HU178207B

HU178207B - Process for preparing substituted derivatives of 1-phenyl-2-amino-ethanol

Info

Publication number: HU178207B
Application number: HU79DA363A
Authority: HU
Inventors: Otto A T Olsson; Nils H A Presson; Leif A Svensson; Carl B Waldeck; Kjell I L Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-04-09
Publication date: 1982-03-28
Also published as: DE2960968D1; PH17202A; ES486580A1; GR66484B; FI70405B; PT69459A; HK35184A; DK146779A; NO791199L; JPS638936B2; EP0004835A1; FI70405C; CY1228A; BR7902193A; JPS54145624A; CA1150296A; SG6984G; ATA265579A; NO147103B; SU961557A3

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 1-fenil-2-anúno-etanol-száimazékok és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak különböző eredetű reverzibilis, elzáródásos tüdőfolyamatok, 5 különösen asztmatikus folyamatok kezelésére, de csökkent szívstimuláló hatással és csökkent tremorogén hatással rendelkeznek.

-(Diszubsztituált fenil)-2-(alkil-amino)-etanol-származékok és hörgő tágító hatásuk például a 10 4 011 258 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

Szimpatomimetikus aminokat általánosan használnak hörgőtágító szerekként reverzibilis elzáródásos tüdőfolyamatok, így asztma kezelésénél. A szimpa- 15 tomimetikus aminok, így adrenalin és izoprenalin hatékonyak, azonban nem kívánt hatás az erős szívstimuláció. A használatos hörgőgörcsoldó szerek, így a terbutaiin hörgőre szelektívek, ami azt jelenti, hogy hörgőtágító hatásukhoz képest sokkal gyen- 20 gébb szívstimuláló hatást fejtenek ki, de gyakran nem kívánt mellékhatásként tremorogén (reszketést kiváltó) hatással rendelkeznek, ami természetesen nagyon zavaró a páciensre. A 0-stimulálő szerek tremorogén hatásait például a következő irodalmi 25 közleményekben tárgyalják: Marsden és munkatársai, Clin. Sci. 33, 53—65 (1967), Marsden és Meadows, J. Physiol. 207, 429-448 (1970).

Tehát igény van hörgőgörcsre ható olyan szerekre, amelyek kifejezetten hörgőtágító hatásúak főként 30 szájon át való beadás esetén, emellett csekély szívstimuláló hatással és csekély tremorogén hatással rendelkeznek.

A jelen találmány olyan új vegyületeket bocsát rendelkezésünkre, amelyek kifejezett hörgőtágító hatással rendelkeznek, míg csekély szívstimuláló hatást és csekély tremorogén hatást mutatnak. A találmány tárgya ilyen vegyületek, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti vegyületeket α-receptor blokkoló hatásra is kipróbáltuk. Az α-adrenoreceptor blokkoló tulajdonságokat és β-adrenoreceptor stimuláló tulajdonságokat egyesítő gyógyszerek előnyös hatásúak bizonyos betegségek, így asztma kezelésénél [Aggerbeck és munkatársai: Br. J. Pharma. 65, 155-159 (1979), Nousiainen és munkatársai, Pharmacology 15, 469—477 (1977)]. A találmány szerinti vegyületek további alkalmazási lehetősége humán méh-reiaxáció előidézése.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált l-fenil-2-amino-etanol-származékok — ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3,

R¹ jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos alifás acílcsoport vagy [a] általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.

Az R³ csoport a fenilgyűrű 2-, 3- vagy 4-helyzetében lehet.

Az R¹ és R² szubsztituensekre példák a következők:

R¹: hidrogénatom, acilcsoportok, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, η-valeril-, 2,2-dimetil-propionil-, 3-metil-propionil-, benzoil-, 2-metil-benzoil-, 3-metil-benzoil-, 4-metil-benzoi' csoport.

Csak R² csoportok: alkil csoportok, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-csoport.

A találmány szerinti vegyületekre példák a következők:

-(4-hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -di metil-2-(2-e toxi- fenil )-e til ]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil)-2-/( 1,1 -dimetil-2-(2-propoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -dimetil-2-(2-butoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil)-2-/[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)- propil ]-amino/ -etanol, l-(4-hidroxi-fenil>2-/[ 1, l-dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propil]-amino/etanol,

-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -di metil-3-(2-propoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol,

1-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -dimetil-3-(2-butoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol,

1-(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1 -di me til -3-(2-hidroxi-fenil)-propil }-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil )-2-/( l,l-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-fenil)-2-/[l,l-dimetil-4-(2-e toxi-fenilj-butil ]-amino/-etanol,

-(4-hidroxi-fenil)-2-/( 1,1 -dimetil-4-(2-propoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol, l-(4-hidroxi-feniiy2-/[ 1,1 -dinietil-4-(2-butoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol,

-(4 -ace toxi-fenil)- 2-/(1,1 -dimetil-3-(2-me toxi-fenil)- propil }-amino/-etanol, l-(4-pro pioniloxi-fenil)-2-/(1,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-aniino/-etanol, l-[4-(2-metil-propioniloxi)-fenil]-2-/[ 1 ,l-dimetü-3-(2-metoxi-fenil)-propíl]-amino/-etanol,

1-(4-(2,2-di metil-propioniloxi)-fenil]-2-/[ 1,1 -dimetíl-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol, l-[4-(4-metil-benzoiloxi)-fenil]-2· -/[1,1 -dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etand, l-[4-(4-metil-benzoiloxi>fenil]-2-/[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol,

-[4-(3-metil-benzoiloxi)-fenil]-2-/[ 1,1-dimetil-3-(2-etoxi-fenil )-propil]-amino/-etanol,

1- [4-(2-metil-benzofloxi)-fenil]-2- /[ 1, l-dimetil-3-(2-nietoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol.

Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:

Olyan vegyületek, ahol R¹ jelentése hidrogénatom.

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 2 (kettő).

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 1 (egy).

Olyan vegyületek, ahol R² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 2 (kettő), R¹jelentése hidrogénatom, és R² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 2 (kettő), R¹jelentése 2—5 szénatomos alifás acilcsoport, vagy [a] általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 1 (egy), R¹jelentése hidrogénatom, és R² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Olyan vegyületek, ahol n jelentése 1, R¹ jelentése

2— 5 szénatomos alifás acilcsoport, vagy [a] általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti előnyös vegyület az l-(4-hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 ,-dimetil-3-2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol.

Mivel a találmány szerinti I általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, a találmány az összes.lehetséges optikailag aktív formára és a vegyületek racém keverékeire vonatkozik. A racém keverék szokásos módszerekkel rezolválható, például valamilyen optikailag aktív savval történő sóképzéssel, majd ezt követő frakcionált kristályosítással.

Klinikai gyakorlatban a vegyületeket rendszerint szájon át, injekcióval vagy inhaláció útján adják be valamilyen olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot az eredeti vegyület vagy tetszés szerint ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazza valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt, amely lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy emészthető kapszula. Ezek a készítmények szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A vegyületek hordozó nélkül is használhatók. Gyógyszerkészítményekre példaként tabletták, cseppek, inhaládós célra szolgáló aeroszolok stb. említhetők. Általában a hatóanyag a készítmény súlyának 0,05—99 vagy 0,1-99 sifly%-a. Injekciós célra szánt készítmények esetében például 0,5-20%-a, és szájon át való beadásra szánt készítményeknél 0,1 -50%· a.

A találmány szerinti új vegyületek fiziológiásán elfogadható savakkal alkotott sók formájában adhatók be. Alkalmas sav például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, fumársav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy borostyánkősav.

A találmány tárgyát képezik továbbá hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet és valamilyen· gyógyszerészeti hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Az ilyen készítményeket szájon át, hörgőkre, végbélbe vagy parenterális be- ⁵adásra szánják.

Szájon át való beadásra szánt, dózisegység formájú, a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazó gyógyszerkészít-¹⁰mények előállítása céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, így burgonyakeményítővel, búzakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, vala-¹⁵milyen cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és hozzáadhatok még síkosítók, így magnéziumvagy kalcium-sztearát vagy Carbowax vagy egyéb polietilén-glikol viaszok, és tabletta vagy drazsémag formába préseljük. Ha drazsék szükségesek, a ma-²⁰gokat bevonjuk, például olyan tömény cukoroldatokkal, amelyek gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy ezek elegyében oldott lakkal. A bevonatokhoz színezékek is adhatók. Zsela- ²⁵tinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot Cárbowax-szal keveijük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag szilárd, porított hordozókkal, így laktóz- 30 zal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készült granulált tartalmazzák, és még magnézium-sztearátot vagy sztearin- 35 savat is tartalmazhatnak. A végbélen át való alkalmazásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában tartalmazzák a hatóanyagot valamilyen semleges zsíralappal keverve, vagy zselatin végbélkapszulákban a hatóanyag Carbowax-szal vagy más polietilén-glikol 40 viaszokkal készült keverékében. Minden egyes dózisegység előnyösen 0,5—50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Szájon át való beadásra szolgáló folyékony készítmények szirupok, szuszpenziók vagy emulziók 45 formájában készülhetnek, és például 0,1-20 súly% hatóanyagot és kívánt esetben segédanyagokat, így stabilizálószereket, szuszpendálószereket, diszpergálószéreket, ízesítőszereket és/vagy édesítőszereket is tartalmaznak. 50

Végbélcn át való beadásra szolgáló folyékony készítmények körülbelül 0,1-2 súly% hatóanyagot tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek, és kívánt esetben stabilizálóezereket és/vegy pufferanyagokat is tartalmaznak. 55

Injekcióval parenterális beadásra szolgáló készítmények esetében a hordozó lehet valamilyen steril, paienterálisan alkalmazható folyadék, például pirogénmentes víz vagy poli(vinil-pirrolidon) vizes oldata, vagy valamilyen parenterálisan alkalmariiató 60 olaj, például fóldimogyoróolaj és tetszés szerinti stabilizálószerek és/vagy pufferanyagok. Az oldat dózisegységeit előnyösen ampullákba töltjük, az egyes dózisok előnyösen 0,05—5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 65

A hörgőkbe való beadás céljára a készítmények előnyösen spray-oldat vagy spray-szuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió előnyösen 0,1-10 súly% hatóanyagot tartalmaz.

A hatóanyagok adagolása széles határon belül változhat, és különböző faktoroktól függ, például az egyes betegek egyéni szükségleteitől. Alkalmas napi dózis 0,5-10 mg/nap tartományba esik.

Aerosol dózissal való kezelésnél alkalmas dózisegység 0,05—0,5 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezelésnél.

A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatok, hogy ezen határokon belül egyszeres vagy többszörös dózisegységeket tartalmazzanak.

Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol R¹ jelentése alifás adlcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport — gyors hatást mutatnak, mint a megfelelő olyan I általános képletű vegyületek

- ahol R¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatom - de hosszabb a gyógyszerhatás időtartama. Ez valószínűleg az észterkötésnek a szervezetben végbemenő hidrolízise által létrejövő jobb abszorpciónak a következménye. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése alifás acilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, úgy hatnak, mint a megfelelő I általános képletű vegyületek prodrogjai - R¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatom —.

A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő az alábbiak szerint.

a) Egy III általános képletű vegyületet —

R jelentése hidrogén, 2-5 szénatomos alifás acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált [aj általános képletű benzoilcsoport, amelyben R³jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy valamilyen hidroxil-védőcsoport, például 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 11 szénatomos mono- vagy biciklusos aralkilcsoport, így benzil- vagy naftil-metil-csoport — reagáltatunk egy IV általános képletű vegyülettel n értéke 1, 2 vagy 3,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás alkilcsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy valamilyen nitrogén-védőcsoport, például benzilcsoport egy V általános képletű vegyületté, majd ezután szükséges esetben az R és R^s csoportokat eltávolítjuk.

b) Egy VI általános képletű vegyületet — ahol n, R és R² jelentése az előbb az a) pontnál megadottakkal azonos redukálunk egy VII általános képletű vegyületté, majd szükséges esetben eltávolítjuk az R védőcsoportot, és ezt követően az így kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

A fenti a)-b) reakciókban felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek, amelyek ismert módon állíthatók elő.

A találmányt a következő példák szemléltetik.

1. példa

a) módszer l-(4-Hidroxi-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amino]-etanol-hidroklorid előállítása.

a) 1 -(4- Benziloxi-fenil)-2-/[-1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propilÍ-amino-etanolszul/at előállítása.

3,5 g (0,018 mól) l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-amin és 3,8 g (0,017 mól) 4-benziloxi-sztirol-oxid 150 ml 1-propanollal készült oldatát 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Etanolos kénsavoldattal történő semlegesítés után kristályos csapadék válik ki. Kétszer átkristályositjuk 2-propanolból, és végül egyszer etanolból. így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Az analízis eredményei:

Szulfát:

számított = 100%, talált = 101%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

δ (ppm): 1,15 (6H, s), 1,60 (2H, m), 2,60 (2H > 2H, m), 3,75 (3H, s), 4,55 (1H, q), 5,07 (2H, s), 7,10 (4H»4H>5H, m).

A vegyületet a b) pontban leírtak szerint hidrogénezzük.

b) l-(4-Hidroxi -fenil)-2-/[l,l-dimetil-3-2-metoxi-fenil)-propilj-amino/-etanol-hidrcklorid.

3,1 g l<4-benziloxi-fenil)-2-/[l,l-dimetil-3(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol 40 ml 2-propanollal készült oldatát 0,05 g 10%-os palládiumos-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Mikor a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, 1 g benzil-kloridot adunk hozzá kevés friss katalizátorral együtt. A hidrogénezést folytatjuk, amíg hidrogénfelvétel észlelhető. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja dietil-éter hozzáadására kikristályosodik. Kitermelés: 2,5 g.

Az analízis eredményéi: Klorid-tartalom: számított = 9,7%, talált = 9,7%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai:

ő (ppm): 1,55 (6H, s), 1,90 (2H, m), 2,77 (2H, m),

3,20 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,85 (DOH), 5,05 (1H,

m), 7,32 (8H, m).

A tömegspektrum adatai:

(M-18) m/e = 311 di(trimetil-szilil-származék: M⁺ m/e = 473, (M-15) m/e = 458.

Kiindulási anyagként 1 <4-benziloxi-fenil)-2-/N-benzil-[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil ]-amino/•etanolt használva és analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. példa

a) módszer l-(4-Hidroxi-fenil)-2/[l,l-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol-szulfát előállítása

a) l-(4-Benziloxi-fenil>2-/[l ,1 -dimetil-2-

-(2-metoxi-fenil)-etil ]-amino/-etanol-szulfát előállítása.

7,2 g (0,04 mól) l,l-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)etil-amin és 9,1 g (0,04 mól) 4-benziloxi-sztirol-oxid 120 ml etanollal készült oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és 2 n kénsavoldattal semlegesítjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és vízzel majd dietil-éterrel mossuk. Etanolból átkristályositva 4,4 g anyagot kapunk.

A terméket közvetlenül felhasználjuk a b) lépéshez.

b) l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol-szulfát előállítása.

g 1 -(4-benziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol-szuífát 50 ml metanollal készült oldatát 0,5 g 10%-os palládiumos-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Mikor a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályositjuk. Kitermelés: 1,5 g. Az analízis eredményei: szulfát = 100,5%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (d₆ -dimetil-szulfoxid):

δ (ppm): 0,65 (6H, s), 1,92 (dimetil-szulfoxid), 2,42 (4H, m), 3,10 (3H, s), 4,25 (1H, m), 6,50 (8H, m). A tömegspektrum adatai: trimetil-szilil-származék: M⁺ m/e = 460 (M-15) m/e = 445.

3. példa

b) módszer l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1, l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-aniino/-etanol előállítása.

a) l-(4-Benziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etand előállítása.

3,0 g (0,0155 mól) l,l-dimetil-3-(2-metöxi-fenil)·

-propil-amin és 4,0 g (0,0155 mól) (4-benziloxi-fe9 nil)fUoxál 40,0 ml etanottri készült oldatát vtazafolyatás közben 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten 20 órát kevegük Az intermedier iminoketont ezután 1,5 g nájrium-borohidriddel közvetlenül redukáljuk, és az oldatot további 1 órán át kevertetjük A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, utána a maradékot dietil-éterrel felvesszük és vízzel rázzuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk Kitermelés: 3,1 g.

Az iminoketon-intermedier magmágneses rezonandaspektrum - adatai (CDC1₃):

(ppm), 1,25 (6H, s), 1,82 (2H, m), 2,60 (2H, m),

3,75 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,18 (11H, m), 8,10 (2H,

d), 8,35 (1H, s).

b) l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol előállítása.

Az a) pontban kapott terméket az 1. példa b) pontjában leírtakhoz hasonló módon hidrogénezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

4. példa

b) módszer:

l-(4-Rvaloiloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3· -(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol-szulfát előállítása.

g l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-aniin és

2,9 g (4-pivaloiloxi-fenil)-glioxál-monoetil-acetál 100 ml etanollal készített oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk

Ebbe az oldatba 23 ml bór-trifluorid-éterátból és 110 ml bis2(2-metoxi-etil)-éterben oldott 3,4 g nátrium-borohidridböl fejlesztett diboránt vezetünk nitrogénárammal. Mikor a reakció befejeződött, óvatosan vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot dietil-étenel extraháljuk, amelyet ezután vízzel extrahálunk, szárítunk, és bepárolunk. A maradékot etanolban oldjuk, és etanolos kénsavoldattal semlegesítjük. A bepárlás után kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,6 g. 100% semleges szulfát.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃,CF₃COOH):

« (ppm): 1,40 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,00 (2H, m),

2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,90 (3H, s), 5,25 (1H,

m), 7,18 (8H, m).

5. példa

b) módszer l-[4-(4-Metil-benzoiloxi)-fenil]-2-/[ 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil j-amino/-etanol-szulfát előállítása.

A címvegyületet a 4. példában az l-(4-pivaloiloxi-fenil).2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol-szulfátra leírt módszerhez hasonlóén állítjuk elő 6,0 g l,l-dhnetil-3-(2-metoxi· -fenil)-propil-aminból és 9,8 g 4<4-metil-benzoiloxi)-fenil-glioxál-nionoetil-acetálból 200 ml etanolban. Átkristályosítás 2-propanolból. Kitermelés;

1,3 g. 99,4% semleges szulfát.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3+CF3COOH):

δ (ppm): 1,52 (6H, s), 2,02 (2H, m), 2,50 (3H, s),

2,75 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,25 (1H, m), 7,20 (12H, m).

6. példa l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[l,l-dimetil-3-(2-etoxi•fenil)-propil ]-amino/-etanol-hidroklorid előállítása.

A címvegyületet l-(4-benziloxi-fenil)-2-/[l,l-di· metil-3-(2-etoxi-fenil)-propil]-amino/-etanolból állítjuk elő az 1. példa b) pontjában leírtakhoz hasonló módon.

Kitermelés: 15%.

Az analízis eredményei: klorid-tartalom:

^számított = 9,0%, talált = 9,0%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (d₆ -dimetíl-szulfoxid): δ (ppm): 1,1 (3H, t), 1,15 (6H, s), 1,7 (2H, m), 2,2 (dimetíl-szulfoxid), 2,9 (2H, m), 3,9 (2H, q), 4,8 (1H, m), 7,0 (8H, m).

7. példa

-(4-Hidroxi-fenil>2-/[ 1,1 -dimetíl-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol-szulfát előállítása.

A címvegyületet 2,6 g l<4-benziloxi-fenil)-2-/[1,1 -dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-anuno/-etanol-szulfátból állítjuk elő az 1. példa b) pontjában leírtakhoz hasonló módon.

Kitermelés: 1,7 g.

Az analízis eredményei: szulfát:

; számított = 100%, talált · 100%.

Kromatográfiával kapcsolt tömegspektrum adatok (NH₃) MH⁺: 344.

Tisztaság nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC): 98,6%.

8. példa í l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-hidroxií -fenil)-propil ]-amino/-etanol-szulfát lelőállítása.

' A címvegyületet 1,9 g l-(4-benziloxi-fenil)-2—/[1,1 -dimetil-3-(2-hidroxi-fenil)-propil]-amino/-etanol-szulfátból álltájuk elő az 1. példa b) pontjában leírtakhoz hasonló módon.

Kitermelés: 1,4 g.

A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis eredménye: 96,8%.

Az analízis eredményei: szulfát: számított = 100%, ⁵ talált = 100%.

Kromatográfiával kapcsolt tömegspektrum adatok (NH₃)MH⁺: 316.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD₃OD+CF₃COOH): ¹⁰ δ (ppm): 1,0 (6H, s), 1,5 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,95 (CDjOD), 4,5 (1H, m), 6,8 (8H, m).

A kiindulási anyagok előállítása:

a) Az a) és b) módszereknél használt [ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amin előállítása.

1. lépés: ²⁰ (2-Metoxi-benzáb-aceton.

g (0,5 mól) 2-metoxi-benzaldehid 100 ml acetonnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk keverés közben 12,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid ol- ²⁵datot. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C alatt tartjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük, majd 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és az oldatot 1 órán át fonaljuk. Utána az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mos- 30 suk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot desztilláljuk.

Kitermelés: 32,4 g.

Fonáspont: 124-6 °C/2 Hgmm.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCh): δ (ppm): 2,20 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,75 (1H, d),

7,15 (4H, m), 7,95 (1H, d).

2. lépés:

4-(2-Metoxi-fenil>2-butanon.

32,4 g (2-metoxi-benzál)-aceton etanollal készült oldatát Raney-nikkel katalizátor jelenlétében at- ⁴⁵moszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, és a szűrietet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.

Kitermelés: 28,9 g. 50

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃): δ (ppm): 2,10 (3H, s), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,00 (4H, m).

3. lépés:

1,1 -Dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propanol.

0,21 mól metil-magnézium-jodid 50 ml vízmentes 60 dietil-étenel készített oldatát keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük 28,9 g (0,16 mól)

4-(2-metoxi-fenil)-2-butanon 30 ml vízmentes éterrel készült oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kever- 65 tétjük, majd 0 °C-on vizet adunk hozzá. Dietil-éterrel extraháljuk, majd a szárított dietil-éteres fázis bepárlása után kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Kitermelés: 28,6 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃):

δ (ppm): 1,25 (6H, s), 1,75 (2H, m), 2,70 (2H, m),

3,90 (3H, s), 7,00 (4H, m).

4. lépés:

[ 1 ,l-Dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amin.

20,6 ml ecetsavban oldott 22,4 ml tömény kénsav hűtés közben 20,6 ml ecetsavban oldott 8,6 g nátrium-cianidhoz való hozzáadásával készült oldathoz 40—50 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 28,6 g 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propanolt. A reakcióelegyet utána 70°C-on 30 percig kevertetjük. A reakcióedényt ledugaszoljuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd 500 ml vízbe öntjük, és kálium-karbonáttal semlegesítjük. Dietil-éterrel való extrakció után 29,4 g intermedier formamid-származékot kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül hidrolizáljuk a címvegyületté 200 ml 5 n nátrium-hidroxid oldattal való 3 órás forralással. A hidrolizált elegyet vízgőzdesztilláljuk, és a vízgőzdesztillátumot dietil-éterrel extraháljuk, amelyből bepárlás után olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Kitermelés: 14,4 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃):

δ (ppm): 1,15 (6H, s), 1,52 (2H, m), 2,66 (2H, m),

3,85 (3H, s), 7,08 (4H, m).

b) Az 1. és 2. példában használt 4-benziloxi-sztirol-oxid előállítása.

1. lépés:

4-Benziloxi-2’-bróm-acetofenon.

70,5 g (0,31 mól) 4-benziloxi-acetofenon 500 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 15,7 ml bróm 400 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd aktívszenet adunk hozzá, és megszűrjük az oldatot. A szűrletet szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 73,2 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

δ (ppm): 4,45 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,10 (1H, m),

7,50 (5H, s), 8,07 (1H, m).

2. lépés:

4-Benziloxi-sztirol-oxid.

g 4-benziloxi-2’-bróm-acetofenon 400 ml dioxánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 5 g nátrium-borohidrid 40 ml vízzel és 400 ml dioxánnal készült oldatához 0°C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük, majd hozzáadjuk g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát, és az oldatot forrásig melegítjük, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel és dietil-éterrel összerázzuk. A dietil-éteres fázist szárítjuk, és kristályos maradékig bepároljuk.

Kitermelés: 27,3 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃):

δ (ppm): 3,00 (2H, m), 3,85 (1H, m), 5,15 (2H, s)_;

7,15 (9H, m).

c) A 3. példában használt (4-benziloxi-

-fenil)-glioxál előállítása.

g (0,14 mól) 4-benziloxi-acetofenon 200 ml dioxánnal készült oldatához 18 g (0,16 mól) szelén-dioxidot adunk 25 ml vízben. Az elegyet 90 °C-on 20 óra hosszat kevertetjük, majd megszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel felszuszpendáljuk, majd szűrjük.

Kitermelés: 26,5 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3):

δ (ppm): 5,20 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,40 (5H, s),

8,20 (2H, m), 9,65 (1H, s).

d) A 4. példában használt (4-pivaloiloxi-

-fenil)-glioxál-monoetil-acetál előállítása.

1. lépés:

4-Pivaloiloxi-acetofenon.

g (0,15 mól) 4-hidroxi-acetofenon 200 ml piridinnel készült oldatához 30 g (0,25 mól) pivalinsav-kloridot adunk cseppenként hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet utána 20 órát kevertetjük 3 szobahőmérsékleten. Szárazza párlás után a maradékot dietil-éterrel és vízzel összerázzuk. A dietil-éteres fázist 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk.

A dietil-éteres fázis bepárlása után a maradékot 40—60 °C fonáspontú petroléterből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 28 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): δ (ppm): 1,40 (9H, s), 2,65 (3H, s), 7,25 (2H, d),

8,10 (2H, d).

2. lépés: (4-Pivaloiloxi-fenil)-glioxál-monoetil-acetál.

g (0,13 mól) 4-pivaloiloxi-acetofenon 200 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 16,7 g (0,15 mól) szelén-dioxid 25 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 90 ^öC-on 20 órát kevertetjük, majd az oldatot megszűrjük, és bepároljuk. A maradékot etanollal visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd az etanolt eldesztilláljuk. Vöröses olajos maradékot kapunk.

Kitermelés: 10 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

(ppm); 1,25 (3H, t), 1,40 (9H, s), 4,00 (3H, m),

5,70 (1H, s), 7,15 (1H, d), 8,18 (1H, d).

e) Az 5. példában használt [4-(4-Metil-benzoiloxi)-fenil]-glioxál-monoetil-acetál előállítása.

⁵ 1. lépés:

4-(4-Metil-benzoiloxi)-acetofenon.

A 4-pivaloiloxi-acetofenonra leírtakhoz hasonló módszerrel állítjuk elő.

⁰ Kitermelés: 71%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3):

δ (ppm): 2,45 (6H, s), 7,35 (4H, m), 8,10 (4H, m).

2. lépés: [4-(4-Metil-benzoiloxi)-fenil]-glioxál-monoetil-acetál.

Hasonló módon állítjuk elő, mint a (4-pivaloiloxi^:0 -fenil)-glioxál-monoetil-acetált.

Kitermelés: 30%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3):

δ (ppm): 1,25 (3H, t), 2,45 (3H, s), 3,80 (2H+1H, 5 m), 7,80 (8H, m).

f) A 6. példában felhasznált l-(4 bnziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol előállítása.

1. lépés:

(2-Etoxi-benzál)-aceton,

A cím szerinti vegyületet 2-etoxi-benzaldehidből és acetonból állítjuk elő az előbbiekben a (2-metoxi -benzál)-acetonra leírthoz hasonló módszerrel. Kitermelés: 76%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai 40 (CDCI3):

δ (ppm): 1,4 (3H, t), 2,2 (3H, s), 4,0 (2H, q), 6,7 (1H, d), 7,2 (4H, m), 7,9 (1H, d).

2. lépés:

4-(2-Etoxi-fenil)-2-butanon.

A cím szerinti vegyületet (2-etoxi-benzál)-acetonból állítjuk elő az előbbiekben a 4-(2-metoxi-fenil)2-butanonra leírthoz hasonló módszerrel.

Kitermelés: 68%.

Forráspont: 83—86 °C/0,07 Hgmm.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3):

δ (ppm): 1,15 (3H, t), 2,0 (3H, s), 2,7 (4H, m), 3,9 55 (2H, q), 6,9 (4H, m).

3. lépés:

1,1 -Dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propanol.

A cím szerinti vegyületet 4-(2-etoxi-fenil>2-butanolból állítjuk e'5 az előbb az l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenilj-pr- dnolra leírthoz hasonló módszerrel.

Kitermelés: 85%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC1₃):

δ (ppm): 1,2 (6H, s), 1,3 (3H, t), 1,7 (2H, m), 2,7 (2H, m), 4,0 (2H, q), 7,0 (4H, m).

4, lépés:

l,l-Dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propil-amin. 5

A cím szerinti vegyületet l,l-dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propanolból állítjuk elő az előbbiekben az

1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-aminra leírtakhoz hasonló módszerrel. ¹⁰

Kitermelés: 15%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj): δ (ppm): 1,0 (6H, s), 1,2 3 1, t), 1,5 (2H, m), 2,6 (2H, m), 3,9 (2H, q), 6,9 ( .1, m). 15

5. lépés:

l-(4-Benziloxi-fenil>2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol.

A cím szerinti vegyületet (4-benziloxi-fenil)-glioxálból és [l.l-dimetil-3-(2-etoxi-fenil)-propil]-aminból állítjuk elő a 3. példa a) pontjában leírtak szerint.

Kitermelés: 15%. 25

A magmágneses rezonanciapsektrum adatai (CDCb): δ (ppm): 1,2 (6H, s), 1,5 (3H, t), 1,7 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,1 (2H, q), 4,8 (IH, m), 5,1 (2H, s), 7,2 (13H, m). 30

g) A 7. példában felhasznált l-(4-benziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol előállítása.

1. lépés: (2-Metoxi-fenil)-propionsav.

g 2-metoxi-benzaldehid, 75 g ecetsavanhidrid és 30 g nátrium-acetát elegyét keverés közben 1 órán 40 át melegítjük 150°C-on, majd ezt követően 15 órán át 170—180 °C-on. Az elegyet utána lehűtjük 90 °C-ra, és 400 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd vízgőzdesztilláljuk, amíg tiszta oldatot kapunk, amelyet azután 45 forrón szűrünk. A szűrietet tömény sósavval megsavanyítjuk, és a csapadékot (51,2 g) kiszűrjük, és vízzel mossuk. A csapadékot feloldjuk 300 ml metanolban, és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük 0,3 g palládiumosszén ka- 50 talizátor jelenlétében. Mikor a számított mennyiségű hidrogént felvette, a reakcióelegyet megszűrjük, és bepároljuk. így 50,2 g dm szerinti vegyületet kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai 55 (CDC1₃): δ (ppm): 2,8 (4H, m), 3,8 (3H, s), 7,1 (4H, m),

11,4 (IH, s).

2. lépés: 60 (2-Metoxi-fenil)-propanol.

g (2-metoxi-fenil)-propionsav 500 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 10 g iítium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel 65 készült hűtött és kevert szuszpenziójához. A reakcióelegyet utána hagyjuk laaaan szobahőmérsékletre melegedni, majd 0t-on semlegesítjük 20%-os kálium-nátrium-tartarát oldattal. Az éteres fázist leöntjük, és a maradékot éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés: 38,2 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

δ (ppm): 1,8 (2H, t), 2,1 (IH, s), 2,7 (2H, t), 3,6 (2H, t), 3,8 (3H, s), 7,0 (4H, m).

3. lépés: (2-Metoxi-fenil)-propil-klorid.

g (2-metoxi-fenil)-propanol 100 ml triklór-etilénnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 60 ml tionil-kloridot. Az oldatot visszafolyó hűtő alatt 3 órát forraljuk, majd ezt követően bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a 17 Hgmm nyomáson 122—126 °C-on forró frakciót szedjük.

Kitermelés: 21,6 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

δ (ppm): 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,5 (2H, m),

3,8 (3H, s), 7,1 (4H, m).

4. lépés:

1,1-Dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butanol.

21,6 g (2-metoxi-fenil)-propil-klorid 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,0 g magnéziumhoz 10 ml*vízmentes ételben. Mikor a Grignard-vegyület keletkezése befejeződik, hozzáadunk 7 g acetont. A reakcióelegyet 2 órán át hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten, majd lehűtjük, és vizet adunk hozzá.

Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 20,6 g dm szerinti vegyületet kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): δ (ppm): 1,1 (6H, s), 1,4 (4H, m), 2,5 (2H, m), 3,8 (3H, s), 7,0 (4H, m).

5. lépés:

1,1 -Dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butil-amin.

A cím szerinti vegyületet 20,5 g l,l-dimetil-4-(2-metoxi-fenil>butanolból állítjuk elő az előbb az

1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil-aininra leírtakhoz hasonló módon.

Kitermelés: 14,1 g bázis.

Kitermelés: 2,8 g dmvegyület-szulfát.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj):

1,1 (6H, s), 1,5 (4H, m), 2,7 (2H, m), 3,8 (3H, s),

7,0 (4H, s).

6. lépés:

l-(4-Benziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-butil]-amino/-etanol-szulfát.

A cím szerinti vegyületet 2,4g l,l-dimetil-4-(2- ₅-metoxi-fenil)-butil-aminból és 3,0 g (4-benziloxi-fenil)-glioxálból állítjuk elő a 3. példa a) pontjában leírthoz hasonló módon.

Kitermelés: 2,6 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai ιθ (CDC1₃ + CF₃COOH): δ (ppm): 1,1 (6H, s), 1,5 (4H, m), 2,5 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,7 (3H, s), 5,0 (2H, s), 5,1 (1H, m), 7,0 (13H, m).

h) A 8. példában felhasznált l-(4-benziloxi-

-fenil)-2-/[l,l-dimetil-3-(2-hidroxi-fenil)-propil ]-amino/ -etanol előállítása.

1. lépés:

[1,1 -Dimetil-3-(2-hidroxi-fenil)-propil ]-amin.

3,0 g [l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amint feloldunk 100 ml 48%-os hidrogén-bromid oldatban, ₂5 és visszafolyó hűtő alatt 1 órát forraljuk, majd még 50 ml hidrogén-bromid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 órán át forraljuk, majd a hidrogén-bromidot vákuumban el desztilláljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. A vizes fázist meg- ₃₀lúgosítjuk, és az amint dietil-éterbe extraháljuk. Az éteres fázis bepárlásával olajos maradékot kapunk.

Kitermelés: 2,1 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum· adatai (D₂O): δ (ppm); 1,15 (6H, s), 1,8 (2H, m), 2,6 (2H, m),

4,8 (DOH), 7,1 (4H, m).

2. lépés:

l-(4-Benziloxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-hidroxi-fenil)-propil]-amino/-etanol-szulfát.

és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport — egy IX általános képletű vegyülettel

- ahol n és R² jelentése az előbb az a) módszernél megadottakkal azonos reagáltatva egy VI általános képletű vegyületet ad.

A következő példák a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.

9. példa

Inhalációs célra szolgáló aerosol

1 -(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1dimetil-3-(2-metoxi-fenil)propil]-amino/-etanol-szulfát	0,25 g
Miglyol® Frigen® 11/12/113/114	0,20 g
feltöltve	100,0 g-ra.
10. példa
Tabletták
Egy tabletta összetétele:
l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1 -dimetil-3-(2-metoxi-fenil) -propil]-amino/-etanol-szulfát	2,0 mg
Kukoricakeményítő	25,0 mg
Lak tóz	210,0 mg
Zselatin	1,5 mg
Talkum	10,0 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg
	250,0 mg.

11. példa

A címvegyületet 1,35 g [l,l-dimetil-3-(2-hidroxi-fenil)-propil]-aminból és 2,2 g (4-benziloxi-fenil)-glioxálból állítjuk elő a 3. példa a) pontjában leírt 45 módon.

Kitermelés: 1,9 g.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CD₃0D):

δ (ppm): 1,2 (6H, s), 1,6 (2H, m), 2,4 (2H, m), 2,9 50 (2H, m), 3,1 (CD₃OD), 4,7 (1H, m), 4,8 (2H, s), 6,8 (13H, m).

A b) módszerben használt kiindulási anyagok a következőképp állíthatók elő:

. 55

a) egy VIII általános képletű vegyület — ahol R jelentése az előbb az a) módszernél megadottakkal azonos — egy IX általános képletű vegyülettel — ahol n, R^{2 *} és R⁵ jelentése az előbb az a) ío módszernél megadottakkal azonos — reagáltatva egy VI általános képletű vegyületet ad,

b) egy X általános képletű vegyület — ahol R jelentése az előbb az a) módszernél megadottakkal azonos, 65

Kúpok

Egy kúp összetétele:

-(4-Hidroxi-fenil )-2-/( 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil ]-amino/-etanol-szulfát

Aszkorbil -palmitát Kúpalap (Imhausen H) kiegészítve

12. példa

Szirup

1-(4-Hidroxi-fenil )-2-/( 1,1-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol-szulfát

Folyékony glükóz (cukorszirup) Szacharóz

Aszkorb insav

Nátrium-piroszulfit

2,0 mg

1,0 mg

2000,0 mg-ra.

0,020 g 30,0 g 50,0 g

0,1 g

0.01 g

17. példa

Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó Narancsesszencia Engedélyezett színezék Tisztított víz feltöltve	0,01 g 0,025 g 0,015 g 100,0 ml-re.
13. példa
Injekciós oldat
1 -(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1-
-dimetü-3-(2-metoxi-fenil)-
-propil]-amino/-etanol-
-hidroklorid	0,200 mg
Nátrium-piroszulfit	0,500 mg
Etilén-diamin-tetraecetsav-
-dinátriumsó	0,100 mg
Nátrium-klorid	8,500 mg
Injekciós minőségű steril víz
feltöltve	1,00 ml-re.
14, példa
Inhalációs oldat
l-(4-Hidroxi-fenil>2-/[ 1,1-
dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-
-propil ]-amino/ -etanol-
-szulfát	0,25 g
Nátri um-piroszulfit	0,10 g
Etilén-diamin-tetraecetsav-
-dinátriumsó	0,10 g
Nátrium-klorid	0,85 g
Tisztított víz
feltöltve	100,00 ml-

15. példa

Cseppek

1 -(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol•szulfát

Aszkorbinsav

Nátrium-piroszulfit Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó Folyékony glükóz (cukorszirup)

Abszolút alkohol Tisztított víz feltöltve

0,20 g

1,00 g

0,10 g

50,00 g

10,00 g

100,00 ml-re.

Farmakológiai vizsgálatok

A) Bronchospasmolitikus hatás, tremorogén hatás és szívstimuláló hatás szimultán vizsgálata

A bronchospasmolitikus hatást és a tremorogén hatást egyidejűleg mértük anesztetizált macskán.

Módszer:

Végbélen át való beadásra szolgáló oldat. (Végbél-fiola)

-(4 -Hidroxi-fenil>2 -/[1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol-szulfát 2,0 mg

Nátrium-piroszulfit 1,5 mg

Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó

0,3 mg

Steril víz feltöltve

3,0 ml-re.

16. példa

Sublingualis tabletták

-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanolhídroklorid

Lak tóz

Agár Talkum

1,0 mg 85,0 mg

5,0 mg

96,0 mg.

Az alkalmazott módszert részletesen leírja 30 O. A. T. Olsson. [Acta pharmacol. et toxicol. 34, 106-114 (1974)].

2,5-3,5 kg súlyú macskákat anesztetizálunk pentobarbitallal (mebumalum NFN) először intraperitoneális injekcióval (30 mg/kg), és utána folyamatos 35 intravénás inftizióval állandó szinten tartjuk az anesztetikumot a kísérlet során.

Az artériás vérnyomást Statham átalakítóval mérjük egy kanülált carotid artériából. A szívfrek40 venciát az elektrokardiogram R-hullámának kijelzésére szerelt tachométer berendezés segítségével figyeljük.

A talpemelő izmot a hátsó végtagban, amely főleg lassan összehúzódó rostokból áll, lényegében 45 Bowman et Zaimis szerint [J. Physiol. 144, 92-107 (1958)] preparáljuk. Az izmot gumiboritású műanyag „hajcsavar óból” készített burkolatba zárjuk. A teljes lábszárat műanyaggal bevont fémfóliával burkoljuk be, hogy a hőmérsékletet állandóan 50 35-36 °C-on tartsuk (amit a lábszárban elhelyezett termoelemekkel ellenőrzünk). A macskát hátára fektetve termosztált operálóasztalra helyezzük, és rögzítjük a jobb hátsó végtagot, különösen ügyelve arra, hogy a vérkeringést ne akadályozzuk. Az inat 55 elvágjuk, és egy Grass-féle rugós erőmérőhöz (FT 10C) kapcsoljuk. Az izom izometrikus feszülését 50g-ra (maradék feszülés) és 500g-ra (maximális feszülés) bekalibráljuk. Egy plexiüveggel borított bipoláris platinaelektródot helyezünk a tibialis idegre, 60 a talpemelő izom mellé. Az izom nem teljes merevgörcsös összehúzódásait az ideg Grass S48 stimulátorral keltett négyszöghullámú impulzusokkal való stimulálásával váltjuk ki. Az impulzus időtartama 0,05 msec, a frekvenciát 8—12 Hz tartományon be65 lül választjuk ki, és a feszültség 5—8 volt közötti. A stimulálás 1,8 másodpercig tart 20 másodpercenként.

A légcsövet kanüláljuk, és a tüdőket állandó térfogatú Braun-respirátor segítségével szobalevegővel töltjük fel. A frekvencia 15-20/perc, és a légzési térfogat 8-lOml/kg, vagy éppen elegendő spontán légzőmozgások fenntartására, és körülbelül 150 ml/kg/perc. A légzési térfogatban a beadott hörgőtágító szerek hatására fellépő változást a rögzített lélegeztetés állandó térfogatigényéhez képest fellépő levegőfelesleg mennyiségeként méljük. A nyomást víznyomás-küszöbbel (60—70 mm) határozzuk meg, a légzésfelesleget Grass PT 5A volumetrikus nyomásátalakítóval. A hörgő-összehúzódást hisztamin-aerosol inhalálásával hozzuk létre, amelyet Rooth-Petersen porlasztóval 0,1-0,3 mg/ml hisztamint és 5% glicerint tartalmazó oldatból poriasztunk. A porlasztót a respirátor bemenetéhez csatlakoztatjuk, amikor hörgőgörcsöt kell létrehozni. Mikor a légzésfelesleg állandó szintet ér el, a hörgőtágító hatásra vizsgálandó vegyületet a kar-vénába injektáljuk.

A vizsgálati eredményeket az 1, táblázatban adjuk meg. A hörgőgörcsoldó hatást a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként méljük, amely a hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs 30%-os csökkenését eredményezi. A tremorogén hatást szintén a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként mérjük, amely a talpemelő izom elektromosan kiváltott összehúzódásainak 30%-os csökkenését eredményezi. A szívstimuláló hatást a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként mérjük, amely a szívfrekvencia 25%-os növekedését idézi elő.

A vegyületek hatását a terbutalin hatásaihoz viszonyítva adjuk meg, amely klinikailag használatos olyan hörgőgörcsoldó-szer, amely szelektív hatású a hörgőkre, és csak nagyon csekély szívstimuláló hatást fejt ki.

1. táblázat

Hörgőgörcsoldó hatás, tremorogén hatás és szívstimuláló hatás egyidejű vizsgálata narkotizált macskán

Vizsgált I általános képletű veevület	Hörgőgörcsoldó hatás a terbutaline hatásához viszonyítva	Tremorogén hatás a terbutaline hatásához viszonyítva	Szívstimuláló hatás a terbutaline hatásához viszonyítva
R¹	R²	n	jelzés
H	metil	2	D2343	2,9 ±0,6	0,5 ± 0,1	0,9 ±0,1
H	metil	1	D2331	0,12 ± 0,03	0,011 ±0,004	0,02
H	etil	2	D2388	1,4 ±0,2	0,8 ±0,2	1
Pivaloil-	metil	2	D2367	0,28 ± 0,07	0,23 ±0,07	0,16 ± 0,05
4-metil-benzoil-	metil	2	D2375	0,25 ± 0,05	0,18 ±0,03	0,26 ± 0,04

Terbutaline

4°

Az 1. táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyületek a terbutaline-hoz képest viszonylag nagyobb hörgőgörcsoldó hatást fejtenek ki, mint tremorogén hatást. Ez különösen a D2343 és D2331 jelű vegyületek esetében feltűnő. A D 2343 jelű vegyület, 45 amely a terbutaline-hoz képest csaknem háromszoros hörgőgörcsoldó hatást fejt ki, míg tremorogén hatása csak körülbelül 0,5-szerese a terbutaline-énak, és szívstimuláló hatása nem éri el a terbutaline hatását, a találmány szerinti előnyösen vegyület. 50

B) Hörgőgörcsoldó hatás szájon át való beadás és bőr alá való beadás esetén.

Egy találmány szerinti vegyület hörgőgörcsoldó SS hatását vizsgáltuk szájon át való beadás esetén tengerimalacokon. Az 1. példa szerint előállított, D2343 jelzésű vegyületet vizsgáltuk. Vonatkozási anyagként terbutaline-t használtunk.

Módszer:

A hörgőgörcsoldó hatást anesztetizálatlan tengerimalacokon hisztaminnal kiváltott hörgőgörcsre gyakorolt gátló hatásként vizsgáltuk. 65

1 1

A kísérleti állatokat Roth-Petersen porlasztóval 0,3 mg/ml koncentrációjú hisztamínium-klorid oldatból fejlesztett hisztamin-köd hatásának tettük ki.

Mindkét nembeli Dunkin-Hartley törzsből származó 190-250 g súlyú tengerimalacokat használtunk. Sóoldattal kezelt kontroll állatok erőltetett és szabálytalan légzésbe kezdtek kevesebb mint 4 perc elteltével az aeroszol hatása után. A hatóanyaggal kezelt olyan állatokat, amelyek a hisztamin-aeroszolt 4 percig elviselik a légzésre gyakorolt hatás nélkül, védettnek tekintettünk. A szájon át való beadás tanulmányozásánál az állatokat körülbelül 15 órán át éheztettük szabad vízfelvétel mellett, mielőtt D 2343-t vagy terbutaline-t adtunk gyomorszondán át.

A bőr alá való beadás tanulmányozásánál 3—4 különböző szintű dózist adtunk D 2343-ból és terbutaline-ból 15 perccel a hisztamin-kezelés előtt, hogy meghatározzuk az ED_S0-t, amely az állatok 50%-át a hisztamin-aeroszol ellen több mint 4 percig védő dózis. Minden egyes vegyületet 30-40 állatnak adtunk be.

A szájon át való beadás tanulmányozásakor a hatóanyag beadásától a hisztamin hatásának való kitételéig eltelt idő 30 perc volt.

A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Az ED_SO dózisokat a kísérleti állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban [mól/testsúlyki logramm] adjuk meg.

2. táblázat l-(4-Hidroxi-fenil)-2-/[l ,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino-etanol höigőgörcsoldó hatása szájon át és bőr alá való beadás esetén

A kísérleti állatok 50%-át a hisztamin-aeroszol ellen több mint 4 percig védő dózis Vizsgált vegyület (ED_{S 0}) pmól/kg

	Bőr alá való beadás	Szájon át való beadás
l-(4-hidroxi-fenil)•2-/[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propilj-amino/-etanol	0,34 ± 0,06	2,51 + 0,39
Terbutaline	0,93 ±0,14	5,28 ± 0,86

A 2. táblázatból látható, hogy a vizsgált találmány szerinti vegyület (D 2343) 2,7-szer hatásosabb, mint a terbutaline bőr alá való beadás esetén, és

2,1-szer hatásosabb, mint a terbutaline szájon át való beadás esetén.

C) A hörgőgörcsoldó hatás kezdete és tartama szájon át való beadás után

Az 1. és 4. példa szerinti vegyületek hörgőgörcs5 oldó hatásának kezdetét és tartamát vizsgáltuk.

A vizsgált vegyületek a következők: l-(4-hidroxi-fenil )-2-/[ 1 ,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol (1. példa szerinti vegyület), l-(4-pivaloiloxi-fenil)-2-/[ l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-ammo/-etanol (4. példa szerinti vegyület).

Módszer:

A hörgőgörcsoldó hatást anesztetizálatlan tengerimalacokon hisztaminnal kiváltott hörgőszűkületre gyakorolt gátló hatásként vizsgáltuk.

A kísérleti állatokat Roth-Petersen porlasztóval 0,3 mg/ml koncentrációjú hisztamin-klorid oldatból 0 fejlesztett hisztamin-köd hatásának tettük ki.

Mindkét nembeli, Dunkin-Hartley törzsből származó 160—230 g súlyú tengerimalacokat használtunk. Sóoldattal kezelt kontroll állatok az aeroszol hatásának kitéve kevesebb mint 4 perc elteltével S erőltetett és szabálytalan légzésbe kezdtek. Hatóanyaggal kezelt olyan állatokat, amelyek a hisztamin-aeroszolt 4 percig a légzésre való befolyás nélkül elviselték, védettnek tekintettük. Az állatokat körülbelül 15 órán át éheztettük szabad vízfelvétel 0 mellett, mielőtt a vizsgálandó vegyületet gyomorszondán át beadtuk. A vizsgált anyagok mindegyikét 4xl0^-6 mól/testsúlykilogramm mennyiségben adtuk be. 8—10 állatból álló csoportokat vizsgáltunk az aeroszolban 7, 15, 30, 60 és 120 perccel a 5 vizsgálandó anyag beadása után. Megállapítottuk, hogy az állatok hány százaléka tud ellenállni az aeroszolnak 4 percig és 10 percig. Az eredményeket a

3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Hörgőgörcsoldó hatás kezdete és tartama szájon át való beadás esetén

A hisztamin-aeroszollal szemben 4 percig és 10 percig védett állatok százaléka 7,15, 30, 60, 120 perc elteltével

Vizsgált vegyület 7 perc 15 perc 30 perc 60 perc 120 perc >4 perc >10 perc>4 perc >10 perc>4 perc >10 perc>4 perc >10 perc>4 perc >10 perc

-(4-hidroxi-fenil)-2-/[l, l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propilj-amino/-etanol 50 17 75 63 50 13 50 0 1 0 (1. példa szerinti vegyület) l-(4-pivaloiloxi-fenil)-2-/[l,l-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol 33 60 20 50 10 20 10 29 15 (4. példa szerinti vegyület)

Λ

4. táblázat

A 3. táblázatból látható, hogy mindkét vizsgált vegyület gyorsan kezd hatni.

A 4. példa szerinti vegyület hatástartama lényegesen hosszabb az ‘1. példa szerinti vegyületéhez képest.

D) Vizsgálat ω-receptor blokkoló hatásra •

Két találmány szerinti vegyület α-receptor blokkoló hatását tanulmányoztuk. Ez a hatás fontos az asztma kezelésénél. Azt találták, például Nouisiainen és munkatársai [Pharmacology 15,469—477 (1977)], hogy α-blokkoló hatással rendelkező bizonyos vegyületek fokozhatják ^-receptor stimuláló szerek, így a terbutaline hatásait.

A vizsgálat során az α-receptor blokkoló thymoxamine-t használtuk vonatkozási anyagként.

Módszer:

Mindkét nembeli albínó nyulakat (2-3 kg) használtunk. Az aortából körülbelül 5 cm-es darabot kivágunk, az ívhez lehető legközelebb, áttesszük egy Krebs-oldattal töltött csészébe, és spirálisan felvágjuk. Általában 3 preparátumot nyerünk a kimetszett érdarabból. Minden egyes csíkot 37 °C-os Krebs-oldat szerv-fürdőbe merítünk, és karbogénnel levegőztetjük. A preparátumon levő terhelés 2 g volt, és a feszülés-változásokat izometrikusan vettük fel Grass FR03 átalakítón és P5 poligráfor..

Noradrenalin, amely erős α-receptor stimuláló szer, összehúzó hatást gyakorol az aorta-csíkokra, ha hozzáadjuk a fürdőhöz. A vizsgált vegyület a-receptor blokkoló hatását úgy méljük, hogy a vizsgálandó vegyületet a noradrenalin hozzáadása előtt adagoljuk a szerv-fürdőhöz.

Olyan koncentrációjú (0,03-0,06 pg/ml) noradrenalin oldatot használunk, amely a maximális összehúzódás 70—80%-át idézi elő. A vizsgálandó vegyületet a noradrenalin hozzáadása előtt 10 perccel adjuk a szerv-fürdőhöz.

Az eredményeket a vizsgált vegyület olyan koncentrációjával adjuk meg, amely a noradrenalin által kiváltott összehúzódást 50%-kal gátolja. (EC$₀.)

A vizsgálat eredményeit a 4. táblázatban adjuk meg

Az EC50 értékek 3 állatból nyert 6 preparátumon végzett vizsgálatokon alapulnak.

A 4. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyület olyan α-receptor blokkoló hatással rendelkezik, amely erősebb a thymoxamine α-blokkoló hatásánál.

Az is látható, hogy a D 2343 α-blokkoló hatását ugyanolyan dózistartományban kapjuk, mint β-stimuláló hatását Amint előbb már rámutattunk, az o-adrenoreceptor blokkoló tulajdonságok és a β-adreA találmány szerinti vegyHe’r-'- .·>-'·ϊ^Λ·?ρίθΓ blokkoló hatása

5	•
10	Vizsgált vegyület	A noradrenalin által kiváltott összehúzódásl 50%-kal gátló koncentráció (praól)
15	l-(4-Hidroxi-fenil )-2/(1.1 -dimetil-3-(2-me toxi-fenil )-propil]-amino-etanol	0,6 + 0,2
20	1 -(4-hidroxi-fenil )-2-/( 1,1-dime til-2 -(2 -metoxi-fenil )· -etil]-amino/-etanol	0,5 ± 0,2
	Thymo xamine	1,5 ±0,4

noreceptor stimuláló tulajdonságok kombinációja előnyös lehet asztma kezelésénél.

E) Patkány uterus oxitocin és carbachol által kiváltott összehúzódásait gátló hatás in vitro.

A találmány szerinti vegyületek uterus lazító hatását vizsgáltuk. Vonatkozási anyagként terbutaline-t használtunk.

Módszer:

150-200 g súlyú nőstény Sprague-Dawley pat40 kányokat használtunk. Az állatoknak bor alá 0,25mg/100g ösztrogén szteroidot (Estradurin. Leó) adunk 4—6 nappal a kísérletek előtt, hogy' ösztrusba hozzuk az állatokat.

A méhszarvat hosszában kivágjuk, 33 °C-os Looke-oldat szerv-furdöbe merítjük, és karbogénnel levegőztetjük. A preparátum összehúzódását oxitocinnal (Partocon, Ferring) vagy carbachollal idézzük elő, és a vizsgált vegyület hozzáadása után 3 perccel adjuk a fürdőhöz olyan dózisban, amely a maximális összehúzódás 70-80%-át idézi elő, vagy 0,05—0,02 IE/ml oxitocint és 0,2-0,6 gg/ml carbacholine-kloridot. A vizsgált vegyület által mutatott inhibíciós hatást propanollal szüntettünk meg (I pgimi-t vagy

0,4 x 10^-5 mólt adva a futdőhöz a hatóanyag előtt 15 perccel).

A feszülés változást izometrikusan regisztráltuk (FP03 átalakító és Grass P5 poligráf).

Az eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.

Az eredményeket a vizsgált vegyület olyan koncentrációjaként adjuk meg, amely az oxitocin, illetve carbachol által kiváltott összehúzódást 50%-kal csökkenti (EC 50).

5. táblázat

Patkány uteruson kiváltott összehúzódást gátló hatás

Oxitocin által kiváltott Carbachol által kiváltott

Vizsgált vegyület összehúzódások gátlása összehúzódások gátlása

EC 50 (mól) EC 50 (mól)

-(4-hidroxi-fenil)-2-/[ 1,1-dimetil-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanQl 0,18 ± 0,06 x 10⁸¹⁾ 0,32 ± 0,08 x 10~^s2)

Terbutaline 2,10 ± 0,70 x 10'⁸¹⁾ 2,61 + 0,51 x 10^_82)

1) p = 0,01

2) p = 0/001

Oxitocin-sorozat: 10 preparátum 6 állatból.

Carbachol-sorozat: 9 preparátum 5 állatból.

A 4. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyület hatásosabb uterus ernyesztő szerként, mint a terbutaline. A terbutaline-t 25 uterus emyesztő szerként vizsgálták az idő előtti vajúdás megakadályozása céljából, lásd például Anderson és munkatársai [Acta Obstet. Gynec. Scand. (1974)]. A 4. táblázat vizsgálati eredményei azt jelzik, hogy a találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyü- 30 let legalább olyan hatásos, mint a terbutaline uterus emyesztő szerként használva. Uterus emyesztő szerként való alkalmazás szempontjából különös fontosságú, hogy hozzáférhető legyen egy olyan vegyület, amely csökkent tremorogén hatással rendelkezik, 35 mivel a kezelés ilyen esetekben csak korlátozott idő alatt történik. Terbutaline-nal történő kezelésnél azt találták, hogy a kezelés elején előforduló remegés ezt követően csökken, ha a kezelést bizonyos ideig folytatjuk. A tremorogén hatás ilyen visszaesését 40 uterus ellazítását szolgáló kezelés esetén nem észleljük a kezelés ilyen esetekben szokásos rövid időtartama miatt. A jelen találmány szerinti vegyületek ezért ilyen szempontból jelentős tökéletesedést képviselnek a humán uterus lazítását szolgáló keze- 45 lésben.

F) Akut toxicitás egereken

A találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyület akut 50 toxicitását vizsgáltuk.

20-25 g súlyú hím egereket (NMRI) használtunk. A vizsgált vegyületet intravénásán (a farok vénába), a bőr alá, intraperitonealisan és szájon át (az éhezte tett állatoknak gyomorszondán át) adtuk be 6 55 dózisszinten log-sorrendben, 10 vagy több állatot vizsgálva minden egyes dózisszinten az LD₅₀ meghatározása céljából.

Toxikus dózisok után az elhullás az első órán belül bekövetkezett az intravénás, bőr alá és intrape- 60 ritonealis beadás után, és az első három órán belül a szájon át történő beadás után. További elhullást nem észleltünk az állatok ezt követő 5 napig tartó megfigyelése során. Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg. 65

6. táblázat

A találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyület akut toxicitása

	LD$o
A beadás
módja	D 2343 (mólsúly = 378,5)
	mg/kg mól/kg (x 10^-5)
i.v.	13 (±1) 3,5
s.c.	50 (±2) 13
i.p.	45 (± 3) 12
p.o.	170(+8) 45

G) ű-Receptor blokkoló szerként való felhasználás

A találmány szerinti vegyületek α-receptor blokkoló tulajdonságai azt jelentik, hogy a vegyületek Raynaud-betegség kezelésére használhatók. A Raynaud-betegség a kézujjak és a lábujjak artériáinak rohamszerűen fellépő rendellenessége, amely a bennük fellépő fájdalomroham a jellemző, a kéz- és lábujjak elfehérednek majd megkékülnek.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletű szubsztituált l-fenil-2-amino-etanol-szánnazékok — ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3,

R* jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alifás acilcsoport vagy olyan [a] általános képletű szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzoilcsoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport 14 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben

R jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos alifás acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált [al általános képletű benzoilcsoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy valamilyen hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport reagáltatunk egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben n értéke 1, 2 vagy 3,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és

R^s jelentése hidrogénatom vagy valamilyen N-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport — majd szükséges esetben a kapott termékről az R és/vagy R^s védőcsoportot lehasítjuk, vagy

b) egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben n, R és R² jelentése az a) pontban megadottakkal azonos — redukálunk, és szükség esetén az R védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyüietet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganato- ₅ sítási módja l-(4-hidroxi-fenil>2-/(l,l-dimetil-
3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino/-etanol előállítására azzal jellemezve, hogy l,l-dimetil-(3-metoxi-fenil)-propil-amint 4-benziloxi-sztirol-oxiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük.

10 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 144-hidroxi-fenil)-2-/( 1,1-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amino/-etanol előállítására azzal jellemezve, hogy 1,1-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-etil-amint 4-benziloxi-sztirol-oxiddal reagáltatunk, majd

15 a kapott terméket katalitikusán hidrogénezzük.
4. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű szubsztituált 1 -fenil-2-amino-etanol-származékot — ebben a képletben R¹, R² és n az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.