wysuszonej pulpy z owo¬ ców cytrusowych, pochodne celulozy albo zelatyna ewentualnie z dodatkiem srodków antyadhezyj- nych takich, jak stearynian magnezowy lub wa¬ pniowy albo glikole polietylenowe. Z otrzymanej mieszaniny sporzadza sie tabletki lub rdzenie dra¬ zetek. Te ostatnie powleka sie na przyklad stezo¬ nymi roztworami cukru, które moga jeszcze zawie¬ rac gume arabska, talk i/albo dwutlenek tytanu albo roztworem lakienu w latwopalnym rozpu¬ szczalniku organicznym, lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. Powloki takie moga byc rozma¬ icie barwione, na przylklad w celu oznaczenia róz¬ nych dawek substancji biologicznie czynnej. Do¬ ustnie moga byc stosowane równiez twarde ka¬ psulki z zelatyny albo miekkie zamkniejte kapsulki z zelatyny i zmiejkczacza takiego, jak gliceryna.Twarde kapsulki zawieraja najkorzystniej granule 5 substancji biologicznie czynnej ewentualnie w mie¬ szaninie z rozcienczalnikami, takimi, jiak skrobia kukurydziana, ze srodkami antyadhezyjnymi ta¬ kimi, jak talk alibo stearynian imagnezlowy i z ewentualnym dodatkiem stabilizatorów takich, 10 jak pirosiarczyn sodowy i(Na2S205) alibo kwas askor¬ binowy. W miekkich kapsulkach znajduje sie substancja biologicznie czynna najkorzystniej w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiedniej cieczy takiej, jiak ciekly glikol polietylenowy ewen- is tua^nie z dodatkiem stabilizatorów.Leki stosowane doodbytniczo, na przyklad czop¬ ki, skladaja sie z mieszaniny zwiazku o wzorze ogó!inym 1 i podstawy masy czopkowej takiej, jak naturalne albo syntetyczne trójglicerydy, a. tiakze 20 zelatynowe kapsulki doedbytnicze, które zawieraja substancje biologicznie czynna z polietylenog!liko- lami.Leki o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwza¬ palnym moga byc równiez stosowane w postaci 25 syropów, eliksirów do podawania doustnego oriaz w postaci nalewek i masci do stosowania miejsco¬ wego i przez skóre. Wymienione preparaty spo¬ rzadza sie w znany sposób, z uzyciem znanych srodków pomocniczych, rozpuszczalników lub pod - 30 lozy masci.Przytoczone nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nieznanych sub¬ stancji wyjsciowych, nie ograniczajac jego zakresu. 35 Temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 6,55 g wodorku lito- wo-glinowego w 60 ml bezwodnego czterowodoro- furanu oziebia sie, przy mieszaniu, do temjperatury 5°C. Do zawiesiny tej powoTi wkraipla siepirzy zew- 40 netrznym oziejbianiu w lazni z lodem i w atmosfe¬ rze azotu, roztwór 13,75 g kwasu (o-/6^hlaro-o- to'uidyno/^fenylo]-octcwego/ patrz punkty a-e/ w 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu ko- 45 lejnych 2 godzin, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu naste¬ pnych 2 godzin.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do tempe¬ ratury 0° kolejno wprowadza sie do niej, przy 50 mieszaniu 6,5 ml wody, 6,5 ml 15°/o lugu sodowego i 20 ml wody, po czym odsacza sie z niej osad i prze¬ mywa sie go dokladnie eterem. Przesacz odparowuje sie pod cisnieniem 11 torów w temperaturze 40°. Po¬ zostalosc po odparowaniu frakcjonuje sie w krót- 55 kiej kolumnie Vigriuex. Otrzymuje sie alkohol o-/6-chloro-o-toluMyno/^fenyloetylowy w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 130—135° pod cisnieniem 0,00,1 tora. Otrzymany zwiazek, po przekrystalizowaniu z cykloheksanu, topnieje 60 w temperaturze 78—<80°.W analogiczny sposób otrzymuje sie z odpowie¬ dnich znanych kwasów o^anilinofenylooctowych nastepujace zwiazki: alkohol 2-/2,6^dwuiohloroani- Hino/-5-chlorofenyloetylowy o temperaturze wrze- 65 nia 155—100° pod cisnieniem 0,001 tora, wycho-80 869 7 dzac z 16,5 g kwasu [2-/2,6Hd|WUchloroanilino/-5- chLorofenyilol-ootowego o temperaturze topnienia 181—183° /po przekrystartzcwaniu z metanolu/; al¬ kohol o-/2,3-ksylifdyno/-f€inyloetylowy o tempera¬ turze wrzenia 135° pod cisnieniem 0,005 tora 5 i o temperaturze topnienia 58^69° /po przekrysta- lizowaruuzTnleszahiny eteru i eteru naftowego), wy¬ chodzac z 12,75 g kwasu [o-/2,3-ksylidyno/-fenylo]- -octowego o temperaturze topnienia 110—illl° (po przelkrystaMzowaniu z imieszandiny eteru i eteru io naftowego), alkohol o-/2-chiloro^-ttró|jfluorometylo- an$inio/-£fenetytlcwy o temperaturze wrzenia 130° picd cisnieniem 0,0i2 tora, wychodzac z 5,5 g kwa¬ su [o-/2,-chioro-5,-tróljifluoTomeitylo-aniilino/-fenylo] -octowego o temperaturze topnienia 94—96°; alkohol 15 o-/3-tr6jfluarometylo-ainiliino/-fenyil(Owy o tem|pexa- turzewarzenia 125° pod cisnieniem 0,001 tora, wycho¬ dzac zdfrygikwasju [o-ZS^trófirluoroimetylo-anilino/^fe- nylo]-octowego o temiperaturze topnienia 112—114°, alkbhol/2HmetyIo-3Hchtaoanilino/- fenetyloalkoho- 20 Iowy o temiperatfuirze wrzenia 155° pod cisnielniem 0,001 tora, wychodzac z kwasu o-/2-metylo-3-chlo- roanilino/-feny!loootowego o temperaturze topnie¬ nia 124—,125°, alkohol o /2,6-id|wuetyloaniilino/^fene- tyloiwy o temiperaltuirze wrzenia 135° pod cisnieniem 25 0,001 tora, wychodzac zkwaisu o-^e-dwuetyloanili- no/-feny£coatowego o temiperalturze topnienia 88—90°- alkohol o-anilino-fenetylowy o tempera¬ turze wrzenia 140^145° pod cisnieniem 0,005 tora, wychodzac z kwasu o-anilino-fenylooctowego 30 o temperaturze topnienia 1U1—1113°.Kwais [o-Ze-chUoro-o-ltoluidyno-fenylol-octowy, stosowany jako sutatanoja wyjsciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) Do roztworu 142,5 g 6-chloro-o-italiuidyny w 35 60 ml lodowatego kwasu octowego powoli wkra- pia sie 80 g chlorku acetyilu, po czym roztwór reakcyjny ogrzewa sie w laznii wodnej dopóty, do- pciki nie przestanie .sie wydzielac z niego chloro¬ wodór. Nastepnie wylewa sie mieszanine reakcyj- 40 na do naczynia z lodem, odsacza sie wytracone krysztaly i przekrystailiizowuje sie je z 50% kwasu octowego. Otrzymany e^chloroacetyio-o-toluidyd topnieje w temperaturze 162—164°. b) Mieszanine zlozona z 90 g 6'-chloroacetylo-o- 45 -itoluidydu. 3i20g bromobenzenu, 3,65 g sproszkowa¬ nej miedzi i 36,5 g weglanu potasowego, utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni, oddzielajac przez caly czas two¬ rzaca sie wode za pomoca oddzielacza wody. Nasfte- 50 pnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i destyluje z para wodna. Pozostalosc ekstrahuje sie dwukro¬ tnie 800 ml porcjami chlorku metylenu. Warstwe chlorku metylenu, po oddzieleniu, przesacza sie przez zel krzemionkowy i odparowuje do sucha 55 pod disnieniem 11 torów. Pozostalosc, surowy 6^cMoro-N-fenyloacetyllo-o-toiluidyd, rozpuszcza sie w 400 ml 20% etanolowegio roztworu wodorotlenku potaswego i roztiwór etaniolowy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 15 godzin. Nastepnie od|parciwuje sie roztwór reak¬ cyjny do sucha w temperaturze 40°, pod cisnie¬ niem 11 torów. Do pozosltaloiseli po odparowaniu dodaje sie 50 ml wody i ekstrahuje sie 700 ml chlorteu metylenu. Po oddzieleniu roztworu chlor- 65 8 ku metylenu przemywa sie go 100 ml wody, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po od¬ parcwaniu destyluje sie pod znacznie obnizonym cisnieniem. Otrzymany 6-chloro-N-fenyló-o-'totoi- idyd wrze w temperaturze 96° pod cisnieniem 0,005 tora i iskrapda sie w postaci zóltego ©lfcju, który po pewnym czasie krystalizuje- TemperalUira topnienia krysitaliioznego prodiuikitu wynosi 45°. c) Mieszanine 100 g N^enylo-6^hloro-o-toluidy- du z 500 ml swiezo przedestylowanego chlorku chleroacetylu utrzymuije sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje sie ciemny roztwór pod cisnieniem 11 torów w laznii wodnej d temperaturze 50°. Po¬ zostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 1500 ml elteru. Rozitwor eterowy ekstrahuje sie kolejno 100 mil 2 n roztworu wodoroweglanu potasowego i 1C0 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odrparowuje pod cisnieniem 11 torów. Z eteru krystalizuje N-fenylo-2,6-dwucbloroacetylo-o ^tolu- idyd, o terniperaturze topnienia 110—112°. d) 40 g N^enylo^y6Mdwuchloroacetylo^-tolui- dydu miesza sie doflclaldnie z 40 g chlorku glino¬ wego, po czym ogrzewa sie otrzymana mieszalndne w temperaturze 160° w ciaglu 2 godzin. Nastepnie oziebia sie pcwlsftaly sitop i wlewa jeszcze w sta¬ nie cieplym do okolo 500 g lodu. Wytracony olej rozpuszcza sie w 500 ml elteru, przemywa roztwór eterowy 100 ml wody, suiszy go nad siarczanem sodowym i odiparowuje pod cisnieniem 11 torów.Z eteru kryistailizujje l^/6-ehlcco-o-foolilo/-2-indo linon o temperaturze topnienia 90—98°. e) Roztwór 33 g l-/6-chloro-o-tolilo/~2-indolino- nu w 130 ml 2 n lugu sodowego w mieszaninie z 500 ml etanolu fuitrzymuje isiie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym oziebia isie Marowny roztwór i odparowuje do su¬ cha pod cisnieniem 11 torów z lazni wodnej o tem¬ peraturze 50°. Pozostalosc po odparowaniu rozpu¬ szcza sie w 2000 iml wody. Roztwór wofdriy gotuje sie z weglem aktywinym i przesacza. Przesacz ekstrahuje sie 400 ml eteru i po oddzieleniu eteru oziebia .sie do temperatury 5° przez dodanie do niego lodu. Nastepnie zakwasza sie go, przy mie¬ szaniu, 2 n kwasem solnym do wartosci pH 6.Wydzielony olej ekstrahuje sie 300 ml eteru, a po oddzieleniu warstwy eterowej ekstrahuje sie wo¬ dny roztwór jeszcze raz 200 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza bez ogrzewania pod cisnieniem 11 torów. Po dodaniu eteru nafto¬ wego do zatezonego do objetosci okolo 70 ml roz¬ tworu eterowego, z roztworu tego wypadaja kry¬ sztaly kwasu [o-/6-cMoro-o-toluidyno/-fenylo]-ocito- wego. Otrzymany produkt, po przekrysltalizowaniu z mieszaniny eteru i eteru naftowego, topnieje w temperaturze 140—'147°.Przyklad U. Zawiesine 6,5i5 g wodorku li- towo-igilinciwego w 60 ml bezwodnego czltlerofwodo- rofiuranu oziebia sie, przy mieszaniu, do tempera¬ tury 5°, po czym powoli wikrapla sie do niej, w atmosferze azotu i przy zewnejtrznym chlodze¬ niu w lazni z lodem, roztwór 14,8 g kwasu [o-/2$- -dwuchloroanillino/-feinylo]^ootowego/ o tcimperaitu-» 80 88*' !• rze topnienia nl66-4ilfi80, po przekrystajwwaniy z mieszaniny etesrui eteru naftowego/ wM0 ml bezwodnego ozte^wwodorofuTanu. Calosc miesza sie w temperaturze otoczenia czym utejNUHjjfe. sie ja w stantie wrzenia: dnica* zwrotna w ciagu nastejpnych 2 godzin. Po oziebiearu mieszaniny reakcyjnej do 0° kolejno do¬ daje ; sie; sio niej, przy 6,5 imL 15if/» hsgu sadowego i 20 ml wody.Wytracony osad odsacza sie ^przemywa dokladnie eterem. Przesacz odparowuje siej w tmperafcurze 40° pod cisnieniem U torów, a pozostalosc po od¬ parowaniu przelcryatalizowuje sie • z r tmeszaniny eteru i eteru nafltowego. Otrzymany alkohol o^2,6Hdwuchlofroa«ilHio/-iem3do-€ityIowy topniej e w tejnperaturze 104^105°.W aoatogacgpy sposób otrzymuje sie alkohol o-/ 2,l^*«mclllojro-im-.toiiudyiK^ który p* pn^dOTtstadizowaniu z niieszaniny eteru i eteru naftowego topnieje w temperaturze 85—90°, wy- chedzac z 15,5 g kwasu [o-2,6-o)wUichloro-mMtolui- dyno/-£enylo-]-octQiweigo/ o temperaturze topnie¬ nia 146—^149° po praekryisitalizofwaniu z mieszaniny eteru i eteru -naftowego/.Przykia d HI. Zawiesine 6,56 g wodorku li- towo-tgliinowego w 60 iml bezwodnego czterowodo- rofuranu oziebia sie, przy mieszaniu, do tempera¬ tury 5°. Do zawiesiny tej powoli wkrapla sie, w atmosferze azotu i przy zewnetrznym chlodzeniu w lazni z lodem, rozfowór 12,75 g kwasu [o-/2,6- ksylidyno/-cfenylo]-octowego / pata punkty a-e/ w 100 ml bezwodnego czlterowodonoiurainu. Naste¬ pnie miesza sie calosc w teaiiperatuirze otoczenia w ciagu 2 godzin, po czym utrzymuje sie w stanie wrzemia w ciagu kolejnych 2 godzin- Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0° kolejno dodaje sie do niej, przy mieszaniu, 6,5 rad wody, 6,5 ml 15°/o lugu sodowego i 200 ml wody. Wytra¬ cony osad odsacza sie i przemywa dokladnie cite- rem. Przesacz odparowuje sie w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparo¬ waniu frakcjonuje sie w krótkiej kolumnie Vi®re- aux, otrzymujac alkohol o-/2,6Hksylidyno/-fenylo- etylowy w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 130—135° pod cisnieniem 0,001 tora. Otrzy¬ many produkt, po przekrystalizowaniu z cyklohek¬ sanu, topnieje w temperaturze 88—90°.Substancje wyjsciowe otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób: a) Mieszanine 525 g kwasu o^chlorobenzoesowego i 195 g 85°/o wodorotlenku potasowego w 1500 ml n-pentanolu ogrzewa sie, przy mieszaniu, w tem¬ peraturze 160°. W ciagu 30 minut z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie okolo 400 ml nnpen- tanoiu. Nastepnie dodaje sie do niej 1000 g 2,6- -ksylidyny i 12J5 ig sproszkowanej miedzi i utrzy¬ muje sie calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej wlewa sie ja do rozitworu 1&0 g weglanu sodowego w 600 ml wody i destyluje z para wodna. Po oddestylowaniu nadmiaru 2,6-ksylidyny pozostaly wodny roztwór przesacza sie przez zel krzemionkowy, a przesacz zakwasza sie stezonym kwasem solnymi. Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu, i wody; Otrzymuje sie kwas . N-/-2,onksy- liloy-aratranUowy, o temperaturze .iopniienia 205—208. b) $70 g kwasu N-/^6-k»ylilo/-antranilo(wego 5 ogrzewa sie w temperaturze £80° w ciagu 2,5 go¬ dziny. Oziebiony stop rozpuszcza sie w 1500 ml ete¬ ru. Roztwór eterowy kolejno przemywa sie 300 ml 2 n roztworu weglanu sodowego i 300 ml wody.Po oddzieleniu rozitworu eterowego suszy sie go io mad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha w temperaturze -.4#° &e$- cisnieniem 11 torów. Po¬ zostalosc po odparowaniu ^esiyluje sie, otrzymujac N-fenyIo^2,6-ksytidyne w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 125° pod cisnieniem 0,01 15 tora- Destylat przeterystalizowuje sie z eteru nafto¬ wego. Otrzymana N-fenylo-2,6Hksylidyna topnieje w temperaturze 52—54?. c) Do roztworu 101 g N-fenylo-2,onksylidyny w 650 ml bezwodnego benzenu powoli wkrapla sie 20 162 ml chlorku oksalilu w temperaturze 5°, po czym zawiesine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze otoczenia w ciagu 2 godzin i w temperaturze 50c w errgu S0 mkipt. r W tym jezasie zawiesina przekszitalca sie w roz- 25 tw6r* Po oziebieniu roztworu reakcyjnego odparo¬ wuje sie go do suoha pad cisnieniem 11 torów z lazni wodnej o temperaturze 40°. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 400 nil bezwodnego benzenu, a roztwór benzenowy ponownie odparo- 30 wuje sie do sucha pod olsnieniem 11 torów. Pozo¬ stalosc po drugim odparowaniu przekrystalizo¬ wuje sie z mieszaniny benzenu i eteru naftowego.Otrzymany chlorek N-fenylo-2',6/-dwumetylookisa- ni-oi.'u topnieje w temperaturze 78—80°. 35 d) Do roztworu 124 g chlorku N-fenyk-2',6'- -dwumetylooksaniloiiu w 900 ml czterochloroeta- nu porcjami dodaje sie 58,6 g sproszkowanego gli¬ nu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu 48 godzin, po czym wlewa 40 sie ja do mieszaniny 1000 g lodu i 200 ml 2n kwasu solnego. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie £00 ml chloroformu i dobrze wytrzasa. Roztwór czterochloroetanowo-chloroformowy oddziela sie, kolejno przemywa sie go 300 ml 2 n roztworu we- 45 glanu sodowego i 300 ml wody, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje do sucha pod cisnie¬ niem 0,1 tora. Pozostalosc po odparowaniu prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naf¬ towego. Otrzymany l-/2,6Hksylilo/-indolo-2,3-dion 50 topnieje w temperaturze 157—150°. e) Do roztworu 3 g l-/2,6nksylilo/-indolo-2,3-dionu w 20 iml eteru jednometylowego glikolu dwiuetyle- nowego dodaje sie 1,56 g wódziami hydrazyny, przy czym roztwór ogrzewa sie. Po 15 minutach 55 dodaje sie do niego 1,34 g sproszkowanego wodo¬ rotlenku potasowego. Nastepnie roztwór reakcyjny ogrzewa sie powoli w lazni olejowej do tempera¬ tury 150°, po czym utrzymuje sie go w tej tempe¬ raturze w ciagu jednej godziny. Po oziebieniu roz- 60 tworu reakcyjnego wlewa sie go do naczynia z lo¬ dem. Utworzona mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem isolnyim i ekstrahuje eterem. .....Roztwór eterowy oddziela sie i dwukrotnie ekstrahuje sie go 2 n roztworem weglanu sodowe- 65 go. Polaczone roztwory weglanu sodowego zakwa-11 80 869 12 sza sie 2 n kwasem solmyim, a wytracony olej ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemy- wa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje w temperaturze 40°, pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizo- wuije sie dwukrotnie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymany kwas [o-/2,6Hksylidyno/-fe- nylo]-octowy topnieje w temperaturze 120—127° (z rozkladem).Przyklad IV. Zawiesine 6,55 g wodorku li¬ towe-glinowego w 60 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu oziebia sie, przy mieszaniu, do tempera¬ tury 5°. Do zawiesiny tej powoli wkrapla sie, w atmosferze azotu i przy zewnetrznym chlodze¬ niu w lazni z lodem, roztwór 16,3 g kwasu [2-/2,6- -dwiiichiloroaniQ.iJno /-'5-metcksyfenylo]-octowego (patrz punkty a-e) w 100 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu. Nastepnie miesza sie calosc w tem¬ peraturze Otoczenia w ciagu 2 godzin, po czym utrzymuje sie ja w stanie wrzenia (pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godizin. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej do temperatury 0°, kolejno doda¬ je sie do niej, przy mieszaniu, 6,5 ml wody, 6,5 ml 15% luigu sodiowego i 20 iml wody. Wytracony osad cdisacza sie i dokladnie przemywa eterem. Przesacz odparowuje sie w temlperaturze 40° pod cisnie- niiem 11 torów, a pozostalosc po odparowaniu kry¬ stalizuje sie z cykloheksanu. Otrzymany alkohol 2-/2,6^wuchloroanilino /-5- topnieje w temperaturze 90—01°. Kwasy stosowa- ne jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: a) Do roztworu 47 g; 2'6/r-dwUchloroacetanilidu w 400 iml p-broimoanizolu dodaje sie 1S g wyprazo¬ nego weglanu potalsowego i 2 g sproszkolwanej mie¬ dz1:. Nastepnie utrzymuje siie mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni, oddzielaj a|c p!c|wlsitaija£a wode w oddzielaczu wody. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej desty¬ luje sie ja z para wodna. Pozostalosc po destylacji eksitrahuije sie 800 iml eteru. Roztwór eterowy przesacza sie przez zel krzemionkowy i odparowuje do sucha pod cisnieniem VL torów. Pozostalosc po odlparowaniu-surowy N-/2,6-dwuchloroffehylo/-ace- to^-anizydyd, rozpuszcza sie w 200 ml 10°/o eta- nolowego roztworu wodorotlenku potasowego, po czym utrzymuje sie roztwór etanolowy w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin- Nastepnie odparowuje sie go do sucha w tempera¬ turze 40°, pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu zadaje sie 50 ml wody i ekstrahuje 400 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha pod cisnieniem lii torów. Pozosta¬ losc po odlparowaniu destyluje sie pod bardzo nisikta cisnieniem. Otrzymuje sie N-/2,6-dwuchlo- rofenylo/^p-anizydyne o temperaturze wrzenia 165—1176° pod cisnieniem 0,01 tora. Produkt, prze- krylstalizowany z chloroformu, topnieje w temipe¬ raltulrze 75—77°. b) 12 g N^/2,6-idwUchlcrofenyilo/-p-anizydyny w mieszaninie z 120 ml swiezo przediestylowanego chlorku chloroacetylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny.Otrzymany ciemny roztwór odparowuje sie pod cisnieniem 11 torów z lazni wodnej o temperaturze 50°. Pozostalosc po odlparowaniu rozpuszcza sie w 200 ml mieszaniny octanu etylu i eteru (1:1).Otrzymany roztwór kolejno efasforahuje sie 30 ml 2 n roztworu wodoroweglanu potasowego i 30 ml wody, po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod cisnieniem 11 torów. Po prze- krystalizowaniu produktu z metanolu otrzymuje sie 2-chloro-N-/z,6HdwuchJorofenylo /-aceto^p-anizydyd o temperaturze topiienia H27—I12J8°. c) Mieszanine 10 g 2HChloro-N-/2,6HdwuChlorofe- nyio/-acetoip-anizy|dydJU i 20 g dobrze rozdrobnio¬ nego chlorku glinowego ogrzewa sie, przy miesza¬ niu i w atmosferze azotu, w temperaturze 280° w ciagu godziny. Po oziejbdeniu mieszaniny reak¬ cyjnej zadaje sie zakrzeiply stop duza iloscia wody z lodem. Wytracony czarny osad odsacza sie, i su¬ szy w temperaturze 80° pod cisnieniem 11 torów.Produkt oczyszcza sie w kolumnie chromatogra¬ ficznej, wypelnionej Obojetnym tlenkiem glinowym.Otrzymuje sie l-/2,6ndhvuchlorofenylo/-5Hhydrolk!sy- 2-incolinon o temperaturze topnienia 204—205°. d) 40 g surowego l-/2,6HdwucMorofenylo/-5-hy- diroklsy-2-indolinonu rozpuszcza slie w 140 ml 1 n lugu sodowego- Do otrzymanego roztworu dodaje sie 17,5 g siarczanu metylu i utrzmuje sie calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po oziejbieniiu mieszaniny reakcyjnej wy¬ tracony osad odsacza sie i rozpuszcza w 800 ml chlorku etylenu. Roztwór ograniczony przesacza sie i przemywa go kolejno 100 ml 2 n roztworu weglanu sodowego i 100 (ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowylm i odjparowuje do sucha pod cis¬ nieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z mielszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Otrzymany l-/2,6-dwu- cMorofenylo-S-metoksy-^-indolinon topnieje w temperaturze 141H1430- e) Roztwór 7,1 ig l^,6ndwuchilorofeny(lo/j5^me- tcJ&yH2-Lndoliinonu i 1,9 g wodorotlenku potaso¬ wego w 715 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwlrotna w ciagu 12 godzin.Po oziebielniu klarownego roztworu oddestyHowuje sie z niego etanol pod cisnieniem 11 torów z lazni wodnej o temperaturze 40°. Pozostalosc po desty¬ lacji rczpuiszcza sie w 600 ml wody. Roztwór wo¬ dny ekstrahuje sie 100 ml eteru i po oddzieleniu wantsitwy eterowej, oziebia sie go przez dodanie lo¬ du w ilosci okolo 50 g i przez zewnetrzne chlodze¬ nie, do temperatury 5°. Oziebiony roztwór wodny zakwasza sie przy mieszaniu, 2 n kwasem solnym do wartosci pH okolo' 6. Wytracony kwas ekstra¬ huje sie 200 iml eteru. Po oddzieleniu warstwy eterowej, roztwór wodny ponownie eklstrahuje sie 100 ml eteru. Roztwory eterowe przemywa sie 50 ml wody, laczy, sulszy nad siarczanem sodowym i zateza bez ogirzewania pod cisnieniem 11 torów.Po dodaniu do stezonego roztworu eterowego eteru naftowego wypadaja z niego krysztaly kwasu [2-/2,6-dwuchloroanilino /^5-imetoksyfenylo]-Octowe- go. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i eteru naftowego otrzymany produkt topnieje w temperaturze 134—il&6°.Przyklad V. 5 g kwasu [o^/2,6Hksylidyno/-fe- nylo]-octowefeo {porównaj przyklad III a-e) rozpu- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 869 13 szcza sie w 100 ml swiezo przedestylowanego, boz- wodnego cztOTOwodorofiuranu. Do roztworu tego wtpirojwaidza sie, w temperaturze 8—112°, w ciagu 1,5 .godziny, boroetan, który wytwarza sie z 1,22 g borowodorku sodowego i 6,8 g pochodnej eterowej tircijifll.ucirfcu borowego w 40 iml eteru dwumetylo- we©o glikolu dwuetylenoweigo wedlug Organie Re- aatiicms 13, 31 (1963). Rozltwór reakcyjny miesza sie w temperaturze 0—5°, w ciafeu 2 godzin, po czym w temperalturize otoczenia w ciagu kolejnej godziny- Nastepnie ostroznie dodaje sie do niego w temperaturze oid —110° do 0°, 20 ml wody i roz¬ ciencza sie go 200 ml eiteru. Mieszanin^ reakcyjna pirzemywa sie trzykrotnie 30 ml porcjami 2 n roz¬ tworu weglanu isodowego, po czyim przemywa sie ja woda. Warstwe origanicziia suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym i zalteza w temperaturze 40° pcd eisnieniinem 11 torów. Zatezona pozostalosc w positaci rzadkiego oleiju oczyszcza siew kolumnie chromaltogralficznej wypelnionej 140 g obojetnego tlclnku glinowego. Produkt eluuje sie pieciokro¬ tnie 400 ml porcjami eiteru, a nastepnie trzykro¬ tnie 400 ml porcjami mieszaniny chloroformu i me¬ tanolu 1(98:2). iFrakicje chloroformowo-metanolowe zawierajja alkohol o-^e^ksylidynoZ-fenyloetylowy.Po przekryistalizowaniu z cykloheksanu produkt topnieje w temperaturze 88—90°.Przyklad VI. Zawiesine 5,5 g wodorku lito- wo-gUinowego w 80 ml bezwodnego czterowodoro- furanu oziebia sie, przy mieszaniu, do temperatury 0°, po czym wikrapia sie do niej, w atmosferze azotu i przy zewnetrznym chlodzeniu, roztwór l$,8 g estru metylowego kwasu [o-/2,6-dwuchloro- -1mHtoluidyno/-£fenylo]^octo(wego w 100 ml bezwo¬ dnego czterowodorofuranu. Nastepnie utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny. Po oziebieniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury 0°, kolejno wkrapla sie do niej 6 iml wody, 6 ml 15*/o lugu sodowego i 18 ml wody. Wytracony osad odsacza sie i przemywa 100 ml eteru. Przesacz odparowuje sie do sucha pcd cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparo¬ waniu przekrysitalizawuje sie dwukrotnie z mie¬ szaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymany alko¬ hol o-/2,i6ncVwiuchloronmHtoluidyno/Hfenyloetylowy topnieje w temperaturze 85—90°.Przyklad VII. Do roztworu 2 g ostru mety¬ lowego kwasu [o-2,6-k|sylidyno/-fenylo]-octowego w 100 ml bezwodnego metanolu dodaje sie 0,6(2 g bromowodorfcu sodowego w temperatu¬ rze 10°. Calosc .miesza sie w tempera¬ turze otoczenia w ciagu godziny, po czyim porcja¬ mi dodaje sie ponownie 0,52 g borowodorku sodo¬ wego i ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze 60° w ciagu 2 godzin. Nastepnie odpa¬ rowuje sie do sucha roztwór reakcyjny w tempe¬ raturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu zada,je sie 30 ml wody z lodem i 70 ml eteru- Po wytraasnieciu otrzymanej mie¬ szaniny, oddziela sie warstwe eterowa, przemywa sie ja 30 iml wody, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i odparowuje do sucha pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc, po odparowaniu, przekrysta- lizowuje sie z cykloheksanu. Otrzymany alkohol 14 o-/2,6Hksylidyno/-^fenyloetylowy topnieje w tempe¬ raturze 88—90°.Ester metylowy, stosowany jako substancja wyj¬ sciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 5 a) Do roztworu 10 g kwasu [o-/2,6-lksyI:dyno-fe nylo]-octowego (porównaj przyklad m a-e) w 200 ml bezwodnego eteru powoli wkrapla sie 100 ml 1,4% eterowego roztworu dwuazornetanu.Roztwór reakcyjny pozostawia sie na godzine io w temperaturze otoczenia, po czym odparowuje sie go do sucha, w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 100 ml eteru. Roztwór eterowy kolejno ekstrahuje sie 40 ml porcjami 1 n roztwo- 15 ru wodoroweglanu potasowego i wody, suszy nad siarczanem isodowym i odjparowiuje do sucha w tem¬ peraturze 40° pod cisnieniem 11 torów. Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny eteru i eteru naftowego. Otrzymany ester 20 metylowy kwasu [o-/2,6-ksyiidyno/-fenylo]-octowego topnieje w temperaturze 79—80°.Przyklad VIII. Zawiesine 4,6 g s PL