CN101092397B - 一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法。本发明青藤碱结构改造化合物是以青藤碱为母体，通过化学合成方法制备的，其中包括A、C、D或C、D环上新取代基衍生物。本发明青藤碱结构改造化合物在抗炎、免疫、镇痛、过敏反应等药效实验中具有一定的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，特别涉及一种青藤碱结构改造化合物及其制备方法。
背景技术
青藤碱是从青风藤植物中提取的最有效的治疗风湿和类风湿性关节炎疾病的生物碱类药物，具有显著的镇痛、镇静、抗炎、免疫抑制、降血压等作用。它能作用于中枢神经系统和内分泌系统，通过双向调节，改善免疫和抗炎机制，消除体内致病因素，修复组织损伤。现在广泛应用的青藤碱盐药物主要是以盐酸青藤碱为原料药，制成各种类型的片剂、胶囊、注射液等。在用药过程中发现有极少数患者出现一定程度的不良反应，如肌肉红肿、瘙痒等。本发明旨在研发出比盐酸青藤碱或青碱的疗效和性能更优良的青藤碱结构改造新化合物。
发明内容
本发明的第一个目的在于公开一种化合物；本发明的第二个目的在于公开该化合物的制备方法；本发明的第三个目的在于公开该化合物的制药新用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明青藤碱结构改造化合物是以青藤碱为母体，通过化学合成方法制备而成，包括各个环上新取代基衍生物，例如：一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物、一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物或一类D环或C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物。
所述青藤碱母体的化学结构式为：
上述一类A环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
上述一类C环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
上述一类D环或C、D环连接新的取代基的青藤碱衍生物，其结构式任选如下一种：
本发明各类青藤碱结构改造化合物的制备方法为：在水或2000-3000毫升/摩尔的有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1:1.0-2.0的比例反应1-48小时，产物用重结晶的方法进行分离或用柱层析分离法分离，获得青藤碱结构改造化合物。
本发明各类青藤碱结构改造化合物的制备方法优选为：在水或2500毫升/摩尔的有机溶剂中，室温-回流条件下，青藤碱与试剂以1:1.5的比例反应24小时，产物用重结晶的方法进行分离或用柱层析分离法分离，获得青藤碱结构改造化合物。
本发明所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六烷、苯、甲苯、丙酮、乙氰、二甲亚砜、或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的试剂可以根据化合物的结构特点选用常规试剂。
本发明青藤碱结构改造化合物用于制备抗炎、镇痛、镇静或免疫调节的药物。
本发明青藤碱结构改造化合物经药效学试验证实：具有与盐酸青藤碱或青
碱相似的镇痛、镇静、抗炎及免疫抑制作用，青藤碱结构改造化合物具有比青藤碱更低的毒性和更显著的药效作用。本发明青藤碱结构改造化合物合成反应方法简单、反应条件温和、容易操作，适宜工业生产。
下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用
对小老鼠皮下注射Sinos50mg/kg，0.5h后左耳涂2％巴豆油液50ul致炎，4h后冲下耳片，称重，左右两耳片重量差为肿胀度，以肿胀抑制率表示抗炎作用强度，结果见表1。
表1Sinos对小鼠耳部巴豆油炎症抑制作用
实验的40个化合物中，有12个新化合物对小鼠耳部巴豆油炎症有较强的抑制作用，其中以Sino-14最强，Sino-30，Sino-23，Sino-31次之。
实验例2 对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用
对大老鼠皮下注射Sinos50mg/kg，0.5h后左后足石皮内注射1％的角叉菜胶100ul致炎，以后每隔1h测量一次蜾关节周长，连续6小时，以左右后蜾关节周长差为肿胀度，肿胀抑制率表示抗炎作用强度。结果见表-2
表2 Sinos对大鼠角叉菜胶性足肿胀的抑制作用
结果表明：化合物Sino-14，26，29，25对大鼠角叉菜胶性足肿胀有较强的抑制作用，其中Sino-14，26比Sino-0效果显著。
实验例3 镇痛作用
小鼠皮下注射Sinos50或25mg/kg，0.5h后腹腔注射7％醋酸10ml/kg，立即观察并记录小老鼠第一次扭体时间(扭体潜伏期)和15min内扭体次数，以潜伏期延长率和扭体次数减少率表示化合物的镇痛活性。结果见表3
表3 Sinos对大鼠镇痛作用
结果表明：上述表中列出的18个新化合物对大鼠镇痛都有一定的作用，化合物Sino-28，25，14，30的镇痛作用较强，其中Sino-28，25，14比Sino-0效果显著。
实验例4 对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用
取大老鼠腹腔白细胞，加入Sinos，终浓度为10-5mol/L，37℃2min，中性红染色，镜下观察并记数肥大细胞脱颗粒百分率，以半脱颗粒与全脱颗粒百分率之和表示脱颗粒强度。结果见表4。
表-4 Sinos，对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用，
结果表明：上表中的30个新化合物对大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒作用都具有一定的效果，化合物Sino-31，46，3，33的肥大细胞脱颗粒作用较强，其中Sino-33比Sino-0效果显著。
实验例5 对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响
大老鼠以抗天花粉抗血清致敏，取腹腔肥大细胞，调节浓度为106细胞/mL，取细胞液0.1mL，加待测化合物(终浓度10-5mol/L)和天花粉液，总体积1mL，37℃培养10min，释放组胺依次以碱-正丁醇和酸提取纯化，邻苯二甲醛衍生化、测定荧光强度(激发波长355nm，发射波长440nm)，以此反映组胺释放水平，计算待测化合物荧光强度占全脱粒管荧光强度的百分率，判断待测化合物对肥大细胞释放组胺的影响，并与Sinos释放组胺程度进行比较，结果见表-5
表-5 Sinos对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的影响
结果表明：上表中的11个新化合物对致敏大老鼠腹腔肥大细胞释放组胺的作用都具有一定的效果，化合物Sino-28的肥大细胞脱颗粒作用较强，其中Sino-28比Sino-0效果显著。
实验例6 对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响
取大老鼠脾细胞，除去红细胞，调节细胞浓度为5×106/ml，取细胞液1毫升，加ConA10ul(终浓度为l0ul/ml)和待测化合物(终浓度为10-5mol/L)37℃培养24小时，测上清中IL-2水平。结果见表-6：
表-6 对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响
结果表明：上表中的4个新化合物对大老鼠脾细胞释放IL-2的影响都具有一定的效果，化合物Sino-34，26，14，30作用较强，其中Sino-26，30比Sino-0效果显著。
下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施方式
实施例1：
Sino-14化合物，由如下方法制备：
A、酚羟基的保护：称取10mmol青藤碱，加入到250毫升三颈圆底烧瓶中，加入KOH10％乙醇(含KOH11mmol)，再加入150毫升乙醇做溶剂，加热，同时搅拌，回流条件下反应30分钟，滴加20mmol氯甲醚，加完后，再在回流条件下反应2小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，约2小时反应完成，停止加热，冷却，烧瓶中物质倾入150毫升水中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，以8：1体积比的环己烷：乙酸乙酯为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得青藤碱保护产物3.35克，收率90％，熔点92-93℃；
B、甲酰化反应：量取1毫升POCl3加入到100毫升三颈圆底烧瓶中，烧瓶置于冰浴中冷却到0℃，慢慢滴入10毫升DMF，10分钟后撤去冰浴，在干燥条件下搅拌30分钟，再加入40毫升DMF溶剂，称取10mmol青藤碱保护产物，加入到烧瓶中，同时搅拌，反应较剧烈，放热，然后在60℃条件下反应4小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，约4小时反应完成，停止加热，冷却，烧瓶中物质倾入150毫升2N醋酸钠溶液中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，以8：1体积比的环己烷：乙酸乙酯为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得羟基保护的青藤碱甲酰化产物3.08克，收率77％.，熔点114-116℃；
C、脱保护反应：称取10mmol羟基保护的青藤碱甲酰化产物，加入到250毫升三颈圆底烧瓶中，加入3：1体积比的甲醇：二氯甲烷混合溶剂150毫升，再加入10毫升浓盐酸，在室温条件下搅拌反应24小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，约24小时反应完成，烧瓶中物质倾入150毫升水中，用1moL/LNaOH溶液中和至PH值为9-10，过滤固体产物，滤液用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得Sino-14化合物产品2.28克，收率64％.熔点102-104℃。
实施例2：
Sino-1化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，以甲苯为溶剂，滴加等摩尔的对氟苯甲酰氯，滴加完后，在80度温度条件下，连续搅拌反应4小时，冷却反应物，用5％的氢氧化钠溶液，调节PH值，使固体产物完全析出，过滤固体，乙醇重结晶，得到Sino-1化合物产品，熔点96-100℃，收率54％。
实施例3：
Sino-2，Sino-3、Sino-9化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，以甲醇溶剂，在室温下滴加溴水，滴加完后，连续搅拌反应2小时，用5％的氢氧化钠溶液，调节PH值，使固体产物完全析出，过滤固体，通过柱层析分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得化合物产品Sino-2和Sino-3，收率分别为77％和64％.熔点分别为130-135℃和144-143℃；将Sino-3用饱和碳酸钠溶液处理后，得到另一中新化合物Sino-9，熔点为129-131℃，收率27％。
实施例4：
Sino-4，Sino-5、Sino-6化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入50毫升40％氢溴酸，于80℃反应6小时后用5％的氢氧化钠中和到PH值等于9，过滤固体，乙醇重结晶，得到化合物产品Sino-6，熔点121-122℃，收率84％；将Sino-6加入到乙酸酐吡啶溶剂中，同时加入催化量的DMPA，在80度搅拌反应3小时，调节PH值使固体析出，通过柱层析分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得化合物产品Sino-4和Sino-5，收率分别为53％和73％.熔点分别为85-87℃和61-64℃。
实施例5：
Sino-7化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，以甲苯为溶剂，滴加等摩尔的(C2H5)NSF3，在80度温度条件下，连续搅拌反应4小时，冷却反应物，用5％的氢氧化钠溶液，调节PH值，使固体产物完全析出，过滤固体，乙醇重结晶，得到化合物产品Sino-7，熔点152-153℃，收率33％。
实施例6：
Sino-8化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，以甲苯为溶剂，滴加等摩尔的对乙酸酐，加入三乙胺和催化量的DMPA，滴加完后，在80度温度条件下，连续搅拌反应4小时，冷却反应物，用5％的氢氧化钠溶液，调节PH值，使固体产物完全析出，过滤固体，乙醇重结晶，得到化合物产品Sino-8，熔点82-84℃，收率83％。
实施例7：
Sino-10化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，以CH2Cl2为溶剂，滴加等摩尔的CH3COONO2，控制温度为-78℃，连续搅拌反应1小时，用5％的氢氧化钠溶液，调节PH值，使固体产物完全析出，过滤固体，乙醇重结晶，得到化合物产品Sino-10，熔点136-138℃，收率30％。
实施例8：
Sino-11，Sino-12，Sino-13，Sino-17，Sino-18化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入等当量的多聚甲醛，再加入10毫升的2N盐酸，于60℃反应2小时，冷却后用10％的氢氧化钠溶液中和酸，调节PH值等于9-10，过滤固体，通过柱层析分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得化合物产品Sino-12和Sino-13，收率分别为58％和44％.熔点分别为247℃(分解)和263℃(分解)；将Sino-12溶解在二氯甲烷溶剂中，加入试剂DEAD和PPh3，室温下反应2小时，得到新化合物Sino-11，通过柱层析纯化分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，熔点为120-123℃，收率81％；将Sino-12溶解在丙酮溶剂中，加入2N氢氧化钠，滴加30％的双氧水，室温下反应2小时，得到新化合物Sino-17，通过柱层析纯化分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，熔点为122-124℃，收率43％；将Sino-12溶解在丙酮溶剂中，将溶液用对亚硝基N，N-二甲基苯胺氧化，然后加入盐酸羟胺，室温反应2小时，产物通过柱层析纯化分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，得到化合物产物Sino-18，熔点为233-236℃，收率39％。
实施例9：
Sino-16，Sino-15化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升现制备好的对甲氧基笨基重氮盐的烧瓶中，保持温度在0-5℃，搅拌反应1小时，过滤固体，乙醇重结晶，得到新化合物Sino-15，熔点为114-118℃，收率79％；将Sino-15溶解在丙酮溶剂中，加入等当量的乙酸酐和三乙胺和催化量的DMPA，60℃反应2小时，产物通过柱层析纯化分离，8：1体积比的二氯甲烷：甲醇为展开剂，得到化合物产物Sino-16，熔点为105-108℃，收率81％。
实施例10：
Sino-22、Sino-21化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入含等当量的盐酸羟胺和醋酸钠溶液，室温反应1小时，得到新化合物Sino-21，过滤固体，乙醇重结晶，新化合物熔点为238℃，收率99％；同样条件下，用2，4-二硝基苯胺/醋酸与青藤碱反应，获得新化合物Sino-22。
实施例11：
Sino-23化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升烧瓶中，加入甲醇作溶剂，Pd/C为催化剂，通入氢气，然后加入对氯苯胺，继续通入氢气，彻底反应，得到新化合物Sino-23，乙醇重结晶，新化合物熔点为124-127℃，收率28％。
实施例12：
Sino-20化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升烧瓶中，加入甲醇作溶剂，Pd/C为催化剂，通入氢气，然后加入等当量的盐酸羟胺和醋酸钠溶液，室温下反应半小时，得化合物Sino-20，乙醇重结晶，新化合物熔点为244-246℃，收率54％。
实施例13：
Sino-19化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升烧瓶中，加入甲醇作溶剂，等当量的乙二醇，通入干燥的氯化氢气体，反应4小时，得新化合物Sino-19，乙醇重结晶，新化合物熔点为87℃，收率64％。
实施例14：
Sino-24，Sino-25，Sino-26，Sino-27，Sino-28，Sino-29，Sino-30，Sino-31化合物的合成
A、羰基的还原：称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入200毫升甲醇为溶剂，搅拌使青藤碱全部溶解，另称取180mmolNaBH4晶体，将晶体放在一小烧杯中，放置于干燥器中，用小勺分次慢慢加入NaBH4晶体于反应瓶中，反应放出大量的热，烧瓶外用冷水冷却，温度控制在10℃以下为宜，加入NaBH4的速度以不放出大量气体为宜，大约在1.5-2小时的时间内能够将NaBH4加完，加完NaBH4后，撤去水冷却，继续搅拌反应物2小时，使其充分反应完全，然后慢慢滴加1mol/L的盐酸，使未反应的NaBH4反应完全，将烧瓶中的物质用旋转蒸发仪蒸发大部分溶剂甲醇，蒸发至成粘稠状态为止，将粘稠状物质趁热倒入200毫升水的烧杯中，然后再补加100毫升水，剧烈搅拌使粘稠状的物质彻底溶解在水中，溶液变成浅黄色，静止几分钟，立即析出白色粗状晶体，用1mol/L的盐酸调节PH值至9-11，搅拌半小时，过滤得晶体，用水洗涤晶体2-3次，抽干得固体17.84克，真空干燥得固体13.3克，母液放置2小时后析出晶体2.0克，过滤后的母液放在冰箱里过夜，析出晶体1.2克，共获得干燥的粗产品16.5克，产率83％，粗品用甲醇重结晶，得晶体物质，熔点216-217℃；
B、氯代反应：将前面制备获得的晶体物质取30mmol溶解在250毫升三口瓶中，加入50毫升吡啶溶解，连接气体吸收装置后，在烧瓶内慢慢滴加33mmol氯化亚砜，滴加完后，加热到45℃，反应半小时，冰水冷却，过滤固体，滤液减压蒸去溶剂后，残渣再加入10％的碳酸氢钠充分搅拌10分中，过滤，干燥得7.7克白色固体，即氯代产物，熔点134-136℃；
C、取上面制备的氯代产物10mmol溶解在250毫升三口瓶中，加入100毫升乙腈溶解，再加入10.1mmol的对溴苯胺，在回流条件下连续反应6小时，蒸去溶剂后加入5％的碳酸氢钠溶液，充分将反应物，过滤固体，固体用甲醇重结晶，获得6.6克白色晶体Sino-24，熔点155-157℃；在相同反应条件下，分别以对氟苯胺、对氯苯胺、对三氟甲基苯胺、苯胺、对甲氧基苯胺、对三氟甲氧基苯胺、间氯苯胺代替对溴苯胺进行反应，分别得到Sino-25，Sino-26，Sino-27，Sino-28，Sino-29，Sino-30，Sino-31七个新化合物，其熔点分别为：115-120℃，120-123℃，143-147℃，155-160℃，93-97℃，126-130℃，137-140℃。
实施例15：
Sino-33，Sino-34，Sino-35，Sino-36化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入200毫升甲醇为溶剂，搅拌使青藤碱全部溶解，加入60mmol溴化氰，于60℃反应2小时后加入8.4克碳酸钠粉末，继续在此温度下反应4小时，蒸发溶剂甲醇，析出化合物Sino-33，熔点171-172℃；将Sino-33加入到2N的盐酸中，煮沸1小时，用5％的氢氧化钠中和到PH值等于9，过滤固体，乙醇重结晶，得到8.7克化合物产品Sino-34，熔点121-123℃；称取10mmol干燥精制过的Sino-34化合物，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，再加入15mmol碳酸氢钠粉末，加入100毫升甲醇做溶剂，加入10mmol2-甲基-1-溴丁烷，在回流条件下搅拌，连续反应3小时，蒸去甲醇，残渣用冷水洗涤，乙醇重结晶，得到3.1克化合物产品Sino-36，熔点171-172℃；另称取10mmol干燥精制过的Sino-34化合物，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，再加入15mmol碳酸钠粉末，加入100毫升甲醇做溶剂，滴加10mmol乙酰氯，然后在回流条件下搅拌，连续反应3小时，蒸去甲醇，残渣用冷水洗涤，乙醇重结晶，得到3.3克化合物产品Sino-35，熔点150-153℃。
实施例16：
Sino-32化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入200毫升四氯化碳溶剂，搅拌使青藤碱全部溶解，然后加入氧化剂mCPBA，于室温条件下反应48小时，得到新化合物Sino-32。
实施例17：
Sino-37化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入200毫升四氯化碳溶剂，搅拌使青藤碱全部溶解，然后加入乙酸酐和乙酰氯，于90℃条件下反应8小时，然后用30％的双氧水氧化得到新化合物Sino-37，熔点72-74℃。
实施例18：
Sino-38，Sino-39，Sino-40化合物的合成：
称取60mmol干燥精制过的青藤碱，研成粉末，加入到250毫升三口圆底烧瓶中，加入200毫升四氯化碳溶剂，搅拌使青藤碱全部溶解，然后加入试剂NBS，于室温条件下反应12小时，得到新化合物Sino-38，熔点84℃，收率69.6％；相同条件下，以NCS代替NBS反应得到新化合物Sino-39，熔点92℃，收率50％，将Sino-38放于2N硫酸中煮沸1小时，得到新化合物Sino-40，熔点150-153℃。
Claims (3)
1.一种化合物，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法为：
A、酚羟基的保护：称取10mmol青藤碱，加入到250毫升三颈圆底烧瓶中，加入KOH 10％乙醇，含KOH 11mmol，再加入150毫升乙醇做溶剂，加热，同时搅拌，回流条件下反应30分钟，滴加20mmol氯甲醚，加完后，再在回流条件下反应2小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，2小时反应完成，停止加热，冷却，烧瓶中物质倾入150毫升水中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，以8∶1体积比的环己烷∶乙酸乙酯为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得青藤碱保护产物3.35克，收率90％，熔点92-93℃；
B、甲酰化反应：量取1毫升POCl3加入到100毫升三颈圆底烧瓶中，烧瓶置于冰浴中冷却到0℃，慢慢滴入10毫升DMF，10分钟后撤去冰浴，在干燥条件下搅拌30分钟，再加入40毫升DMF溶剂，称取10mmol青藤碱保护产物，加入到烧瓶中，同时搅拌，反应较剧烈，放热，然后在60℃条件下反应4小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，4小时反应完成，停止加热，冷却，烧瓶中物质倾入150毫升2N醋酸钠溶液中，用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，以8∶1体积比的环己烷∶乙酸乙酯为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得羟基保护的青藤碱甲酰化产物3.08克，收率77％， 熔点114-116℃；
C、脱保护反应：称取10mmol羟基保护的青藤碱甲酰化产物，加入到250毫升三颈圆底烧瓶中，加入3∶1体积比的甲醇∶二氯甲烷混合溶剂150毫升，再加入10毫升浓盐酸，在室温条件下搅拌反应24小时，反应过程中用薄层色谱跟踪，24小时反应完成，烧瓶中物质倾入150毫升水中，用1moL/LNaOH溶液中和至pH值为9-10，过滤固体产物，滤液用150毫升氯仿分3次萃取，合并萃取的氯仿溶液，以无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂氯仿至干，得固体混合物，通过柱层析分离，8∶1体积比的二氯甲烷∶甲醇为展开剂，显色剂稀碘化铋钾，得目标产物2.28克，收率64％，熔点102-104℃。
3.如权利要求1所述的化合物在制备具有抗炎、镇痛、镇静或免疫调节作用的药物中的应用。
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